FI104410B - Kantaja inhalaatioaerosolin tuottamiseksi - Google Patents

Description

> 104410

Kantaja inhalaatioaerosolin tuottamiseksi - Bärare för att producera en inhale-ringsaerosol

Keksintö koskee kantajaa, johon on tarkoitus ladata inhalaatioaerosolin tuotta-5 miseksi jauhemaista farmaseuttista valmistetta.

Hienojakoisen, edullisesti mikronisoidun jauheen pieniä määriä käytetään terapeuttisiin tarkoituksiin, pääasiassa aerosolien muodossa inhalaatiolla hen-gitysvaivojen kuten astman hoitamiseen.

10 Tämän tyyppisiä jauheita kuljetetaan potilaan keuhkoihin määriä, jotka ovat tavallisesti hyvinkin alle 50 mg sisään hengitettävässä ilmassa. On keksitty, että aktiivisen aineen hiukkasten koon pitäisi olla alle 10 μ varmistamaan, että ne tunkeutuvat syvälle keuhkoihin. Tämä ei kuitenkaan sulje pois joidenkin 15 suurempien hiukkasten käyttöä valmisteissa, erityisesti kaikilla täyteaineilla.

Jos käytetään eri koot omaavia hiukkasia, niin merkittävä ero koossa on toisinaan jopa haluttua, tai joka tapauksessa se ei ole haitallista; katso De-hake-.· musjulkaisua 1792207.

20 Kaksi merkittävää menetelmää on kehitetty hienojakoisten jauheiden antami- - seksi hengitystiehyeiden hoitoon ponnekaasuja käyttämättä.

Toisessa menetelmässä käytetään kovagelatiinikapseleita, joista kukin sisältää annoksen aktiivista ainetta ja mahdollisesti myös täyteaineita, kun taas toises-25 sa poistetaan, annostelukammiota käyttäen, erityinen määrä jauheta varasto-astiasta ja sekoitetaan se sisään hengitettävän ilman kanssa. Molempia menetelmiä varten on kuvattu suuri joukko laitteita, katso esimerkiksi DE-hakemus-julkaisua 23469114; EP-hakemusjulkaisua 166294.

_ 30 Tämä keksintö aikaansaa nyt uuden menetelmän hienojakoisten jauheiden - antamiseen. Tässä menetelmässä aktiivisella aineella ladattujen kantajien valmistuksen helppous yhdistyy edullisella tavalla annostelutarkkuuden ja mahdollisuuden kanssa tuottaa aerosolia, joka soveltuu inhalaatioon yksinkertaisella tavalla.

104410 2

Keksinnön mukaisesti veluuri- tai silkkimäistä materiaalia ladataan jauheella, jota on määrä annostella, ja haluttu määrä jauhetta puhalletaan alas kantajasta kaasusuihkun avulla, mahdollisesti mekaanisen irrottamisen jälkeen, edullisesti sopivan intensiteetin omaavaa ilmasuihkua käyttäen. Inhalaatioon käytettäessä ♦ 5 vapautunut jauhe sekoitetaan sisäänhengitettävän ilman kanssa, mahdollisesti inhalaatiolaitteen kautta, kuten sellaisen, joka kuvataan esimerkiksi DE-hyödyl-lisyysmallissa 8908273.

: Kun kuiva jauhe levitetään veluurimateriaaliin, aiheuttaa kuitujen liike kaavinte- 10 rän alla alustavan hajoamisen. Tällöin hiukkaset ovat hyvin irtonaisessa tilassa, ja ovat vastaavasti vähemmän taipuvaisia paakkuuntumaan yhteen. Kun jauhetta lisätään suspension avulla, tämä alustava murtuminen saavutetaan ajamalla jauheen yli terän niin, että taaskin kaasusuihkun on toimitettava vain jonkin verran energiaa murtamiseen. Lisäksi aikaisemmin murretut hiukkaset 15 edustavat suurta pinta-alaa kaasusuihkun kanssa kontaktissa oloa varten, millä puolestaan on suotuisa vaikutus hajaantumiseen.

