FI104070B - Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten pyridiini- ja imidatsolijohdannaisten valmistamiseksi - Google Patents

Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten pyridiini- ja imidatsolijohdannaisten valmistamiseksi Download PDF

Info

Publication number
FI104070B
FI104070B FI934045A FI934045A FI104070B FI 104070 B FI104070 B FI 104070B FI 934045 A FI934045 A FI 934045A FI 934045 A FI934045 A FI 934045A FI 104070 B FI104070 B FI 104070B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
het
ethyl
phenyl
pyridyl
alkyl
Prior art date
Application number
FI934045A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI104070B1 (fi
FI934045A0 (fi
FI934045A (fi
Inventor
Roger Peter Dickinson
Kevin Neil Dack
John Steele
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of FI934045A0 publication Critical patent/FI934045A0/fi
Publication of FI934045A publication Critical patent/FI934045A/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI104070B1 publication Critical patent/FI104070B1/fi
Publication of FI104070B publication Critical patent/FI104070B/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/55—Acids; Esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/65—One oxygen atom attached in position 3 or 5
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Treating Waste Gases (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)

Description

104070
Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten pyridiini- ja imidatsolijohdannaisten valmistamiseksi Tämä keksintö koskee tiettyjen substituoitujen fen-5 oksipyridiinien, bentsyylipyridiinien ja bentsyyli-imidat- solien valmistusta. Tällaiset yhdisteet pystyvät selektiivisesti estämään tromboksaani-A2-syntetaasient-syymiä ja antagonisoimaan tromboksaani-A2-/endoperoksi-direseptoria ilman, että se estää merkittävästi 10 protasykliinisyntetaasi- tai syklo-oksigenaasientsyymien toimintaa. Yhdisteet ovat siten käyttökelpoisia terapeuttisina aineina, esimerkiksi hoidettaessa rasva-kertymistä johtuvaa valtimon kovettumista ja epästabiilia voimakasta kipua, sekä estettäessä ihon kautta tapahtuneen 15 verisuoniontelon läpi suoritetun sepelvaltimoiden ja reisivaltimoiden uudelleen muovauksen jälkeistä uudelleen tukkeutumista. Niistä saattaa olla myös kliinistä hyötyä edelleen monissa muissa sairaustiloissa, joissa tromboksaani A2:n on todettu olevan mukana, kuten hoi-20 dettaessa sydänlihasinfarktia, halvauspa, sydämen rytmi häiriöitä, ohimenevää verettömyyskohtausta, kasvaimen etäispesäkkeitä, ääreisverisuonisairautta, keuhkoastmaa, f ! : munuaissairautta, syklosporiinin aiheuttamaa munuaismyrky- tystä, munuaissiirrännäisen hyljintää, sokeritaudin veri-: : 25 suonikomplikaatioita ja endotoksiinishokkia, sekä sepel- ··· valtimoiden ohitusleikkauksissa ja hemodialyysissä.
• · · ·
Keksinnön kohteena on menetelmä kaavan (I) mukais- • · m ten, terapeuttisesti käyttökelpoisten pyridiini- ja • · · imidatsoli johdannaisten, niiden C1-C4-alkyyliestereiden tai ... 30 yhdisteiden (I) tai niiden Ci-^-alkyyliestereiden farma- • · · ·,. seuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi, • · · » · · * * * • * · f · a i i · t « · • · · « « f « · 104070 2
H
Y Il Het R4 k*J* 5 1 (I) ,^v^Rl r2*^
COjH
jossa R1, R2 ja R4 merkitsevät kukin toisistaan riippumatto ta vetyä tai C^-alkyyliä; R5 on (CH2) mNHS02R6, (CH2) mNHCOR7, tai (CH2) mS02R6 ; R6 ja R7 ovat kumpikin C^.g-alkyyli, Cl0-perfluorial-kyyli-(CH2) n, C3.6-sykloalkyyli-(CH2) n, fenyyli-(CH2) n, jonka fenyyliosa voi olla substituoitu C-^-alkyylillä tai 15 halogeenilla; tai furyyli- (CH2)n; tai R6 on NR8R9; R8 on H tai C1.4-alkyyli ; R9 on C^g-alkyyli, C3.6-sykloalkyyli-(CH2) n tai fenyyli- (CH2)n, jonka fenyyliosa voi olla substituoitu C1.i.
20 alkyylillä tai halogeenilla; tai R8 ja R9 muodostavat yhdessä sen typpiatomin kanssa, johon ne ovat kiinnittyneet, 1-pyrrolidinyyli-, 1-(2,5- ·,: · dihydro) pyrrolyyli, - piperidino-, 1-(1,2,3,6-tetrahydro)- pyridyyli-, 1- (4-metyyli-l, 2,3,6-tetrahydro)pyridyyli-25 tai 2-isoindolinyyliryhmän; • f .:. X on CH2, CHCH3, C(OH)CH3, C=CH2 tai O;
MM
m on 0 tai 1; « · n on 0, 1, 2 tai 3; ja • · ·
Het on 3- tai 4-pyridyyli tai 1-imidatsolyyli; 30 edellyttäen, että kun Het on 1-imidatsolyyli, niin X on CH2 :·: ** tai CHCH3.
·*· *.* ’ Ellei toisin ole mainittu, alkyyli- ja alkoksi- ryhmät, joissa on kolme tai useampia hiiliatomeja, voivat olla suoraketjuisia tai haaraketjuisia. Halogeeni tarkoit- • · · • 35 taa fluoria, klooria bromia tai jodia.
:i·· J
• · · • · ·
• I I
3 104070
Yhdisteet, jotka sisältävät asymmetrisiä keskuksia, voivat esiintyä enantiomeereina ja diasteroisomeereina, ja , keksintö käsittää erotetut yksittäiset isomeerit, kuin myös isomeerien seokset.
5 Keksintö käsittää myös kaavan (I) mukaisten yhdis teiden radioaktiivisesti merkityt johdannaiset, jotka ovat sopivia biologisiin tutkimuksiin.
Kaavan (I) mukaisten yhdisteiden C^-C^-alkyyli-esterit ovat biolabiileja estereitä, joilla tarkoitetaan 10 farmaseuttisesti hyväksyttävää, biologisesti hajoaavaa kaavan (I) mukaisen yhdisteen esterijohdannaista, joka on prodrug-muoto, joka eläimelle tai ihmiselle annon jälkeen muuttuu elimistössä kaavan (I) mukaiseksi yhdisteeksi.
Kaavan (I) mukaisten yhdisteiden tapauksessa täl-15 laiset biolabiilit esteriprodrug-muodot ovat erityisesti käyttökelpoisia, sillä niiden avulla saadaan kaavan (I) mukaisia yhdisteitä, jotka ovat sopivia annettaviksi suun kautta. Minkä tahansa tietyn esterin muodostavan ryhmän sopivuus voidaan vahvistaa tunnetuilla in vivo eläin- tai 20 in vitro -entsyymihydrolyysitutkimuksilla. Siten edullisesti optimivaikutuksen aikaan saamiseksi esteri tulisi ainoastaan hydrolysoida sen jälkeen, kun imeytyminen on i ; : tapahtunut. Näin ollen esterin tulisi olla resistentti ennenaikaiselle, ennen imeytymistä tapahtuvalle ruoansula-25 tusentsyymien hydrolyysille, mutta esimerkiksi suolen sei- ·· nämän, plasman tai maksaentsyymien tulisi voida hydroly- • · · · j·.·. soida se tehokkaasti. Tällä tavoin aktiivinen happo vapau- !···, tuu verenkiertoon, kun prodrug-muoto on imeytynyt suun • · · kautta nauttimisen jälkeen.
30 Edullisesti Cj^-alkyyliesterit ovat metyyli-, etyy- • · · • 1·’ ' li- ja t-butyyliestereitä.
»Il V ' Kaavan (I) mukaisten yhdisteiden farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat ovat sellaisia, jotka on muodostettu .···. sellaisten emästen tai happojen kanssa, joiden avulla saa- • · · 35 daan myrkyttömiä suoloja. Esimerkkeinä ensin mainituista I I · f · I « I · • · • · » I · 4 104070 suoloista ovat alkali- ja maa-alkalimetallisuolat, kuten natrium-, kalium- tai kalsiumsuolat, sekä suolat, jotka on muodostettu amiinien, kuten dietyyliamiinin kanssa. Esimerkkeinä farmaseuttisesti hyväksyttävistä happoadditio-5 suoloista ovat hydrokloridi, vetybromidi, sulfaatti tai bisulfaatti, fosfaatti tai vetyfosfaatti, asetaatti, bent-soaatti, sukkinaatti, fumaraatti, maleaatti, laktaatti, sitraatti, tartraatti, glukonaatti, metaanisulfonaatti, bentseenisulfonaatti ja p-tolueenisulfonaatti.
10 Edullinen kaavan (I) mukaisten yhdisteiden ryhmä on sellainen, jossa yhdisteissä R1, R2 ja R4 valitaan kukin toisistaan riippumatta H:sta tai metyylistä; R5 on CH2S02-fenyyli , S02-fenyyli, NHCOCH2 (CH3) 2, NHCO-fenyyli , CH2NHS02-(4-kloorifenyyli) tai NHS02R6; R6 on C^-alkyyli, CH2CF3, 15 sykloheksyyli, fenyyli, 4-fluorifenyyli, 4-kloorifenyyli, 4-bromifenyyli, 4-metyylifenyyli, 2-furyyli tai NR8R9; R8 on H, metyyli tai etyyli; R9 on metyyli, etyyli tai 4-kloorifenyyli; tai R8 ja R9 muodostavat yhdessä sen typpiatomin kanssa, johon ne kiinnittyvät, 1-pyrrolidinyyli-, 1-(2,5-20 dihydro)pyrrolyyli-, piperidino-, 1-(1,2,3,6-tetrahydro)-pyridyyli-, 1-(4-metyyli-l,2,3,6-tetrahydro)pyridyyli- tai 2-isoindolinyyliryhmän; ja X ja Het ovat kuten aikaisemmin ·,· ; määritettiin; edellyttäen, että kun Het on 1-imidatsolyy- t<;:' li, niin X on CH2 tai CHCH3.
25 Erityisesti edullinen kaavan (I) mukaisten yhdis- I I ' .j. teiden ryhmä on sellainen, jossa yhdisteissä R1, R2 ja R4 • · · · ovat H; R5 on NHS02R6; R6 on fenyyli, 4-kloorifenyyli tai 4- • « bromifenyyli; Het on 3-pyridyyli; ja X on kuten aikai- • t · semmin määritettiin.
30 Keksinnön mukaisella menetelmällä valmistetaan kaa- * i « ’·* ' van (I) mukaisia yhdisteitä, niiden Ci-C4-alkyyliestereitä V * ja kaavan (I) mukaisten yhdisteiden tai biolabiilien estereiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja.
0 0 » ♦ · · • · ·
If· s 104070
Kaavan (I) mukaiset yhdisteet saadaan hydrolysoimalla niiden alempia alkyyliesteriprekursoreita, joiden kaava on (II):
5 H
rvVyx'h*
R4 LjJ (ID
.R1 10 COjR1 2 jossa R1, R2, R4, R5, X ja Het ovat kuten aikaisemmin määritettiin kaavalle (I) ja R2 on C1.4-alkyyli, edullisesti metyyli, etyyli tai t-butyyli.
15 Reaktio voidaan suorittaa emäksisissä tai happamis- sa olosuhteissa, esim. alkalimetallihydroksivesiliuokses-sa, jota on ylimäärin, edullisesti natriumhydroksidiliuok-sessa, tai ylimäärässä kloorivetyhappoa, tässä järjestyksessä, valinnaisesti yhdessä sopivan keraliuottimen, kuten 20 C^-alkanolin, edullisesti metanolin kanssa, lämpötilassa, joka on noin 20 °C:sta reaktioväliaineen palautusjäähdy-tyslämpötilaan.
Rs:n, X;n ja Het:n luonteesta riippuen, kaavan (II) mukaiset yhdisteet voidaan saada monin eri tavoin, joista : 25 annetaan esimerkkejä alla.
·· (A) Kun R5 on (CH2) mNHS02R6 tai (CH2) mNHCOR7, jossa R6,
• •M
{·.*. R7 ja in ovat kuten aikaisemmin määritettiin kaavalle (I) , ja X on joko CH2, C(OH)CH3 tai O ja Het on 3- tai 4-pyri- • · · dyyli, tai X on CH2 tai CHCH3 Het on l-imidatsolyyli, täl- ... 30 laisia kaavan (II) mukaisia yhdisteitä voidaan saada sul- • · . fonyloimalla/sulfamoyloimalla tai asyloimalla kaavan (III) • · '·’ ' mukainen amiini: III · • · « ι·ι 35 • · · I I · * » · • * 2 • > t « 104070
H
H2N-(CH2)ffl X, I n Het R4 (m)
5 *V
co2r10 jossa X on joko CH2, C(OH)CH3 tai O ja Het on 3- tai 4-py-ridyyli, tai X on CH2 tai CHCH3 ja Het on 1-imidatsolyyli, 10 m on 0 tai 1 ja R1, R2, R3, R4 ja R10 ovat kuten aikaisemmin määritettiin kaavalle (II). Sulfonylointi voidaan suorittaa siten, että saatetaan kaavan (III) mukainen amiini reagoimaan kaavan (R6S02)0 mukaisen sulfonihappoanhydridin tai kaavan R6S02-halogeeni mukaisen sulfonyylihalogenidin 15 (edullisesti -kloridin) kanssa, jossa kaavassa halogeeni ja R6 ovat kuten aikaisemmin määritettiin, edellyttäen, että R6 ei ole NR6R9. Sulfamoyyliryhmän liittäminen suoritetaan vastaavalla tavalla saattamalla (III) reagoimaan kaavan R8R9NS02-halogeeni mukaisen sulfamoyylihalogenidin 20 (edullisesti -kloridin) kanssa, jossa kaavassa halogeeni, R8 ja R9 ovat kuten aikaisemmin määritettiin. Asylointia varten käytetään joko sopivaa kaavan (R7C0)20 mukaista hap- « i · :«' : poanhydridiä tai kaavan R7CO-halogeeni mukaista asyylihalo- ,,,!’ genidia (edullisesti -kloridia) , ja kaavoissa halogeeni ja
I I I
·.,/ 25 R7 ovat kuten aikaisemmin määritettiin. Nämä reaktiot suo- *:· ritetaan tavallisesti siten, että mukana on ylimäärin ter- ·*·*; tiaarista amiinia, kuten trietyyliamiinia, 4 - dime tyyli ami- • · nopyridiiniä (DMAP) tai pyridiiniä, joka toimii haponpois- toaineena, valinnaisesti siten, että DMAP on mukana kata- #...φ 30 lyyttinä, kun sitä ei käytetä haponpoistoaineena, sopivas- • « · sa liuottimessa, kuten dikloorimetaanissa, lämpötilassa, • · · ·. joka on noin -75 - noin 40 °C. Vaihtoehtoisesti voidaan ‘ t ' : käyttää pyridiiniä sekä haponpoistoaineena että liuotti- :'": mena.
« 4 · » · · • « · • · • · • · 7 104070
Kun R5 on (CH2) mNHS02R6 tax (CH2) mNHCOR7, jossa R6, R7 ja m ovat kuten aikaisemmin määritetiin kaavalle (I), X on CHCH3 ja Het on 3- tai 4-pyridyyli, tällaiset kaavan (II) mukaiset yhdisteet voidaan saada siten, että pelkistetään 5 vastaava kaavan (II) mukainen yhdiste, jossa X on C=CH2. Tämä voidaan suorittaa katalyyttisesti hydraamalla, käyttäen palladioitua hiilikatalyyttiä sopivassa liuottimessa, kuten etanolissa, lämpötilassa, joka on noin 20 °C, ja 50 psi:ssä (3,45 bar).
10 Kun R5 on (CH2) mNHS02R6 tai (CH2) mNHCOR7, jossa R6, R7 jam ovat kuten aikaisemmin määritetiin kaavalle (I), X on C=CH2 ja Het on 3- tai 4-pyridyyli, tällaiset kaavan (II) mukaiset yhdisteet voidaan vuorostaan syntetisoida dehyd-raamalla vastaava kaavan (II) mukainen yhdiste, jossa X on 15 C(OH)CH3, käsittelemällä tätä tertiääristä alkoholia hapolla, kuten trifluorietikkahapolla noin 50 °C:ssa.
Edellä olevat kaavan (III) mukaiset yhdisteet ovat myös osa keksintöä. Ensin mainitut yhdisteet voivat olla aktiivisia in vivo esteraasivälitteisen hydrolyysin 20 vuoksi, jossa hydrolyysissä vapautuu vastaava kaavan (I) mukainen happo, kun taas viimeksi mainitut yhdisteet ovat avainvälituotteita.
' ' Kaavan (III) mukaisia yhdisteitä, joissa m on 0 ja R1, R2, R4, R10, X ja Het ovat kuten aikaisemmin määri- :25 tettiin kaavalle (III) , voidaan saada vastaavista kaavan ;· (IV) mukaisista karbamaateista: ···· ♦ · · • · · : .1 h
:7: R^OjCNH-fCH^.i^^X
I Il He 30 R< (IV)
• · · I
• 1 1 I
A/R1 : R2 γ CO,R10 • « « < • « · 9 · jossa R11 on ryhmä, esim. bentsyyli tai t-butyyli, joka 35 voidaan selektiivisesti poistaa R10:n läsnä ollessa, m on • · • · · · « · < i m , 104070 O ja R1, R2, R4, R10, X ja Het ovat kuten aikaisemmin määritettiin kaavalle (III) . Kun R11 on bentsyyli, amiiniryh-män suojauksen poisto suoritetaan edullisesti siten, että substraatille suoritetaan katalyyttinen siirtohydraus, 5 käyttäen ammoniumformaattia ja palladioitua hiilikatalyyt-tiä sopivassa liuottimessa, esim. metanoli-tetrahydrofu-raaniseoksessa, reaktioväliaineen palautusjäähdytyslämpö-tilassa. Vaihtoehtoisesti, kun R11 on t-butyyli, voidaan käyttää joko vetykloridia tai trifluorietikkahappoa sopi-10 vassa liuottimessa, esim. dikloorimetaanissa, lämpötilassa, joka on noin 0 - noin 20 °C, halutun suojauksen poiston aikaan saamiseksi.
Kaavan (IV) mukaisia yhdisteitä, joissa m on 0 ja R1, R2, R4, R10, R11, X ja Het ovat kuten aikaisemmin mää-15 ritettiin kaavalle (IV), voidaan syntetisoida suoraan yhden astian menetelmällä kaavan (Va) mukaisista karboksyy-lihapoista:
H
ho2c Jv. x 20 YYy Het r4 (va) ,/L .R1 : R2 co2r10 ti· * «II·
4 I
!in: 25 jossa R1, R2, R4, R10, X ja Het ovat kuten aikaisemmin määritettiin kaavalle (IV) . Reaktio suoritetaan kuumen- «Ml taen, palautus jäähdytyslämpöt liassa, liuosta, jossa on • · kaavan (Va) mukaista yhdistettä, "atsidi-siirtoreagens-siä", kuten difenyylifosforyyliatsidia, tertiääristä amii- • 30 nia, kuten trietyyliamiinia, ja ylimäärin haluttua alkoho- • i · lia, esim. bentsyylialkoholia tai t-butanolia, jonka kaava • · · '·] on RnOH, inertissä liuottimessa, kuten 1,4-dioksaanissa; • « · · vaihtoehtoisesti alkoholi, jota on ylimäärin, voi itse olla riittävä liuottimeksi. Reaktion ensimmäisessä vai- t.!.< 35 heessa valmistetaan kaavan (Va) mukainen asyyliatsidijoh- • · · • < · · « · • i · 9 104070 dannainen, joka reaktio-olosuhteissa käy läpi Curtiuksen uudelleenjärjestäytymisreaktion, jolloin muodostuu isosya-naattivälituote. Viimeksi mainitun yhdisteen nappaa in situ mukana oleva bentsyylialkoholi tai t-butanoli, jol-5 loin saadaan joko bentsyyli- tai t-butyylikarbamaatti, joka on kaavan (IV) mukainen.
Tapauksissa, joissa esimerkiksi R10 on metyyli tai etyyli, kaavan (Va) mukaiset yhdenarvoiset välituotehapot voidaan saada diestereistä, joiden kaava on (Via): 10
H
R4 (Via) r2>vri
15 R T
co2r10 jossa R12 on ryhmä, esimerkiksi t-butyyli, joka voidaan selektiivisesti poistaa R10:n läsnä ollessa, R10 on metyyli tai etyyli ja R1, R2, R4, X ja Het ovat kuten aikaisemmin 20 määritettiin kaavalle (Va).
Ennen tätä selektiivistä esterin suojauksen poistoa, mainitut kaksi alkenyyliryhmää voidaan pelkistää sa-·’ ’ manaikaisesti, edullisesti katalyyttisesti siirtohydraa- . · maila, ja se voidaan suorittaa siten, että käytetään olo- 25 suhteita, jotka kuvattiin edellä IV:n muuttamiseksi III:ksi, kun R11 on bentsyyli, mutta edullisesti lämpöti-lassa, joka on noin 60 °C. Tämän vaiheen jälkeen t-butyy-liryhmä (R12) poistetaan, käyttäen esimerkiksi vetykloridia « tai trifluorietikkahappoa lämpötilassa, joka on noin 0 -30 20 °C, liuottimessa, kuten dikloorimetaanissa. Niissä ta- • · · I.. pauksissa, joissa R12 on bentsyyli, kahden alkenyyliryhmän » · · pelkistys ja R12:n poisto on luonnollisesti mahdollista • · · v : suorittaa yhdessä vaiheessa katalyyttisissä siirtohydraus- : olosuhteissa.
• 1 · • · · < 1 t « • t • ·. i 10 104070
Niissä tapauksissa, joissa esimerkiksi R10 on t-bu-tyyli, (Va) voidaan saada (Via):sta jälleen kerran varmistamalla, että R12 voidaan selektiivisesti poistaa R10:n läsnä ollessa, esim. kun R12 on metyyli tai etyyli. Siten kah-5 den alkenyyliryhmän pelkistyksen jälkeen suoritetaan emäs-hydrolyysi lauhkeissa olosuhteissa, käyttäen esimerkiksi noin yhtä ekvivalenttia epäorgaanista emästä, kuten nat-riumhydroksidia tai kaliumhydroksidia, 1,4-dioksaanin vesiliuoksen ollessa liuottimena, lämpötilassa, joka on noin 10 20 - 100 °C.
Toisessa vaihtoehdossa kaavan (IV) mukaisia yhdisteitä, joissa R1 = R2 = H, ja R10, R11, X, m ja Het ovat kuten aikaisemmin määritettiin kaavalle (IV), voidaan syntetisoida kaavan (Vb) mukaisista yhdenarvoisista hapoista: 15 ''yJ (vb>
20 I
co2r10 jossa R10, X ja Het ovat kuten aikaisemmin määritettiin i « · ' / kaavalle (IV), vastaavilla menetelmillä, kuin mitä • ' kuvattiin edellä, muutetaessa (Va) (IV):ksi. Kaavan (Vb) ·.·.' 25 mukaiset yhdenarvoiset hapot voidaan saada myös kaksivai- ,,1·1 heisella menetelmällä symmetrisistä tyydyttymättömistä ί diestereistä, joiden kaava on (VIb) : • « ·
< « I
• · « « f;'; 30 L JJ (VIb) ♦ · Xs /
• · Y
.·1. co2r10 M f 1 1 « t · n · 1 • » * i · u 104070 jossa R10, X ja Het ovat kuten aikaisemmin määritettiin kaavalle (Vb), suorittamalla edellä kuvattu katalyyttinen siirtohydraus ja sen jälkeen selektiivinen esteriryhmän suojauksen poisto, edullisesti emäshydrolyysin kautta, 5 käyttäen esimerkiksi noin yhtä ekvivalenttia epäorgaanista emästä, kuten natriumhydroksidia tai kaliumhydroksidia, vesiliuoksessa yhdessä sopivan keraliuottimen kanssa, lämpötilassa, joka on noin 20 °C:sta reaktioväliaineen palautusj äähdytyslämpötilaan.
10 Luonnollisesti tätä vaihtoehtoista menetelmää voi daan soveltaa myös silloin, kun R1 = R2 = R4 = H.
Kaavan (III) mukaisia yhdisteitä, joissa m on 1 ja R1, R2, R4, R10, X ja Het ovat kuten aikaisemmin määri tettiin kaavalle (III), voidaan saada suoraan pelkistämäl-15 lä kaavan (Vie) mukaisia yhdisteitä:
H
NC. JL x
Het R4 LJI (Vie)
20 T
co2r10 'f: jossa R1, R2, R4, R10, X ja Het ovat kuten aikaisemmin • ’ määritettiin kaavalle (III). (Vie):n nitriiliryhmän ja v 25 kummankin alkenyyliryhmän yksivaiheinen pelkistys voidaan suorittaa koboltti (II)-välitteisellä menetelmällä, jossa j 1]: seoksen, jossa on koboltti (II) kloridia, natriumboorihydri- diä ja kaavan (Vie) mukaista substraattia sopivassa liuot-timessa, esim. etanolissa, annetaan reagoida noin .···, 30 0 °C:ssa.
» « I
Kaavan (Via) mukaisia yhdisteitä voidaan saada mo- • t · nilla erilaisilla synteesimenetelmillä, riippuen X:n ja
IM
' \· ’ Het:n luonteesta. Esimerkiksi, kun X on CH2, C(OH)CH3 tai O ja Het on 3- tai 4-pyridyyli, ja R1, R2, R4, R10 ja R12 « · · I I I * « • · 12 104070 ovat kuten aikaisemmin määritettiin kaavalle (Via), ne voidaan saada alkeeniestereistä, joiden kaava on (VII): 'υυΌ (VII) R-Jy* co2r10 10 jossa X on CH2, C(OH)CH3 tai O, ja R1, R2 ja R10 ovat kuten aikaisemmin määritettiin kaavalle (Via), käyttäen standardia Heck-reaktiomenetelmää. Tässä menetelmässä (VII):a käsitellään ylimäärällä alkeeniesteriä, jonka kaava on (VIII).
15 R4 HCH™^ (VIII) ^CC^R12 20 jossa R4 ja R12 ovat kuten aikaisemmin määritettiin kaavalle (Via), palladium(II)asetaatin, tri-o-tolyylifosfiinin ja , trietyyliamiinin läsnä ollessa, sopivassa liuottimessa, « · : : ' kuten asetonitriilissä tai dimetyyliformamidissa, . lämpötilassa, joka on noin 80 - 160 °C.
25 Kaavan (VII) mukaiset alkeeniesterit voidaan synte- §t)J* tisoida lämpötilassa, joka on noin 20 - 100 °C, reaktiol- ί'·': la, jossa sopiva aldehydi tai ketoni, jonka kaava on IM • · ·
• I I
” "tr’O
:T: R2^o « • i · « « • · « I · « I I « «
I I I
« . » • *
I
« < · 13 104070 jossa R2 ja X ovat kuten aikaisemmin määritettiin kaavalle (VII), saatetaan reagoimaan kaavan (X) mukaisen fosfonaa-tin kanssa:
O
5 (Ri30)2P-CH(R1)C02R10 (X) jossa R13 on C^-alkyyli, edullisesti metyyli tai etyyli, ja R1 ja R10 ovat kuten aikaisemmin määritettiin kaavalle (VII). Fosfori(3)välituote muodostetaan in situ (X):stä, 10 käyttäen emästä, kuten natriumhydridiä, sopivassa kuivassa liuottimessa, esim. tetrahydrofuraanissa, 1,2-dimetoksi-etaanissa tai dimetyyliformamidissa.
Kaavan (IX) mukaisia yhdisteitä voidaan saada vastaavista dibromiareeniprekursoreista, joiden kaava on 15 (XI) : Ύ’Ο
