PT98112B

PT98112B - Dispositivo e processo para a administracao de pos

Info

Publication number: PT98112B
Application number: PT98112A
Authority: PT
Inventors: Bernd Zierenberg; Arun Rajaram Gupte; Dieter Hochrainer; Gerhard Poss; Jurgen Wittekind; Adolf Knecht
Original assignee: Boehringer Ingelheim Kg
Priority date: 1990-06-28
Filing date: 1991-06-27
Publication date: 1998-12-31
Also published as: JPH05508334A; IL98637A; IE69035B1; EP0536232A1; GR3017782T3; RU2068274C1; ATE127353T1; CA2086123A1; FI925882A; KR930701206A; SI9111110A; AU661274B2; CZ283510B6; DK0536232T3; NO925010D0; YU111091A; DE59106431D1; CA2086123C; EP0536232B1; SI9111110B

Description

Descrição referente à patente de invenção de BOEHRINGER INGE LHEIM KG, alemã, industrial e comercial, com sede em D-6507 Ingelheim/Rhein, República Federal Alemã, (inventores;

Dr. Ing. Arum Rajaram Gupte,

Dr. Dieter Hochrainer, Gerhard

POss, Jurgen Wittkind,

Dr. Bernd Zierenberg e Dr.Adolf Knecht, residentes na República Federal Alemã), para DISPOSITIVO E PROCESSO PARA A ADMINISTRAÇÃO DE PÔS.

Descrição

A presente invenção refere-se a um dispositivo e a um processo para a administração de doses pequenas de pós finamente divididos.

Pequenas quantidades de pó finamente dividido, de preferência micronizado, são utilizados sobretudo para fins terapêuticos, principalmente sob a forma de aerossóis para o tratamento por inalação de doenças das vias respiratórios, tais como asma.

Os pós deste tipo são administrados com o ar de respiração dos pulmões do paciente em quantidades que, na maior parte das vezes, são nitidamente inferiores a 50 miligramas, Neste caso, verificou-se que as partículas da substân cia activa, para quepenetrem profundamente nos pulmões, devem ter um tamanho inferior a 10 micrómetros. Isso não exclui, no

J.M.

entanto, a utilização também de partículas ligeiramente mais grosseiras nas formas de apresentação, sobretudo para eventuais substâncias auxiliares. Se se utilizam partículas de diferentes tamanhos, então pretende-se uma diferença de tamanhos nítida que eventualmente, no entanto, não seja prejudicial; veja-se a memória descritiva da Patente de Invenção Alemã publica da para inspecçao pública DE-OS 17 92 207.

Para a administração de pós finos sem a uti. lização auxiliar de gases de arrastamento na terapia das vias respiratórias desenvolveram-se, sobretudo, dois processos.

Um deles utilizava cápsulas de gelatina dura que continham respectivamente uma dose de substância activa e, eventualmente, substâncias auxiliares adicionais, o outro retira por meio de uma câmara de medição uma quantidade determinada de pó a partir de um reservatório de armazenagem e mistura-o com o ar de respiração. Descreveram-se aparelhos para os dois métodos em grande número; veja-se por exemplo, a memória descritiva da Patente de Invenção Alemã publicada para inspecção pública DE-OS 23 46 914; e a memória descritiva da Patente de Invenção Europeia publicada para inspecção pública EP-OS 166 294.

A invenção refere-se agora a uma nova via para a administração de pós finos. Com ela, associam-se simultaneamente a facilidade de preparação de um suporte carregado com uma substância activa em exactidão de dosagem vantajosa e a possibilidade de produzir de maneira simples um aerossol apropriado para inalação.

De acordo com a presente invenção, carrega-se um material de tipo de veludo com o pó a administrar doseadamente z sopra-se para baixo a quantidade pretendida de pó com uma corrente de gás eventualmente depois de agitação mecânica, de preferência, uma corrente de gás com a intensidade apropriada, a partir do suporte. Na utilização por inalação, o pó libertado é misturado com o ar respirado, caso se pretenda, com ligação intermédia de um recipiente de inalação, oomo se • descreve,por exemplo, no Pedido de Modelo de Utilidade Alemão ϊ

08273.