: ’ Kantaja koostuu oleellisen tasomaisesta materiaalista, jonka pinta on varustet tu ohuilla kuiduilla. Kuidut on varmistettu toisesta päästä tai keskeltä kantajalle 20 tai kantajaan, jolloin vapaa pää tai vapaat päät ovat suuntautuneet ylöspäin, ja n kantaja ja kuidut muodostavat keskenään pääasiassa kulmia 45 - 90°, erityi semmin 60 - 90°. Materiaali, jolla kuidut ovat, voi olla esimerkiksi paperia, muovikalvoa tai tekstiilikangasta; kuidut voivat olla luonnollisia tai synteettisiä, esi-; merkiksi puuvillaa, villaa, silkkiä, viskoosia, perlonia, nylonia tai polyakryyliä.

25

Kuidut ovat jopa noin 3 mm pitkiä, edullisesti jopa noin 1 mm pitkiä. Ne eivät saisi olla liian takkuisia, varmistamaan että lisätty jauhe, joka on oleellisen kerrostunut kuitujen väliin, voidaan puhaltaa jälleen ulos suhteellisen helposti.

Kuitujen pituuden alaraja on noin 0,1 mm. Yleensä kuitujen pituuden pitäisi olla 30 sellainen, että lisättyä jauhetta voidaan sijoittaa halutut määrät pinta-alayksikköä kohden.

i j Niinpä kantajamateriaali, jolla on pienemmät kuidut, on sopiva suhteellisen suuria jauhemääriä varten pinta-alayksikköä kohden, kun taas hyvin pieniä 104410 3 jauhemääriä varten pinta-alayksikköä kohden käyttökelpoisia, tai jopa edullisia ovat lyhyemmät kuidut. Jauhemäärä, joka voidaan lisätä pinta-alayksikköä „ kohden, riippuu pääasiassa jauheen luonteesta (tiheydestä) ja sen kokoon puhdistumisesta. Jos jauhetta on tarkoitus antaa inhalaatiolla, on kuitenkin 5 huolehdittava siitä, että varmistetaan, että liiallinen kokoonpuristuminen ei haittaa jauheen hajaantumista käytettyyn kaasu- tai ilmasuihkuun.

Kuitujen lukumäärä pinta-alayksikköä kohden voi vaihdella huomattavasti.

Erilaiset kaupallisesti saatavat kantajat ovat osoittautuneet sopiviksi (veluuri-10 kalvo, sametti, niki). Nämä tuotteet antavat myös sopivan viitteen muiden kantajien sopivasta kuitutiheydestä. Kuitutiheys vaihtelee myös laajoissa rajoissa.

Yleensä käytetään kuituja, joiden halkaisija on 0,002 - 0,05, edullisesti 0,004 - 0,03 mm. Itse samettimainen kantaja voidaan myös kiinnittää esimerkiksi liimaamalla jäykkään kerrokseen. On myös mahdollista kiinnittää se ab-15 sorbenttialustaan.

Kantaja voi vastaavasti olla esimerkiksi joustava tai jäykkä ja suorakaiteen .· muotoinen tai pyöreä. Edullisesti kantaja on nauhan muodossa. Tähän voidaan ladata jauhetta koko sen pinnalle tai yksittäisille alueille. Viimeksi mainitussa - 20 tapauksessa nauha voidaan ladata jauheella mallineen (template) avulla pienille yksittäisille alueille, esimerkiksi halkaisijaltaan muutaman millimetrin kokois-ten pyöreiden alueiden muodossa ja selvästi toisistaan erillään niin, että kun ; jauhe puhalletaan yhdeltä näistä alueista, niin viereiset alueet pysyvät muuttu-mattomina. 1 25

Siten annos voidaan kiinnittää tarkasti kullakin näistä pienistä ladatuista alu- I

eesta olevan jauhemäärän avulla.

·

Jos kantajan koko pinta päällystetään jauheella, voidaan ulos puhallettavan = 30 jauheen määrä määrätä yksinkertaisesti kunkin poisto-operaation aikana kaasusuihkulle alistetun alueen koolla ja määrittää esimerkiksi rajausmaskin avulla. Maski ei kuitenkaan ole välttämätön. Itse asiassa on keksitty, että tasaisesti ladatulta kantajalta kaasusuihkun avulla alaspäin puhalletun jauheen määrä on 104410 4 oleellisen vakio. Seurauksena hajautuneen jauheen määrää voidaan myös säädellä kaasusuihkun intensiteetillä ja suuttimen geometrialla.