Br 20 jossa X on kuten aikaisemmin määritettiin kaavalle (IX), seuraavasti: (i) monobromi-litium-vaihto, käyttäen s-bu- : tyylilitiumia, kuivan eetteri-heksaanin ollessa liuottime- · na, lämpötilassa, joka on noin -70 °C, ja (ii) syntyneen f · < · 25 aryylilitiumin asylointi sopivalla tertiaarisella amiinil- t · « la, esim. N, N-dimetyylialkanoamidilla, jonka kaava on R2CON(CH3)2, lämpötilassa, joka on noin -70 - 0 °C.
• ·
Kaavan (XI) mukaisia yhdisteitä voidaan johtaa • · · ·1 1,3,5-tribromibentseenistä jollakin kolmesta eri menetel- 30 mästä. Esimerkiksi, kun X on CH2, seuraavasti: (i) suorite- • · · ·.' 1 taan monobromi-litium-vaihto, käyttäen n-butyylilitiumia • · · V : kuivassa eetteri-heksaanissa, noin -70 °C:ssa, (ii) saate- t .·:·. taan syntynyt 3,5-dibromifenyylilitium reagoimaan halutun ,··«, joko 3- tai 4-syaanipyridiinin kanssa lämpötilassa, joka 35 on noin -70 - 0 °C, ja (iii) tukahdutetaan ja hydrolysoi- • « · « « 1 • · 1 14 104070 daan litiumimiinisuolavälituote kloorivetyhapolla lämpötilassa, joka on noin 0 - 100 °C. Näiden kolmen vaiheen avulla saadaan kaavan (XI) mukaisia ketoniprekursoreita, se on yhdisteitä, joiden kaava on (XI), jossa X on C=0, ja 5 jotka pelkistetään tyypillisissä Wolff-Kishner (Huang-Minlon-muunnelma) -olosuhteissa, nimittäin hydratsiinihyd-raatilla, ja sen jälkeen kaliumhydroksidilla palautusjääh-dytyslämpötilassa kiehuvassa etyleeniglykolissa.
Kun X on C(0H)CH3, kaavan (XI) mukaiset yhdisteet 10 voidaan syntetisoida reaktiolla, jossa 3,5-dibromifenyyli-litium (valmistettu edellä osoitetulla tavalla) saatetaan reagoimaan joko 3- tai 4-asetyylipyridiinin kanssa lämpötilassa, joka on noin -70 - 0 °C.
Kun X on O, kaavan (XI) mukaiset yhdisteet voidaan 15 saada reaktiolla, jossa 1,3,5-tribromibentseeni saatetaan reagoimaan joko 3- tai 4-hydroksipyridiinin anionin kanssa, joka anioni on johdettu käyttäen emästä, kuten nat-riumhydridiä, kupari(1)oksidin läsnä ollessa, sopivassa liuottimessa, kuten kollidiinissa, noin 200 °C:ssa. Vaih-20 toehtoisesti nämä yhdisteet voidaan saada 3,5-dibromifeno-lin anionista ja 3- tai 4-halogeenipyridiinistä, jossa halogeenipyridiinissä halogeeni on edullisesti bromi.
: Asiantuntijoille on selvää, että kahden vaiheen, · · jotka liittyvät yhdisteen (XI) muuttamiseen (Via) :ksi, li'· 25 järjetys voi vaihdella. Esimerkiksi (XI):lle voidaan suo-
Ml rittaa Heck-reaktio kaavan (XII) mukaisen alkeeniesterin "’· kanssa: • · · . r1 • · · / R2CH=<^ (XII) 30 X02R10 • · · ^ • · * • · · • · · V · jossa R1, R2 ja R10 ovat kuten aikaisemmin määritettiin kaa valle (Via), jolloin saadaan (VII), ja sen jälkeen suori-,··, tetaan bromilitiumvaihtoreaktio ja asylointi (VII):lle, 35 esimerkiksi kaavan R3CON(CH3)2 mukaisella tertiaarisella I < *« « · « · · i 104070 15 amidilla, jolloin saadaan aldehydi tai ketoni, jonka kaava on (XIII) :
°VrxO
(XIII) co2r>° 10 jossa R1, R2, R10 ja X ovat kuten aikaisemmin määritettiin kaavalle (Via). Lopuksi (XIII):lle suoritetaan standardi Wittig-Horner-reaktio, käyttäen fosfonaattia, kuten sellaista, jonka kaava on:
15 O
(R130)2P-CH(R4)C02R12 (XIV) jossa RX3 on C^-alkyyli, edullisesti metyyli tai etyyli, ja R4 ja R12 ovat kuten aikaisemmin määritettiin kaavalle 20 (Via).
Vaihtoehtoisesti (XI) voidaan muuttaa (Via):ksi suorittamalla (IX):lie Heck-reaktio (VIII):n kanssa, ja : sen jälkeen suorittamalla syntyneelle asyyliaryylialkeo- ·· naatille Wittig-Horner-reaktio (X) :n kanssa.
25 Kaavan (Via) mukaisia yhdisteitä, joissa X on CH2 tai CHCHj, Het on 1-imidatsolyyli ja R1, R2, R4, R10 ja R12 9 !!". ovat kuten määritettiin kaavalle (Via) , voidaan saada ben- • » · • » tsyylialkoholeista, joiden kaava on (XV) : • · · • · « 30 H R'4- :.·· : Y (XV) r4 #\n' 35 co2r10 • · « II· 16 104070 jossa R14 on H tai CH3, ja R1, R2, R4, R10 ja R12 ovat kuten aikaisemmin määritettiin kaavalle (Via), aktivoimalla alkoholi-funktionaalinen ryhmä nukleof iilista korvausreak-tiota varten imidatsolilla, esim. mesyloimalla. Siten kä-5 sittelemällä (XV):tä metyylisulfonyylikloridilla tertiaa-risen amiinin, esim. trietyyliamiinin läsnä ollessa, liuottimessa, kuten dikloorimetaanissa, lämpötilassa, joka on noin 0-20 °C, saadaan välituotemesylaatti, joka saatetaan sitten reagoimaan, tarkoituksenmukaisesti eristä-10 mättä ja karakterisoimatta, imidatsolin kanssa, edullisesti emäksen, esim. natriumkarbonaatin läsnä ollessa, ja siten, että mukana on katalyyttinen määrä natriumjodidia tai kaliumjodidia, liuottimessa, kuten asetonissa, lämpötilassa, joka on noin 20 °C:sta reaktioväliaineen palau-15 tusjäähdytyslämpötilaan.
Kaavan (XV) mukaisia yhdisteitä, joissa R14 on H ja R1, R2, R4, R10 ja R12 ovat kuten aikaisemmin määritettiin kaavalle (Via), voidaan saada 3,5-dibromibentsyylialkoho-lista menetelmillä, jotka ovat vastaavia kuin mitä edellä 20 kuvattiin (XI) :n muuttamiseksi (Via) :ksi. 3,5-dibromibent- syylialkoholi voidaan saada peruspelkistysmenetelmillä, esim. käyttäen natriumboorihydridiä, metanolin toimiessa : : : liuottimena, lämpötilassa, joka on noin 0-20 °C, 3,5-di- ··· bromibentsaldehydistä, joka vuorostaan voidaan saada 25 1,3,5-tribromibentseenistä 3,5-dibromifenyylilitiumin kau- t « « tta ja tämän jälkeen formyloimalla aikaisemmin kuvatulla tavalla. Vaihtoehtoisesti 3,5-dibromibentsyylialkoholi • voidaan syntetisoida suoraan 1,3,5-tribromibentseenistä, • · · ’* ' käsittelemällä johdettua 3,5-dibromifenyylilitiumia joko 30 formaldehydikaasulla tai paraformaldehydillä.
• «I
*.* * Kaavan (XV) mukaisia yhdisteitä, joissa R14 on CH3 • « · V · ja R1, R2, R4, R10 ja R12 ovat kuten aikaisemmin määritettiin kaavalle (Via), voidaan vastaavasti saada a-metyyli-3,5-.··. dibromibentsyylialkoholista, joka vuorostaan voidaan myös 35 saada 3,5-dibromifenyylilitiumin kautta joko siten, että < 4 · • · · l7 104070 se saatetaan reagoimaan asetaldehydin kanssa, tai asety-loimalla se esimerkiksi dimetyyliasetamidia käyttäen, ja sen jälkeen muuttamalla syntynyt asetofenoni pelkistimellä, kuten natriumboorihydridillä.
5 Kaavan (VIb) mukaisia yhdisteitä voidaan myös saada monilla erilaisilla synteesimenetelmillä, riippuen X:n ja Het:n luonteesta. Esimerkiksi, kun X on CH2, C(OH)CH3 tai O, ja Het on 3- tai 4-pyridyyli, ja R1, R2 ja R10 ovat kuten aikaisemmin määritettiin kaavalle (VIb), ne voidaan saada 10 (XI):sta "kaksois-Heck-reaktion" kautta, käyttäen tarvittavaa ylimäärää alkenoaattia (XII) aikaisemmin kuvatuilla olosuhteissa. Kun Het on 1-imidatsolyyli ja X on CH2 tai CHCH3, "kaksois-Heck-reaktiota" (XII):n kanssa sovelletaan 3,5-dibromibentsyylialkoholille, jolloin saadaan yhdistei-15 tä, joiden kaava on (XVI): ψ R'* R10o,a JL 1 R1 (XVI)
co2r,(J
; jossa R14 on H tai CH3, ja R1, R2 ja R10 ovat kuten aikaisem- ·; min määritettiin kaavalle (VIb) . Alkoholiryhmä muutetaan 25 sitten 1-imidatsolyyliryhmäksi aikaisemmin selostetuilla I I · menetelmillä.
·.·, Kaavan (VIc) ' mukaisia yhdisteitä voidaan saada • · menetelmillä, jotka ovat täysin samanlaisia kuin (Via) :n • · # ' ja (VIb):n johtamiseksi kuvatut menetelmät, käyttäen sopi- 30 vaa a, S-tyydyttymätöntä nitriiliä Heck-reaktiossa, tai ’·’ ' sopivaa syaanialkyylifosfonaattia Wittig-Horner-reaktiota • · · V : varten. Nämä menetelmät ovat vastaavalla tavalla sovellet- tavissa yhdisteille, joiden kaava on (VIc) , jossa R2=R2 ja .·’·. R2=R3.
« · · « · · • « · • 4 · • · * 18 104070 (B) Kun R5 on (CH2)mS02R6, jossa R6 ja m ovat kuten aikaisemmin määritettiin kaavalle (I) , ja X on joko CH2, C(OH)CH3 tai O ja Het on 3- tai 4-pyridyyli, tai X on CH2 tai CHCHj ja Het on 1-imidatsolyyli, kaavan (II) mukaisia 5 yhdisteitä voidaan saada yhdisteestä, jonka kaava on (XVII):
H
R6S02-(CH2)m X
jj || Het 10 R4 (XVII) r>^Yr’ co2r10 jossa X on joko CH2, C(OH)CH3 tai O ja Het on 3- tai 4-py-15 ridyyli, tai X on CH2 tai CHCH3 ja Het on 1-imidatsolyyli, ja R1, R2, R4 ja R10 ovat kuten aikaisemmin määritettiin kaavalle (II), ja R6 ja m ovat kuten aikaisemmin määritettiin kaavalle (I) , pelkistämällä kaksi alkenyyliryhmää, edullisesti samanaikaisesti ja edullisesti käyttäen di-20 imidiä. Tämä voidaan suorittaa siten, että käytetään korkeintaan noin kymmenkertaista ylimäärää 4-metyylifenyy-lisulfonyylihydratsiinia sopivassa liuottimessa, kuten : tolueenissa, reaktioväliaineen palautusjäähdytyslämpöti- lassa.
25 Kun R5 on (CH2)mS02R6, jossa R6 ja m ovat kuten aikai- « « · semmin määritettiin kaavalle (I) , X on joko C=CH2 tai CHCH3 ja Het on 3- tai 4-pyridyyli, tällaisia kaavan (II) mukai- • · *..I siä yhdisteitä saadaan perättäin vastaava kaavan (II) mu- » · · *·’* kaisesta yhdisteestä, jossa X on C(OH)CH3, menetelmillä, 30 jotka on aikaisemmin kuvattu vastaaville yhdisteille, joi- V : ssa R5 on joko (CH2)mNHS02R6 tai (CH2)mNHCOR7.
• · · ·.· · Kaavan (XVII) mukaiset yhdisteet, jotka ovat avain- » välituotteina muodostavat myös osan keksintöä, voidaan • · f .···. saada menetelmillä, jotka ovat täysin samanlaisia kuin i V 35 (Via):n johtamiseksi kuvatut menetelmät, käyttäen sopivaa • · · 4 · · • » · * « < · • · • «
I I I
19 104070 vinyyli- tai allyylisulfonia/sulfonamidia Heck-reaktiossa, tai sopivaa sulfonyylialkyylifosfonattia tai sulfamoyy-lialkyylifosfonaattia Wittig-Horner-reaktiossa. Näitä menetelmiä voidaan samalla tavoin soveltaa kaavan (XVII) 5 mukaisiin yhdisteisiin, joissa R*=R4 ja R2=R3.
Kaavojen (VIII) ja (XII) mukaiset alkeeniesterit, kaavojen (X) ja (XIV) mukaiset fosfonaatit, a,S-tyydytty-mättömät nitriilit tai syaanialkyylifosfonaatit, joita tarvitaan kaavan (Vie) mukaisia yhdisteitä varten, vinyy-10 li- tai allyylisulfonit ja -sulfonamidit tai sulfonyylial-kyylifosfonaatit ja sulfamoyylialkyylifosfonaatit, joita tarvitaan kaavan (XVII) mukaisia yhdisteitä varten, sekä sulfonyylihalogenidit, sulfamoyylihalogenidit, asyylihalo-genidit ja happoanhydridit, joita tarvitaan aikaisemmin 15 kuvatuissa menetelmissä, ovat ne sitten kaupallisesti saatavissa tai myöhemmin kuvattavia yhdisteitä, voidaan saada tunnetuilla synteettisillä menetelmillä edellä mainitun kirjallisuuden mukaisesti helposti saatavista lähtöaineista, käyttäen sopivia reagensseja ja reaktio-olosuhteita.
20 Asiantuntijat havaitsevat, että tässä edellä kuva tut alkeenit voidaan saada vaihtoehtoisissa geometrisissa isomeerimuodoissa tai geometristen isomeerien seoksina, ja II) ne esitetään ainoastaan yhdessä tällaisista muodoista sel- ·· keyden ja mukavuuden vuoksi.
» « - « 25 Biolabiileja estereitä tässä edellä määritetyille • t · kaavan (II) mukaisille estereille voidaan saada kaavan (I) mukaisista hapoista perusreaktioilla. Alkyyliesterit voi- « « *..! daan syntetisoida yhdisteen (I) karboksyylihapporyhmän • · « • aktivoinnin kautta monin eri tavoin, kuten muodostamalla 30 asyylikloridi ja sen jälkeen saattamalla se reagoimaan • · · • V * halutun fenolin tai alkoholin kanssa. Vaihtoehtoisesti • · · V: alkyyliestereitä voidaan saada siten, että alkyloidaan .’)*. sopiva kaavan (I) mukaisen yhdisteen alkali- tai maa- .···. alkalimetallikarboksylaattisuola.
» I * « • I · • · · I « 20 104070
Kaavan (I) mukaisten yhdisteiden farmaseuttisesti hyväksyttävät happoadditiosuolat tai niiden biolabiilit esterit voidaan myös valmistaa tunnetulla tavalla. Esimerkiksi liuosta, jossa on vapaa emäs, käsitellään sopivalla 5 hapolla, joko sellaisenaan tai sopivassa liuottimessa, ja syntynyt suola eristetään joko suodattamalla tai haihduttamalla tyhjössä reaktioliuotin. Kaavan (I) mukaisten yhdisteiden farmaseuttisesti hyväksyttävät emäsadditiosuolat voidaan saada vastaavalla menetelmällä, käsittelemällä 10 liuosta, jossa on kaavan (I) mukaista yhdistettä, sopivalla emäksellä. Kummankin tyypit suolat voidaan muodostaa tai muuttaa toinen toisikseen ioninvaihtohartsimenetelmiä käyttäen.
Kaikki edellä olevat reaktiot ovat täysin tunettu-15 ja, ja niiden suorittamiseksi tarvittavat reagenssit ja olosuhteet voidaan helposti löytää perushakuteoksista ja tässä annettavista esimerkeistä. Asiantuntijoille ovat ilmeisiä myös vaihtoehdot ja muunnelmat, joilla kaikki kaavalla (I) määritetyt yhdisteet voidaan valmistaa.
20 Kuten aikaisemmin mainittiin, keksinnön yhdisteet pysytyvät sekä selektiivisesti estämään tromboksaani-A2-syntetaasientsyymiä että lisäksi antagonisoimaan trombok-·,· saani A2-/endoperoksidireseptoria.
· Tromboksaani A2 (TxA2) on luonnollisesti esiintyvä 25 prostanoidi, jonka tiedetään olevan voimakas verisuonia
IM
supistava ja verihiutaleiden aggregoitumista aiheuttava ··,·. aine. TxA2:n uskotaan lisäksi olevan mukana joissakin sai- • * *..I raustiloissa, kuten valtimon haurauskovetustaudissa, sy- • t · Λ • · « * dänsairaudessa, johon liittyy verettömyys, ääreisverisuo- 30 nisairaudessa ja sydänlihasinfarktissa. TxA2 toimii trom- • · · *·* * boksaani A2 -reseptorissa, jossa paikassa muut prostanoi- • · · V ’ dit, varsinkin prostaglandiini H2, voivat myös olla agonis- teja.
«
On julkaistu, että TxA2:n toiminnat voidaan estää ' 35 jommalla kummalla kahdella eri tavalla. Ensinnäkin, voi- • · 4 « · ·
VII t V
2i 104070 daan käyttää ainetta, joka estää TxA2:n kehittymisen PGH2:sta, se on tromboksaani-A2-syntetaasin estäjää. Toiseksi, voidaan antaa ainetta, joka ensisijaisesti kiinnittyy TxA2-reseptoriin muttei aktivoi sitä, se on trombok-5 saani-A2-reseptoriantagonistia.
Edellä olevan yrityksen mahdollisena etuna on se, että kerääntynyt PGH2-substraatti voidaan suunnata tuottamaan lisää verisuonia laajentavaa ja aggregoitumista estävää PGI2:ta. Yrityksen mahdollisena huonona puolena on kui-10 tenkin se, että PGH2 voi aktivoida Txä2-reseptorin ja näin osittain eliminoida sen edun, että TxA2:n muodostuminen estyy. Edelleen, jos TxA2-synt et aasin esto ei ole täydellistä, käytettävissä olevan TxA2:n määrä voi olla riittävä samaan aikaan jonkin verran verihiutaleiden aktivoitumis-15 ta.
TxA2-reseptoriantagonisteilla on TxA2-syntetaasin estäjiin nähden se mahdollinen etu, että ne salpaavat sekä TxA2:n että PGH2:n vaikutuksen TxA2 - reseptorissa. Tämän yh-disteluokan huonona puolena on kuitenkin niiden vaikutuk-20 sen kilpailuluonne, mikä voi johtaa siihen, että erittäin suuret määrät TxA2:ta, jota on muodostunut verihiutaleiden aktivointikohdissa, syrjäyttää ne, ja lisäksi se tosiasia, ; että ne eivät lisää edullista endogeenista PGI2-muodostus- 'i* ta.
«'VI
25 Koska esillä olevan keksinnön mukaisissa yhdisteis- .j. sä on sekä TxA2-syntetaasia estävä vaikutus että TxA2-anta- • · · · ··,·, gonismia, niiden avulla voidaan ratkaista kumpaankin yh- • · ].··, disteluokkaan liittyvät rajoitukset. Tällaiset yhdisteet • « « estävät siten TxA2:n ja muiden prostanoidien vaikutukset 30 toimia TxA2-reseptorissa, ja samanaikaisesti ne edistävät • I 9 '·’ ’ PGI2-tasojen kohoamista, ja näin niiden avulla saadaan sei- • « * *.’ * vä etu kuhunkin yksittäiseen aineeseen nähden.
• ·/·’: Syntyneet yhdisteet ovat käyttökelpoisia jo maini- .*··. tuissa sairaustiloissa, kuin myös sellaisissa, joissa PGD2 « « · r i · f i • 9 * I * 22 104070 ja PGF2b voivat olla osallisina välittäjäaineina, kuten sokeritaudissa, keuhkoastmassa ja muissa tulehdustiloissa.
Keksinnön yhdisteiden biologinen vaikutus on osoitettu käyttäen seuraavia in vitro ja in vivo -koemenetel-5 miä: 1. Syklo-oksigenaasi Pässin siemennesterakkuloiden mikrosomeja (Biochemistry, 1971, .10, 2372) inkuboidaan arakidonihapon (100,0 μΜ) kanssa 1,0 minuuttia 22 °C:ssa endoperoksidin 10 (PGH2) tuottamiseksi. Tasamääriä PGH2:ta inkuboidaan 30 sekuntia 22 °C:ssa sian aortan mikrosomien kanssa (Nature, 1976, 263. 663), ja reaktio päätetään viidellä tilavuudella etanolia. PGI2-tuotanto määritetään mittaamalla PGI2:n stabiilia hajoamistuotetta, 6-keto-PGFle, käyttäen eri-15 tyistä radioimmunokoetta.
Koeyhdistettä esi-inkuboidaan syklo-oksigenaasiläh-teen kanssa pässin siemennesterakkuloissa 30 miuutin ajan 0 °C:ssa. Yhdisteen kyky estää entsyymiä muodostamasta PGH2:ta mitataan epäsuorasti, määrittämällä 6-keto-PGFle, 20 joka on muodostunut PGI2-syntetaasin lisäyksen jälkeen (30 sekuntia 22 °C.*ssa) .
2. Prostasykliini (PGI2) -syntetaasi • j ; Sian aortan mikrosomeja (Nature, 1976, 263. 663) inkuboidaan 30 sekunnin ajan 22 °C:ssa PGH2:n kanssa (tuo-
I . I
25 tettu kohdassa 1 kuvatulla tavalla) , ja reaktio päätetään • * · viidellä tilavuudella etanolia. PGI2-tuotanto määritetään mittaamalla PGI2:n stabiili hajoamistuote, 6-keto-PGFla, • * käyttäen erityistä radioimmunokoetta. PGI2-tuotanto voidaan « · a • estää täydellisesti esi-inkuboimalla PGI2-syntetaasientsyy-30 miä selektiivisen PGI2-syntetaasin estäjän, 15-hydroksipe- • · a *·' ’ roksiarakidonihapon, kanssa (Prostaglandins, 1976, 12., «»· V ; 715) . Koeyhdistettä esi-inkuboidaan enstyymin kanssa viisi ·*’· minuuttia, ja sen kyky estää PGI2-tuotanto (6-keto-PGFle) mitataan.
• a «rt • • i «
III
• · «
I I I
• · « » · 23 104070 3. Tromboksaani-Aj (TxAj) -syntetaasi
Indometasiinilla esikäsiteltyjä ihmisen verihiuta-lemikrosomeja (Science 1976, 193. 163) inkuboidaan kaksi minuuttia 0 °C:ssa PHG2:n (valmistettu kohdassa 1 kuvatulla 5 tavalla) kanssa, ja reaktio päätetään viidellä tilavuudella etanolia. TxA2-tuotanto määritetään mittaamalla TxA2:n stabiili metaboliitti, TxB2, käyttäen erityistä radioim-munokoetta.
Koeyhdistettä esi-inkuboidaan entsyymin kanssa vii-10 si minuuttia ja sitten sen kyky estää tromboksaani-A2-syn-tetaasientsyymiä mitataan TxA2- (TxB2) tuotannon vähenemisenä.
Tällä kokeella testattujen yhdisteiden, joiden kaava on (I) , on osoitettu pystyvän selektiivisesti estämään 15 tromboksaani-A2-syntetaasientsyymiä.
4. Tromboksaani-A2-reseptoriantagonismi
Spiraalimaisesti leikattuja rotan aorttaleikkeitä, jotka on kytketty isometriseen jännitteen tallentimeen 20 ml: ssa elinhaudetta, pidetään Krebs-bikarbonaattiliuos-20 hauteessa 37 °C:ssa. Kun kudoksia on inkuboitu kaksi tuntia yhden gramman lepojännityksessä, niitä esikäsitellään U-46619:llä (tromboksaani-A2-reseptoriagonisti) 10 minuutin ajan, sitten ne pestään ja kudosten annetaan tasapainottua vielä yksi tunti. Haudenesteeseen laitetaan sitten kumula-·...· 25 tiivisia annoksia, 1 nM - 100 nM, U-46619:ä ja merkitään ..1·1 ylös kohonneet kudos jännitteet.
:1·]: Koeyhdisteitä inkuboidaan kudoksen kanssa 15 mi- nuuttia ennen U-46619:n kumulatiivista annostelua, ja yhdisteen kyky antagonisoida tromboksaani-A2-reseptoria mää-30 ritetään U-46619:n annos-vastekäyristä, kun koeyhdistettä • · f I.. on ollut mukana erilaisina konsentraatioina.
• · · • · · 5. Nukutetut kanit v ; Tromboksaani-A2-syntetaasin estoa ja reseptorianta- : gonismia arvioidaan ex vivo nukutetuissa kaneissa seuraa- ·· 35 vasti: * 1 « • 1 · a 24 104070
Uusiseelantilaisia valkoisia kaneja (2 - 2,5 kg) nukutetaan fentanyylisitraatilla (0,189 mg) ja fluaniso-nilla (6 mg), jotka annetaan lihakseen, sekä midatsolaa-milla (3 mg), joka annetaan suonensisäisesti, ja narkoosi 5 pidetään yllä antamalla suonensisäisenä infuusiona fenta-nyylikloridia (0,315 mg), fluanisonia (1 mg) ja midatso-laamia (1 mg) tunnissa. Kun henkitorveen on asennettu kanyyli, yhteiseen päänvaltimoon asetetaan kanyyli verinäytteiden ottoa varten. Katetrin pitää avoimena katetrissa 10 oleva hepariinia sisältävä suolaliuos (50 μΐ/ml). Päänval-timoveren kontrollinäytteet otetaan 25 ja 5 minuuttia ennen koeyhdisteen antoa korvasuonen kautta. Käytetään kahta kaniryhmää. Ensimmäinen ryhmä saa 0,01 mg/kg koeyhdistettä ja sen jälkeen 10 minuutin välein 0,03, 0,1, 0,3, 1,0, 3,0 15 ja 10 mg/kg; toinen ryhmä käsittää kontrollieläimet. Pään-valtimon verinäytteet otetaan viisi minuuttia kunkin annoksen jälkeen. Kullakin ajanhetkellä otetaan 1 ml verta lasiseen koeputkeen, jossa ei ole antikoagulanttia, TxB2:n määrittämistä varten. Tämän veren annetaan hyytyä kahden 20 tunnin inkuboinnin ajan, joka inkubointi tapahtuu 37 °C:ssa, ja seerumi saadaan sentrifugoimalla. Seerumi-näytteille suoritetaan sitten TxB2-radioimmunokoe sen jäl-:·: : keen, kun proteiini on poistettu etanolilla.
...: Lisäverinäyte, 900 μΐ, joka on otettu kullakin 25 ajanhetkellä, sekoitetaan välittömästi 100 μ1:η kanssa e>'j* trinatriumsitraattia (3,15 %) . Kun tätä näytettä on inku- ·*·*: boitu 90 minuuttia huoneenlämpötilassa, se sekoitetaan • · .*·*. yhtä suurina osuuksina aggregometrisen puskurin kanssa (J.
Pharmacol. Methods, 1981, 6., 315) ja lämmitetään 30 37 °C:seen. Elektrodit, joilla mitataan sähköistä näen- • · · I.. näisvastusta, laitetaan vereen, ja U-46619:ää (lopullinen * · · *. konsentraatio 3 μΜ) lisätään vereen. Yhdisteen aikaansaama verihiutaleiden tromboksaani-A2-reseptoreiden antagonismi : : määritetään vertaamalla sähköisen näennäisvastuksen muu- 35 tosta, jonka U-46619 on tuottanut, yhdisteellä käsitel- • · f • · t 25 1 0 4 0 7 0 lyissä kaneissa käsittelemättömiin kontrollikaneihin nähden. Yhdisteet määritetään myös in vivo, käyttäen muunneltua Foltin mallia seuraavasti:
Uusiseelantilaisia valkoisia kaneja (2 - 2,5 kg) 5 nukutetaan edellä kuvatulla tavalla. Kun henkitorvi on kanyloitu, yhteinen päänvaltimo otetaan esiin, erotetaan vagus-hermosta, ja verivirtausta seurataan suonen ulkopuolisen anturin avulla. 3 - 4 mm:n osa valtimoa puristetaan varovasti valtimoatuloilla. Valtimoon laitetaan nipistimet 10 puristusvaurion kohdalle rajoittamaan verivirtaus valtimossa nopeudelle 6 ml/min. Verisuonen onteloon muodostuvista verihiutakerääntymistä johtuvasta veren virtauksen loppumisesta otetaan aika. Verivirtaus palautuetaan näp-säyttämällä käsin nipistintä. Koeyhdiste annetaan eläimel-15 le korvan reunasuonen kautta, ja vasteet yhdisteelle määritetään mittaamalla vähenemä veren virtausnopeuden laskussa, joka vähenemä johtuu veritulpan muodostumisen estosta suonessa.
6. Tajuissaan olevat koirat 20 Tromboksaani-A2-syntetaasin estoa ja reseptorianta- gonismia voidaan myös arvioida ex vivo hihnassa kiinni pidettävissä tajuissaan olevissa koirissa sen jälkeen, kun ' niille on annettu suun kautta (p.o.) tai suonensisäisesti (i.v.) keksinnön yhdistettä. Näytteiden otto ja käytettä-·...· 25 vät koemenetelmät ovat samat kuin mitä kuvattiin ex vivo ..*·* nukutettujen kanien tutkimuksille.
:*·*: Kun yhdisteitä annetaan ihmiselle hoidettaessa tai ehkäistäessä sairauksia tai haitallisia lääketieteellisiä tiloja, joissa TxA2 on mukana aiheuttavana aineena, suun 30 kautta annettavien annostusten arveltaisiin olevan rajois- • · · sa 4 - 800 mg päivässä keskivertoaikuispotilaalle (70 kg).
• · · \ Siten tyypilliselle aikuispotilaalle tarkoitetut yksittäi- • · · V ; set tabletit tai kapselit sisältävät 2 - 400 mg vaikutta- vaa yhdistettä sopivassa farmaseuttisesti hyväksyttävässä .···. 35 vehiikkelissä tai kantaja-aineessa, ja ne annetaan yksit- • * · • · · 26 104070 täisenä annoksena tai moniannoksina, kerran tai useita kertoja päivässä. Suonensisäisesti annettavat annostukset olisivat tyypillisesti rajoissa 1 - 400 mg haluttua yksit-täisannosta kohden. Käytännössä lääkäri päättää todellisen 5 annostuksen, joka on sopivin yksittäiselle potilaalle, ja se voi vaihdella kunkin potilaan iän, painon ja vasteen sekä hoidettavan tilan mukaan. Edellä oleva annostukset ovat esimerkkejä keskivertotapauksesta, mutta luonnollisesti voi olla yksittäisiä tilanteita, joissa suuremmat ja 10 alhaisemmat annostusrajat ovat eduksi, ja tällaiset tapaukset kuuluvat tämän keksinnön suojapiiriin.
Käytettäessä kaavan (I) mukaisia yhdisteitä ihmisillä, ne voidaan antaa yksistään, mutta tavallisesti ne annetaan seoksena sellaisen farmaseuttisen kantaja-aineen 15 kanssa, joka on valittu aiotun antotavan ja farmaseuttisen peruskäytännön perusteella. Esimerkiksi ne voidaan antaa suun kautta sellaisten tablettien muodossa, jotka sisältävät apuaineita, kuten tärkkelystä tai laktoosia, tai kapseleina tai ovaalin muotoisina tabletteina joko yksistään 20 tai seoksena apuaineiden kanssa, tai sellaisten eliksiirien tai suspensioiden muodossa, jotka sisältävät maku- tai väriaineita. Ne voidaan antaa ruiskeena ruoansula- ' tuskanavan ulkopuolelle, esimerkiksi suonensisäisesti, : lihakseen tai ihon alle. Annettaessa ruoansulatuskanavan 25 ulkopuolelle, niitä on parasta käyttää steriilin vesi- : · ; ..*·* liuoksen muodossa, joka liuos voi sisältää muita aineita, • · · : ·: esimerkiksi riittävästi suoloja tai glukoosia, jotta liuoksesta saadaan isotoninen veren kanssa.
Siten keksinnön avulla saadaan farmaseuttinen koos- 3 30 tumus, joka käsittää kaavan (I) mukaista yhdistettä tai « · · sen biolabiilia esteriä, tai mainitun yhdisteen tai este- * · · rin farmaseuttisesti hyväksyttävää suolaa, sekä farmaseut- • ψ ψ ·,'·' tista laimenninta tai kantaja-ainetta.
Keksinnön avulla saadaan myös kaavan (I) mukainen I 35 yhdiste tai sen biolabiili esteri, tai mainitun yhdisteen « · · • · · i * · I · · i * * * 27 104070 tai esterin farmaseuttisesti hyväksyttävä suola, tai farmaseuttinen koostumus, joka käsittää minkä tahansa näistä kokonaisuuksista ja jota käytetään lääketieteessä.
Keksintö käsittää edelleen kaavan (I) mukaisen yh-5 disteen tai sen biolabiilin esterin, tai mainitun yhdisteen tai esterin farmaseuttisesti hyväksyttävän suolan, tai farmaseuttisen koostumuksen, joka sisältää minkä tahansa näistä kokonaisuuksista, käytön valmistettaessa lääkettä, jolla hoidetaan sairaustiloja, joissa tromboksaani 10 A2 on aiheuttava aine.
Lisänäkökohdassa keksinnön avulla saadaan menetelmä, jolla hoidetaan tai ehkäistään sairaustiloja, joissa tromboksaani A2 on aiheuttava aine, nisäkkäissä (ihminen mukaan lukien), ja menetelmässä annetaan mainitulle nisäk-15 käälle terapeuttisesti tehokas määrä kaavan (I) mukaista yhdistettä tai sen biolabiilia esteriä, tai mainitun yhdisteen tai esterin farmaseuttisesti hyväksyttävää suolaa, tai farmaseuttista koostumusta, joka sisältää minkä tahansa näistä kokonaisuuksista.
20 Keksintö käsittää myös kaikki uudet välituotteet, jotka on tuotu tässä esille, kuten sellaiset, joiden kaavat ovat (III) ja (XVII): · ' Keksinnön yhdisteiden ja välituotteiden, joita käy- ···' tetään niiden valmistamiseksi, synteesiä valaistaan seu- 25 raavilla esimerkeillä ja valmistuksilla. Yhdisteiden puh- tautta valvottiin rutiininomaisesti ohutkerroskromatogra-fisesti (TLC) , käyttäen Merck Kieselgel 60 F2S4 -levyjä ja seuraavia liuotinsysteemejä (SS) : 1. dikloorimetaani:metanoli, 95:5.
30 2. dikloorimetaani rmetanoli: 0,880 ammoniakki, 90:10:1.
• i · ·.· 3. dikloorimetaani :metanoli : 0,880 ammoniakki, 80:20:1.
« · · ' ' • · · 4. etyyliasetaatti • · ♦ v ' 5. dikloorimetaani:metanoli:0,880 ammoniakki, '·[[[· 100:20:1.
35 6. dikloorimetaani:metanoli, 90:10.
m « « I · « · · 2β 104070 7. dikloorimetaaniimetanoli:jääetikkahappo, 90:10:1.
8. dikloorimetaani:metanoli, 98:2.
9. heksaani: etyyliasetaatti, 1:1.
10. dikloorimetaani:metanoli:0 , 880 ammoniakki, 5 95:5:0,5.
1H-ydinmagneettiresonanssispektrit (NMR) tallennettiin, käyttäen joko Nicolet QE-300 tai Bruker AC-300 -spektrometriä, ja ne olivat kussakin tapauksessa yhteneviä oletettujen rakenteiden kanssa. Kemialliset siirtymät 10 annetaan miljoonasosina alas tetrametyylisilaanista, käyt täen tunnettuja lyhenteitä pääpiikkien merkitsemiseksi: s, singletti; d, dubletti; t, tripletti; m, multipletti ja br, leveä.
Massaspektrit saatiin Kratos Concept - IS -mas- 15 sasepktrometriä käyttäen.
Esimerkki 1
Etyyli-3-[3-(2-fenyylisulfonyyliamino)etyyli-5-(3-pyridyylimetyyli)fenyyli]propanoaatti
Liuos, jossa oli fenyylisulfonyylikloridia 20 (0,195 g) dikloorimetaanissa (1 ml), lisättiin tipoittain sekoitettuun liuokseen, jossa oli etyyli-3-[3-(2-amino-, etyyli)-5-(3-pyridyylimetyyli)fenyyli]propanoaattia (val- mistus 47; 0,312 g) ja trietyyliamiinia (0,202 g) dikloo-rimetaanissa (4 ml), huoneenlämpötilassa. Liuosta sekoi-·, 25 tettiin yksi tunti, se pestiin vedellä ja kuivattiin (MgS04) . Haihduttamalla liuos tyhjössä, saatiin öljyä, joka | · : kromatografoitiin silikageelillä. Eluoimalla dikloorime- taani :metanolilla (50:1), saatiin otsikon yhdiste öljynä (0,45 g); δ (CDC13) : Rf: 0,50 (SS 1); 1,21 (3H, t, J = 30 7,1 Hz), 2,54 (2H, t, J = 7,7 Hz), 2,69 (2H, t, J = t · o 6,9 HZ), 3,20 (2H, m), 3,88 (2H, s), 4,09 (2H, q, J = ’! 7,1 Hz) , 4,43 (1H, t, J = 6,1 Hz), 6,72 (1H, s) , 6,77 (1H, * * * j s), 6,87 (1H, s), 7,18 - 7,22 (1H, m), 7,41 - 7,60 (4H, : m), 7,79 - 7,81 (2H, m), 8,46 (2H, m).
« 29 104070
Seuraavat 24 yhdistettä saatiin niiden vastaavista amiiniprekursoreista, käyttäen sopivaa sulfonyylikloridia, sulfamoyylikloridia tai asyylikloridia, menetelmillä, jotka ovat samoja kuin esimerkissä 1 kuvattu menetelmä. Esi-5 merkeissä 14, 15, 16, 17, 22 ja 23 reaktioliuottimena käytettiin dikloorimetaanin sijaan mieluummin asetonitriiliä.
Esimerkki 2
Etyyli-3-{3- [2- (4-metyylifenyylisulfonyyliamino)-etyyli]-5-(3-pyridyylimetyyli)fenyylijpropanoaatti 10 Valmistuksesta 47 ja 4-metyylitenyylisulfonyyliklo- ridista; Rf 0,70 (SS 2). Saadut arvot: C, 66,61; H, 6,26; N, 5,78. C26H30N2O4S: lie vaadittavat arvot: C, 66,92; H, 6,48; N, 6,01 %.
Esimerkki 3 15 Etyyli-3- { 3- [2- (4-f luorifenyylisulfonyyliamino) - etyyli]-5-(3-pyridyylimetyyli)fenyyli}propanoaatti
Valmistuksesta 47 ja 4-fluorifenyylisulfonyyliklo-ridista; Rf 0,60 (SS 2); δ (CDC13) : 1,21 (3H, t, J = 7,1 Hz), 2,55 (2H, t, J = 7,7 Hz), 2,70 (2H, t, J = 20 6,85 Hz), 2,85 (2H, t, J = 7,7 Hz), 3,16 - 3,22 (2H, m), 3,88 (2H, s), 4,09 (2H, q, J = 7,1 Hz), 4,50 - 4,55 (1H, m), 6,73 (1H, s), 6,79 (1H, s), 6,87 (1H, s), 7,13 - 7,23 "V (3H, m), 7,43 (1H, d, J = 7,87 Hz), 7,78 - 7,83 (2H, m), 8,45 (2H, m) .
25 Esimerkki 4 ..II1 Etyyli-3 - ( 3 - [2- (4-kloorifenyylisulf onyyliamino) - J etyyli]-5-(3-pyridyylimetyyli)fenyyli)propanoaatti ;'1; Valmistuksesta 47 ja 4-kloorifenyylisulfonyyliklo- ridista; Rf 0,65 (SS 2). Saadut arvot: C, 61,68; H, 5,52; ; 30 N, 5,75. C25H27C1N204S: lie vaadittavat arvot: C, 61,65; H, 5,59; N, 5,75 %.
* > » * « · 104070 30
Esimerkki 5
Etyyli-3-{3- [2- (4-bromifenyylisulfonyyliamino) etyyli] -5-(3-pyridyylimetyyli)fenyyli}propanoaatti
Valmistuksesta 47 ja 4-bromifenyylisulfonyyliklori-5 dista; Rf 0,65 (SS 2). Saadut arvot: C, 56,61; H, 5,13; N, 5,20. C25H27BrN204S: lie vaadittavat arvot: C, 56,60; H, 5,12; N, 5,27 %.
Esimerkki 6
Etyyli-3-{3-[2-(2-furyylisulfonyyliamino)etyyli]-5-10 (3-pyridyylimetyyli)fenyyli}propanoaatti
Valmistuksesta 47 ja 2-furyylisulfonyylikloridista; Rf 0,75 (SS 3); δ (CDC13) : 1,20 (3H, t, J = 7,2 Hz), 2,54 (2H, t, J = 7,8 Hz), 2,70 (2H, t, J = 7,0 Hz), 2,85 (2H, t, J = 7,8 Hz), 3,24 - 3,31 (2H, m), 3,88 (2H, s), 4,08 15 (2H, q, J = 7,2 Hz), 5,01 (1H, t, J = 6,0 Hz), 6,47 (1H, m), 6,75 (1H, s), 6,81 (1H, s), 6,86 (1H, s), 7,00 (1H, d, J = 3,3 Hz), 7,17 - 7,21 (1H, m), 7,42 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,50 (1H, s), 8,41 - 8,43 (2H, m).
Esimerkki 7 20 Etyyli-3-[3-(2-metyylisulfonyyliamino)etyyli-5-(3- pyridyylimetyyli)fenyyli]propanoaatti
Valmistuksesta 47 ja metyylisulfonyylikloridista; Rf 0,35 (SS 1); δ (CDCl3) : 1,18 (3H, t, J = 7,7 Hz), 2,54 (2H, t, J = 7,7 Hz), 2,75 - 2,87 (4H,,m), 2,78 (3H, s), 25 3,32 (2H, m), 3,88 (2H, s), 4,06 (2H, q, J = 7,7 Hz), 5,02 (1H, t, J = 6,1 Hz), 6,48 (1H, s), 6,86 (1H, s), 6,89 (1H, s), 7,15 - 7,19 (1H, m), 7,42 (1H, d, J = 7,8 Hz), 8,38 -:T: 8,42 (2H, m) .
Esimerkki 8 3 0 Etyyli-3-{ 3- [2- (1-propyylisulfonyyliamino) etyyli] - • tv 5-(3-pyridyylimetyyli) f enyyli Jpropanoaatti • · ·
Valmistuksesta 47 ja l-propyylisulfonyylikloridis- • · · V : ta; Rf 0,50 (SS 1); δ (CDCl3) : 1,00 (3H, t, J = 7,5 Hz), 1,21 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,71 - 1,78 (2H, m), 2,57 (2H, /·. 35 t, J = 7,7 Hz), 2,80 (2H, t, J = 6,9 Hz), 2,84 - 2,92 (4H, II· « I · 31 104070 m), 3,33 (2H, m), 3,92 (2H, s), 4,06 (1H, m), 4,10 (2H, q, J = 7,5 Hz), 6,85 (1H, s), 6,91 (2H, s), 7,19 - 7,23 (1H, m), 7,45 (1H d, J = 7,8 Hz), 8,46 - 8,48 (2H, m).
Esimerkki 9 5 Etyyli-3-{3-[2-(2-propyylisulfonyyliamino)etyyli]- 5-(3-pyridyylimetyyli)fenyylijpropanoaatti
Valmistuksesta 47 ja 2-propyylisulfonyylikloridis-ta; Rf 0,50 (SS 1); δ (CDC13) : 1,20 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,27 (6H, d, J = 6,8 Hz), 2,56 (2H, t, J = 7,9 Hz), 2,79 10 (2H, t, J = 7,0 Hz), 2,87 (2H, t, J = 7,9 Hz), 3,06 (1H, m), 3,36 (2H, m), 3,90 (2H, s), 4,08 (2H, q, J = 7,2 Hz), 4,34 (1H, t, J = 6,15 Hz), 6,85 (1H, s), 6,88 (1H, s), 6,91 (1H, s), 7,17 - 7,21 (1H, m), 7,43 - 7,46 (1H, m), 8,42 - 8,46 (2H, m).
15 Esimerkki 10
Etyyli-3-{3-(3-pyridyylimetyyli)-5-[2-(2,2,2-tri-fluorietyylisulfonyyliamino)etyyli]fenyyli}propanoaatti
Valmistuksesta 47 ja 2,2,2-trifluorietyylisulfonyy-likloridista; Rf 0,40 (SS 2). Saadut arvot: C, 54,77; H, 20 5,31; N, 6,03. C21H25F3N204S: lie vaadittavat arvot: C, 55,01; H, 5,50; N, 6,11 %.
Esimerkki 11
Etyyli-3- [3- (2-dimetyylisulfamoyyliamino) etyyli-5-(3-pyridyylimetyyli) fenyylijpropanoaatti « f 25 Valmistuksesta 47 ja dimetyylisulfamoyylikloridis- ta; Rf 0,50 (SS 1); δ (cCDCl3) 1,21 (3H, t, J = 7,1 Hz), 2,57 (2H, t, J = 7,7 Hz), 2,73 (6H, s), 2,77 - 2,81 (2H, m), 2,89 (2H, t, J = 7,7 Hz), 3,28 (2H, m), 3,92 (2H, s), 3,97 (1H, t, J = 6,2 Hz), 4,10 (2H, q, J = 7,1 Hz), 6,85 (1H, s), 6,91 (2H, s), 7,19 - 7,26 (1H, m), 8,46 - 8,48 (2H, m) .
Esimerkki 12 * · * : Etyyli-3-[3- (2-bentsoyyliamino)etyyli-5- (3-pyridyy limetyyli) fenyylijpropanoaatti 35 Valmistuksesta 47 ja bentsoyylikloridista; Rf 0,70 (SS 2); δ (CDC13) : 1,17 - 1,23 (3H, m), 2,53 - 2,59 (2H, m), 2,84 - 2,91 (4H, m), 3,63 - 3,70 (2H, m), 3,90 (2H, 32 1 0 4 0 7 0 s) , 4,04 - 4,12 (2H, m), 6,11 (1H, s), 6,89 (2H, s), 6,94 (1H, s), 7,12 - 7,18 (1H, m), 7,38 - 7,49 (4H, m), 7,67 (2H, d, J = 7,2 Hz), 8,44 - 8,47 (2H, m).
Esimerkki 13 5 Etyyli-3-{3-[2-(3-metyylibutanoyyliamino)etyyli]-5- (3-pyridyylimetyyli)fenyylijpropanoaatti
Valmistuksesta 47 ja 3-metyylibutanoyylikloridista; Rf 0,30 (SS 1); δ (CDCl3) : 0,90 (6H, d, J = 6,4 Hz), 1,21 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,95 (2H, d, J = 7,0 Hz), 2,05 (1H, 10 m), 2,57 (2H, t, J = 7,7 Hz), 2,74 (2H, t, J = 6,9 Hz), 2,88 (2H, t, J = 7,7 Hz); 3,47 (2H, m), 3,91 (2H, s), 4,09 (2H, q, J = 7,1 Hz), 5,40 (1H, br) , 6,84 (1H, s), 6,88 (1H, s), 6,90 (1H, s), 7,18 - 7,22 (1H, m), 7,43 - 7,47 (1H, m), 8,44 - 8,47 (2H, m).
15 Esimerkki 14
Etyyli-3-[3-(2-fenyylisulfonyyliamino)etyyli-5-(4-pyridyylimetyyli)fenyyli]propanoaatti
Valmistuksesta 48 ja fenyylisulfonyylikloridista, Rf 0,60 (SS 1); δ (CDCl3) : 1,11 (3H, t) , 2,56 (2H, t) , 2,71 20 (2H, t), 3,19 - 3,22 (2H, m), 3,88 (2H, s), 4,10 (2H, q), 4,46 (1H, t) , 6,73 (1H, s), 6,79 (1H, s), 6,87 (1H, s), 7,07 (2H, d), 7,48 - 7,59 (3H, m), 7,81 (2H, d), 8,49 (2H, *'V d) .
Esimerkki 15 » *···' 25 Etyyli-3-{ 3-[2-(4-kloorifenyylisulf onyyliami- no) etyyli] -5- (4-pyridyy lime tyyli) fenyylijpropanoaatti • · « • *,· Valmistuksesta 48 ja 4-kloorifenyylisulfonyyliklo- :T: ridista; Rf 0,60 (Ss 1); δ (CDC13) : 1,11 (3H, t) , 2,56 (2H, t) , 2,72 (2H, t), 3,18 - 3,23 (2H, m), 3,90 (2H, s), 4,09 30 (2H, q) , 4,71 (1H, t) , 6,73 (1H, s), 6,82 (1H, s), 6,89 Λ'. (1H, s), 7,11 (2H, d) , 7,46 (2H, d) , 7,73 (2H, d) , 8,49 • · · (2H, d) .
• · · • * ·
Esimerkki 16
Etyyli-3- [3- (2-dimetyylisulfamoyyliamino) etyyli-5-35 (4-pyridyylimetyyli)fenyyli]propanoaatti
Valmistuksesta 48 ja dimetyylisulfamoyylikloridis- « * ta; Rf 0,40 (SS 1); δ (CDC13) : 1,12 (3H, t) , 2,59 (2H, t) , 33 104070 2,75 (3H, s), 2,80 (2H, t), 2,90 (2H, t), 3,26 - 3,32 (2H, m), 3,91 (2H, s), 4,10 (2H, q) , 6,85 (1H, s), 6,90 (1H, s), 6,93 (1H, s), 7,09 (2H, d), 8,50 (2H, d).
Esimerkki 17 5 Etyyli-3-{3- (4-pyridyylimetyyli)-5-[2-(1-pyrroli- dinyylisulfonyyliamino)etyyli]£enyyli}propanoaatti
Valmistuksesta 48 ja 1-pyrrolidinyylisulfonyyliklo-ridista; Rf 0,40 (SS 1); δ (CDCl3) : 1,1 (3H, t) , 2,84 - 2,90 (4H, m), 2,59 (2H, t) , 2,81 (2H, t) , 2,90 (2H, t) , 10 3,10 - 3,20 (6H, m), 3,91 (2H, s), 4,10 (2H, q), 6,87 (1H, s), 6,90 (1H, S), 6,93 (1H, s), 7,10 (2H, d) , 8,49 (2H, d) .
Esimerkki 18
Etyyli-3-[3-(2-fenyylisulfonyyliamino)etyyli-5-(3-15 pyridyylioksi)fenyyli]propanoaatti
Valmistuksesta 50 ja fenyylisulfonyylikloridista;
Rf 0,50 (SS 2). Saadut arvot: C, 63,24; H, 5,59; N, 6,19. C24H26N205S:lle vaadittavat arvot: C, 63,41; H, 5,77; N, 6,16 %.
20 Esimerkki 19
Etyyli-3- {3- [2- (4-kloorifenyylisulfonyyliamino) -etyyli]-5-(3-pyridyylioksi)fenyyli}propanoaatti ' ’/ Valmistuksesta 50 ja 4-kloorifenyylisulfonyyliklo- '· : ridista; Rf 0,50 (SS 2). Saadut arvot: C, 58,69; H, 5,15; 25 N, 5,66. C24H25C1N205S: lie vaadittavat arvot: C, 58,95; H, ...t 5,15; N, 5,73 %.
: * ! Esimerkki 20 ·
Metyyli-3-{3-[2-(4-kloorifenyylisulfonyyliamino)-etyyli]-5-(3-pyridyylimetyyli)fenyyli}butanoaatti 30 Valmistuksesta 51 ja 4-kloorifenyylisulfonyyliklo- ridista; Rf 0,60 (SS 2); δ (CDC13) : 1,22 (3H, d, J = t » · \ 4,1 Hz), 2,50 (2H, d, J = 6,9 Hz), 2,70 (2H, t, J = M· : 6,7 Hz), 3,15 - 3,19 (3H, m), 3,57 (3H, s), 3,87 (2H, s), 4,92 - 5,00 (1H, m), 6,71 (1H, s), 6,80 (1H, s), 6,88 (1H, 35 s), 7,18 - 7,21 (1H, m), 7,42 - 7,44 (3H, m), 7,72 (2H, d, « * · .··, J = 8,2 Hz) , 8,43 (2H, m) .
• a I I · 34 104070
Esimerkki 21
Metyyli-2-{3-[2-(4-kloorifenyylisulfonyyliamino)-etyyli]-5-(3-pyridyylimetyyli)bentsyyli}propanoaatti
Valmistuksesta 52 ja 4-kloorifenyylisulfonyyliklo-5 ridista; Rf 0,60 (SS 2); δ (CDCl3) : 1,12 (3H, d, J = 6,6 Hz), 2,56 - 2,71 (4H, m), 2,87 - 2,93 (1H, m), 3,15 -3,23 (2H, m), 3,58 (3H, s), 3,88 (2H, s), 4,46 - 4,51 (1H, m), 6,73 (2H, s), 6,82 (1H, s), 7,21 - 7,23 (1H, m), 7,41 - 7,46 (3H, m), 7,72 (2H, d, J = 8,4 Hz), 8,45 (2H, 10 m) .
Esimerkki 22 t-butyyli-3-{3-[2-(4-kloorifenyylisulfonyyliamino)-1-propyyli]-5-(3-pyridyylimetyyli)fenyyli}propanoaatti
Valmistuksesta 33 ja 4-kloorifenyylisulfonyyliklo-15 ridista; Rf 0,70 (SS 2); δ (CDC13) : 1,09 (3H, d, J = 6.5 Hz), 1,38 (9H, s), 2,44 (2H, t, J = 7,7 Hz), 2,59 (2H, d, J = 6,6 Hz), 2,77 (2H, t, J = 7,7 Hz), 3,48 (1H, m), 3,83 (2H, s), 4,97 (1H, d, J = 7,6 Hz), 6,65 (1H, s), 6,70 (1H, s), 6,84 (1H, s), 7,17 - 7,20 (1H, m), 7,32 (2H, d, 20 J = 8,5 Hz), 7,42 (1H, d, J = 7,7 Hz), 7,59 (2H, d, J = 8.5 Hz), 8,42 - 8,44 (2H, m).
Esimerkki 23 * Etyyli-3-{3-[(α-hydroksi-a-metyyli)-3-pyridyylime-tyyli]-5-[(2-fenyylisulfonyyliamino)etyyli]fenyylijpro- • · *- 25 panoaatti «
Valmistuksesta 54 ja fenyylisulfonyylikloridista; j*\: Rf 0,50 (Ss 1); δ (CDC13) : 1,21 (3H, t) , 1,91 (3H, s), 2,53 (2H, t) , 2,70 (2H, t) , 2,85 (3H, t) , 3,15 - 3,22 (2H, m), t 4,08 (2H, q), 4,68 - 4,72 (1H, m), 6,82 (1H, s), 7,00 (1H, 30 s), 7,08 (1H, s), 7,20 - 7,23 (1H, m), 7,46 - 7,57 (3H, m), 7,63 - 7,66 (1H, m), 7,78 - 7,81 (2H, m), 8,43 (1H, • · · m), 8,56 (1H, s).
• · · « · · « · · « * · f · « « < C « | • « · lii
• I I
I · I I · 3= 104070
Esimerkki 24
Etyyli-3-{3-[2-(4-kloorifenyylisulfonyyliamino)-etyyli]-5-[(α-hydroksi-a-metyyli)-3-pyridyylimetyyli]fe-nyyli Jpropanoaatti 5 Valmistuksesta 54 ja 4-kloorifenyylisulfonyyliklo- ridista; Rf 0,50 (SS 1); δ (CDC13) : 1,26 (3H, t) , 1,96 (3H, s), 2,57 - 2,62 (3H, m), 2,77 (2H, t) , 2,92 (2H, t) , 3,21 - 3,26 (2H, m), 4,12 (2H, q), 4,10 - 4,15 (1H, m), 6,87 (1H, s), 7,04 (1H, s), 7,13 (1H, s), 7,25 - 7,30 (1H, 10 m), 7,49 (2H, d), 7,72 - 7,77 (3H, m), 8,50 (1H, m), 8,63 (1H, s) .
Esimerkki 25
Etyyli-3-{3-[3-(4-kloorifenyylisulfonyyliamino)-1-propyyli]-5-(3-pyridyylimetyyli)fenyyli}propanoaatti 15 Valmistuksesta 55 ja 4-kloorifenyylisulfonyyliklo- ridista; Rf 0,50 (SS 2). Saadut arvot: C, 61,85; H, 5,81; N, 5,51. C26H29C1N204S: lie vaadittavat arvot: C, 62,32; H, 5,83; N, 5,59 %.
Esimerkki 26 2 0 Etyyli-3- [3- (2-sykloheksyylisulfonyyliamino) etyyli- 5-(3-pyridyylimetyyli)fenyyli]propanoaatti . Liuosta, jossa oli etyyli-3-[3-(2-aminoetyyli)-5- * * « ' (3-pyridyylimetyyli) fenyyli]propanoaatti (valmistus 47; ; 0,60 g), sykloheksyylisulfonyylikloridia (0,526 g), trie- • · ’· ·* 25 tyyliamiinia (0,194 g) ja 4-dimetyyliaminopyridiiniä ..!!* (0,352 g) dikloorimetaanissa (6 ml), sekoitettiin huoneen- *,5 lämpötilassa kolme tuntia, ja sitten se pestiin vedellä ja : kuivattiin (MgS04) . Haihduttamalla liuotin tyhjössä, saa tiin kumia, joka kromatografoitiin silikageelillä. Eluoi-30 maila dikloorimetaanilla, sen jälkeen dikloorimetaa-ni :metanoliseoksella (97:3), saatiin otsikon yhdiste kumi- • » · na (401 mg); Rf 0,70 (SS 2); δ (CDCl,) : 1,10 - 1,25 (2H, • · * : m), 1,21 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,37 - 1,50 (2H, m), 1,65 - 1,70 (2H, m), 1,83 - 1,86 (2H, m), 2,05 - 2,09 (2H, m), 35 2,57 (2H, t, J = 7,7 Hz), 2,79 (2H, t, J = 6,9 Hz), 2,88 9 w • · 36 104070 (2H, t, J = 7,7 Hz), 3,30 - 3,37 (2H, m), 3,91 (2H, s) , 3,99 - 4,02 (1H, m), 4,10 (2H, q, J = 7,1 Hz), 6,86 (1H, s), 6,89 (1H, s), 6,91 (1H, s), 7,21 - 7,23 (1H, m), 7,44 (1H, d, J = 7,9 Hz), 8,45 - 8,47 (2H, m).
5 Seuraavat viisi yhdistettä saatiin niiden vastaa vista amiiniprekursoreista, käyttäen sopivaa sulfonyyli-kloridia tai sulfamoyylikloridia, esimerkissä 26 kuvatuilla menetelmillä.
Esimerkki 27 10 Etyyli-3-[3-(2-neopentyylisulfonyyliamino)etyyli-5- (3-pyridyylimetyyli)fenyyli]propanoaatti
Valmistuksesta 47 ja neopentyylisulfonyylikloridis-ta; Rf 0,75 (SS 2); δ (CDCl3) : 1,11 (9H, s), 1,21 (3H, t, J = 7,1 Hz), 2,57 (2H, t, J = 7,7 Hz), 2,77 - 2,91 (6H, 15 m), 3,33 (2H, m), 3,92 (2H, s), 4,06 - 4,18 (3H, m), 6,86 (1H, s), 6,90 (1H, s), 6,91 (1H, s), 7,18 - 7,25 (1H, m), | 7,45 (1H, m), 8,45 - 8,47 (2H, m).
| Esimerkki 28
Etyyli-3-[3-(2-dietyylisulfamoyyliamino)etyyli-5-20 (3-pyridyylimetyyli)fenyyli]propanoaatti
Valmistuksesta 47 ja dietyylisulfamoyylikloridista; . #.t Rf 0,75 (SS 3); δ (CDCl3) : 1,10 (6H, t, J = 7,2 Hz), 1,19 ; V (3H, t, J = 7,1 Hz), 2,55 (2H, t, J = 7,8 Hz), 2,76 (3H, , ; t, J = 7,0 Hz), 2,86 (2H, t, J = 7,8 Hz), 3,14 - 3,27 (6H, : —: 25 m), 3,89 (2H, s), 4,07 (2H, q, J = 7,1 Hz), 4,39 - 4,42 ...Ί* (1H, m), 6,84 (1H, s), 6,87 (1H, s) , 6,88 (1H, s), 7,16 - lv 7,21 (1H, m), 7,44 (1H, d, J = 7,9 Hz), 8,41 - 8,45 (2H, :V: m) .