Ao aplicar-se o pó seco no material de veludo, por acção da deslocação das fibras por baixo duma lâmina de aplicação verifica-se uma certa aglomeração. As partículas encontram-se seguidamente num estado muito mais frouxo e, portanto, têm menos tendência para formar torrões. Ao aplicar-se o pó a partir de uma suspensão, consegue-se esta pré-desaglome ração por aplicação por cima de uma aresta de modo que, também neste caso, se tem apenas de aplicar uma parte da energia para a desaglomeração com a corrente de gás. Além disso, as partículas pré-desaglomeradas apresentam uma grande superfíce de ataque para a corrente gasosa o que igualmente influencia de maneira favorável a sua dispersão.

suporte consiste num material essencialmente plano sobre o qual se deslocam fibras finas. As fibras estão fixadas no suporte com uma extremidade ou na parte 'média de modo que a extremidade livre ou as duas extremidades livres são dirigidas para eima e o suporte e as fibras formam entre si um ângulo principalmente de 45 - 90 graus, em especial, de 60 a 90 graus. 0 material que possui as fibras pode ser, por xemplo, papel, folha de plástico ou um tecido; no caso das fibras, pode tratar-se de material natural ou sintético, por exemplo, algodão, lã, seda, viscose, perlon, nylon, fibra poliacríliea.

As fibras têm um comprimento de até cerca de 3 milímetros, de preferência, de até cerca de 1 mm. Não de vem ser demasiadamente felpudas para que o pó aplicado, que é acamado esseneialmente entre as fibras, possa ser de novo sopra do para fora de maneira relativamente fácil. 0 limite inferior do comprimento das fibras fica a cerca de 0,1 mm. Deve escolher-se geralmente um comprimento das fibras de modo que o pó aplicado possa ser colocado na quantidade pretendida por uni dade de área.

Correspondentemente, é conveniente, para quantidades de pó relativamente grandes por unidade de super= 3 =

fície, utilizar um material de suporte com fibras mais compridas enquanto que, no caso de quantidades muito pequenas de pó pó por unidadee de superfície, são necessárias ou, na realidade, mais vantajosas, também fibras mais curtas. A quantidade de pó que pode ser colocada sobre uma unidade de superfície depende - além do material de suporte - principalmente do tipo (densidade) do pó e da sua compactação. Se o pó se destina a ser utilizado por inalaçao, deve ter-se em atenção que não se prejudj^ que a dispersã do pó na corrente de gás ou de ar por compressão demasiadámente forte.

número das fibras por unidade de superfície pode variar muito. Diversos suportes existentes à venda no comércio têm demonstrado ser especialmente apropriados (folhas de veludo, veludo, Nicki). Estes produtos fornecem também pontos de apoio para se obter a densidade de fibras apropriada noutros suportes. Também a grossura das fibras pode ser escolhida dentro de largos limites. Em geral, utilizam-se fibras com um diâmetro compreendido entre 0,002 e 0,05, de preferência, entre 0,004 e 0,03 milímetro. 0 suporte do tipo de veludo pro priamente dito pode também ser ligado com uma camada rígida, por exemplo, ser colado. Também interessa a colocação inferior de uma camada com propriedades absorventes.

suporte pode ser correspondentemente flexível ou rígido e ser, por exemplo, rectangular ou circular. Preferivelmente, o suporte tem a forma de uma banda. Esta pode ser carregada com pó em toda a sua superfície ou apenas em superfícies parciais individuais. Neste último caso, o carregamento da banda pode realizar-se por meio de um modelo sobre as pequenas superfícies individuais, por exemplo, com a forma de superfícies circulares com alguns milímetros de diâmetro, que têm' uma distância nítida umas das outras, de modo que, ao soprar-se o pó de uma destas superfícies, o pó das superfícies vizinhas permaneça não alterado.

Com a quantidade de pó sobre cada uma das pequenas superfícies carregadas, pode estabelecer-se com exactidão a dose pretendida.