ψ

Jauheen kerroksen suojaamiseksi voi olla sopivaa päällystää tai laminoida * 5 kantaja esimerkiksi muovikalvolla siten, että alttiina on vain se kantajan osa, jolta jauhetta otetaan. Erityisesti kosteusherkissä jauheissa voitaisiin harkita molempien puolien alumiinilaminointia. Viime kädessä on myös mahdollista käyttää kantajia, esimerkiksi nauhoja, joissa on vuorotelevia alueita, jotka on täytetty kuiduilla, ja tasaisia alueita.

10

Kantajan lataamiseksi sille jaetaan kaikkein ensimmäiseksi mahdollisimman tasaisesti jauhekerros, jonka paksuus on 1 - 2 mm erittäin tehokkaiden farmaseuttisten jauheiden tapauksessa ja kantajilla, joissa on hyvin lyhyet kuidut, kerros voi olla huomattavasti ohuempi. Jauhe puristetaan nauhaan kaavinterän 15 avulla, ja ylimääräinen jauhe pyyhitään pois. Tämä käsittely toistetaan tarpeen mukaan kerran tai useita kertoja kaavinterän ollessa etenevässä määrin alemmalla säädettynä. Tuloksena kuitujen liikkumisesta kaavinterän paineen alla jauheen agglomeroidut alueet rikkoutuvat.

j 20 Jos on määrä ladata vain määrättyjä kantajan alueita, voidaan kantaja peittää esimerkiksi mallineella, esimerkiksi sopivasti rei’itetyllä kalvolla. Jos jauhe sitten lisätään edellä kuvatulla tavalla, kantaja ladataan vain niissä pisteissä, joissa reiät sijaitsevat.

25 Jauhe voidaan lisätä kantajaan myös suspension muodossa. Inhalaatioon tar- I koitettujen farmaseuttisten koostumusten tapauksessa aktiivisen aineen annos on yleensä niin pieni, että suspension yhden tipan sisältämä aktiivisen aineen Ί · määrä on riittävä. Sitten lisätään yksi tippa suspensiota halutulle etäisyydelle seuraavasta tipasta. Etäisyys valitaan niin, että suspendoimisaineen haihdutta- ] 30 misen jälkeen jäljelle jäävän jauheen täplä on selvästi erillään viereisestä täp- * Iästä. Tarkoitus on pystyä erottamaan kantajasta vain yhdessä tipassa lisätty täsmällinen jauhemäärä kun jauhettu aktiivinen aine siirretään sisään hengitettävään ilmavirtaan.

104410 5

On erityisen tyydyttävää ladata kantaja jauheen tarkasti annostellulla määrällä pienelle alueella suspensiota käyttäen.

Käytetyt suspendoimisaineet voivat olla nestemäisiä orgaanisia yhdisteitä, 5 johon lisättävä jauhe ei liukene helposti, ja joka voidaan poistaa mahdollisimman tarkoin.

{

Esimerkkejä tämän tyyppisistä suspendoimisaineista, jotka valitaan suspendoi-tavan aineen tai suspendoitavien aineiden seoksen liukoisuusominaispiirteiden 10 mukaan, ovat mm. dikloorimetaani, etyyliasetaatti, 1,1,1 -trikloorietaani tai bensiini (esimerkiksi 60/95 - tai 80/110-fraktio). Säätönä suspensioon lisätään apuaineita kuten lesitiiniä. Suspension kiintoainepitoisuus on tavallisesti välillä 3 ja 30 paino-%, edullisesti 5-25 paino-%; suspensioapuaineiden määrä vaih-telee välillä noin 0,5 ja 3 paino-% kiintoaineesta.

15

Kantajien ja suspension pitäisi olla sellaisia, että jauheen hiukkaset jäävär pisteen taakse, jossa tippa tunkeutuu kantajaan, kun taas suspendoimisaine leviää ulkopuolelle ja haihtuu sitten. Haihtumista voidaan edistää painetta alentamalla ja/tai kuumentamalla.

