FI101849B - Antimikrobiset koostumukset ja niiden käyttö silmälääkkeiden säilömise ksi ja piilolinssien hoitamiseksi - Google Patents
Antimikrobiset koostumukset ja niiden käyttö silmälääkkeiden säilömise ksi ja piilolinssien hoitamiseksi Download PDFInfo
- Publication number
- FI101849B FI101849B FI904616A FI904616A FI101849B FI 101849 B FI101849 B FI 101849B FI 904616 A FI904616 A FI 904616A FI 904616 A FI904616 A FI 904616A FI 101849 B FI101849 B FI 101849B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- alk
- formula
- alkyl
- chloride
- alk3
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L12/00—Methods or apparatus for disinfecting or sterilising contact lenses; Accessories therefor
- A61L12/08—Methods or apparatus for disinfecting or sterilising contact lenses; Accessories therefor using chemical substances
- A61L12/14—Organic compounds not covered by groups A61L12/10 or A61L12/12
- A61L12/143—Quaternary ammonium compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
- A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
- A61K47/186—Quaternary ammonium compounds, e.g. benzalkonium chloride or cetrimide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0048—Eye, e.g. artificial tears
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Oncology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Apparatus For Disinfection Or Sterilisation (AREA)
- Eyeglasses (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
Description
101849
Antimikrobiset koostumukset ja niiden käyttö silmälääkkeiden säilömiseksi ja piilolinssien hoitamiseksi - Antimik-robiella sammansättningar och användning av dessa för att konservera ögonläkemedel och för att behandla kontaktlinser
Keksinnön kohteena ovat antimikrobiset koostumukset, jotka sisältävät säilöntäaineena määrättyjä kvaternaarisia ammo-niumsuoloja, sekä koostumuksen käyttö silmälääkkeiden säilömiseksi ja piilolinssien hoitamiseksi.
Keksinnön kohteena ovat etenkin piilolinssien hoitoliuok-set, jotka sisältävät vähintään yhtä kaavan I
•Iki-OH
I Θ e· x
Ar alk3—N — Aik (I)
aUc2'OH
mukaista yhdistettä, jossa kaavassa Ar merkitsee aryyliä, Alk merkitsee alkyyliä, alk^ alk2 ja alk3 merkitsevät toisistaan riippumatta alkyleeniä ja X® merkitsee oftalmi-sesti hyväksyttävää anionia, ja yhtä tai useampaa piilolinssien suhteen sopivaa apuainetta.
Keksinnön kohteena on toisaalta näiden määrättyjen kvater-naaristen ammoniumsuolojojen käyttö piilolinssien ja silmälääkkeiden säilömiseksi.
Silmän sairauksien hoitoon käytetyt lääkeaineet muodostetaan usein nestemäisessä muodossa ja niitä käytetään tippojen muodossa. Silmätippojen yhteydessä useimmissa eurooppalaisissa ja muissa maissa on määrätty valmisteiden säilöntä, s.o. suoja mikro-organismeja ja tämän jälkeistä mikro-organismien lisääntymistä vastaan lisäämällä niihin vähintään yhtä komponenttia, joka pystyy estämään sekundaarisen saastumisen tai ainakin hillitsemään sitä. Edelleen silmälääkkeet muodostetaan usein geeleiksi. Vesipitoisten geelien kohdalla pätee sama säilönnän suhteen.
2 101849
On tunnettua, että N-alkyyli-N-aryylialkyyli-N,N-bis-(hyd-roksialkyyli)-ammoniumsuoloja voidaan käyttä desinfiointiaineina. Etenkin bentsoksoniumkloridia (= N-bentsyyli-N-(n-dodekyyli)-N,N-bis-(2-hydroksietyyli)-ammoniumkloridia) on käytetty desinfinointiin useilla alueilla jo yli 30 vuotta [ks. Arzneimittelforschung 9, 622 - 625 (1959)]. Bentsoksoniumkloridia käytetään esimerkiksi kurlausliuok-sina suun ja nielun desinfiointiin, kurkunpään ja henki-torven tulehduksessa, hammasplakkia vastaan, kariesta vastaan, ihon, etenkin käsien desinfioimiseksi kirurgiassa, dermatologis-kosmeettisiin tarkoituksiin ja sairaalassa, esim. lääketieteellisten instrumenttien desinfiointiin. Tämän lisäksi bentsoksoniumkloridia käytetään veterinäär: senä antiseptinä, esim. utareiden fungisidinä ja bakter: sidinä tai hevosten dermatomykoosissa (sienitaudissa). Bentsoksoniumkloridin muita käyttöalueita ovat: desinfiointi elintarvike- ja juomateollisuudessa, viiniteoll: suudessa ja teurastamoissa, eläinten ihon desinfiointi, tekstiilikuitujen bakterisidi ja sokerijuurikkaiden baktt· risidi ja fungisidi.