= 4 =

Se toda a superfície do suporte está reeober taz com pó, a quantidade da mesma que é respectivamente soprada pode ser controlada de maneira simples por meio do tamanho da superfície, que se submete a cada processo individual de retirada por meio da corrente de gás e, por exemplo, pode ser limi tada por meio de uma máscara.

No entanto, não é necessária a máscara. Verificou-se nomeadamente que a quantidade de pó soprada para baixo por meio da corrente de gás de um suporte uniformemente carregado é proponderantemente constante. Portanto, a quantidade de pó dispersada pode também ser regulada pela intensidade de corrente de gás e pela geometria dos bucais de sopragom.

Para a protecção da camada de pó, pode ser conveniente recobrir o suporte, por exemplo, com uma folha de plástico ou encerrá-lo numa folha de plástico, de modo que apenas fique acessível a parte do suporte de onde tem de retirar-se o pó. Especíalmente no easo de pós sensíveis à humanidade, interessa também um encaixe de alumínio dos dois lados. Finalmente, podem também utilizar-se suportes, por exemplo, bandas, em que campos que possuem fibras e campos lisos sejam diferentes .

Para carregamento do suporte, coloca-se sobre este primeiramente uma camada de pó com a altura de 1 a 2 milímetros o mais uniformemente possível (no caso de pós de me dicamentos fortemente activos e também de suportes com fibras muito curtas, a camada pode também ser consideravelmente mais fina). 0 pó é comprimido de encontra à banda com uma lâmina de aperto e o pó em excesso é retirado. Caso assim se pretenda pode repetir-se este processo uma ou mais vezes, penetrando a lâmina mais profundamente em cada operação. Mediante a deslocação das fibras sob a pressão da lâmina de aperto efectua-se uma desaglomeração dos componentes que se tenham aglomerado.

Se se pretendem carregar apenas determinados sítios do suporte, este pode ser recoberto, por exemplo, com um modelo, por exemplo, uma folha correspondentemente perfurada. Se agora se pretende aplicar o pó como se descreveu acima,

realiza-se o carregamento apenas nos sítios em que se encontram os furos. 0 pó pode também ser aplicado sob a forma de uma suspensão sobre o suporte. No caso de composições farmacêu ticas para inalação, a dose de substância activa a administrar é emgeral tão pequena que basta a quantidade de substância activa contida numa gota de suspensão. Então aplica-se re£ pectivamente uma gota de suspensão à distância pretendida da gota mais próxima. Escolhe-se Oíltão a distância de tal maneira que a mannha de pó que se obtém depois da evaporação doa agente de suspensão é nitidamente delimitada pela-.mancha mais próxima. 0 objectivo é que,na transformação do pó de substância activa, na corrente de ar respirado se separe respectivamente de maneira exacta a quantidade de pó colocada com uma gota no suporte.

carregamento do suporte com uma quantidade de pó exactamente doseada sobre uma pequena superfície pode efectuar-se de maneira especialmente fácil com o auxílio de uma suspensão.

Como agentes de suspensão, servem compostos orgânicos líquidos em que o pó a aplicar seja dificilmente solúvel e que se pode eliminar da maneira mais possivelmente boa.

Esses agentes de suspensão, que são escolhidos em função das propriedades de solubilidade da substância a suspender ou da mistura de substâncias a suspender, são, por exemplo, diclorometano, acetato de etilo, 1 ,1 ,1-tricloro-etano ou benzina (por exemplo, a fracção 60/95 ou 80/110). Em geral, adicionam-se à suspensão agentes auxiliares de suspensão,por exemplo, lecitina. 0 teor de sólidos da suspensão na maior parte dos casos, está compreendido entre 3 θ 30$ em peso, de preferência entre 5 e 15$ em peso; a quantidade de agentes auxiliares de suspensão está compreendida entre cerca de 0,5 θ 3$ em peso relativamente ao teor de sólidos.

suporte e a suspensão devem ser fornecidos de tal modo que as partículas do pó se mantenham nos sítios em que a gota penetra no suporte, enquanto o agente de sus = 6 =

pensão se distribui mais e, em seguida, se evapora. A evaporação pode ser facilitada por diminuição da pressão e/ou por acção do calor.

material proveniente da gota em suspensão depois de seca não se consegue em geral libertar e dispersar por acção de uma corrente de ar sem mais nada. Mas, se as fibras do suporte se deslocam, por exemplo por passagem por cima de um rebordo, então os compostos das partículas de pó podem de novo separar-se e o pó é activado. As partículas individuais que depois da activação aderem apenas com muito pequenas forças de adesão umas às outras ou às fibras do suporte podem ser libertadas com uma corrente de ar dispersadas numa grande proporção atingindo os pulmões.