20

Materiaali suspension kuivatusta tipasta ei yleensä voida vapauttaa ja hajottaa - yksinkertaisesti ilmasuihkun avulla. Kuitenkin jos kantajan kuituja liikutetaan [ esimerkiksi kuljettamalla terää niiden yli jauheen hiukkasten väliset sidokset hajoavat jälleen, ja jauhe “aktivoituu”. Yksittäiset hiukkaset, jotka kiinnittyvät 25 aktivoinnin jälkeen toisiinsa tai kantajan kuituihin vain hieman adhesiivisella voimalla, voidaan sitten vapauttaa ilmasuihkun avulla ja hajottaa, suuressa 1 laajuudessa keuhkoihin.

n i - » __

Sen sijaan että jauhe irrotetaan kantajalta ilmasuihkun avulla, on mahdollista , 30 irrottaa se kuljettamalla sen yli terän tai harjaamalla, välittömästi ennen sisään i

hengitettävän ilmavirran kulkemista kantajan läpi, tai sen aikana, ja kuljettaa I

täten jauhe sisään hengitettyyn ilmaan.

104410 6

Annostelun korkeasta tarkkuusasteesta erillään suspension tipan lisäämisellä on edelleen etuna kuivan jauheen lisäämiseen verrattuna, että jauhe on suojattu kiihtymisestä (isku, tärähtelyt) johtuvaa irtoamista vastaan päällystämällä.

Aktivointi ajamalla terää pitäisi suorittaa välittömästi ennen kuin jauhe vapaute- * 5 taan inhalaatiota varten.

Kuviossa 1 esitetään kaavamaisesti suspension tipan lisäämiseen tarkoiteettu keksinnön mukainen laite. Suspensio 1 on aluksi varastoastiassa 2. Sieltä se virtaa linjan 3 kautta magneettiventtiiliin 4, ja kulkee venttiilipintojen läpi linjaa 10 5 pitkin varastosäiliöön 6. Lepoasennossa mäntä 7 sulkee linjan 8 sisääntulo- aukon, josta suspensio lisätään kantajaan 11. Sivuilla suspensio voi virrata männän ohi linjasta 3 linjaan 5. Kun sähkömagneetti vetää männän taakse, se paljastaa aukon niin, että suspensio voi saavuttaa kantajan 11. Suspensio pumpataan ulos astiasta 6 pumpun 9 avulla varastoastiaan 2. Jotta varmistet-* 15 täisiin, että suspensio varastoastiassa 2 on aina samalla tasolla, näiden kah den astian välillä on yhdistyslinja 10, jonka kautta suspensio voi virrata varasto-5 astiasta 2 varastoastiaan 6 kun nestetaso on korkeammalla kuin tämän yhdis- tyslinjan sisääntuloaukko. Linjojen 3 ja 10 poikkileikkaus on tehty niin pieneksi, että näiden kahden linjan kautta virtaavan suspensiovirran tilavuus on pienem-20 pi kuin pumpun 9 vapauttaman virtauksen tilavuus. Varastosäiliöissä 2 ja 6 ovat sekoittunet, jotka pitävät hiukkaset jatkuvasti suspendoituina. Tasaista s annostelua varten magneettiventtiiliä 4 kontrolloidaan elektronisella kellolait teella. Kuviossa 2 kuvataan venttiilin yksityiskohdat.

25 Esimerkki farmaseuttisten koostumuksen lisäämisestä suspensiona:

Mikronisoidun fenoterolin suspensiota (fenoterolin osuus: 10 paino-%) dikloori-’ metaanissa lesitiinilisäyksellä (0,1 paino-%) lisättiin samettiin, jonka kuitupituus oli 1,2 mm peruskankaan yli, tipoittain noin 10 mm välein, ja kuivattiin sitten.

30 Sitten jauhe aktivoitiin kuljettamalla sen yli terä, ja puhallettiin ulos kantajasta * hiljaisella paineilman suihkulla.

] Hiukkasten sisäänhengitettävä osuus (hiukkasen halkaisija < 5,8 pm) oli ^ 41,4 % ulos asetusta annoksesta.

104410 7

Suhteellisen pieni kaasumäärä, esimerkiksi 10 cm3, tai ilman, pakotettuna halkaisijaltaan 0,5 mm suuttimen läpi on riittävä jauheen hajottamiseksi (ulos puhaltamiseksi).

5 Hajottamiseen vaadittava kaasusuihku voidaan tuottaa eri tavoilla, esimerkiksi käyttämällä sylinteriä, joka on varustettu suuttimella, josta ilma pakotetaan jousikäyttöisellä männällä, tai tavanomaisten pienten C02-säiliöiden avulla, joita voidaan käyttää paineen muodostamiseen. Sen sijaan, että käytetään sylinteriä, jossa on mäntä, on myös mahdollista käyttää palkeita.