Esimerkki 29 30 Etyyli-3-{3- (3-pyridyylimetyyli) -5- [2-(1-pyrroli- dinyylisulfonyyliamino) etyyli] fenyyli}propanoaatti · · [· Valmistuksesta 47 ja 1-pyrrolidinyylisulfonyyliklo- V 5 ridista; δ (CDC13) : 1,21 (3H, m), 1,84 - 1,88 (4H, m), 2,57 \V (2H, t, J = 7,7 Hz), 2,78 (2H, t, J = 6,8 Hz), 2,88 (2H, ; 35 t, J = 7,7 Hz), 3,19 - 3,30 (6H, m), 3,91 (2H, s), 4,06 - • ) ♦ f · • · • * 37 1 0 4 0 7 0 4,13 (3H, m), 6,85 (1H, s), 6,90 (2H, s), 7,20 - 7,23 (1H, m), 7,44 - 7,47 (1H, m), 8,45 - 8,48 (2H, m).
Esimerkki 30
Etyyli-3-[3-(2-piperidinosulfonyyliamino)etyyli-5-5 (3-pyridyylimetyyli)fenyyli]propanoaatti
Valmistuksesta 47 ja piperidinosulfonyylikloridis-ta; Rf 0,70 (SS 2); δ (CDCl3) : 1,21 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,50 - 1,70 (6H, m), 2,57 (2H, t, J = 7,7 Hz), 2,78 (2H, t, J = 6,8 Hz), 2,88 (2H, t, J = 7,7 Hz), 3,05 - 3,10 (4H, 10 m), 3,22 - 3,29 (2H, m), 3,92 (2H, s), 3,97 - 4,01 (1H, m), 4,10 (2H, q, J = 7,1 Hz), 6,85 (1H, s), 6,90 (2H, s), 7,20 - 7,22 (1H, m), 7,45 (1H, d, J = 7,7 Hz), 8,45 - 8,48 (1H, m).
Esimerkki 31 15 Etyyli-3-{3-[2-(2-isoindolinyylisulfonyyliamino)- etyyli]-5-(3-pyridyylimetyyli)fenyyli}propanoaatti
Valmistuksesta 47 ja 2-isoindolinyylisulfonyyliklo-ridista; Rf 0,70 (SS 2); δ (CDClj) : 1,21 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2,54 (2H, t, J = 7,7 Hz), 2,75 - 2,87 (4H, m), 20 3,30 - 3,35 (2H, m), 3,87 (2H, s), 4,09 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4,15 (klH, t), 4,57 (4H, s), 6,82 (1H, s), 6,87 t.( (2H, s), 7,17 - 7,30 (5H, m), 7,41 (1H, m), 8,46 (2H, m).
• * f
Esimerkki 32 ; Etyyli-3-{3-(l-imidatsolyylimetyyli)-5-[(2-fenyy- « · 25 lisulfonyyliamino)etyyli]fenyyli}propanoaatti ...! Liuos, jossa oli f enyylisulfonyylikloridia • § f ',· (0,258 g) dikloorimetaanissa (1 ml), lisättiin sekoitet- • · · l tuun liuokseen, jossa oli etyyli-3-[3-(2-aminoetyyli)-5- (l-imidatsolyylimetyyli)fenyyli]propanoaattia (valmistus 30 49; 0,40 g) ja 4-dimetyyliaminopyridiiniä (0,179 g) di- kloorimetaanissa (4 ml) , huoneenlämpötilassa. Liuosta se- t i i • koitettiin yksi tunti, se pestiin vedellä ja kuivattiin
I « I
’·* ’ (MgS04) . Liuotin haihdutettiin tyhjössä ja jäännös kromato- • i » grafoitiin silikageelillä. Eluoimalla dikloorimetaani :me- « ... 35 tanoliseoksella (50:1), saatiin otsikon yhdiste kumina t * • · I I * „ 104070 38 (0,375 g); Rf 0,45 (SS 2). Saadut arvot: C, 61,99; H, 6,07; N, 9,39. C23H27N304S: lie vaadittavat arvot: C, 62,56; H, 6,16; N, 9,52 %.
Seuraavat kaksi yhdistettä saatiin samasta amiini-5 prekursorista, käyttäen sopivaa sulfonyylikloridia, esimerkissä 32 kuvatuilla menetelmillä.
Esimerkki 33
Etyyli-3-(3- [2- (4-f luorxfenyylisulfonyyliamino) -etyyli]-5-(1-imidatsolyylimetyyli)fenyyli}propanoaatti 10 Valmistuksesta 49 ja 4-fluorifenyylisulfonyyliklo- ridista; Rf 0,50 (SS 2). Saadut arvot: C, 60,03; H, 5,72; N, 9,06. C23H26FN304S:lie vaadittavat arvot: C, 60,11; H, 5,70; N, 9,15 %.
Esimerkki 34 15 Etyyli-3-{3-[2- (4-kloorifenyylisulfonyyliamino) - etyyli]-5-(1-imidatsolyylimetyyli)fenyylijpropanoaatti
Valmistuksesta 49 ja 4-kloorifenyylisulfonyyliklo-ridista; Rf 0,50 (SS 2). Saadut arvot: C, 58,15; H, 5,48; N, 8,63. C23H26C1N304S: lie vaadittavat arvot: C, 58,03; H, 20 5,51; N, 8,83 %.
Esimerkki 35
Etyyli-3-{3-[2-[1-(2,5-dihydropyrrolyyli)sulfonyy- liamino] etyyli] -5- (3-pyridyylimetyyli) fenyylijpropanoaatti ‘ ; Liuos, jossa oli etyyli-3-[3-(2-aminoetyyli)-5-(3- • · ’< ·' 25 pyridyyl ime tyyli) fenyyli] propanoaattia (valmistus 47; O, 40 g) ja 4-dimetyyliaminopyridiiniä (0,156 g) dikloori- • · · • metaanissa (4 ml) , lisättiin tipoittain 25 minuutin aikana : sekoitettuun liuokseen, jossa oli sulfuryylikloridia (0,207 g) dikloorimetaanissa (1 ml), -75 °C:ssa. Seosta ·’·’· 30 sekoitettiin -75 °C:ssa 15 minuuttia, huoneenlämpötilassa vielä yksi tunti, sitten se jäähdytettiin jälleen • · · *· -75 °C:seen ja lisättiin 2,5-dihydropyrrolia (0,265 g).
; · · · *.* ' Tätä seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa kolme tuntia, < ) t se pestiin vedellä ja kuivattiin (MgS04) . Liuotin haihdu-35 tettiin tyhjössä ja jäännös kromatografoitiin silikagee- * ' I • · • · r * 104070 39
Iillä, käyttäen dikloorimetaani:metanoliseosta (99:1) eluenttina. Tuotetta sisältävät fraktiot yhdistettiin ja haihdutettiin tyhjössä, jolloin saatiin otsikon yhdiste öljynä (0,171 g); Rf 0,60 (SS 2); δ (CDC13) : 1,21 (3H, t, 5 J * 7,1 Hz), 2,57 (2H, t, J = 7,8 Hz), 2,79 (2H, t, J = 6,85 Hz), 2,88 (2H, t, J = 7,8 Hz), 3,30 (2H, m), 3,92 (2H, s), 4,07 (4H, s), 4,10 (2H, q, J = 7,1 Hz), 5,73 (2H, s), 6,85 (1H, s), 6,90 (2H, s), 7,19 - 7,23 (1H, m), 7,45 (1H, d, J = 7,8 Hz), 8,46 - 8,48 (2H, m).
10 Seuraavat kolme yhdistettä saatiin samasta amiinip- rekursorista in situ johdetun sulfamoyylikloridin ja sopivan amiinin kautta, esimerkissä 35 kuvatuilla menetelmillä .
Esimerkki 36 15 Etyyli-3-{3-[2-[1-(1,2,3,6-tetrahydropyridyyli)sul- fonyyliamino]etyyli]-5-(3-pyridyylimetyyli)fenyyli}pro-panoaatti
Valmistuksesta 47 ja 1,2,3,6-tetrahydropyridiinis-tä; Rf 0,60 (SS 2). Saadut arvot: C, 66,08; H, 6,55; N, 20 8,05. C24H31N304S: lie vaadittavat arvot: C, 66,45; H, 6,75; N, 8,16 %.
Esimerkki 37 , ,·, Etyyli-3-{3-[2-[1-(4-metyyli-l ,2,3,6-tetrahydropy- «t· ridyyli) sulf onyyliamino] etyyli] -5- (3-pyridyy lime tyyli) f e- ;;; 2 5 nyyli Jpropanoaatti *··;* Valmistuksesta 47 ja 4-metyyli-l,2,3,6-tetrahydro- »:’ pyridiinistä; Rf 0,75 (SS 2); δ (CDC13) : 1,21 (3H, t, J = • · · : V 7,1 Hz), 1,70 (3H, s), 2,05 - 2,12 (2H, m), 2,57 (2H, t, J = 7,8 Hz), 2,77 (2H, t, J = 6,9 Hz), 2,88 (2H, t, J = 30 7,8 Hz), 3,23 - 3,29 (4H, m), 3,60 (2H, s), 3,91 (2H, s), 4,10 (2H, q, J = 7,1 Hz), 5,43 (1H, s), 6,84 (2H, s), 7,20 - 7,26 (1H, m), 7,45 (1H, d, J = 7,8 Hz), 8,45 - 8,50 (2H m) .
« « i • « « „ 104070 40
Esimerkki 38
Etyyli-3-{3-[2-(4-kloorifenyylisulfamoyyliamino)-etyyli]-5-(3-pyridyylimetyyli)fenyylijpropanoaatti
Valmistuksesta 47 ja 4-kloorianiliinista; Rf 0,30 5 (SS 1). Saadut arvot: C, 59,72; H, 5,68; N, 8,41.
C2sH2eClN304S: lie vaadittavat arvot: C, 59,81; H, 5,62; N, 8,73 %.
Esimerkki 39
Etyyli-3-{3-(2-fenyylisulfonyyliamino)etyyli-5-[Ι-ΙΟ (3-pyridyyli)etenyyli]fenyylijpropanoaatti
Liuosta, jossa oli etyyli-3-(3-[(a-hydroksi-a-me-tyyli)-3-pyridyylimetyyli] -5-[(2-fenyylisulfonyyliamino) etyyli]fenyylijpropanoaattia (esimerkki 23; 0,13 g) trifluorietikkahapossa (5 ml), kuumennettiin 50 °C:ssa 15 neljä tuntia, ja sitten se haihdutettiin tyhjössä. Jäännös jaettiin etyyliasetaatin ja natriumbikarbonaatin vesi-liuoksen kesken, sitten orgaaninen faasi erotettiin, pestiin suolaliuoksella ja kuivattiin (MgS04) . Haihduttamalla liuotin tyhjössä, saatiin otsikon yhdiste öljynä (0,12 g); 20 Rf 0,60 (SS 1); δ (CDCl3) : 1,21 (3H, t), 2,56 (2H, t) , 2,72 (2H, t), 2,89 (2H, t), 3,19 - 3,24 (2H, m), 4,11 (2H, g), 5.49 (lh; s), 5,51 (1H, s), 6,84 (1H, s), 6,91 (1H, s), . 7,01 (1H, s), 7,24 - 7,30 (1H, m), 7,46 - 7,58 (4H, m), "V 7,80 - 7,82 (2H, m), 8,55 (2H, m).
'II! 25 Seuraava yhdiste saatiin sen tertiaarisesta alkoho- t i ·”1 liprekursorista menetelmällä, joka on sama kuin esimerkis- • · · sä 3 9 kuvattu menetelmä.
* 1 1 : .1 Esimerkki 40 • · · ·’ Etyyli-3-{3-[2-(4-kloorifenyylisulfonyyliamino)- 30 etyyli]-5-[1-(3-pyridyyli)etenyyli]fenyylijpropanoaatti :1·1: Esimerkistä 24; Rd 0,65 (SS 1) ; δ (CDC13) : 1,21 (3H, t), 2,57 (2H, t), 2,75 (2H, t) , 2,89 (2H, t) , 3,19 - 3,25 j (2H, m), 4,10 (2H, q) , 4,25 - 4,30 (1H, m), 5,49 (1H, s), 5.50 (1H, s), 6,83 (1H, s), 6,92 (1H, s), 7,01 (1H, s), • i « 41 104070 7,23 - 7,30 (1H, τη), 7,44 (2H, d) , 7,53 - 7,58 (1H, m) , 7,72 (2H, d), 8,55 (2H, m).
Esimerkki 41
Etyyli-3-{3-(2-fenyylisulfonyyliamino)etyyli-5- [1-5 (3-pyridyyli)etyyli]fenyylijpropanoaatti
Liuosta, jossa oli etyyli-3-{3-(2-fenyylisulfonyyliamino) etyyli-5-[1-(3-pyridyyli)etenyyli]fenyyli}propa-noaattia (esimerkki 39; 0,13 g) etanolissa (5 ml), hydrat-tiin 20 °C.ssa ja 50 psirssa (3,45 bar) viisi tuntia 10 10-%:isen palladioidun hiilikatalyytin kanssa (30 mg).
Seos suodatettiin, jäännös pestiin etanolilla ja yhdistetty suodos ja pesuvedet haihdutettiin tyhjössä, jolloin saatiin otsikon yhdiste kumina (0,12 g); Rf 0,65 (SS 1); δ (CDC13) : 1,21 (3H, t) , 1,60 (3H, d) , 2,53 (2H, t) , 2,69 15 (2H, t), 2,85 (2H, t), 3,18 - 3,23 (2H, m), 3,72 (1H, q), 4,08 (2H, q), 4,32 - 4,38 (1H, m), 6,76 (2H, s), 6,90 (1H, s) , 7,18 - 7,22 (1H, m), 7,42 - 7,60 (4H, m), 7,78 - 7,80 (2H, m), 8,42 - 8,44 (2H, m).
Seuraava yhdiste saatiin alkeeniprekursorista esi-20 merkissä 41 kuvatulla menetelmällä.
Esimerkki 42
Etyyli-3-{3-[2-(4-kloorifenyylisulfonyyliamino) -etyyli]-5-[1-(3-pyridyyli)etyyli]fenyylijpropanoaatti "V Esimerkistä 40; Rf 0,70 (SS 1); δ (CDCl3) : 1,21 (3H,
f t I
;;; 25 t) , 1,61 (3H, d) , 2,56 (2H, t) , 2,70 (2H, t) , 2,85 (2H, t) , 3,15 - 3,22 (2H, m), 3,70 (1H, q) , 4,08 (2H, q) , 4,51 - 4,56 (1H, m), 6,77 (2H, s), 6,90 (1H, s), 7,22 - j V 7,26 (1H, m), 7,45 (2H, d), 7,47 - 7,52 (1H, m), 7,73 (2H, d) , 8,43 - 8,50 (2H, m) .
30 Esimerkki 43 . Etyyli~3~ [3- (2-fenyylisulfonyylietyyli] -5- (3-pyri- dyylimetyyli) fenyyli]propanoaatti ^ Seosta, jossa oli 3-(2-fenyylisulfonyylietenyyli)- '·' ’ 5- (3-pyridyylimetyyli) sinnamaattia (valmistus 20; 0,485 g) 35 ja 4-metyylifenyylisulfonyylihydratsiinia (2,08 g) toluee- • · · * I I 1 • · 42 104070 nissa (25 ml) , kuumennettiin palautusjäähdytyslämpötilassa kolme tuntia, ja sitten se haihdutettiin tyhjössä. Jäännös kromatografoitiin silikageelillä, käyttäen heksaanissa olevaa etyyliasetaattieluointigradienttia (50 - 100 % 5 etyyliasetaattia) ensin, sen jälkene etyyliasetaatti:di-etyyliamiiniseosta (95:5) eluenttina. Tuotetta sisältävät fraktiot yhdistettiin ja haihdutettiin tyhjössä, jolloin saatiin otsikon yhdiste kumina (0,384 g; Rf 0,50 (SS 4); δ (CDC13) : 1,23 (3H, t), 2,57 (2H, t), 2,86 (2H, t), 2,99 10 (2H, m), 3,33 (2H, m), 3,91 (2H, s), 4,13 (2H, q) , 6,82 (1H, s), 6,87 (1H, s), 6,91 (1H, s), 7,22 - 7,25 (1H, m), 7,43 - 7,47 (1H, m), 7,57 - 7,72 (3H, m), 7,94 - 7,98 (2H, m) , 8,48 - 8,51 (2H, m) .
Seuraava yhdiste saatiin sen alkeeniprekursorista 15 esimerkissä 43 kuvatulla menetelmällä.
Esimerkki 44
Etyyli-3-[3-(3-fenyylisulfonyyli-l-propyyli]-5-(3-pyridyylimetyyli)fenyyli]propanoaatti
Valmistuksesta 21; Rf 0,50 (SS 4); δ (CDCl3) : 1,21 20 (3H, t) , 1,97 - 2,03 (2H, m), 2,53 - 2,65 (4H, m), 2,87 (2H, t) , 3,04 (2H, t) , 3,90 (2H, s), 4,10 (2H, q) , 6,77 (1H, s), 6,82 (1H, s), 6,87 (1H, s), 7,18 - 7,22 (1H, m), 7,41 - 7,45 (1H, m), 7,54 - 7,68 (3H, m), 8,88 (2H, d) , :'Y 8,47 (2H, m) .
·;;; 25 Esimerkki 45 a a ’···1 3- [3- (2-fenyylisulfonyyliamino) etyyli-5- (3-pyridyy- • · · limetyyli) fenyyli]propionihappo * 1 1 • Liuosta, jossa oli etyyli-3-(3-(2-fenyylisulfonyy- • · · Y: liamino)etyyli-5-(3-pyridyylimetyyli)fenyyli]propanoaattia 30 (esimerkki 1; 1,90 g) seoksessa, jossa oli 2-N:ista nat- i j riumhydroksidin vesiliuosta (6,0 ml) ja metanolia (10 ml), i · kuumennettiin palautusjäähdytyslämpötilassa 45 minuuttia, ; ja sitten se haihdutettiin tyhjössä. Jäännös liuotettiin i V 1 veteen ja syntynyt liuos pestiin etyyliasetaatilla ja teh- * 1 1 ·...· 35 tiin sitten happamaksi pH-arvoon 4-5 jääetikkahapolla.
I .1.
« < | 11«
I I I
III
„ 104070 43
Syntynyt kumi kiinteytyi hangattaessa, ja tämä kiinteä aine otettiin talteen, pestiin vedellä ja kuivattiin, jolloin saatiin otsikon yhdiste (1,09 g), s.p. 137 - 139 °C. Saadut arvot: C, 65,25; H, 5,87; N, 6,70. C23H24N204S: lie 5 vaadittavat arvot: C, 65,07; H, 5,70; N, 6,60 %.
Seuraavat 42 yhdistettä saatiin niiden vastaavista prekursoriestereistä esimerkissä 45 kuvatulla menetelmällä.
Esimerkki 46 10 3-{3- [2-(4-metyylifenyylisulfonyyliamino)etyyli]-5- (3-pyridyylimetyyli)fenyyli Jpropionihappo
Esimerkistä 2; s.p. 130 - 132 °C. Saadut arvot: C, 65,54; H, 6,01; N, 6,16. C24H26N204S: lie vaadittavat arvot: C, 65,73; H, 5,98; N, 6,39 %.
15 Esimerkki 47 3-{3-[2-(4-fluorifenyylisulfonyyliamino)etyyli]-5-(3-pyridyylimetyyli)fenyyli }propionihappo
Esimerkistä 3; s.p. 132 - 134 °C. Saadut arvot: C, 62,38; H, 5,26; N, 6,24. C23H23FN204S: lie vaadittavat arvot: 20 C, 62,42; H, 5,24; N, 6,33 %.
Esimerkki 48 3-{3-[2-(4-kloorifenyylisulfonyyliamino)etyyli]-5-(3-pyridyylimetyyli)fenyyli}propionihappo "Y Esimerkistä 4; s.p. 150 - 152 °C. Saadut arvot: C, ;;; 25 60,05; H, 5,08; N, 6,07. C23H23ClN204S: lie vaadittavat arvot: C, 60,19; H, 5,05; N, 6,10 %.
• · · ···· Esimerkki 49 • · · ί Y 3-{3-[2-(4-bromifenyylisulfonyyliamino)etyyli]-5- • « « Y ί (3-pyridyylimetyyli)fenyyli}propionihappo 30 Esimerkistä 5; s.p. 136 - 138 °C. Saadut arvot: C, 54,85; H, 4,41; N, 5,52. C23H23BrN204S: lie vaadittavat arvot: C, 54,87; H, 4,61; N, 5,57 %. 1 • « « · · 44 1 0 4 0 7 0
Esimerkki 50 3-{3-[2-furyylisulfonyyliamino)etyyli]-5-(3-pyri-dyylimetyyli)fenyyli}propionihappo
Esimerkistä 6; Rf 0,20 (SS 5). Saadut arvot: C, 5 60,74 ; H, 5,41; N, 6,64 . C21H22N205S : lie vaadittavat arvot: C, 60,85; H, 5,35; N, 6,76 %.
Esimerkki 51 3- [3- (2-metyylisulfonyyliamino)etyyli-5-(3-pyridyy-limetyyli)fenyyli]propionihappo 10 Esimerkistä 7 s.p. 118 - 120 °C. Saadut arvot: C, 60,05; H, 6,05; N, 7,67. C18H22N204S: lie vaadittavat arvot: C, 59,66; H, 6,12; N, 7,73 %.
Esimerkki 52 3-{3- [2-(1-propyylisulfonyyliamino)etyyli]-5- (3-15 pyridyylimetyyli)fenyyli}propionihappo
Esimerkistä 8; s.p. 102 - 103 °C. Saadut arvot: C, 61,55; H, 6,71; N, 7,12. C20H26N2O4S: lie vaadittavat arvot: C, 61,51; H, 6,71; N, 7,17 %.
Esimerkki 53 20 3-{3-[2-(2-propyylisulfonyyliamino)etyyli]-5-(3- pyridyylimetyyli)fenyyli}propionihappo
Esimerkistä 9; s.p. 81 - 83 °C; δ (DMSOd6) : 1,07 (6H, d, J = 6,75 Hz), 2,46 (2H, m) , 2,61 - 2,73 (4H, m), '"V 2,97 - 3,12 (3H, m) , 3,85 (2H, s) , 6,90 (2H, s) , 6,94 (1H, « » « ·;;; 25 s) , 7,01 - 7,05 (1H, m) , 7,23 - 7,27 (1H, m) , 7,57 (1H, d, :···: J = 7,85 Hz), 8,35 (1H, d, J = 4 Hz) , 8,46 (1H, s) .
1 ·:· ) Esimerkki 54 • · · • *.· 3-[3- (2-dimetyylisulfamoyyliamino) etyyli-5- (3-pyri- • « · :,: : dyylimetyyli) fenyyli]propionihappo 30 Esimerkistä 11; s.p. 76 - 78 °C. Saadut arvot: C, 57,95; H, 6,13; N, 10,40. C19H25N304S: lie vaadittavat arvot: .·:·. C, 58,29; H, 6,44; N, 10,73 %.
.j »
! I
- Ill
III
III
• j ·...
45 104070
Esimerkki 55 3- [3- (2-bentsoyyliamino) etyyli-5- (3-pyridyylimetyy- li)fenyyli]propionihappo
Esimerkistä 12; s.p. 115 - 117 °C. Saadut arvot: C, 5 73,79; H, 6,02; N, 6,92. C24H24N203: lie vaadittavat arvot: C, 74,20; H, 6,23; N, 7,21 %.
Esimerkki 56 3-{3-[2-(3-metyylibutanoyyliamino)etyyli]-5-(3-py-ridyylimetyyli)fenyyli Jpropionihappo 10 Esimerkistä 13; s.p. 131 - 132 °C. Saadut arvot: C, 71,63; H, 7,48; N, 7,43. C22H28N203: lie vaadittavat arvot: C, 71,71; H, 7,66; N, 7,60 %.
Esimerkki 57 3- [3- (2-fenyylisulfonyyliamino) etyyli-5- (4-pyridyy- 15 limetyyli)fenyyli}propionihappo
Esimerkistä 14; s.p. 129 - 131 °C. Saadut arvot: C, 64,89; H, 5,68; N, 6,55. C23H24N204S: lie vaadittavat arvot: C, 65,07; H, 5,70; N, 6,60 %.
, Esimerkki 58 20 3-{3- [2- (4-kloorifenyylisulfonyyliamino)etyyli]-5- (4-pyridyylimetyyli)fenyyliJpropionihappo
Esimerkistä 15; s.p. 159 - 160 °C. Saadut arvot: C, . 59,99; H, 5,05; N, 6,07. C23H23C1N204S: lie vaadittavat arvot: "V C, 60,19; H, 5,05; N, 6,10 %.
25 Esimerkki 59 • · · 3- [3- (2-dimetyylisulfamoyyliamino) etyyli-5- (4-pyri- ··» ”·· dyylimetyyli)fenyyli]propionihappo ’ ·* Esimerkistä 16; Rf 0,30 (SS 6) ; δ (DMSOd6) : n. 2,45 • · · : (2H + DMSOd5) , 2,52 (6H, s), 2,64 (2H, t) , 2,73 (2H, t) , 30 3,03 (2H, t) , 3,96 (2H, s), 6,89 (2H, s), 6,91 (1H, s), :T: 7,17 (2H, d) , 8,39 (2H, d) .
Esimerkki 60 3-{3-(4-pyridyylimetyyli)-5-[2-(1-pyrrolidinyy-lisulfonyyliamino) etyyli] f enyyli Jpropionihappo *;·' 35 Esimerkistä 17; s.p. 118 - 121 °C. Saadut arvot: C, 59,76; H, 6,43; N, 9,81. C21H27N304S: lie vaadittavat arvot: C, 59,76; H, 6,57; N, 9,96 %.
• » · 46 104070
Esimerkki 61 3-[3- (2-fenyylisulfonyyliamino)etyyli-5-(3-pyridyy-lioksi)fenyyli]propionihappo
Esimerkistä 18; s.p. 99 - 101 °C. Saadut arvot: C, 5 62,12; H, 5,25; N, 6,54. C22H22N205S: lie vaadittavat arvot: C, 61,95; H, 5,20; N, 6,57 %.
Esimerkki 62 3-{3-[2-(4-kloorifenyylisulfonyyliamino)etyyli]-5-(3-pyridyylioksi)fenyyli> propionihappo 10 Esimerkistä 19; s.p. 112 - 115 °C. Saadut arvot: C, 57,32; H, 4,60; N, 6,04. C22H21C1N205S: lie vaadittavat arvot: C, 57,32; H, 4,59; N, 6,08 %.
Esimerkki 63 3-{3-[2-(4-kloorifenyylisulfonyyliamino)etyyli]-5-15 (3-pyridyylimetyyli)fenyyli}voihappo
Esimerkistä 20; s.p. 114 - 116 °C. Saadut arvot: C, 61,30; H, 5,15; N, 5,96. C24H25ClN204S: lie vaadittavat arvot: C, 60,94; H, 5,33; N, 5,92 %.
Esimerkki 64 20 2-{3-[2-(4-kloorifenyylisulfonyyliamino)etyyli]-5- (3-pyridyylimetyyli)bentsyyli}propionihappo
Esimerkistä 21; Rf 0,55 (SS 7). Saadut arvot: C, , .·, 60,94; H, 5,46; N, 5,88. C24H25ClN204S: lie vaadittavat arvot: "V C, 60,94; H, 5,33; N, 5,92 %.
'(il 25 Esimerkki 65 « « 3-(3-[2-(4-kloorifenyylisulfonyyliamino)-1-propyy- ··· • ••J li]-5-(3-pyridyylimetyyli) fenyylijpropionihappo • * · i Esimerkistä 22; s.p. 74 - 76 °C. Saadut arvot: C, V * 60,79; H, 5,52; N, 5,64. C24H25ClN204S: lie vaadittavat arvot: 30 C, 60,94; H, 5,33; N, 5,92 %.
Esimerkki 66 3—{3 — [ (α-hydroksi-a-metyyli) -3-pyridyylimetyyli] -5- [ (2-fenyylisulfonyyliamino)etyyli]fenyylijpropionihappo ’·’ ’ Esimerkistä 23; Rf 0,25 (SS 1) . Saadut arvot: C, * « * 35 58,31; H, 5,65; N, 5,99. C24H26N205S: lie vaadittavat arvot: C, 58,76; H, 6,16; N, 5,71 %.
« · · • · · i i « 47 104070
Esimerkki 67 3-{3-[2-(4-kloorifenyylisulfonyyliamino)etyyli]-5-[(a-hydroksi-o-metyyli)~3-pyridyylimetyyli]fenyyli)propio-nihappo 5 Esimerkistä 24; Rf 0,50 (SS 6) . Saadut arvot: C, 58,34; H, 5,09; N, 5,50. C24H25C1N205S: lie vaadittavat arvot: C, 58,41; H, 5,21; N, 5,67 %.
Esimerkki 68 3-{3-[3-(4-kloorifenyylisulfonyyliamino)-1-propyy-10 li]-5-(3-pyridyylimetyyli)fenyyli}propionihappo
Esimerkistä 25; s.p. 112 - 115 °C. Saadut arvot: C, 60,82; H, 5,53; N, 5,84. C24H25C1N204S: lie vaadittavat arvot: C, 60,94; H, 5,33; N, 5,92 %.
Esimerkki 69 15 3-[3-(2-sykloheksyylisulfonyyliamino)etyyli-5-(3- pyridyylimetyyli)fenyyli]propionihappo
Esimerkistä 26; Rf 0,50 (SS 7); δ (CDCl3) : 1,07 -1,24 (2H, m), 1,33 - 1,44 (2H, m), 1,63 - 1,66 (1H, m), 1,78 - 1,82 (2H, m), 1,97 - 2,05 (2H, m), 2,53 (2H, m), 20 2,73 - 2,85 (4H, m), 3,30 (2H, m), 3,89 (2H, s), 4,81 (1H, m), 6,82 (1H, s), 6,88 (1H, s), 6,94 (1H, s), 7,19 - 7,23 (1H, m), 7,49 (1H, d, J = 7,65 Hz), 8,39 - 8,42 (2H, m).
. Esimerkki 70 > · 1 3-[3-(2-neopentyylisulfonyyliamino)etyyli-5-(3-py- ψ '!!! 25 ridyylimetyyli) fenyyli]propionihappo • f ·2 Esimerkistä 27; s.p. 117 - 119 °C. Saadut arvot: C, • · · •••j 62,75; H, 7,15; N, 6,56. C22H30N2O4S: lie vaadittavat arvot: : V C, 63,13; H, 7,23; N, 6,69 %.
· · V · Esimerkki 71 30 3-[3-(2-dietyylisulfonyyliamino)etyyli-5-(3-pyri- :T: dyylimetyyli)fenyyli]propionihappo
Esimerkistä 28; s.p. 104 - 106 °C. Saadut arvot: C, 60,50; H, 6,90; N, 9,92. C21H29N304S: lie vaadittavat arvot: • ti C, 60,12; H, 6,97; N, 10,01 %.
« · « « V r | •
I t I
• I · • · · « 2 I · r < 1 4β 104070
Esimerkki 72 3-{3-(3-pyridyylimetyyli)-5-[2-(1-pyrrolidinyy-lisulfonyyliamino)etyyli]fenyyli}propionihappo
Esimerkistä 29; s.p. 86 - 88 °C. Saadut arvot: Saa-5 dut arvot: C, 60,22; H, 6,35; N, 9,85. C21H27N304S: lie vaadittavat arvot: C, 60,41; H, 6,51; N, 10,07 %.
Esimerkki 73 3-[3-(2-piperidinosulfonyyliamino)etyyli-5-(3-pyri-dyylimetyyli)fenyyli]propionihappo 10 Esimerkistä 30; Rf 0,45 (SS 7) . Saadut arvot: C, 60,79; H, 6,83; N, 9,54. C22H29N304S: lie vaadittavat arvot: C, 61,22; H, 6,77; N, 9,74 %.
Esimerkki 74 3-(3- [2- (2-isoindolinyylisulfonyyliamino)etyyli]-5-15 (3-pyridyylimetyyli)fenyyli}propionihappo
Esimerkistä 31; s.p. 137 - 139 °C. Saadut arvot: C, 63,78; H, 5,60; N, 8,62. C25H27N304S: lie vaadittavat arvot: C, 64,49; H, 5,85; N, 9,03 %.
Esimerkki 75 20 3-{3-(1-imidatsolyylimetyyli)-5- [(2-fenyylisul- fonyyliamino)etyyli]fenyyli)propionihappo
Esimerkistä 32; s.p. 123 - 125 °C. Saadut arvot: C, . 61,12; H, 5,97; N, 10,02. C21H23N304S: lie vaadittavat arvot: i · “V c, 61,00; H, 5,61; N, 10,16 %.
9 '.'I.' 25 Esimerkki 76 • * ***** 3-{3- [2-(4-fluorifenyylisulfonyyliamino) etyyli] -5- ···· (1-imidatsolyylimetyyli) fenyyli}propionihappo i i V Esimerkistä 33; s.p. 146 - 147 °C. Saadut arvot: C, ··» v : 58,25; H, 4,97; N, 9,51. C21H22FN304S: lie vaadittavat arvot: 30 C, 58,45; H, 5,14; N, 9,74 %.
:*;*: Esimerkki 77 .”*. 3-{3-[2-(4-kloorifenyylisulfonyyliamio)etyyli]-5- (1-imidatsolyylimetyyli) fenyyliJpropionihappo « ·
Esimerkistä 34; s.p. 185 - 187 °C. Saadut arvot: C, 35 56,03; H, 4,89; N, 9,01. C21H22C1N304S:lie vaadittavat arvot: C, 56,30; H, 4,95; N, 9,35 %.
49 104070
Esimerkki 78 3-{3-[2-[1-(2,5-dihydropyrrolyyli)sulfonyyliamino]-etyyli]-5-(3-pyridyylimetyyli)fenyyli}propionihappo