Em vez de se libertar o pó solto por uma corrente de ar a partir do suporte, é também possível imediatamente antes ou depois da corrente de ar respirado sobre o suporte seja alimentado para diante, por passagem por cima deu um rebordo ou ser solto por acção de escova e ser alimentado ao ar respirado.

A aplicação de uma gota de suspensão tem em relação à aplicação de pó seco, além da elevada exactidão da dosagem, ainda a vantagem de o pó ser protegido pela forma_Tção de uma crosta primeiramente contra a libertação por acção de aceleração (pancada, vibrações). A activação por passagem por cima do rebordo deve apenas realizar-se imediatamente antes da libertação para inalação.

Na Figura 1, está representado esquematicamente um dispositivo para a aplicação da gota de suspensão de acordo com a presente invenção. A suspensão (1) encontra-se primeiramente no vaso de armazenagem (2). A partir daí, escorre através da tubagem (3) até uma válvula magnética (4) e para a frente da superfície de válvula através da tubagem (5) para o recipiente de armazenagem (6). 0 êmbolo (7) fecha, na posição de repouso, a aberturas de entrada da tubagem (8) a partir da qual a suspensão é colocada sobre o suporte (11).

= 7 =

A suspensão pode escorrer lateralmente para além do êmbolo por meio da tubagem (3) para a tubagem (5). Se o êmbolo é puxado para trás por um electroiman, a aber tura fica livre de modo que a suspensão pode chegar ao suporte (11). A suspensão a partir do vaso (6) é bombeada com a bomba (9) para o dispositivo :,de armazenagem (2). Desta forma, a suspensão no vaso de armazenagem (2) tem sempre o mesmo nível, en contra-se entre estes dois vasos de armazenagem uma tubagem de ligação (10) através da qual a suspensão pode escorrer do vaso de armazenagem (2) para dentro do vaso de armazenagem (6) se o nível de líquido for superior à abertura de entrada desta tu bagem de ligação. A secção recta das tubagens (3) e (10) é escolhida de tal maneira pequena que a corrente volumétrica da suspensão que escorre através das duas tubagens seja mais peque na do que a corrente volumétrica que alimenta a bomba (9)· Nos recipientes de armazenagem (2) e (6) encontram-se agitadores que mantêm as partículas continuamente em suspensão. Para o doseamento, a válvula magnética (4) é comandada por um controlador electrónico.

Na Figura 2, estão representados pormenores da válvula.

Exemplo da Aplicação do Medicamento oom a Forma de Suspensão

Aplicou-se uma suspensão de Fenoterol micronizado (proporção de Fenoterol igual a 10 partes em peso em diclorometano com adição de 0,1 parte em peso de decitina),gota a gota, sobre veludo com comprimento de fibras igual a 1,2 lilímetros sobre tecido de base, à distância de cerca de 10 ifiilímetros e secou-se. 0 pó foi depois activado por roçamento por cima com uma aresta e é soprado por fora com uma pequena quantidade de ar sob pressão a partir do suporte.

A proporção inalável de partículas aplicadas (diâmetro das partículas 5,8 micrómetros) é igual a 41,4$ da dose aplicada.

Para a dispersão (sopragem para fora) do . pó, basta uma quantidade de gás relativamente pequena, por exem pio, 10 centímetros de uma tubeira com o

diâmetro de 0,5 milímetros.

A corrente de gás necessária para a dispersão pode ser preparada de diversas maneiras, por exemplo, por meio de um cilindro dotado de tubeira, ser comprimida a partir do ar por meio de um êmbolo accionado por mola ou por intermédio de um recipiente contendo C0₂ usual utilizável para a obtensão de pressão. Em vez de cilindro com êmbolo, pode utilizar-se também um fole.