10

Kuvioissa 3 ja 4 esitetään kaaviomaisesti yksinkertainen laite, jossa voidaan käyttää keksinnön mukaisesti ladattuja kantajia. Tärkeimmät osat ovat kaksi kelaa, joista toinen vastaanottaa ladatun nauhan, kun taas toinen vastaanottaa käytetyn nauhan.

15

Nauha ohjataan paneelin ohi, samalla kun se ohjataan terän ohi jauheen aktivoimiseksi. Täällä kaasu- tai ilmasuihku tulee kontaktiin nauhan kanssa ja kuljettaa jauhetta mukanaan. Suihku vapautetaan yleensä ajankohtana, jolloin ilmaa hengitetään suukappaleen kautta. On suositeltavaa käynnistää kaasu- tai 20 ilmavirta hengitetyllä ilmalla jauheen hajoamisen koordinoimiseksi tapahtuman sisäänhengityksen kanssa.

Kuviossa 3 esitetään inhalaatiolaite edestä katsottuna. Kantajanauha 12, jossa on jauhetta, joka on lisätty nauhalle yksittäisinä täplinä säännöllisin välein, 25 keltaan auki kelalta 13, ja kun se on tyhjä, se kelataan kelalle 14. Tavalliseen tapaan konstruoidun kuljetusmekanismin avulla nauhaa kelataan laitteen kun- _ kin käynnistyksen aikana sellaisella määrällä, että uusi täplä saapuu tasaiselle • pinnalle 15. Tasainen pinta 15 sijaitsee suukappaleessa 16, jonka kautta poti- • _ las hengittää sisään. Rako, jonka kautta kantajanauha 12 ohjataan suukappa- , 30 leeseen, on hieman kapeampi kuin kantajanauhan 12 paksuus. Raon ylärajan 7 on konstruoitu teräksi jauheen aktivoimiseksi. Ilmaa ohjataan jauheen täplälle suuttimen kautta sylinteristä 17, jossa on mäntä, joka alistetaan jousipaineelle varrella 18. Jousi, joka pakottaa männän tasaista pintaa 15 kohden, jännite- 7 tään vetämällä vartta 18. Hajautusvaihe valmistetaan lukkomekanismin 19 7 104410 8 avulla, joka voidaan vapauttaa painamalla nuppia 20. Samalla kun potilas hengittää sisään suukappaleen 16 kautta, hän painaa nuppia 20 ja varmistaa siten, että mäntä kuljettaa sylinterin sisältämää ilmamäärää eteenpäin suutti-men kautta jauheen täplälle niin, että jauhe hajaantuu sisäänhengitysilmaan.

5

Kuviossa 4 esitetään kaaviomaisesti laite sivulta, esittäen suukappaleen 16 pystyleikkauksena. Suutin 21 ohjaa ilmasuihkun ulos sylinteristä 17 jauheen täplälle.

10 Kantajan sisältävät kelat on tässä tapauksessa sisällytetty samanlaiseen kasettiin kuin kasettinauhureissa käytetty kasetti. Niiden liike on edullisesti yhdistetty varren 18 liikkeeseen niin, että joka kerta kun mäntää pidetään jännityksen alla, kantajanauha liikkuu kunnes seuraava täplä saavuttaa tasaisen pinnan 15.

15

Sylinterin ja jousen sijasta on myös mahdollista käyttää palkeita tai tavanomaisen konstruktion omaava C02-patruuna, joka vapauttaa muutamia kuutiosentti-

B

metrejä C02:ta joka kerta kun laitetta käytetään edellä mainitun kaasuvirran aikaansaamiseksi. Sitten C02 ohjataan jälleen suuttimen kautta jauheella pääl-20 lystetylle kantajapinnalle. Kaasutilavuus, joka tarvitaan terapeuttisiin tarkoituksiin vaaditun jauhemäärän hajottamiseen, on yleensä 3-30 cm3 (normaaliolo-suhteissa).