Edelleen on tunnettua säilöä silmälääkkeitä kvaternaari-silla ammoniumsuoloilla (ks. esim. EP-A-306 984). Käytännössä silmälääkkeiden säilömiseksi on käytetty ainoastaan hyvin harvoja kvaternaarisia ammoniumsuoloja - ilmeisesti moninaisten vaatimusten johdosta, jotka niiden on täytettävä -, nimittäin etenkin kolmea julkaisussa EP-A-306 984 erityisesti mainittua ainetta: setyylitrimetyyliammonium-bromidia, setyylipyridiniumkloridia ja bentsalkoniumklori-dia (vrt. myös EP-A-242 328). Silmälääkkeisiin tällä hetkellä valittu säilöntäaine on aivan selvästi viimeksi mainittu bentsalkoniumkloridi (ks. esim. EP-A-306 984, s. 2, rivit 31 - 33), jonka rakenne on seuraava: N-bentsyyli-N-(Cg-C^g-alkyyli)-Ν,Ν-dimetyyliammoniumkloridi.
Silmälääkeaineiden säilöntään käytettävien kvaternaaristen ammoniumsuolojen pienen määrän vastapainona on useita tun- 3 101849 nettuja kvaternaarisia ammoniumsuoloja ("kvatteja",
Quats), joita käytetään muilla aloilla säilöntään.
Tämän keksinnön tehtävänä on löytää muita kvaternaarisia ammoniumsuoloja, jotka sopiva silmälääkkeiden säilömiseksi. Siten laajennettaisiin silmälääkkeiden valmistajan mahdollisten säilöntäaineiden hyvin pientä valikoimaa ja valmistajalla olisi enemmän vaihtoehtoja valmisteiden säilömiseksi. Mainitun tehtävän ratkaisee se havainto, että kaavan I mukaiset N-alkyyli-N-aryylialkyyli-N,N-bis-(hyd-roksialkyyli)-ammoniumsuolat, joihin myös bentsoksonium-kloridi kuuluu, sopivat erinomaisesti silmälääkkeiden säilömiseksi. Tämä havainto ei ole mitenkään helposti käsitettävä, sillä yleisesti tunnetaan satoja kvaternaarisia ammoniumsuoloja desinfiointiin, joista yllättävästi hyvin pieni ryhmä, nimittäin kaavan I mukaiset yhdisteet, ovat osoittautuneet sopiviksi silmälääkkeiden säilömiseksi. Kuten yllä mainittiin, kaavan I mukaista yhdistettä, bents-oksoniumkloridia, on käytetty jo yli 30 vuoden ajan useilla aloilla desinfiointitarkoituksiin. Sitä ei ole kuitenkaan koskaan ehdotettu silmälääkkeiden säilöntään. Tästä syystä ei voitu olettaa, että kaavan I mukaisia yhdisteitä, mukaanlukien bentsoksoniumkloridia, voitaisiin käyttää silmälääkkeiden säilöntään.
Keksinnön toisena tehtävänä on löytää määrättyjä kvaternaarisia ammoniumsuoloja, jotka soveltuvat paremmin kuin bentsalkoniumkloridi silmälääkkeiden säilöntään. Kuten yllä jo selitettiin, bentsalkoniumkloridi lienee klorhek-: sidiinin, tiomersaalin ja klorobutanolin lisäksi tällä ' hetkellä maailmanlaajuisesti käytetyin silmälääkkeiden säilöntäaine. Kuitenkaan ei bentsalkoniumkloridi ole mitenkään ihanteellisin ja joka suhteessa tyydyttävä. Etenkin pitkäaikaiskäytössä, jota voidaan tarvita esim. glaukooman, kataraktin tai "kuivan silmän" hoidossa, esiintyy sieto-ongelmia silmässä, esim. sarveiskalvo- ja sidekalvo- 4 101849 epiteelin muutoksia, ja silmäluomissa. Tehtävä silmälääkkeiden paremman siedettävyyden omaavien säilöntäaineiden löytämiseksi pitkäaikaiskäyttöä varten ratkaistaan valmistamalla silmälääkkeitä, jotka sisältävät säilöntää varten kaavan I mukaisia yhdisteitä.