Esimerkistä 35; Rf 0,20 (SS 2); δ (CDC13) : 2,61 (2H, 5 t, J = 7,3 Hz), 2,78 (2H, t, J = 6,6 Hz), 2,91 (2H, t, J = 7,3 Hz), 3,29 (2H, m), 3,93 (2H, s), 4,05 (4H, s), 4,48 (1H, s), 5,71 (2H, s), 6,84 (1H, s), 6,92 (1H, s), 6,94 (1H, s), 7,23 - 7,27 (1H, m), 7,54 (1H, d, J = 7,8 Hz), 8,42 (1H, d, J = 4,3 Hz), 8,46 (1H, s).
10 Esimerkki 79 3—{3—[2—[1—(1,2,3,6-tetrahydropyridyyli)sulfonyyliamino] etyyli] -5- (3-pyridyylimetyyli)fenyyli}propioni-happo
Esimerkistä 36; Rf 0,50 (SS 7). Tarkka massa: saatu 15 arvo (MH)+ 430,17914; C22H27N304S :n vaatima arvo (MH) * 430,180054.
Esimerkki 80 3-{3-[2-[1-(4-metyyli-l,2,3, 6-tetrahydropyridyyli) sulfonyyliamino]etyyli]-5-(3-pyridyylimetyyli)fenyyli)- 2 0 propionihappo
Esimerkistä 37; Rf 0,70 (SS 7); δ (CDC13) : 1,68 (3H, s), 2,06 (2H, m), 2,60 (2H, t, J = 7,35 Hz), 2,76 (2H, t, . J = 6,6 Hz), 2,90 (2H, t, J = 7,35 Hz), 3,22 - 3,26 (4H, « » i "V m), 3,58 (2H, s), 3,92 (2H, s) 4,42 (1H, s), 5,32 (1H, s) , 25 6,83 (1H, s), 6,91 (1H, s), 6,93 (1H, s), 7,22 - 7,26 (1H, * t ’·” m), 7,52 (1H, d, J = 7,8 Hz), 8,41 (1H, d, J = 4,3 Hz), * ••5’ 8,45 (1H, s) .
M · : Esimerkki 81 • · * ·' 3-(3- [2- (4-kloorifenyylisulfamoyyliamino) etyyli] -5- 3 0 (3-pyridyylimetyyli)fenyyli}propionihappo . Esimerkistä 38; s.p. 133 - 136 °C. Saadut arvot: C, j*i\ 58,32; H, 5,21; N, 8,89. C23H24C1N304S: lie vaadittavat arvot: . C, 58,28; H, 5,10; N, 8,87 %.
I I « 11· * « ♦ • f I · «Il i « i VI· V · · « I · « · f « » * * so 104070
Esimerkki 82 3-{3- (2-fenyylisulfonyyliamino)etyyli-5-[1-(3-pyridyyli) etenyyli] f enyyli)propionihappo
Esimerkistä 39; Rf 0,60 (SS 6); δ (CDC13) : noin 2,45 5 (2H + DMSOd5) , 2,59 (2H, t) , 2,71 (2H, t) , 2,88 - 2,94 (2H, m), 5,50 (1H, s), 5,52 (1H, s), 6,83 (1H, s), 6,98 (2H, s), 7,32 - 7,38 (1H, m), 7,48 - 7,72 (6H, m), 8,47 - 8,51 (2H, m), 12,08 (1H, s).
Esimerkki 83 10 3-{3-[2-(4-kloorifenyylisulfonyyliamino)etyyli]-5- [l-(3-pyridyyli)etenyyli]fenyyli)propionihappo
Esimerkistä 40; Rf 0,50 (SS 6). Saadut arvot: C, 61,04; H, 4,50; N, 5,79. C24H23ClN204S: lie vaadittavat arvot: C, 61,20; H, 4,90; N, 5,95 %.
15 Esimerkki 84 3-{3- (2-fenyylisulfonyyliamino)etyyli-5-[1-(3-pyri-dyyli)etyyli]fenyylijpropionihappo
Esimerkistä 41; Rf 0,25 (SS 1); δ (DMSOd6) : 1,51 (3H, d), 2,42 (2H, t), 2,55 (2H, t), 2,68 (2H, t), 2,85 -! 20 2,92 (2H, m), 4,06 (1H, q) , 6,77 (1H, s), 6,84 (1H, s), 6,95 (1H, s), 7,21 - 7,25 (1H, m), 7,48 - 7,72 (6H, m), . 8,32 (1H, m), 8,44 (1H, m).
• · f f . *
Esimerkki 85 3-{3-[2-(4-kloorifenyylisulfonyyliamino)etyyli]-5- 25 ([1-(3-pyridyyli)etyyli]fenyyli}propionihappo • « ·
Esimerkistä 42; Rf 0,50 (SS 6). Saadut arvot: C, • · · SV 60,38; H, 5,57; N, 5,45. C24H25C1N204S; 0,33 H20:lle vaadit- : : tavat arvot: C, 60,18; H, 5,40; N, 5,85 %.
Esimerkki 86 30 3-[3- (2-fenyylisulfonyylietyyli) -5-(3-pyridyylime- ;*·*; tyyli) f enyyli] propionihappo .1. Esimerkistä 43; s.p. 156 - 158 °C. Saadut arvot: C, * · · 67,29; H, 5,84; N, 3,48. C23H23N04S: lie vaadittavat arvot: :···: C, 67,46; H, 5,66; N, 3,42 %.
f i « · « · •
III
51 104070
Esimerkki 87 3-[3-(3-fenyylisulfonyyli-l-propyyli)-5-(3-pyridyy-limetyyli)£enyyli]propionihappo
Esimerkki 44; s.p. 121 - 123 °C. Saadut arvot: C, 5 67,58; H, 5,97; N, 3,41. C24H25N04S: lie vaadittavat arvot: C, 68,06; H, 5,95; N, 3,31 %.
Esimerkki 88 3-{3- (3-pyridyylimetyyli)-5-[2-(2,2,2-trifluori-etyylisulfonyyliamino)etyyli]fenyyli}propionihappo 10 Sekoitettua liuosta, jossa oli etyyli-3-{3-(3-pyri dyylimetyyli) - 5 - [2 - (2,2,2-trifluorietyylisulfonyyliami-no)etyyli]fenyylijpropanoaattia (esimerkki 10; 400 mg) 6-N:isessa suolahapossa (4,0 ml), kuumennettiin 100 °C:ssa neljä tuntia. Viileä liuos tehtiin emäksiseksi ammoniakin 15 vesiliuoksella (SG 0,880) ja sitten tehtiin uudelleen happamaksi lisäämällä tipoittain jääetikkahappoa. Seos uutettiin useita kertoja etyyliasetaatilla ja yhdistetyt uutteet pestiin vedellä ja kuivattiin (MgSOj . Haihduttamalla liuotin tyhjössä, saatiin otsikon yhdiste kumina (265 mg) ; 20 Rf 0,35 (SS 7). Saadut arvot: C, 53,26; H, 4,78; N, 6,31. C19H21FjN204S : lie vaadittavat arvot: C, 53,01; H, 4,92; N, . 6,51 %.
* 4 « «
Valmistus 1 ’'! ( 3- (3,5-dibromibentsoyyli) pyridiini 25 2,5 M liuos n-butyylilitiumia, joka on oli hek- • · « saanissa, (40,0 ml), lisättiin tipoittain sekoitettuun • · « : ·* seokseen, jossa oli 1,3,5-tribromibentseeniä (31,5 g) ja ·.· * kuivaa eetteriä (1 000 ml) -78 °C:ssa, kuivassa typpiat- mosfäärissä. Syntynyttä liuosta sekoitettiin -78 °C:ssa 30 : 30 minuuttia, ja sitten lisättiin tipoittain liuos, jossa oli 3-syaanipyridiiniä (10,4 g) kuivassa eetterissä (100 ml).
.1. SEosta sekoitettiin -78 °C:ssa yksi tunti, ja sitten läm- • · · pötilan annettiin nousta 0 °C:seen. Lisättiin 2-N:ista 'y' suolahappoa (200 ml), ja eetterikerros dekantoitiin pois :T: 35 ja uutettiin sitten useita kertoja 2-N:isella suolahapol- • · · f · f # 52 104070 la. Happamat uutteet yhdistettiin ja niitä lämmitettiin höyryhauteella 20 minuuttia, sitten luos jäähdytettiin ja tehtiin emäksiseksi kaliumhydroksidin vesiliuoksella. Syntynyt kiinteä aine suodatettiin pois, pestiin vedellä, 5 kuivattiin ja yhdistettiin sen kiinteän aineen kanssa, joka saatiin haihduttamalla eetteriliuos tyhjössä. Käsittelemätön tuote kromatografoitiin silikageelillä, käyttäen dikloorimetaania eluenttina; aikaisemmat fraktiot sisälsivät epäpuhtauksia, ja viimeiset fraktiot yhdistettiin hai-10 hdutettiin tyhjössä. Viimeksi mainituista fraktioista saatu kiinteä aine kiteytettiin etyyliasetaatti-heksaanista, jolloin saatiin otsikon yhdiste (23,33 g), s.p. 124 - I 126 °C. Saadut arvot: C, 42,50; H, 2,23; N, 4,21.
C12H7BrNO: lie vaadittavat arvot: C, 42,26; H, 2,07; N, 15 4,11 %.
Valmistus 2 4-(3,5-dibromibentsoyyli)pyrIdiini Tämä isomeeri saatiin valmistuksessa 1 kuvatulla menetelmällä, käyttäen 4-syaanipyridiiniä lähtöaineena; 20 s.p. 89 - 92 °C; δ (CDCl3) : 7,55 (2H, d) , 7,83 (2H, s), 7,92 (1H, s), 8,86 (2H, d).
\ Valmistus 3 • (lii 3-(3,5-dibromibentsyyli)pyridiini
Liuosta, jossa oli 3 -(3,5-dibromibentsoyyli)pyri-25 diiniä (valmistus 1; 19,0 g) ja hydratsiinihydraattia • · •//I (13,9 ml) etyleeniglykolissa (140 ml), kuumennettiin pa- • · 9 ί ·* lautusjäähdytyslämpötilassa 45 minuuttia. Haihtuvaa ainet- • · · \* ’ ta tislattiin pois, kunnes sisälämpötila oli 180 °C, ja sitten reaktioseos jäähdytettiin 80 °C:seen. Lisättiin :T: 30 kaliumhydroksidia (7,80 g) ja syntynyttä liuosta kuumen- ; nettiin palautus jäähdytyslämpöt ilassa 30 minuuttia, se * .1. jäähdytettiin ja kaadettiin sitten veteen. Seos uutettiin • · · ;_< useita kertoja etyyliasetaatilla, ja yhdistetyt uutteet pestiin vedellä ja kuivattiin (MgS04) . Haihduttamalla tyh-
‘ 35 jössä, saatiin otsikon yhdiste (16,38 g), s.p. 70 - 72 °C
» « < « • I · 53 104070 (etyyliasetaatti-heksaanista kiteyttämisen jälkeen). Saadut arvot: C, 44,29; H, 2,66; N, 4,29. C12H9Br2N: lie vaadittavat arvot: C, 44,07; H, 2,77; N, 4,28 %.
Valmistus 4 5 4-(3,5-dibromibentsyyli)pyridiini Tämä isomeeri saatiin valmistuksessa 3 kuvatulla menetelmällä; s.p. 95 - 97 °C; δ (CDC13) : 3,90 (2H, s), 7,08 (2H, d), 7,23 (2H, s), 7,54 (1H, s), 8,53 (2H, d). Valmistus 5 10 1,3-dibromi-5-[(o-hydroksi-a-metyyli)-3-pyridyyli- metyyli]bentseeni 2,5 M liuos n-butyylilitiumia, joka oli heksaanis-sa, (20,0 ml), lisättiin tipoittain sekoitettuun seokseen, jossa oli 1,3,5-tribromibentseeniä (15,74 g) kuivassa eet-15 terissä (550 ml), -78 °C:ssa, kuivassa typpiatmosfäärissä. Syntynyttä seosta sekoitettiin tässä lämpötilassa 30 minuuttia ja sitten lisättiin tipoittain liuos, jossa oli 3-asetyylipyridiiniä (6,06 g) kuivassa eetterissä (50 ml). Tätä seosta sekoitettiin noin -55 °C:ssa 30 minuuttia ja 20 sitten sen annettiin lämmetä huoneenlämpötilaan, ennen kuin se tukahdutettiin kylläisellä suolaliuoksella. Orgaa-. ninen faasi erotettiin, pestiin kylläisellä suolaliuoksel- la ja kuivattiin (MgS04) . Haihduttamalla liuotin tyhjössä, saatiin jäännös, joka jauhettiin kuivaksi heksaanissa, | 25 jolloin saatiin otsikon yhdiste (13,22 g), s.p. 152 « i i ;:*! 155 °C; δ (CDClj) : 1,95 (3H, s), 2,39 (1H, s), 7,49 (2H, • ♦’ s), 7,55 (1H, s), 7,69 - 7,72 (1H, m), 8,50 (1H, m), 8,66 • Il ; (1H, m) .
Valmistus 6 m · 30 3-(3,5-dibromifenoksi)pyridiini - Natriumhydridiä (3,25 g 60-%: ista mineraaliöljydis- •I. persiota) lisättiin vähitellen sekoitettuun seokseen, jos- • · · sa oli 3-hydroksipyridiiniä (15,4 g) ja kollidiinia ·;·’ (400 ml) . Kun vedyn kehitys oli päättynyt, seosta kuumen- : : : 35 nettiin 200 °C:ssa 8 tuntia ja sitten se jäähdytettiin.
« < * I · « · · 54 104070 Jäähtynyt seos laimennettiin etyyliasetaatilla ja vedellä, tehtiin emäksiseksi ammoniakin vesiliuoksella (SG 0,880) ja suodatettiin sitten. Suodatettu jäännös pestiin etyyliasetaatilla, sitten pesuvedet ja suodoksen orgaaninen faa-5 si yhdistettiin, pestiin kylläisellä suolaliuoksella ja kuivattiin (MgS04) . Etyyliasetaatti haihdutettiin tyhjössä, kollidiini poistettiin tislaamalla tyhjössä ja jäännös kromatografoitiin silikageelillä, käyttäen eluenttina eetteri .-heksaania (1:4). Ensimmäisistä fraktioista saatiin 10 tyhjössä haihduttamisen jälkeen tribromibentseeniä uudelleen talteen (42,5 g). Myöhemmät fraktiot haihdutettiin tyhjössä, jolloin saatiin otsikon yhdiste öljynä (18,55 g), 6 (CDC13) : 7,07 (2H, s), 7,22 - 7,26 (2H, m), 7,42 (1H, s), 8,42 (1H, s), 8,47 (1H, d). Saadut arvot: C, 15 40,49; H, 2,17; N, 4,19. (Γ^Η,Β^ΝΟ: lie vaadittavat arvot: C, 40,16; H, 2,14; N, 4,26 %.
Valmistus 7 3-bromi-5-(3-pyridyylioksi)bentsaldehydi 1,3 m liuos, jossa oli s-butyylilitiumia heksaanis- 20 sa (9,2 ml), lisättiin tipoittain sekoitettuun liuokseen, jossa oli 3-(3,5-dibromifenoksi)pyridiiniä (valmistus 6; . 3,29 g) kuivassa eetterissä (100 ml), -78 °C:ssa, ja syn- tynyttä seosta sekoitettiin tässä lämpötilassa 15 minuut- tai. N, N-dimetyyliformaidia (2,2 g) lisättiin sitten ti- "l 25 poittain, ja tätä seosta sekoitettiin samassa lämpötilassa ”*j yksi tunti. Seuraavaksi lisättiin jääetikkahappoa • · · : ·* (1,6 ml), ja reaktioseoksen annettiin lämmetä huoneenläm- · · • · · . *.* ‘ potilaan, se pestiin peräkkäin kylläisellä natriumbikarbo naatin vesiliuoksella ja vedellä, ja sitten se kuivattiin • Il : 30 (MgS04) . Haihduttamalla liuotin tyhjössä, saatiin öljyä, joka kromatografoitiin silikageelillä. Eluoimalla dikloo- m \ .1.^ rimetaanilla, saatiin ensin epäpuhtauksia, sen jälkeen puhdas tuote. Tuotetta sisältävät fraktiot yhdistettiin ja haihdutettiin tyhjössä, jolloin saatiin otsikon yhdiste . 35 öljynä (1,80 g); δ (CDCl3) : 7,36 - 7,43 (4H, m), 7,76 (1H, 55 104070 s), 8,45 - 8,50 (2H, m), 9,90 (1H, s). Saadut arvot: C, 51,76; H, 2,89; N, 5,04. C12H8BrN02: lie vaadittavat arvot: C, 51,82; H, 2,90; N, 5,04 %.
Valmistus 8 5 3-bromi-5-(3-pyridyylimetyyli)bentsaldehydi 1,3 M liuos, jossa oli s-butyylilitiumia heksaanis-sa (27,7 ml), lisättiin tipoittain sekoitettuun suspensioon, jossa oli 3-(3,5-dibromibentsyyli)pyridiiniä (valmistus 3; 9,81 g) kuivassa eetterissä (300 ml), 10 -78 °C:ssa, kuivassa typpiatmosfäärissä. Syntynyttä seosta sekoitettiin -78 °C:ssa 15 minuuttia, ja sitten lisättiin tipoittain N,N-dimetyyliformamidia (6,60 g). Seosta sekoitettiin -78 °C:ssa vielä 30 minuuttia, sen annettiin lämmetä -20 °C:seen ja lisättiin jääetikkahappoa (12 ml). 10 15 minuutin kuluttua lisättiin vettä (150 ml) ja orgaaninen faasi erotettiin. Vesikerros pestiin etyyliasetaatilla, sitten yhdistetyt orgaaniset liuokset pestiin kylläisellä natriumbikarbonaatin vesiliuoksella ja kuivattiin (MgS04) . Haihduttamalla liuotin tyhjössä, saatiin kiinteää ainetta, 20 joka kiteytettiin eetteri-heksaanista, jolloin saatiin otsikon yhdiste (5,25 g), s.p. 97 - 98 °C. Saadut arvot: . C, 56,21; H, 3,71; N, 5,19. C13H10BrNO: lie vaadittavat ar- vot: C, 56,45; H, 3,65; N, 5,07 %.
Valmistus 9 • a 25 3,5-dibromibentsyylialkoholi • a ·*·* Natriumboorihydridiä (0,75 g) lisättiin tipoittain • · a ·’ sekoitettuun suspensioon, jossa oli 3,5-dibromibentsalde- • · · *.* ' hydiä (10,46 g) metanolissa (50 ml), 0 °C:ssa. Seosta se koitettiin 0 °C:ssa 30 minuuttia, sen annettiin lämmetä • · · •f‘ · 30 huoneenlämpötilaan, ja sitten sen pH säädettiin arvoon 2, • käyttäen väkevää suolahappoa. Haihduttamalla tyhjössä, .1.^ saatiin jäännös, joka jaettiin etyyliasetaatin ja veden f r « "... kesken. Orgaaninen faasi pestiin vedellä, kuivattiin • r (MgS04) , sitten se haihdutettiin tyhjössä, jolloin saatiin 35 otsikon yhdiste kiinteänä aineena (10,0 g), s.p. 103 - • · a a a a · «a « 56 104070 104 °C. Saadut arvot: C, 31,98; H, 2,23. C7H6Br20:lle vaadittavat arvot: C, 31,61; H, 2,77 %.
Valmistus 10
Etyyli-3-bromi-5-(3-pyridyylioksi)kinnamaatti 5 Trietyylifosfonoasetaattia (8,08 g) lisättiin ti- poittain sekoitettuun suspensioon, jossa oli natriumhydri-diä (1,33 g 60-%:ista mineraaliöljydispersiota) kuivassa tetrahydrofuraanissa (45 ml) . Seosta sekoitettiin 30 mi-nuuttai, ja sitten lisättiin liuos, jossa oli 3-bromi-5-10 (3-pyridyylioksi)bentsaldehydiä (valmistus 7; 8,38 g) kui vassa tetrahydrofuraanissa (45 ml), tipoittain, voimakkaasti sekoittaen. 15 minuutin kuluttua seos jaettiin eetterin ja veden kesken. Orgaaninen faasi erotettiin, pes tiin vedellä ja kuivattiin (MgS04) . Haihduttamalla liuotin, 15 saatiin öljyä, joka kromatografoitiin silikageelillä.
i
Eluoimalla dikloorimetaani .-metanolilla (199:1), saatiin otsikon yhdiste öljynä (8,83 g); δ (CDC13) : 1,31 (3H, t, J = 7,1 Hz), 4,24 (2H, q, J = 7,1 Hz), 6,37 (1H, d, J = 16 Hz), 7,05 (1H, s), 7,14 (1H, s), 7,33 (2H, m), 7,42 20 (1H, s), 7,52 (1H, d, J = 16 Hz), 8,42 - 8,45 (2H, m).
Saadut arvot: C, 55,03; H, 4,00; N, 4,14. C16H14BrN03: lie : vaadittavat arvot: C, 55,19; H, 4,05; N, 4,02 %.
» 1 i ·
Seuraavat kaksi yhdistettä saatiin niiden vastaa- .···, vista bentsaldehydiprekursoreista ja sopivasta fosfonaa- • · "! 25 tista valmistuksessa 10 kuvatulla menetelmällä.
• · (
Valmistus 11 • · · • ·* Etyyli-3-bromi-5- (3-pyridyyli) metyyli) kinnamaatti • · · *·* * Valmistuksesta 8 ja trietyylifosfonoasetaatista; s.p. 81 - 83 °C. Saadut arvot: C, 59,22; H, 4,49; N, 3,88. :j v : 30 C17H16BrN02: lie vaadittavat arvot: C, 58,97; H, 4,66; N, :T: 4,05 %.
... Valmistus 12 • i · 1 f ' ' t-butyyli-3-bromi-5- (3-pyridyy lime tyyli) kinnamaatti i ;· Valmistuksesta 8 ja t-butyylidimetyylifosfonoase- ' 35 taatista; s.p. 97 - 99 °C. Saadut arvot: C, 61,15; H, i « « · « · i « i · · 5,36; N, 3,69. C19H20BrNO2: lie vaadittavat arvot: C, 60,97; H, 5,39; N, 3,74 %.
57 104070
Valmistus 13
Etyyli-3- (2-etoksikarbonyylietenyyli) -5- (3-pyridyy-5 limetyyli)kinnamaatti
Sekoitettua seosta, jossa oli 3-(3,5-dibromibent-syyli)pyridiiniä (valmistus 3; 18,38 g), etyyliakrylaattia (16,86 g), palladium(II)asetaattia (640 mg), tri-o-tolyy-lifosfiinia (1,69 g), trietyyliamiinia (17,05 g) ja ase-10 tonitriiliä (40 ml) , kuumennettiin palautusjäähdytyslämpö-tilassa kuivassa typpiatmosfäärissä viisi tuntia, ja haihtuvat aineet poistettiin sitten tyhjössä. Jäännös jaettiin etyyliasetaatin ja veden kesken, ja suspensoitunut aine poistettiin suodattamalla. Vesifaasi erotettiin ja uutet-15 tiin useita kertoja etyyliasetaatilla. Orgaaninen faasi ja uutteet yhdistettiin, pestiin vedellä ja kuivattiin (MgS04) . Haihduttamalla tyhjössä, saatiin öljyä, joka kro-matografoitiin silikageelillä. Eluoimalla dikloorimetaa-nilla, saatiin talteen fosfiinia, ja edelleen eluoimalla 20 dikloorimetaani-metanolilla, saatiin haluttu tuote (17,05 g), s.p. 94 - 96 °C. Saadut arvot: C, 72,11; H, ; 6,30; N, 3,76. C22H23N04: lie vaadittavat arvot: C, 72,31; H, ' 6,34; N, 3,83 %.
Seuraavat 9 yhdistettä saatiin niiden vastaavista 25 bromiareeniprekursoreista ja sopivasta ylimäärästä halut- 9 "*! tua alkeenia, valmistuksessa 13 kuvatulla menetelmällä.
• « i • ·’ Useissa tapauksissa dikloorimetaania käytettiin mieluummin • · · V ’ kuin etyyliasetaattia jakoliuottimena.
Valmistus 14 • Φ · ‘ 3 0 Etyyli-3- (2-etoksikarbonyylietenyyli-5- (4-pyridyy- limetyyli) kinnamaatti .1.^ Valmistuksesta 4 ja etyyliakrylaatista; s.p. 103 - • 105 °C. Saadut arvot: C, 71,78; H, 6,24; N, 3,72. C22H23N04; t · ·;·* H20:lle vaadittavat arvot: C, 71,43; H, 6,40; N, 3,79 %.
• « · • · · • « · « · « • ♦ • · f « « 104070 58
Valmistus 15
Etyyli-3-(2-etoksikarbonyylietenyyli)-5-[(a-hydroksi- a -metyyli) -3-pyridyylimetyyli]kinnamaatti
Valmistuksesta 5 ja etyyliakrylaatista; Rf 0,30 5 (SS 8); δ (CDC13) : 1,32 (6H, t) , 2,00 (3H, s), 2,66 (1H, s), 4,26 (4H, q), 6,44 (2H, d), 7,23 - 7,28 (1H, m), 7,53 (1H, s), 7,58 (2H, s), 7,63 (2H, d), 7,72 - 7,76 (1H, m), 8,49 (1H, m), 8,68 (1H, m).
Valmistus 16 10 Etyyli-3-(2-etoksikarbonyylietenyyli)-5-hydroksime- tyylikinnamaatti
Valmistuksesta 9 ja etyyliakrylaatista; s.p. 68 -69,5 °C. Saadut arvot: C, 67,16; H, 6,46. C17H20O5:lle vaadittavat arvot: C, 67,09; H, 6,62 %.
15 Valmistus 17 t-butyyli-3-(3-metoksikarbonyyli-2-propenyyli)-5-(3-pyridyylimetyyli)kinnamaatti
Valmistuksesta 12 ja metyylikrotonaatista; s.p.
91 - 93 °C. Saadut arvot: C, 73,23; H, 6,89; N, 3,54.
20 C24H22N04: lie vaadittavat arvot: C, 73,26; H, 6,92; N, 3,56 %.
. Valmistus 18 t-butyyli-3-(2-metoksikarbonyyli-l-propenyyli)-5-(3-pyridyylimetyyli) kinnamaatti • v 25 Valmistuksesta 12 ja metyylimetakrylaatista; Rf •••j 0,50 (SS 9). Saadut arvot: C, 73,23; H, 6,66, N, 3,39.
: ·* C24H27N04: lie vaadittavat arvot: C, 73,26; H, 6,92; N, ; 3,56%.
Valmistus 19 : : : 30 Etyyli-3- (2-syaanietenyyli) -5- (3-pyridyylimetyyli) - kinnamaatti .I. Valmistuksesta 11 ja akrylonitriilistä; Rf 0,40 ja • * · 0,50 (SS 9); δ (CDC13) : 1,32 (3H, t, J = 7,15 Hz), 4,00 ·;·’ (2H, s), 4,25 (2H, q, J = 7,15 Hz), 5,88 (1H, d, J = 35 16,6 Hz), 6,42 (1H, d, J = 16,0 Hz), 7,21 - 7,46 (6H, m), • 9 999 i 59 104070 7,60 (1H, d, J = 16,0 Hz), 8,49 - 8,50 (2H, m) . Ή nmr -spektri vahvisti sekä trans- että cis-syaanialkeenien läsnäolon.
Valmistus 20 5 Etyyli-3-(2-fenyylisulfonyylietenyyli)-5-(3-pyri- dyylimetyyli)kinnamaatti
Valmistuksesta 11 ja fenyylivinyylisulfonista; s.p.
118 - 120 °C. Saadut arvot: C, 69,19; H, 5,22; N, 3,18. C25H23N04S:lle vaadittavat arvot: C, 69,26; H, 5,35; N, 10 3,23 %.
Valmistus 21
Etyyli-3-(3-fenyylisulfonyyli-l-propenyyli)-5- (3-pyridyylimetyyli)kinnamaatti
Valmistuksesta 11 ja allyylifenyylisulfonista; 15 Rf 0,25 (SS 9), δ (CDC13) : 1,35 (3H, t) , 3,93 - 3,98 (4H, s + m) , 4,15 (2H, q) , 6,07 - 6,17 (1H, m), 6,32 - 6,41 (2H, m), 7,09 (1H, s), 7,22 - 7,28 (3H, m), 7,43 - 7,68 (4H, m), 7,88 (2H, d), 8,50 (2H, m).
Valmistus 22 2 0 t-butyyli-3- (2-etoksikarbonyylietenyyli) -5- (3-pyri- dyylioksi)kinnamaatti : Valmistuksesta 10 ja t-butyyliakrylaatista; s.p.
• I I i 116 - 118 °C. Saadut arvot: C, 69,78; H, 6,36; N, 3,47.
,·, C23H25N05: lie vaadittavat arvot: C, 69,85; H, 6,37; N, • i "i 25 3,54 %.
« * f
Valmistus 23 • · » • ·* Etyyli-3-(2-etoksikarbonyylietenyyli)-5-(1-imidat- • t « '·' * solyylimetyyli) kinnamaatti
Metyylisulfonyylikloridia (4,33 g) lisättiin ti- • · ♦ V : 30 poittain sekoitettuun liuokseen, jossa oli etyyli-3-(2- :i : etoksikarbonyyli-l-etenyyli)-5-hydroksimetyylisinnamaattia (valmistus 16; 10,46 g) ja trietyyliamiinia (3,83 g) kui- • · » vassa dikloorimetaanissa (100 ml), 0 °C:ssa. Seoksen an- * · • f ';· nettiin seistä huoneenlämpötilassa yksi tunti ja sitten se f I t v · 35 pestiin vedellä ja kuivattiin (MgS04) . Liuotin poistettiin
* » I
• · • « • I · 60 104070 tyhjössä ja jäännös liuotettiin asetoniin (100 ml). Tämä liuos lisättiin 20 minuutin aikan sekoitettuun seokseen, jossa oli imidatsolia (23,0 g), vedetöntä natriumkarbonaattia (7,29 g), natriumjodidia (100 ml) ja asetonia 5 (100 ml) huoneenlämpötilassa, ja syntynyttä seosta kuumen nettiin palautusjäähdytyslämpötilassa 10 tuntia, se jäähdytettiin ja suodatettiin. Näin saatu kiinteä aine pestiin asetonilla, ja yhdistetty suodos ja pesuvedet haihdutettiin tyhjössä. Jäännös jaettiin etyyliasetaatin ja veden 10 kesken, ja orgaaninen erotettiin, pestiin vedellä ja kuivattiin (MgS04) . Haihduttamalla liuotin tyhjössä, saatiin kiinteää ainetta, joka kromatografoitiin silikageelillä, '< käyttäen dikloorimetaanissa olevaa etanolia eluointigra- dienttina (1 - 5 % metanolia). Viimeiset tuotefraktiot 15 yhdistettiin ja haihdutettiin tyhjössä, ja jäännös kiteytettiin eetteri-heksaanista, jolloin saatiin otsikon yhdiste (10,8 g), s.p. 116 - 117,5 °C. Saadut arvot: C, 67,84; H, 6,31; N, 7,98. C20H22N2O4: lie vaadittavat arvot: C, 67,78; H, 6,26; N, 7,91 %.
20 Valmistus 24