Käytetään suuttimia, joissa on suu, joka on muotoiltu kantajan tyyppiin sopi-25 vaksi. Rengasmaisten jauhetäplien tapauksessa suuttimessa on pieni, edullisesti pyöreä aukko. Suurempien, jauhepäällysteisten kantajapintojen tapauksessa voi rakomainen tai suorakaiteenmuotoinen suutin olla sopivampi. Tässä tapauksessa käytetään vaaditun ulosvirtausnopeuden valmistamiseksi tarvitta-essa suurempaa kaasumäärää.

i 30

Annostelutarkkuus mitattiin sarjassa testejä, joissa joko (testit 1,2,3) kantaja-1 nauhaa päällystetään jatkuvasti lisäämällä kuivaa jauhetta, ja nauhaa tarkkaan | määriteltyä osaa tutkittiin kussakin tapauksessa tai muuten käytettiin nauhaa, jossa vain määrätyissä paikoissa oli jauhepäällystys.

104410 9

Havaittiin seuraavat pintapäällysteet ja suhteelliset keskihajonnat:

Pinnan Suhteellinen

Materiaali_ päällystys keskihajonta 5 1. Veluurikalvo 6,6 mg/cm2 6,3% 2. Silkki 2,2 mg/cm2 6,0 % 3. Nicki 5,4 mg/cm2 6,2 % 4. Veluurikalvo, kalvo jossa on yksittäisiä 10 pyöreitä jauhotäpliä* 2,1 mg/täplä 11,2% * Kun jauhetta lisättiin, kantaja päällystettiin rei’itetyllä kalvolla. Reikien halkaisija oli 4 mm, ja niiden etäisyys oli 10 -15 mm. Panosta parantamalla vakiopoik-keamaa voitiin pienentää edelleen seuraavissa testeissä.

15

Oleellisen täydellistä hajaantumista varten jauheen ulospuhalluksessa suhteel- . lisen pieni määrä kaasua on riittävä, esimerkiksi 10 cm3 ilmaa, joka pakotetaan • : - ' - halkaisijaltaan 0,8 mm suuttimen läpi (testin numero 4 mukaisten jauhetäplien tapauksessa). Havaitaan erinomainen hajaantuminen.

20

Kuten vahvistettiin Andersen-iskukoneella mikronisoitua fenoterolia käyttämällä, 40 % ulos ajetun annoksen hiukkasista oli hiukkaskokoalueella alle 5,8 pm.

« « j # _ • .......

R

Claims (9)

10 104410

1. Kantaja, johon on tarkoitus ladata inhalaatioaerosolin tuottamiseksi jauhemaista farmaseuttista valmistetta, tunnettu siitä, että se koostuu oleellisen 5 tasaisesta materiaalista, jolle on järjestetty kuituja samettimaisesti tai veluuri-maisesti, ja että jauhe sisällytetään kuitujen väliin.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen kantaja, tunnettu siitä, että kuidun pituus on 0,1 - 3 mm.

3. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen kantaja, tunnettu siitä, että kerros, j jolla kuidut ovat, on joustava.

4. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen kantaja, tunnettu siitä, että kerros, 15 jolla kuidut ovat, on jäykkä.

5. Patenttivaatimuksen 1-4 mukainen kantaja, tunnettu siitä, että jauhe levitetään tasaisesti yli koko kantajan pinnan.

6. Patenttivaatimuksen 1 - 4 mukainen kantaja, tunnettu siitä, että jauhetta levitetään ainoastaan kantajan osa-alueelle, jolloin kantajan yksittäiset ladatut osa-alueet sisältävät kukin farmaseuttisen aineen yksittäisen annoksen.

7. Patenttivaatimusten 1 - 6 mukainen kantaja, tunnettu siitä, että kantaja on 25 varustettu suojakalvolla jauhetta sisältävällä puolella tai molemmilla puolilla. -- 8. Menetelmä patenttivaatimuksen 1 - 7 mukaisen kantajan valmistamiseksi, tunnettu siitä, että jauhe jaetaan tasaisesti kantajalle ja sisällytetään yhdessä tai useassa vaiheessa kuitukerrokseen kaavinterää käyttäen. t 30 104410

9. Menetelmä patenttivaatimuksen 1-7 mukaisen kantajan valmistamiseksi, tunnettu siitä, että jauhe lisätään sametti-ja veluurimaiseen kantajaan pienen suspensiomäärän muodossa, ja suspensioaine haihdutetaan pois. 4 * » 12 104410