Tämän keksinnön kohteena on siten kaavan I mukaisen yhdisteen
alk.-OH
φΐ χθ
Ar-alkj-N — Alk (J)
alk2-OH
käyttö silmälääkkeiden säilömiseksi sekä piilolinssien hoitamiseksi, jossa kaavassa Ar merkitsee aryyliä, Alk merkitsee alkyyliä, alkj^, alk2 ja alk3 merkitsevät toisistaan riippumatta alkyleeniä ja X® merkitsee oftalmisesti hyväksyttävää anionia.
Aryyli on esim. fenyyli tai naftyyli, kuten l- tai 2-naf-tyyli. Fenyyli- ja naftyyli-tähteet voivat olla substi-tuoimattomia tai substituoituja, etenkin seuraavassa fe-nyylin yhteydessä esitetyllä tavalla substituoituja. Aryyli on etenkin fenyyli, joka on substituoimaton tai alempi-alkyylillä, alempialkoksilla, halogeenilla ja/tai trifluo-rimetyylillä substituoitu, ja etenkin se on fenyyli.
Alempialkyyli merkitsee C^-Cy-alkyyliä, esim. n-propyyliä, isopropyyliä, n-butyyliä, isobutyyliä, sek-butyyliä, tert-butyyliä, n-pentyyliä, neopentyyliä, n-heksyyliä tai n-!. heptyyliä, etenkin etyyliä ja ennen kaikkea metyyliä.
Alempialkoksi merkitsee C^-C-y-alkoksia, esim. n-propoksia, isopropoksia, n-butoksia tai tert-butoksia, etenkin etok-sia ja ennen kaikkea metoksia.
5 101849
Halogeeni merkitsee etenkin fluoria, klooria tai bromia, mutta se voi merkitä myös jodia.
Alkyyli- ja alkyleeniryhmät Alk, alk^ alk2 ja alk3 ovat edullisesti suoraketjuisia, mutta ne voivat olla myös haarautuneita.
Alkyyliryhmä Alk merkitsee esim. C^-C^g-alkyyliä ja se on esim. metyyli, etyyli, n-propyyli, n-butyyli, sek-butyyli, n-pentyyli, n-heksyyli, n-heptyyli, n-nonadekyyli, n-eiko-syyli, n-heneikosyyli, n-dokosyyli, n-trikosyyli, n-tetra-kosyyli tai n-heksakosyyli, etenkin n-oktyyli, n-nonyyll, n-dekyyli, n-undekyyli, n-tridekyyli, n-tetradekyyli, n-pentadekyyli, n-heksadekyyli, n-heptadekyyli tai n-oktade-kyyli ja ensisijaisesti n-dodekyyli.
Alkyyliryhmä Alk merkitsee edullisesti C-L-C^Q-alkyyliä, etenkin C^-C^g-alkyyliä ja ensisijaisesti C8-C18-alkyyliä.
"Seka-C8-C18-alkyyli" merkitsee seosta, joka koostuu olennaisesti n-oktyylistä, n-dekyylistä, n-dodekyylistä, n-tetradekyylistä, n-heksadekyylistä ja n-oktadekyylistä 3a joka sisältää 40 - 60 %, etenkin n. 50 % n-dodekyylikompo-nenttia.
Alkyleeniryhmät alk^ alk2 ja alk3 merkitsevät esim. C^-Cy-alkyleeniä ja ne merkitsevät esim. metyleeniä, 1,2-etyleeniä, 1,3-propyleeniä, 1,4-butyleeniä, 2,4-butylee-niä, 1,5-pentyleeniä, l,6-heksyleeniä tai 1,7-heptyleeniä.
Alkyleeniryhmät Alkj^ ja Alk2 merkitsevät toisistaan riippumatta edullisesti C2-C4-alkyleeniä, ne ovat ensisijaisesti keskenään identtisiä ja merkitsevät ennen kaikkea 1,2-etyleeniä.
Alkyleeniryhmä Alk3 merkitsee edullisesti C1-C4-alkyleeniä ja etenkin metyleeniä.