Etyyli-3-[3-(2-etoksikarbonyylietyyli)-5-(3-pyri-; dyylimetyyli) fenyyli]propanoaatti • ’Il 10-%:ista palladioitua hiilikatalyyttiä (1,30 g) lisättiin vähitellen sekoitettuun seokseen, jossa oli i » · ] '25 etyyli-3-(2-etoksikarbonyyli-l-etenyyli) 5-(3-pyridyylime- ! t ”** tyyli)sinnamaattia (valmistus 13; 13,0 g), ammoniumfor- 9 9 · • ·* maattia (22,44 g), etanolia (100 ml) ja tetrahydrofuraania 9 9 9 V ‘ (100 ml) huonheenlämpötilassa, kuivassa typpiatmosfääris sä. Seosta kuumennettiin 60 °C:ssa kaksi tuntia, sitten se • » · ί#ϊ ί 30 jäähdytettiin ja suodatettiin. Suodos haihdutettiin tyh- :|:*j jössä ja jäännös jaettiin dikloorimetaanin ja veden kes- ken. Vesikerros erotettiin ja uutettiin dikloorimetaanil-; · · · ^ 9 9 9 I,, la. Orgaaniset liuokset yhdistettiin, kuivattiin (MgS04) ja i · ·;' haihdutettiinh tyhjössä, jolloin saatiin otsikon yhdiste iT: 35 Öljynä (12,46 g); Rf 0,40 (SS1) ; δ (CDC13) : 1,20 (6H, t, » · · I < f « • I · „ 104070 J = 7,1 Hz), 2,55 (4H, t, J = 7,8 Hz), 2,86 (4H, t, J = 7,8 Hz), 3,89 (2H, s), 4,09 (4H, q, J = 7,1 Hz), 6,84 (2H, s) , 6,89 (1H, s) , 7,16 - 7,20 (1H, m) , 7,41 - 7,45 (1H, m), 8,43 - 8,47 (1H, m).
5 Seuraavat kuusi yhdistettä saatiin niiden vastaavista alkeeniprekursoreista valmistuksessa 24 kuvatulla menetelmällä.
Valmistus 25
Etyyli-3- [3- (2-etoksikarbonyylietyyli-5- (4-pyridyy-10 limetyyli)fenyyli]propanoaatti
Valmistuksesta 14; Rf 0,50 (SS 1); δ (CDC13) : 1,21 (6H, t) , 2,56 (4H, t) , 2,87 (4H, t) , 3,91 (2H, s) , 4,09 (4H, q) , 6,85 (2H, s) , 6,93 (1H, s), 7,11 (2H, m), 8,49 (2H, m).
15 Valmistus 26
Etyyli-3-{3- (2-etoksikarbonyylietyyli)-5-[(a-hyd-roksi-e-metyyli)-3-pyridyylimetyyli]fenyylijpropionaatti
Valmistuksesta 15; Rf 0,30 (SS 8); δ (CDCl3) : 1,18 - 1,22 (6H, m), 1,95 (3H, s), 2,56 (4H, t) , 2,88 (4H, t) , 20 4,08 (4H, q), 6,95 (1H, s), 7,08 (2H, s), 7,19 - 7,22 (1H, m), 7,68 - 7,71 (1H, m), 8,46 (1H, m), 8,63 (1H, m).
Valmistus 27 : t-butyyli-3- [3- (3-metoksikarbonyyli-2-propyyli) -5- ··· (3-pyridyylimetyyli) fenyyli]propanoaatti • · · · 25 Valmistuksesta 17; Rf 0,45 (SS 1). Saadut arvot: C, 72,56; H, 8,19; N, 3,59. C24H31N04: lie vaadittavat arvot: C, jv, 72,51; H, 7,86; N, 3,52 %.
Valmistus 28 • · · • t-butyyli-3-[3-(2-metoksikarbonyyli-l-propyyli)-5- 30 (3-pyridyylimetyyli)fenyyli]propanoaatti ’ Valmistuksesta 18; Rf 0,45 (SS 1) . Saadut arvot: C, • » · : 72,57; H, 7,51; N, 3,40. C24H31N04: lie vaadittavat arvot: C, 72,51; H, 7,86; N, 3,52 %.
• « « « · • l I I I « I < «Il I I I i i ·
Il 62 104070
Valmistus 29 t-butyyli-3-[3-(2-etoksikarbonyylietyyli)-5-(3-py-ridyylioksi)fenyyli]propanoaatti
Valmistuksesta 22; Rf 0,40 (SS 1). Saadut arvot: C, 5 68,82; H, 7,26; N, 3,45. C23H29N05: lie vaadittavat arvot: C, 69,15; H, 7,32; N, 3,51 %.
Valmistus 30
Etyyli-3- [3- (2-etoksikarbonyylietyyli) -5- (l-imidat-solyylimetyyli)fenyyli]propanoaatti 10 valmistuksesta 23; Rf 0,20 (SS 1); δ (CDC13) : 1,21 (6H, t, J = 7,1 Hz), 2,55 (4H, t, J = 7,7 Hz), 2,88 (4H, t, J = 7,7 Hz), 4,10 (4H, q, J = 7,1 Hz), 5,04 (2H, s), 6,82 (2H, s), 6,87 (1H, s), 6,99 (1H, s), 7,07 (1H, s), 7,52 (1H, s).
15 Valmistus 31 3-[3-(2-etoksikarbonyylietyyli)-5-(3-pyridyylime-tyyli)fenyyli]propionihappo
Liuos, jossa oli natriumhydroksidia (1,66 g) vedessä (3 ml), lisättiin liuokseen, jossa oli etyyli-3-[3-(2-20 etoksikarbonyylietyyli)-5-(3-pyridyylimetyyli)fenyyli]pro-panoaattia (valmistus 24; 15,27 g) etanolissa (25 ml), ja seosta kuumennettiin palautusjäähdytyslämpötilassa 45 mi-·, ; nuuttia. Syntynyt liuos haihdutettiin tyhjössä ja jäännös jaettiin veden ja etyyliasetaatin kesken. Vesikerros pes-25 tiin etyyliasetaatilla ja yhdistetyt orgaaniset liuokset « « · kuivattiin (MgS04) . Haihduttamalla tyhjössä, saatiin tai- • · · · teen diesteri (4,18 g).
• ·
Vesifaasi tehtiin emäksiseksi pH-arvoon 4-5 jää- • · · etikkahapolla, ja seos uutettiin useita kertoja etyyliase-30 taatilla. Yhdistetyt uutteet pestiin vedellä ja kuivattiin • · t *·* ‘ (MgS04) . Haihduttamalla tyhjössä, saatiin öljyä, joka kro- ’.· * matografoitiin silikageelillä, käyttäen eluenttina di- * kloor imet aani : met anoi i : die tyyl iami inia (90:5:5). Haihdut-tamalla tyhjössä tuotetta sisältävät fraktiot, saatiin öl-i;i 35 jyä, joka liuotettiin etyyliasetaattiin; tämä liuos pes-
I I I
„ 104070 63 tiin laimealla etikkahapon vesiliuoksella, sen jälkeen vedellä, ja sitten se kuivattiin (MgS04) . Haihduttamalla tyhjössä, saatiin otsikon yhdiste (6,13 g), s.p. 62 - 64 °C: δ (CDC13) : 1,20 (3H, t, J = 7,1 Hz), 2,54 - 2,64 5 (4H, m), 2,85 - 2,93 (4H, m), 3,92 (2H, s), 4,09 (2H, q, J= 7,1 Hz), 6,85 (1H, s), 6,89 (1H, s) , 6,93 (1H, s), 7,23 - 7,27 (1H, m), 7,53 (1H, d, J = 7,8 Hz), 8,42 - 8,48 (2H, m).
Seuraavat kolme yhdistettä saatiin niiden vastaa-10 vista diesteriprekursoreista valmistuksessa 31 kuvatulla menetelmällä.
Valmistus 32 3- [3-(2-etoksikarbonyyli)-5-(4-pyridyylimetyyli)fe-nyyli]propionihappo 15 Valmistuksesta 25; Rf 0,35 (SS 1); 6 (CDC13) : 1,20 (3H, t), 2,54 - 2,65 (4H, m), 2,87 - 2,93 (4H, m), 3,91 (2H, s), 4,10 (2H, q) , 6,84 (1H, s), 6,90 (1H, s), 6,93 (1H, s), 7,12 (2H, d), 8,39 (2H, d).
Valmistus 33 20 3-{3-(2-etoksikarbonyylietyyli)-5-[(o-hydroksi-a- metyyli)-3-pyridyylimetyyli]fenyyli)propionihappo
Valmistuksesta 26; Rf 0,20 (Ss 1); δ (CDC13) : 1,20 (3H, t) , 1,90 (3H, s), 2,50 - 2,60 (4H, m), 2,83 - 2,90 fi;:· (3H, m), 4,07 (2H, q) , 6,93 (1H, s), 7,08 (2H, s), 7,21 - 25 7,23 (1H, m), 7,78 - 7,81 (1H, m), 8,33 (1H, m), 8,51 (1H, • i i m) .
·· · Valmistus 34 • · · • · 3- [3- (2-etoksikarbonyylietyyli) -5- (1-imidatsolyyli-' metyyli)fenyyli]propionihappo 30 Valmistuksesta 30; s.p. 103 - 104,5 °C. Saadut ar- « · * V ' vot: C, 65,20; H, 6,55; N, 8,43. C18H22N204: lie vaadittavat · · V : arvot: C, 65,43; H, 6,71; N, 8,43 %.
i i « 64 104070
Valmistus 35 3-[3-(2-etoksikarbonyylietyyli)-5-(3-pyridyyliok-si)fenyyli]propionihappo
Liuosta, jossa oli t-butyyli-3-[3-(2-etoksikar-5 bonyylietyyli)-5-(3-pyridyylioksi)fenyyli]propanoaattia (valmistus 29; 7,8 g) dikloorimetaanissa (100 ml), käsiteltiin trifluorietikkahapolla (20 ml) , ja syntynyttä liuosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa 20 tuntia ja sitten se haihdutettiin tyhjössä. Jäännös tislattiin atseo-10 trooppisesti kahdesti tolueenin kanssa, ja sitten lisättiin peräkkäin eetteriä (n. 100 ml) ja pyridiiniä (n.
10 ml). Tämä seos pestiin vedellä ja sitten yhdistetyt pesuvedet uutettiin etyyliasetaatilla. Orgaaniset liuokset yhdistettiin, pestiin vedellä ja kuivattiin (MgS04) ja 15 haihdutettiin tyhjössä, jolloin saatiin öljyä, joka kiteytettiin jauhamalla kuivaksi eetteritheksaaniseoksen kans-! sa, ja näin saatiin otsikon yhdiste (6,56 g), s.p. 85 - 87 °C. Saadut arvot: C, 66,67; H, 6,04; N, 3,90.
C19H21N05: lie vaadittavat arvot: C, 66,46; H, 6,16; N, 20 4,08 %.
Seuraavat kaksi yhdistettä saatiin niiden vastaavista diesteriprekursoreista valmistuksessa 35 kuvatulla ·,· - menetelmällä.
Valmistus 36 • * i · 25 3-[3-(3-metoksikarbonyyli-2-propyyli)-5-(3-pyridyy- • · limetyyli) fenyyli] propionihappo ····
Valmistuksesta 27; s.p. 82 - 84 °C. Saadut arvot: • · C, 70,40; G, 7,05; N, 4,01. C20H23NO4: lie vaadittavat arvot: 1 ’ C, 70,36; H, 6,79; N, 4,10 %.
ί 30 Valmistus 37 j *·’ 3- [3- (2-metoksikarbonyyli-l-propyyli) -5- (3-pyridyy- · V ' limetyyli)fenyyli]propionihappo
Valmistuksesta 28; s.p. 85 - 87 °C. Saadut arvot: C, 70,18; H, 6,91; N, 4,11. C20H23NO4: lie vaadittavat arvot: 35 C, 70,36; H, 6,79; N, 4,10 %.
i * I · 65 104070
Valmistus 38 t-butyyli-3-[3-(2-karboksi-l-propyyli)-5-(3-pyri-dyylimetyyli)fenyyli]propanoaatti
Seosta, jossa oli t-butyyli-3-[3-(2-metoksikar-5 bonyyli-l-propyyli)-5-(3-pyridyylimetyyli)fenyyli]propa- noaattia (valmistus 28; 2,84 g), 2-N:ista natriumhydrok-sidin vesiliuosta (4,3 ml) ja 1,4-dioksaania (13 ml), sekoitettiin huoneenlämpötilassa kaksi tuntia, sitä kuumennettiin 100 °C:ssa 1,5 tuntia ja sitten sen annettiin 10 seistä huoneenlämpötilassa vielä 18 tuntia. Liuotin haihdutettiin tyhjössä ja jäännös jaettiin etyyliasetaatin ja veden kesken. Vesikerros erotettiin, tehtiin happamaksi jääetikkahapolla ja uutettiin kahdesti dikloorimetaanilla, sitten yhdistetyt orgaaniset liuokset kuivattiin (MgS04) ja 15 haihdutettiin tyhjössä. Jäännös kromatografoitiin silika- geelillä, käyttäen metanolissa olevaa dikloorimetaania eluointigradienttina (0 - 7 % metanolia), ja tuotetta sisältävät fraktiot yhdistettiin ja haihdutettiin tyhjössä, jolloin saatiin otsikon yhdiste kumina (1,88 g); Rf 0,60 20 (SS 7). Saadut arvot: C, 71,72; H, 7,60; N, 3,75.
C25H29N04: lie vaadittavat arvot: C, 72,03; H, 7,62; N, 3,65 %.
Valmistus 39
Etyyli-3-[3- (2-t-butoksikarbonyyliaminoetyyli)-5-25 (3-pyridyylimetyyli)fenyyli]propanoaatti ··· Liuosta, jossa oli 3-[3-(2-etoksikarbonyylietyyli) - • · · f 5-(3-pyridyylimetyyli) fenyyli] propionihappoa (valmistus • · 31; 4,89), difenyylifosforyyliatsidia (3,94 g) ja trietyy- • · · liamiinia (1,45 g) t-butanolissa (50 ml), kuumennettiin ... 30 palautusjäähdytyslämpötilassa 18 tuntia ja haihdutettiin a · · sitten tyhjössä. Jäännös kromatografoitiin silikageelillä, • · · käyttäen dikloorimetaani :metanolia (50:1) eluenttina. Joi-den epäpuhtauksien eluoinnin jälkeen saatiin tuotefrakti-ot; nämä yhdistettiin ja haihdutettiin tyhjössä, jolloin 35 saatiin otsikon yhdiste öljynä (3,60 g); Rf 0,50 (SS 1); « I f I I < f « • « • · · 66 1 0 4 0 7 0 δ (CDC13) : 1,21 (3Η, t, J = 7,1 Hz), 1,42 (9H, s) , 2,56 (2H, t, J = 7,8 Hz), 2,72 (2H, t, J = 7,1 Hz), 2,88 (2H, t, J = 7,8 Hz), 3,32 (2H, m), 3,91 (2H, s), 4,09 (2H, t, J = 7,1 Hz), 4,53 (1H, br) , 6,85 (1H, s) , 6,86 (1H, s) , 5 6,89 (1H, s) , 7,17 - 7,21 (1H, m) , 7,43 - 7,45 (1H, m) , 8,44 - 8,48 (2H, m).
Seuraavat viisi yhdistettä saatiin niiden vastaavista karboksyylihappoprekursoreista valmistuksessa 39 kuvatulla menetelmällä.
10 Valmistus 40
Etyyli-3- [3- (2-t-butoksikarbonyyliaminoetyyli) -5-(4-pyridyylimetyyli)fenyyli]propanoaatti
Valmistuksesta 32; Rf 0,50 (SS 1); δ (CDC13) : 1,21 (3H, t), 1,42 (9H, s), 2,57 (2H, t) , 2,73 (2H, t) , 2,88 15 (2H, t), 3,28 - 3,36 (2H, m), 3,90 (2H, s), 4,08 (2H, q), 6,84 (1H, s), 6,86 (1H, s), 6,91 (1H, s), 7,08 (2H, d) , 8,47 (2H, d) .
Valmistus 41
Etyyli-3-[3-(2-t-butoksikarbonyyliaminoetyyli)-5-20 (1-imidatsolyylimetyyli)fenyyli]propanoaatti
Valmistuksesta 34; Rf 0,40 (SS 2). Saadut arvot: C, 65,42; H, 7,53; N, 10,36. C22H31N304: lie vaadittavat arvot: ;.· ; C, 65,81; H, 7,78; N, 10,47 %.
>ti'' Valmistus 42 25 Etyyli-3-[3-(2-t-butoksikarbonyyliaminoetyyli)-5- • « i ·· (3-pyridyylioksi) fenyyli] propanoaatti
Valmistuksesta 35; Rf 0,60 (SS 2); δ (CDCl3) : 1,21 • · !·:·. (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,41 (9H, s), 2,57 (2H, t, J = 7,7 Hz), 2,73 (2H, m), 2,89 (2H, t, J = 7,7 Hz), 3,30 - 3 ... 30 3,35 (2H, m), 4,10 (2H, q, J = 7,1 Hz), 6,68 (1H, s), 6,71 ! *·[/ (1H, s), 6,81 (1H, s), 7,25 - 7,26 (2H, m), 8,35 - 8,36 V ; (2H, m).
Ί > i « i r i i · f · i 104070 67
Valmistus 43
Metyyli-3-[3-(2-t-butoksikarbonyyliaminoetyyli)-5-(3-pyridyylimetyyli)fenyyli]butanoaatti
Valmistuksesta 36; Rd 0,70 (SS 2); δ (CDC13) : 1,25 5 (3H, d, J = 6 Hz), 1,42 (9H, s), 2,50 - 2,55 (2H, m), 2,70 - 2,75 (2H, m), 3,58 (3H, s), 3,92 (2H, s), 4,50 (1H, s), 6,83 (1H, s), 6,89 (2H, s), 7,18 - 7,22 (1H, m), 7,45 (1H, d, J = 7,4 Hz), 8,45 - 8,48 (2H, m).
Valmistus 44 10 Metyyli-2-[3-(2-t-butoksikarbonyyliaminoetyyli)-5- (3-pyridyylimetyyli)bentsyyli]propanoaatti
Valmistuksesta 37; Rf 0,75 (SS 2); δ (CDC13) : 1,19 (3H, d, J= 6,3 Hz), 1,42 (9H, s), 2,55 - 2,75 (4H, m), 2,90 - 2,98 (1H, m), 3,28 - 3,32 (2H, m), 3,58 (3H, s), 15 3,91 (2H, ), 4,50 (1H, s), 6,82 (1H, s) , 6,84 (2H, s), 7,18 - 7,22 (1H, m), 7,43 (1H, d, J = 7,4 Hz), 8,47 (2H, m) .
Valmistus 45 t-butyyli-3-[3-(2-bentsyylioksikarbonyyliamino-l-20 propyyli)-5-(3-pyridyylimetyyli)fenyyli]propanoaatti
Liuosta, jossa oli t-butyyli-3-[3-(2-karboksi-l-propyyli)-5-(3-pyridyylimetyyli)fenyyli]propanoaattia I (valmistus 38,- 1,84 g), difenyylifosforyyliatsidia ti|; (1,45 g) ja trietyyliamiinia (0,53 g) kuivassa 1,4-diok- 25 saanissa (12 ml), kuumennettiin 100 °C:ssa 45 minuuttia.
• I i ··· Sitten lisättiin bentsyylialkoholia (0,78 g) ja syntynyttä M»» liuosta kuumennettiin palautus jäähdytyslämpötilassa 18 • · ,···. tuntia ja haihdutettiin sitten tyhjössä. Jäännös kromato- • ♦ · grafoitiin silikageelillä, eluoiden dikloorimetaani:meta- ... 30 nolilla (95:5), sitten tuotefraktiot yhdistettiin ja haih- * » · dutettiin tyhjössä, jolloin saatiin otsikon yhdiste öljynä : (2,30 g); Rf 0,25 (SS 1); δ (CDC13) : 1,08 (3H, d) , 1,40 (9H, s), 2,48 (2H, t) , 2,55 - 2,63 (2H, m), 2,81 (2H, t) , 2,89 (2H, s), 3,89 - 3,95 (1H, m), 5,07 (2H, s), 6,82 (1H,
III
Ml • « · f · » • 11« I | I · I · · 104070 68 s), 6,87 (2H, s), 7,12 - 7,18 (1H, m), 7,27 - 7,42 (6H, m) , 8,40 - 8,45 (2H, m) .
| Seuraava yhdiste saatiin sen karboksyylihappopre- kursorista valmistuksessa 45 kuvatulla menetelmällä.
j 5 Valmistus 46 ;
Etyyli-3-{3-(2-bentsyylioksikarbonyyliaminoetyyli)-- 5-[(α-hydroksi-a-metyyli)-3-pyridyylimetyyli]fenyyli)pro- panoaatti | Valmistuksesta 33; Rf 0,50 (SS 1); δ (CDCl3) : 1,11 10 (3H, t) , 1,92 (3H, s), 2,56 (2H, t) , 2,76 (2H, t) , 2,88 (2H, t) , 3,41 (2H, m), 3,70 (1H, s), 4,08 (2H, q) , 5,07 (2H, S), 6,91 (1H, s), 7,09 (1H, s), 7,11 (1H, s), 7,20 -7,36 (6H, m), 7,71 (1H, s), 7,43 (1H, d), 8,62 (1H, d). Valmistus 47 15 Etyyli-3-[3-(2-aminoetyyli)-5-(3-pyridyylimetyy li) f enyy li] pr opanoaat ti
Liuosta, jossa oli etyyli-3-[3-(2-t-butoksikarbo-nyyliaminoetyyli)-5-pyridyylimetyyli)fenyyli]propanoaattia (valmistus 39; 4,10 g) ja trifluorietikkahappoa (4,1 ml) 20 kuivassa dikloorimetaanissa (41 ml) , sekoitettiin kuusi tuntia, ja kahden ja viiden tunnin kuluttua lisättiin vielä 4,1 ml:n erät trifluorietikkahappoa. Liuos haihdutet- - . i ·,; tiin tyhjössä ja jäännös tehtiin emäksiseksi natriumbikar- bonaatin vesiliuoksella. Seos uutettiin useita kertoja 25 dikloorimetaanilla, ja yhdistetyt uutteet kuivattiin ·;· (MgS04) ja haihdutettiin tyhjössä. Lisättiin vettä (n.
• · · · 75 ml) ja tämä seos tehtiin happamaksi pH-arvoon 4 jää- • · etikkahapolla, ja sitten se uutettiin useita kertoja etyy- . . · · · liasetaatilla. Vesikerros tehtiin emäksiseksi ammoniakin r~ ... 30 vesiliuoksella (SG 0,880) ja uutettiin useita kertoja di- • · ♦ kloorimetaanilla. Yhdistetyt dikloorimetaaniuutteet pes- f f * **| * tiin vedellä, kuivattiin (MgS04) ja haihdutettiin tyhjössä, jolloin saatiin otsikon yhdiste öljynä (2,24 g); Rf 0,10 (SS 2); δ (CDC13) : 1,07 (2H, br) , 1,20 (3H, t, J = 7,1 Hz), II 35 2,56 (2H, t, J = 7,8 Hz), 2,66 (2H, t, J = 6,9 Hz), 2,85 - il : : ; il ö 104070 69 2,93 (4H, m), 3,90 (2H, s), 4,09 (2H, q, J = 7,1 Hz), 6,84 (2H, s), 6,88 (1H, s), 7,16 - 7,20 (1H, m),1 7,43 (1H, d, J = 7,8 Hz), 8,43 - 8,47 (2H, m).
Seuraavat viisi yhdistettä saatiin niiden vastaa-5 vista karbamaattiprekursoreista valmistuksessa 47 kuvatulla menetelmällä.
Valmistus 48
Etyyli-3- [3- (2-aminoetyyli) -5- (4-pyridyy lime tyyli) fenyyli]propanoaatti 10 Valmistuksesta 40; Rf 0,50 (SS 10); 6 (CDC13) : 1,21 (3H, t), 1,34 (2H, s), 2,58 (2H, t), 3,87 - 3,93 (4H, m), 3,90 (2H, S), 4,09 (2H, q) , 6,84 (2H, s), 6,90 (1H, s), 7,08 (2H, d) , 8,49 (2H, d) .
Valmistus 49 15 Etyyli-3-[3- (2-aminoetyyli)-5-(1-imidatsolyylime- tyyli)fenyyli]propanoaatti
Valmistuksesta 41; Rf 0,10 (SS 2); δ (CDC13) : 1,20 (3H, t, J = 7,1 Hz), 2,57 (2H, t, J = 7,7 Hz), 2,67 (2H, t, J = 6,8 Hz), 2,85 - 2,95 (4H, m), 4,08 (2H, q, J = 20 7,1 Hz), 5,06 (2H, s) , 6,82 (1H, s), 6,83 (1H, s), 6,90 (1H, S), 6,99 (1H, s), 7,08 (1H, s), 7,53 (1H, s).
Valmistus 50
Etyyli-3-[3-(2-aminoetyyli)-5-(3-pyridyylioksi)fe-<<|; nyyli] propanoaatti 25 Valmistuksesta 42; Rf 0,10 (SS 2); 6 (CDC13) : 1,21 • i · ·:· (3H, t, J = 7,1 Hz), 2,58 (2H, t, J = 7,7 Hz), 2,68 (2H, t, J = 6,8 Hz), 2,87 - 2,96 (4H, m), 4,10 (2H, q, J = !:·. 7,1 Hz), 6,70 (2H, s), 6,82 (1H, s), 7,25 - 7,26 (2H, m), • · · • 8,33 - 8,37 (2H, m).
... 3 0 Valmistus 51 • · 9 "·]/ Metyyli-3-[3- (2-aminoetyyli) -5-(pyridyylimetyyli) - • « · ’·] * fenyyli]butanoaatti
Valmistuksesta 43; Rf 0,10 (Ss 2); δ (CDC13) : 1,08 (3H, d, J = 6,8 Hz), 2,53 (2H, m), 2,67 <2H, t, J = !!! 35 6,7 Hz), 2,91 (2H, t, J = 6,7 Hz), 3,22 (1H, q, J = 11« • « · • · • · • · t 104070 70 6,8 Hz), 3,58 (3H, s) , 3,92 (2H, s), 6,83 (1H, s) , 6,87 {1H, s), 6,90 (1H, S), 7,19 - 7,21 (1H, m), 7,44 - 7,46 (1H, ra), 8,44 - 8,48 (2H, m).
Valmistus 52 5 Metyyli-2-[3-(2-aminoetyyli)-5-(3-pyridyyli.metyy- li)bentsyyli]propanoaatti
Valmistuksesta 44; Rf 0,10 (SS 2); δ (CDC13) : 1,10 -1,13 (3H, m), 1,31 (2H, br), 2,55 - 2,75 (4H, m), 2,86 - 2,93 (3H, m), 3,58 (3H, s) , 3,90 (2H, s), 6,80 (1H, s) , 10 6,84 (2H, s), 7,16 - 7,21 (1H, m), 7,42 - 7,44 (1H, m), 8,44 - 8,47 (2H, m).
Valmistus 53 t-butyyli-3- [3- (2-amino-l-propyyli) -5- (3-pyridyyli-metyyli)fenyylipropanoaatti 15 Sekoitettua seosta, jossa oli t-butyyli-3-[3-(2- bentsyylioksikarbonyyliamino-l-propyyli)-5-(3-pyridyylime-tyyli)fenyyli]propanoaattia (valmistus 45; 2,30 g), aramo-niumformaattia (2,96 g), 10-%:ista palladioitua hiilika- talyyttiä (0,23 g), metanolia (10 ml) ja tetrahydrofuraa-20 nia (10 ml) , kuumennettiin palautusjäähdytyslämpötilassa kaksi tuntia, sitten sen annettiin jäähtyä ja se suodatettiin. Jäännös pestiin metanolilla, yhdistetty suodos ja !.; ; pesuvedet haihdutettiin tyhjössä ja jäännös jaettiin di- kloorimetaanin ja veden kesken. Vesifaasi tehtiin emäksi-25 seksi ammoniakin vesiliuoksella (SG 0,880) ja uutettiin
• « I
··· dikloorimetaanilla. Orgaaniset liuokset yhdistettiin, kui- • · · · vattiin (MgS04) ja haihdutettiin tyhjössä, jolloin saatiin • · ,···. öljyä, joka kromatograf oitiin silikageelillä, käyttäen • · · dikloorimetaanissaa olevaa metanolia eluointigradienttina ... 30 (0 - 10 % metanolia) . Tuotefraktiot yhdistettiin ja haih- • « · dutettiin tyhjössä, jolloin saatiin otsikon yhdiste öljynä V * (0,98 g); Rf 0,10 (SS 2); δ (CDCl3) : 1,10 (3H, d, J = 6,3 Hz), 1,38 (9H, s), 1,96 (2H, br) , 2,44 - 2,51 (3H, m), 2,61 - 2,68 (1H, m), 2,83 (2H, t, J = 7,7 Hz), 3,09 - 3,18 35 (1H, m), 3,90 (2H, s), 6,85 (1H, s), 6,86 (1H, s), 6,88 i · · * * * « I * • f · 104070 71 (1H, s), 7,16 - 7,20 (1H, m), 7,44 (1H, d, J = 7,8 Hz), 8,41 - 8,43 (1H, m), 8,47 (1H, m).
Seuraava yhdiste saatiin sen karbamaattiprekursorista valmistuksessa 53 kuvatulla menetelmällä.
5 Valmistus 54
Etyyli-3- {3- (2-aminoetyyli) -5- [ (α-hydroksi-«-metyyli) -3-pyridyylimetyyli]fenyyli}propanoaatti
Valmistuksesta 46; Rf 0,30 (SS 10); δ (CDC13) : 1,20 (3H, t), 1,91 (3H, s), 2,07 (2H, br), 2,57 (2H, t), 2,66 10 (2H, t), 2,81 - 2,90 (4H, m), 4,08 (2H, q) , 6,90 (1H, s), 7,07 (2H, s), 7,18 - 7,22 (1H, m), 7,69 (1H, m), 8,41 (1H, m), 8,60 (1H, m).
Valmistus 55
Etyyli-3-[3-(3-amino-l-propyyli)-5-(3-pyridyylime-15 tyyli)fenyylijpropanoaatti
Natriumboorihydridiä (2,30 g) lisättiin vähitellen voimakkaasti sekoittaen liuokseen, jossa oli etyyli-3-(2-syaanietenyyli)-5-(3-pyridyylimetyyli)sinnamaattia (valmistus 19; 2,0 g) ja koboltti (II)kloridiheksahydraattia 20 (4,48 g) etanolissa (150 ml), 0 °C:ssa. Seosta sekoitet tiin kaksi tuntia, se tehtiin varovasti happamaksi pH-ar-voon 2 väkevällä suolahapolla, sitä sekoitettiin vielä 10 I minuuttia, se tehtiin emäksiseksi väkevällä ammoniakin vesiliuoksella (SG 0,880) ja suodatettiin sitten. Suoda-
« I I
: ! 25 tettu aine pestiin etyyliasetaatilla, yhdistetyt suodos ja ··· pesuvedet pestiin vedellä, ja yhdistetyt vesipitoiset pe- • «· · •V. suvedet uutettiin kolme kertaa dikloorimetaanilla. Orgaa- • · niset uutteet yhdistettiin, kuivattiin (MgS04) ja haihdutettiin tyhjössä, jolloin saatiin kumia, joka kromatogra- ... 30 foitiin silikageelillä. Pylvästä eluoitiin dikloorimetaa- • i · *,t nissa olevalla metanolieluointigradientilla (1 - 5 % meta- • · · * nolia), sen jälkeen dikloorimetaani:metanoli:ammoniakin ί'Γ: vesiliuos (Sg (0,880) -eluointigradientilla (94:5:1 90:9:1). Tuotefraktiot yhdistettiin ja haihdutettiin tyh-
f I I
35 jössä, jolloin saatiin otsikon yhdiste kumina (0,825 g); • I · II· « I I I « · « 1 i 104070 72
Rf 0,25 (SS 2) ; δ (CDCl3) : 1,20 (3Η, t, J = 7,1 Hz) , 1,70 -1,77 (4H, m) , 2,54 - 2,60 (4H, m) , 2,70 (2H, t, J = 7,0 Hz), 2,87 (2H, t, J = 7,8 Hz), 3,90 (2H, s), 4,09 (2H, q, J = 7,1 Hz), 6,83 (2H, s) , 6,88 (1H, s) , 7,18 - 7,22 5 (1H, m), 7,43 - 7,46 (1H, m), 8,43 - 8,48 (2H, m).
Biologinen vaikutus
Seuraavassa taulukossa valaistaan joiden keksinnön yhdisteiden in vitro -kaksoisvaikutuksia.
10 , -
Esi- TxA -syntetaasiestovaikutus: TxA -antagonisti- merkki- __ , ,
IC_„(M) vaikutus: pA
numero - 50 F 2 48 3,9 X 10* 9,39 15 49 4,9 X 10* 9,44 61 3,8 X 10* 9,06 62 3,7 X 10’* 9,40 67 6,1 X 10* 9,07 82 5,0 X 10'* 9,12 20 83 5,3 X 10’* 10,01 84 4,4 X 10‘* 9,73 85 3,8 X 10* 10,16 « i · ' 75 1,8x10·* 7f89
I · I I
j 25 76 2,1 x10·* 8?17 j 77 2,2x10·* 8»54 ·· « * * * # ♦ ______________ ____ — * I « · - - —„. - '* ♦ · · • · · • » · 30 Turvallisuusprofiili t · ·
Useita keksinnön yhdisteitä on tutkittu tajuissaan « · · \ olevilla koirilla siten, että yhdisteitä on annettu suun • tt : kautta annoksina, jotka ovat olleet korkeintaan 10 mg/kg.
Merkkejä haitallisesta akuutista toksisuudesta ei ollut 35 havaittavissa näissä annosrajoissa.
« i t