Um dispositivo simples, em que se pode uti lizar um suporte carregado de acordo com a presente invenção, está representado esquematicamente nas Figuras 3 e 4. Os componentes principais são duas bobinas das quais uma contém a ban da carregada e a outra a banda consumida. A banda é alimenta da por cima de uma placa (mesa) em que passa por uma aresta para activação do pé. Aqui, a corrente de gás ou de ar actua sobre a banda e arrasta o pó. A corrente é em geral iniciada no momento em que o ar de respirado passa através de uma boquilha. É conveniente iniciar a corrente de gás ou de ar por meio do ar respirado para que se coordene a dispersão de pó com o processo de inalação.

Na Figura 3 está representado um dispositivo de inalação em alçado de frente. A banda de suporte (12) com o pó, que é colocado em sítios individuais a uma distância regular uns dos outros sobre a banda, é desenrolada da bobina (13) e, depois de evaporada, é enrolada na bobina (14). Por meio de um mecanismo de transporte construído de acordo com a maneira habitual, a banda é pulverizada por accionamento do aparelho de maneira tal que se forma uma nova mancha sobre a mesa (15). A mesa (15) encontra-se numa boquilha (16) através da qual o paciente respira. A ranhura através da qual a banda do suporte (12) é alimentada na boqueira é ligeiramente mais estrita do que a espessura da banda de suporte (12). Desta for ma, o limite superior da fenda serve de aresta para activação do pó. A partir de um cilindro (17) em que se encontra um êmbolo que está sob a acção de mola com o manipulo (18) , é feito = 9 =

- passar ar através de uma tubeira sobre a mancha de pó. A mola que comprime o êmbolo na direcção da mesa (15) é submetida a pressão por actuação sobre o manipulo (18). Por meio de um dispositivo de fim de curso (19), que pode ser actuado por pressão sobre o botão de accionamento (20) , é preparado para a fase de dispersão. Durante a respiração através da boquilha (16), o paciente aplica pressão sobre o botão (20) e consegue dessa forma que o êmbolo arraste a quantidade de ar contida no cilindro através da tubeira sobre a mancha de pó, de modo que o pó seja dispersado no ar respirado.

A Figura 4 representa esquematicamente o aparelho em vista em alçado lateral, em que se vê a boquilha (16) em corte. A tubeira (21). dirige a corrente de ar proveniente do cilindro (17) para a mancha de pó.

Neste caso, as bobinas com o suporte são aplicadas numa cassete de maneira semelhante aos gravadores de cassetes. 0 seu transporte é vantajosamente acoplado com o movimento do .manípolo (18) e na realidade de maneira que, por cada actuação do êmbolo, se desloque a banda de suporte de modo que a mancha próxima se encobre sobre a mesa (15).

Em vez do cilindro com mola, pode - como se mencionou acima - utilizar-se para a produção da corrente de gás também um fole ou um cartucho contendo CO^ que em toda a utilização do aparelho fornece amguns centímetros cúbicos de C0₂· 0 C0₂ é então igualmente guiado por meio de tubeira sobre a superfície de suporte revestida com pó. 0 volume de gás que é necessário dispersar para a quantidade de pó necessária para finalidades terapêuticas está em geral compreendido entre 3 e 20 centímetros cúbicos (medidos nas condições normais de pressão e temperatura).

De acordo com o tipo de suporte, utilizam-se tubeiras com uma forma apropriada. No caso da mancha de pó com a forma circular, a tubeira tem uma pequena saída de preferência redonda. No caso de maiores superfícies do su. porte revestidas com pó é igualmente apropriada uma tubeira

com a forma de ranhura ou de retângulo. Neste caso, utiliza-se, se for necessário uma maior quantidade de gás para garantir a velocidade de passagem necessária.

Numa série de ensaios, determinou-se a exactidão de doseamento, para o que se aplicou continuamente (ensaios 1, 2 e 3) uma banda de suporte por colocação de pó seco e na realidade se ensaiou uma peça delimitada da banda, ou em que se utilizou uma banda em que estão recobertas com pó apenas determinadas áreas.