6 101849
Anioni X® johtuu oftalmisesti hyväksyttävästä haposta. Of-talmisesti hyväksyttäviä happoja ovat esim. vahvat mine-raalihapot, kuten suolahappo, bromivetyhappo, rikkihappo tai fosforihappo, tai orgaaniset hapot, etenkin alifaatti-set tai aromaattiset karboksyylihapot, esim. etikka-, pro-pioni-, maito-, viini-, sitruuna-, maleiini-, fumaari-, hydroksimaleiini-, fenyylietikka-, glukoni- tai nikotiini-happo, tai muut happamat orgaaniset aineet, esim. askor-biinihappo. Edelleen kysymykseen tulevat esim. myös aminohapot, kuten arginiini tai lysiini. Edullisesti anioni X® merkitsee bromidia ja etenkin kloridia.
Kaavan I mukaisille yhdisteille on tunnusomaista silmä-lääkkeiden säilöntäaineena mm. se, että niillä on erinomainen säilövä vaikutus ja silmä sietää niitä hyvin myös pitkäaikaiskäytössä.
Kaavan I mukaisten yhdisteiden säilövä vaikutus selviää esim. seuraavan säilöntäainekuormitustestin tuloksista: Säilöntäainekuormitustesti, aine: bentsoksoniumkloridi, 0,1 mg/ml, pH 6
Kosketusaika Kuormitus mikro-organismeilla: mikro-orga- E. coli St. aureus Ps. aeru- C. albi-nismin ginosa cans kanssa l,5-lo‘/ml l#4*l0‘/ml l,l*10‘/ml 9,9-lOVml 10 min. 99,99 % k.W. k.W. 99,97 % : 6 tuntia k.W. k.W. k.W. k.W.
24 tuntia k.W. k.W. k.W. k.W.
Arvot %:eina: kasvun väheneminen k.W.: ei kasvua
Kaavan I mukaisten yhdisteiden yllättävästi parantunut siedettävyys silmän suhteen bentsalkoniumkloridiin verrat- 7 101849 tuna selviää esim. seuraavassa selitetyn, eläimellä suoritetun 5-päiväisen sietokokeen tuloksista: Verrattiin kulloinkin 0,01%:isiä bentsoksoniumkloridin ja bentsalkonium-kloridin liuoksia. Näitä liuoksia tiputettiin 5 päivän ajan 5 kertaa (90 minuutin välein) kaniinin sidekalvopus-siin. Kokeen lopussa käsitellyt silmät tutkittiin kliinisten löydösten, kuten esim. sidekalvojen punoitusten, sarveiskalvosamentumien, erityksen ja sidekalvoturvotusten suhteen. Tällöin saatiin seuraavat tulokset: - bentsoksoniumkloridi (= kaavan I mukainen yhdiste), 0,01 %, 5 tiputusta/eläin/päivä kulloinkin 90 minuutin välein ei löydöksiä - bentsalkoniumkloridi (= vertailuyhdiste), 0,01 %, 5 tiputusta/eläin/päivä kulloinkin 90 minuutin välein 4 löydöstä
Kaavan I mukaisten yhdisteiden parempi siedettävyys silmän suhteen verrattuna bentsalkoniumkloridiin selviää esim. myös seuraavassa selitetyn, kaniinilla suoritetun 4 viikkoa kestävän okulaarisen, paikallisen sietotutkimuksen tuloksista: Verrattiin kulloinkin N-bentsyyli-N-(seka-Cg-C18-alkyyli)-Ν,Ν-bis-(2-hydroksietyyli)-ammoniumkloridin ja bentsalkoniumkloridin 0,01%:isiä liuoksia. Koe-eläiminä käytettiin pigmentoituneita Himalaja-kaniineja. Näille annettiin 4 viikon ajan 10 kertaa päivässä (45 minuutin välein) kulloinkin 50 yl vastaavaa liuosta oikean silmän si-dekalvopussiin. Kontrollia varten vasempaan silmään tiputettiin kulloinkin vertailuliuosta, joka ei sisältänyt säilöntäainetta. Eläimet tutkittiin ensimmäisenä ja viidentenä käsittelypäivänä oftalmologisesti. Kokeen päätyttyä koe-eläimet tutkittiin lisäksi histopatologisesti ja saatiin seuraavat tulokset: Keksinnön mukaisella liuoksella käsitellyissä eläimissä, jotka saivat N-bentsyyli-N-(seka-Cg-C18-alkyyli)-Ν,Ν-bis-(2-hydroksietyyli)-ammonium- 8 101849 kloridia, ei havaittu mitään silmävammoja. Sitä vastoin neljässä kuudesta bentsalkoniumkloridiliuoksella käsitellystä eläimestä havaittiin sidekalvovammoja ja akantoosi ja hyperkeratoosi oikean alasilmäluomen reunassa. Bentsal-koniumkloridi sai siten aikaan muutoksia sidekalvoepitee-lissä, joita ei esiintynyt keksinnön mukaisen liuoksen kohdalla. Siten on osoitettu selvästi, että kaavan I mukaisilla yhdisteillä on bentsalkoniumkloridiin verrattuna yllättävästi parempi pitkäaikaissiedettävyys silmässä.