Claims (6)

104070 73
1. Menetelmä kaavan (I) mukaisten, terapeuttisesti käyttökelpoisten pyridiini- ja imidatsolijohdannaisten, 5 niiden Ci-Qj-alkyyliestereiden tai yhdisteiden (I) tai niiden Ci-Q-alkyyliestereiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi, H
10 RV1v1vx'He< R< L) .R1 C02H 15 jossa R1, R2 ja R4 merkitsevät kukin toisistaan riippumatta vetyä tai C^-alkyyliä; R5 on (CH2)mNHS02R6, (CH2) JtfHCOR7, tai (CH2) raS02R6 ; R6 ja R7 ovat kumpikin C^-alkyyli, C^-perf luorial-20 kyyli-(CH2) n, C3.6-sykloalkyyli-(CH2) n, fenyyli-(CH2) n, jonka fenyyliosa voi olla substituoitu C^-alkyylillä tai halogeenilla; tai furyyli-(CH2)n; tai R6 on NR8R9 ; • ’· R® on H tai C^-alkyyli; • 1 »
25 R9 on Cj^-alkyyli, C3_6-sykloalkyyli-(CH2) „ tai fenyy- li-(CH2)n, jonka fenyyliosa voi olla substituoitu - ϊ’·|: alkyylillä tai halogeenilla; tai R8 ja R9 muodostavat yhdessä sen typpiatomin kanssa, johon ne ovat kiinnittyneet, 1-pyrrolidinyyli-, 1-(2,5- 30 dihydro) pyrrolyyli, - piperidino-, 1-(1,2,3,6-tetrahydro) - • · · # · f pyridyyli-, 1-(4-metyyli-l, 2,3,6-tetrahydro) pyridyyli- • · · tai 2-isoindolinyyliryhmän; * · · : X on CH2, CHCH3, C(OH)CH3, C=CH2 tai O; :_t<: m on 0 tai 1; • · · 104070 74 I n on 0, 1, 2 tai 3; ja I Het on 3- tai 4-pyridyyli tai 1-imidatsolyyli; , edellyttäen, että kun Het on 1-imidatsolyyli, niin X on CH2 ; tai CHCH3, 5 tunnettu siitä, että (A) yhdisteiden (I) valmistamiseksi, joissa R5 on I (CH2)mNHS02R6 tai (CH2) mNHCOR7, - (a) kun joko X on CH2, C(OH)CH3 tai O ja Het on 3- ; tai 4-pyridyyli, tai X on CH2 tai CHCH3 ja Het on 1-imidat- 10 solyyli, sulfonyloidaan/sulfamoyloidaan tai asyloidaan - amiini, jonka kaava on:
15 R< V (III) Π*^"' co2r10 jossa joko X on CH2, C(OH)CH3 tai O ja Het on 3- tai 4-py-20 ridyyli, tai X on CH2 tai CHCH3 ja Het on 1-imidatsolyyli, R10 on C^-alkyyli; ja R1, R2, R4 ja m ovat edellä määriteltyjä, valinnaisesti siten, että mukana on ylimäärin I I I ·· ' tertiääristä amiinia, tai <·< (b) kun X on C=CH2 ja Het on 3- tai 4-pyridyyli, lit 25 dehydrataan kohdan (a) tertiaarinen alkoholituote, jossa X ..*·* on C (OH) CH3 ja Het on 3- tai 4-pyridyyli, tai (c) kun X on CHCH3 ja Het on 3- tai 4-pyridyyli, :*·*: pelkistetään kohdan (b) alkeenituote, jossa X on C=CH2 ja -- Het on 3- tai 4-pyridyyli, tai 30 (B) yhdisteiden (I) valmistamiseksi, joissa R5 on : ( ch2 ) mso2R6, (a) kun joko X on CH2, C(OH)CH3 tai O ja Het on 3- . · · · V : tai 4-pyridyyli, tai X on CH2 tai CHCH3 ja Het on 1-imidat- : solyyli, pelkistetään bis-alkeeni, jonka kaava on: Γ. .·!·. 35 « m r P 104070 75 H ReSOriCHiL
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, « » '' 25 tunnettu siitä, että R1, R2 ja R4 valitaan kukin toisistaan riippumatta H:sta ja metyylistä; R5 on CH2S02-• V fenyyli, S02-fenyyli, NHCOCH2CH (CH3) 2, NHCO-fenyyli, :T: CH2NHS02-(4-kloorifenyyli) tai NHS02R6; R6 on C^-alkyyli, CH2CF3, sykloheksyyli, fenyyli, 4-fluorifenyyli, 30 4 -kloorif enyyli, 4-bromi fenyyli, 4-metyyli fenyyli, 2-fu- ' ryyli tai NR8R9; R8 on H, metyyli tai etyyli; R9 on metyyli, etyyli tai 4-kloorifenyyli; tai R8 ja R9 muodostavat yhdes-' sä sen typpiatomin kanssa, johon ne ovat kiinnittyneet, 1- r ( f pyrrolidinyyli-, 1- (2,5-dihydro) pyrrolyyli-, piperidi-35 no-, 1-(1,2,3,6-tetrahydro)pyridyyli-, 1-(4-metyyli- l,2,3,6-tetrahydro)pyridyyli- tai 2-isoindolinyyliryhmän. 104070 76
3. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, j tunnettu siitä, että R1, R2 ja R4 ovat H; R5 on ! NHS02R6; R6 on fenyyli, 4-kloorifenyyli tai 4-bromifenyyli; ja Het on 3-pyridyyli.
4. Patenttivaatimuksen 3 mukainen menetelmä, ; tunnettu siitä, että R10 on metyyli, etyyli tai t-butyyli.
5. Yhdiste, jonka kaava on: H
10 I R4 kyj* (III) R’ COjR1® 15 tunnettu siitä, että X on CH2, C(OH)CH3 tai O ja Het on 3- tai 4-pyridyyli, tai X on CH2 tai CHCH3 ja Het on 1-imidatsolyyli, R10 on C^-alkyyli, ja R1, R2, R4 ja m on määritelty patenttivaatimuksessa 1.
5 R4 ksX (XVII) co2r10 jossa joko X on CH2/ C(OH)CH3 tai O ja Het on 3- tai 4-py-10 ridyyli, tai X on CH2 tai CHCH3 ja Het on 1-imidatsolyyli, R10 on C^-alkyyli, ja R1, R2, R4 ja m ovat edellä määriteltyjä, tai (b) kun X on C=CH2 ja Het on 3- tai 4-pyridyyli, dehydrataan kohdan (a) tertiaarinen alkoholituote, jossa X 15 on C(OH)CH3 ja Het on 3- tai 4-pyridyyli, tai (c) kun X on CHCH3 ja Het on 3- tai 4-pyridyyli, pelkistetään kohdan (b) alkeenituote, jossa X on C=CH2 ja Het on 3- tai 4-pyridyyli, ja sen jälkeen kussakin tapauksessa joko valinnai-20 sesti hydrolysoidaan vaiheessa (A) tai (B) saatu esteri ja valinnaisesti eristetään tai muodostetaan tuotteen farma-seuttisesti hyväksyttävä suola, tai valinnaisesti muodos- I · tetaan esterin farmaseuttisesti hyväksyttävä suola. i 1
6. Yhdiste, jonka kaava on: H : Ββ5θ2·(0Ηί)„ν^>Ν^ΓγΧ^Ηβ1 (XVII) 25 r2-Vr1 ··· n t coaR,e • · · • · • · ·*·*· tunnettu siitä, että X on CH2, C(OH)CH3 tai O ja Het on 3- tai 4-pyridyyli, tai X on CH2 tai CHCH3 ja Het on 30 1-imidatsolyyli, R10 on C^-alkyyli, ja R1, R2, R4, R6 ja m • · · on määritelty patenttivaatimuksessa 1. • · · 9 • · · i i 104070 77
FI934045A 1991-04-04 1993-09-15 Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten pyridiini- ja imidatsolijohdannaisten valmistamiseksi FI104070B (fi)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB9107043 1991-04-04
GB919107043A GB9107043D0 (en) 1991-04-04 1991-04-04 Therapeutic agents
PCT/EP1992/000591 WO1992017451A1 (en) 1991-04-04 1992-03-17 Pyridine- and imidazole-derived agents for cardiovascular diseases
EP9200591 1992-03-17