Determinaram-se as seguintes coberturas superficiais e relativas influências padrão:

Material	Carregamento	Desvios padrão relativos
1 .	Folha de veludo	6,6 mg/cm^	6,3 $
2.	Veludo	2 2,2 mg/cm	6,0 $
3.	Nicki	2 5,4 mg/cm	6,2 $
4.	Folha de veludo com	2,1 mg/Fleck	11,2$

manchas de po *

eiroulaindividuais * Ao aplicar-se o pó, o suporte foi recoberto com uma folha perfurada. As perfurações tinham um diâmetro de 4 milímetros e estavam a uma distância compreendida entre 10 e 15 milímetros umas das outras. Por melhoramento do carregamento, foi ainda possível diminuir, em outros ensaios, os desvios padrão.

Para a dispersão praticamente completa ao soprar-se o pó, basta uma quantidade de gás relativamente pequena, por exemplo, 10 centímetros cúbicos de ar, que é comprimi do por meio de uma tubeira de 0,8 milímetro de diâmetro (no. caso das manchas de pó de acordo com o Ensaio 4). Nestas condições garante-se uma desaglomeração completa.

Como se determinou com o auxílio do impaetor Andersen, com utilização de Fenoterol micronizado, 40$ das partículas de dose aplicada têm tamanhos de partículas duma gama inferior a 5,8 micrómetros.

Claims

Dispositivo para administração de pós de composições farmacêuticas constituído por um suporte carregado com o pó, caracterizado por consistir num material esseneialmente plano sobre o qual estão colocadas fibras do tipo de velu do e o pó está armazenado entre as fibras.

- 2§ Dispositivo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de o comprimento das fibras estar compreendido entre 0,1 e 3 mm.

_ ₃a _

Dispositivo de acordo com as reivindicações 1 ou 2, caracterizado pelo facto de a camada que suporta as fibras ser flexível.

Dispositivo de 1 ou 2, caracterizado pelo facto de bras ser rígida.

acordo com as a camada que reivindicações suporta as fiDispositivo de acordo com as reivindicações

- 5§ 12

1 e 4, caracterizado por toda a superfície do suporte estar uniformemente carregada com pó.

- 6^ Dispositivo de acordo com as reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo facto de apenas partes da superfície do suporte serem carregadas com pó, contendo as partes individuais carregadas do suporte respectivamente uma dose individual de um medicamento.

- 7§ Dispositivo de acordo com as reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo facto de o suporte ser dotado no lado carregado com pó ou de ambos os lados, de uma folha de protecção .

- 8^ _

Processo para a administração de pós para inalação, caracterizado pelo facto de, por meio duma corrente de gás, se soprar uma quantidade definida do pó a partir de um suporte de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 7, θ se dispersar no ar da respiração.

_ ga _

Processo de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo facto de a superfície do suporte a partir da qual o pó deve ser soprado ser limitada por uma máscara.

- 10* Processo para a preparação de um suporte de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo faoto de o pó ser distribuído uniformemente sobre o suporte e ser inserido na camada de fibras com uma rasqueta numa ou . mais operações.

- 11- Processo para a preparação de um suporte de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo facto de se aplicar o pó sobre o suporte aveludado sob a forma de uma pequena quantidade de uma suspensão e se va porizar o agente de suspensão.

- 12ã Processo para o doseamento de pós para ina lação, caracterizado pelo facto de se aplicarem as doses individuais do pó sobre um suporte de acordo com as reivindicações 1 a 7, sob a forma de uma suspensão, se activar depois da secagem, se soprar do suporte com o auxílio de uma corrente de gás e se dispersar no ar da respiração.

- 13- Processo para o doseamento de pós para inalação, caracterizado pelo facto de se tomar uma dose individual de pó por meio duma escova ou por deslocamento para a frente num rebordo do suporte e se dispersar no ar da respiração que lhe é alimentado sem acção adicional de uma corrente de gás.

A requerente reivindica as prioridades dos pedidos alemães apresentados em 28 de Junho de 1990 e em 31 de Janeiro de 1991, sob os N^s P 40 20 571.1 e P 41 02 793.0, respectivamente .