Kaavan I mukaisia yhdisteitä lisätään silmälääkkeeseen normaalisti 0,0001 - 0,10 %:n [kulloinkin paino/tilavuus (G/V)], etenkin 0,001 - 0,02 %:n ja ennen kaikkea 0,002 -0,015 %:n konsentraatiossa.
Säilöttävä oftalminen koostumus voi erityisesti sisältää yllä määriteltyä kaavan I mukaista yhdistettä ja EDTA:ta tai sen suolaa, esim. dinatriumEDTA:ta. Mikäli koostumukseen sisältyy EDTA:ta tai sen suolaa, sen konsentraatio on edullisesti 0,01 - 0,2 % (G/V), etenkin n. 0,05 - 0,1 % (G/V).
Silmälääkkeisiin lisättävillä kaavan I mukaisilla yhdisteillä on oltava oftalmisiin tarkoituksiin riittävä puhtaus. Etenkin esim. käytetty bentsoksoniumkloridi sisältää korkeintaan 2,5 paino-% sivutuotteita, jolloin jokaista yksittäistä sivutuotetta saa esiintyä korkeintaan ainoastaan 0,5 paino-%.
Silmälääkeaineet voivat sisältää säilöntäaineen lisäksi ;· esim. seuraavia aineosia: (a) mahdollisesti yhtä tai useampaa farmaseuttisesti vaikuttavaa ainetta, esim. steroidaalisia, tulehdusta estäviä aineita, esim. fluorimetolonia, ei-steroidaalisia tulehdusta estäviä aineita, esim. diklofenaakkia tai sen oftal-mologisesti hyväksyttäviä suoloja, etenkin diklofenaakki- 9 101849 natriumia (diklofenaakki-Na), antibiootteja, esim. kinolo-nia, kloramfenikolia tai gentamysiiniä, glaukoomaa ehkäiseviä vaikuttavia aineita, esim. pilokarpiini-hydroklori-dia tai pirbuteroli-hydrokloridia, keratolyyttisesti vaikuttavia aineita, esim. A-vitamiinihappoa, verisuonia supistavia aineita (vasokonstriktoreita), esim. nafatsolii-ninitraattia, tetrahydrotsoliinia (= tetrytsoliinia), fenylefriiniä tai ksylometatsoliinia, antiallergisia aineita, esim. isospaglumiinihappoa tai spaglumiinihappoa ja niiden magnesium- tai natriumsuoloja, adstringoivia (supistavia) aineita, esim. sinkkisulfaattia, antikatarakti-sesti vaikuttavia aineita, esim. metosorbiniiliä (= (2R,4S)-2-metyyli-6-fluori-spiro[kromaani-4,4'-imidatso-lidiini]-2',5'-dionia) tai myös esim. lääkekasviuutteita, esim. silmäruohotinktuuraa.
Silmälääkkeinä, jotka eivät sisällä farmaseuttista vaikuttavaa ainetta, mainittakoon esimerkiksi määrätyt kyynelten korvikevalmisteet ("keinotekoiset kyyneleet", "artificial tears").
Edelleen silmälääkkeet sisältävät oftalmisesti sopivia apuaineita, esim.
(b) mahdollisesti yhtä tai useampaa puskuriainetta, esim. boorihappoa, boraatteja, esim. booraksia (Na2B407·10H2O), fosfaatteja, esim. Na2HP04·2H20/NaH2P04·2H20-puskureiden fosfaatteja, trometamolia (= 2-amino-2-hydroksimetyyli- 1,3-propaanidiolia = TRIS), tai orgaanisia happoja, esim. askorbiini-, etikka-, propioni- tai sitruunahappoa, (c) mahdollisesti yhtä tai useampaa isotonisointiainetta, . esim. natriumkloridia, sorbitolia (= d-sorbiittia), manni- tolia tai glyserolia, (d) mahdollisesti yhtä tai useampaa Huokoiseksi tekevää ainetta, esim. rasvahappoglyseroli-polyglykoliestereitä, rasvahappopolyglykoliestereitä, polyetyleeniglykolej a, glyserolieettereitä tai näiden yhdisteiden seoksia. Eräänä 10 101849 erityisenä esimerkkinä erittäin edullisesta liukoiseksi tekevästä aineesta mainittakoon risiiniöljyn ja etyleeni-oksidin reaktiotuotteet, esimerkiksi kaupallinen tuote Cremophor® EL (= Polyoxyl 35 Castor Oil). Risiiniöljyn ja etyleenioksidin reaktiotuotteet ovat osoittautuneet erittäin hyviksi liukoiseksi tekeviksi aineiksi, joilla on erinomainen sopivuus silmän suhteen.