Publications (4)

Publication Number Publication Date
FI934045A0 FI934045A0 (fi) 1993-09-15
FI934045A FI934045A (fi) 1993-09-15
FI104070B1 FI104070B1 (fi) 1999-11-15
FI104070B true FI104070B (fi) 1999-11-15

Family

ID=10692617

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI934045A FI104070B (fi) 1991-04-04 1993-09-15 Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten pyridiini- ja imidatsolijohdannaisten valmistamiseksi
FI990179A FI990179A0 (fi) 1991-04-04 1999-02-01 Pyridiini- ja imidatsolijohdannaisia sydänverisuonisairauksiin

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI990179A FI990179A0 (fi) 1991-04-04 1999-02-01 Pyridiini- ja imidatsolijohdannaisia sydänverisuonisairauksiin

Country Status (14)

Country Link
US (2) US5457118A (fi)
EP (1) EP0579618B1 (fi)
JP (1) JP3088015B2 (fi)
AT (1) ATE185560T1 (fi)
CA (1) CA2104456C (fi)
DE (1) DE69230141T2 (fi)
DK (1) DK0579618T3 (fi)
ES (1) ES2138594T3 (fi)
FI (2) FI104070B (fi)
GB (1) GB9107043D0 (fi)
GR (1) GR3032308T3 (fi)
IE (1) IE921060A1 (fi)
PT (1) PT100332B (fi)
WO (1) WO1992017451A1 (fi)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9220137D0 (en) * 1992-09-23 1992-11-04 Pfizer Ltd Therapeutic agents
EP0897920A4 (en) * 1996-03-29 1999-06-30 Meiji Seika Co NOVEL HETEROCYCLIC COMPOUNDS HAVING AN INHIBITION EFFECT OF PLATELET AGGREGATION
BR9909086A (pt) * 1998-03-23 2001-09-04 Aventis Pharm Prod Inc Derivados de piperidinila e n-amidinopiperidinila
DE60234057D1 (de) 2001-07-25 2009-11-26 Raptor Pharmaceutical Inc Zusammensetzungen und verfahren zur modulation des transports durch die blut-hirn-schranke
US6722688B2 (en) 2001-11-21 2004-04-20 The Burton Corporation Snowboard binding system
AU2003303312A1 (en) * 2002-12-03 2004-08-30 Vela Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical composition of 1-(3-hydroxy-4-methoxyphenyl)-4-methyl-5-ethyl-7,8-dimethoxy-5h-2,3-benzodiazepine and uses therof
AU2003293405A1 (en) * 2002-12-03 2004-06-23 Vela Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical composition of 1-(3,4-dimethoxyphenyl)-4-methyl-5-ethyl-7-methoxy-8-hydroxy-5h-2,3-benzodiazepine and uses thereof
US20070032479A1 (en) * 2003-12-03 2007-02-08 Leventer Steven M Treatment of inflammatory disorders of the epithelium with low dose 2,3-benzodiazepines
EP2392258B1 (en) 2005-04-28 2014-10-08 Proteus Digital Health, Inc. Pharma-informatics system
WO2008030448A1 (en) * 2006-09-07 2008-03-13 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Phenethylamide derivatives with kinase inhibitory activity
US8795627B2 (en) 2007-03-21 2014-08-05 Raptor Pharmaceuticals Inc. Treatment of liver disorders by administration of RAP conjugates
AU2010216512B2 (en) 2009-02-20 2016-06-30 2-Bbb Medicines B.V. Glutathione-based drug delivery system
WO2010129819A2 (en) 2009-05-06 2010-11-11 Laboratory Skin Care, Inc. Dermal delivery compositions comprising active agent-calcium phosphate particle complexes and methods of using the same
US20120077778A1 (en) 2010-09-29 2012-03-29 Andrea Bourdelais Ladder-Frame Polyether Conjugates

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS60172964A (ja) * 1984-02-15 1985-09-06 Tanabe Seiyaku Co Ltd 桂皮酸誘導体及びその製法
US4837333A (en) * 1987-05-14 1989-06-06 G. D. Searle & Co. Substituted alkylidene imidazoles
DE3932403A1 (de) * 1989-05-12 1991-04-11 Thomae Gmbh Dr K Neue arylsulfonamide, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
IL94805A (en) * 1989-06-28 1994-04-12 Ciba Geigy Ag Certain translocated carboxylic acids (a) Arylsulfonamide - and pyridyl - or imidazolil (), process for their preparation and pharmaceutical preparations containing them

Also Published As

Publication number Publication date
EP0579618B1 (en) 1999-10-13
DK0579618T3 (da) 2000-01-03
CA2104456C (en) 1996-12-10
CA2104456A1 (en) 1992-10-05
PT100332B (pt) 1999-06-30
FI104070B1 (fi) 1999-11-15
US5457118A (en) 1995-10-10
ATE185560T1 (de) 1999-10-15
US5705523A (en) 1998-01-06
IE921060A1 (en) 1992-10-07
GB9107043D0 (en) 1991-05-22
FI934045A0 (fi) 1993-09-15
FI934045A (fi) 1993-09-15
FI990179A (fi) 1999-02-01
ES2138594T3 (es) 2000-01-16
JPH06506200A (ja) 1994-07-14
JP3088015B2 (ja) 2000-09-18
FI990179A0 (fi) 1999-02-01
DE69230141D1 (de) 1999-11-18
WO1992017451A1 (en) 1992-10-15
GR3032308T3 (en) 2000-04-27
DE69230141T2 (de) 2000-02-03
EP0579618A1 (en) 1994-01-26
PT100332A (pt) 1993-07-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI104070B (fi) Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten pyridiini- ja imidatsolijohdannaisten valmistamiseksi
US5744488A (en) Indole derivatives thromboxane A2 antagonists
US5929097A (en) Preparation and use of ortho-sulfonamido aryl hydroxamic acids as matrix metalloproteinase and tace inhibitors
JP5309033B2 (ja) ヘテロアリールシクロプロパンカルボキサミド及び薬剤としてのその使用
US5703071A (en) Tropolone derivatives and pharmaceutical composition thereof for preventing and treating ischemic diseases
RU2378267C2 (ru) Новые пиримидинамидные производные и их применение
CZ282142B6 (cs) Cykloalkylsubstituované glutaramidové deriváty, farmaceutický prostředek obsahující tyto sloučeniny a použití
JP2000512616A (ja) ピリジノントロンビンインヒビター
JP2002536432A (ja) 第Ｘａ因子の阻害剤
WO2022092310A1 (ja) 化合物、アルデヒドデヒドロゲナーゼ２活性化剤、医薬組成物、並びに治療及び／又は予防薬
US5594144A (en) Tropolone derivatives and pharmaceutical composition thereof for preventing and treating ischemic diseases
JP5207972B2 (ja) カルボン酸誘導体
HUT70512A (en) Benzenealkanoic acid, pharmaceutical compns. contg. them and process to prepare the said compds
JP3994453B2 (ja) ピラゾロン類
CA2472238A1 (en) 3-(imidazolyl)-2-alkoxypropanoic acids as tafia inhibitors
US4898880A (en) N-(heterocycle)alkyl)-1H-pyrazole-1-alkanamides as antiarrhythmic agents, compositions and use
KR20000026291A (ko) 캐테콜 히드라진 유도체, 이의 제조 방법 및 이를 함유한 약제학적 조성물
CZ294219B6 (cs) Butadienové deriváty a způsob jejich přípravy
JPH11171770A (ja) 抗血小板作用を有する新規ヘテロ環化合物
JP2004155731A (ja) 循環障害による疾病の治療剤
AU2003237012A1 (en) 3-(imidazolyl)-2-alkoxypropanoic acids as tafia inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
MA Patent expired