Muina liukoiseksi tekevien aineiden esimerkkeinä mainittakoon Luviquat® FC 905 (= vinyyli-imidatsolium-metokloridin ja vinyylipyrrolidonin 95:5-kopolymeraatti, valmistaja BASF), Solutol® HS 15 (= polyetyleeniglykoli-660-12-hyd-roksistearaatti, valmistaja BASF) ja Macrogol 400 (= poly-etyleeniglykoli 400, Lutrol® E 400, valmistaja BASF).
(e) mahdollisesti liuottimia valmisteen määrättyjen komponenttien, esim. vaikuttavan aineen tai hajusteena käytettyjen eteeristen öljyjen liuottamiseksi. Esimerkkeinä mainittakoon: absoluuttinen etanoli, polypropyleeniglykoli tai polyetyleeniglykoli 400 (= Macrogol 400, ks. liukoiseksi tekevien aineiden kohdalta), f) mahdollisesti antioksidantteja, esim. a-tokoferoliase-taattia tai BHA:ta (= 3-tert-butyyli-4-hydroksi-anisolia), g) mahdollisesti sakeuttimia, jotka parantavat valmisteen viskositeettiä, esim. metyylihydroksipropyyliselluloosaa, esim. Methocel F4M® (valmistaja Dow Chemicals), tai hyalu-ronihapon natriumsuolaa, Λ h) mahdollisesti voimakkaita sakeuttimia, jotka johtavat geelin muodostumiseen, esim. polyakryylihappoa, Carbopol® 934 P (= karboksivinyylipolymeeri, valmistaja BF Goodrich), Polymer JR 30 M® ( = polymeerinen kvaternaarinen am-moniumsuola, joka saadaan saattamalla hydroksietyylisellu-loosa reagoimaan trimetyyliammonium-substituoidun epoksi- 11 101849 din kanssa, vrt. US-patentti 3,472,840, valmistaja Union Carbide), alginaatteja tai polyvinyylipyrrolidonia, i) mahdollisesti kompleksinmuodostajia, esim. keksinnön mukaisen säilöntäaineen säilövän vaikutuksen lisäämiseksi ja/tai mahdollisten raskasmetalliepäpuhtauksien komplek-soimiseksi ja siten niiden naamiomiseksi, esim. EDTA:ta tai sen suoloja, kuten dinatrium-EDTA:ta, j) mahdollisesti hajusteita, esim. appelsiininkukkaöljyä, laventeliöljyä tai hamamelisvettä, k) mahdollisesti pH-arvoon vaikuttavia aineita, esim. suolahappoa tai natriumhydroksidia, l) mahdollisesti väriaineita, esim. fluoreseiini-natriu-mia, ja m) normaalisti injektioon sopivaa vettä tai vast, demine-ralisoitua vettä.
Normaalisti silmälääkkeet pyritään sovittamaan isotonises-ti ihmisen kyynelnesteen mukaisesti (= 270 - 330 mOsmoo-lia/kg, etenkin 300 mOsmoolia/kg). Voi esiintyä kuitenkin myös poikkeustapauksia, joissa silmälääkkeiden osmootti-suus on esitetyn alueen ulkopuolella.
Keksinnön kohteena on vähintään yhden kaavan I
alkfOH
¢1 X®
Ai alk3 N —Alk φ
aIk2*0H
mukaisen yhdisteen käyttö silmälääkkeen säilömiseksi, jossa kaavassa Ar merkitsee aryyliä, Alk merkitsee alkyyliä, . alk^, alk2 ja alk 3 merkitsevät toisistaan riippumatta ai- 12 101849 kyleeniä ja X® merkitsee oftalmisesti hyväksyttävää anio-nia.
Etenkin keksinnön kohteena on vähintään yhden kaavan I mukaisen yhdisteen käyttö silmälääkkeen säilömiseksi, jossa kaavassa Ar merkitsee fenyyliä, joka on substituoimaton tai alempialkyylillä, alempialkoksilla, halogeenilla tai trifluorimetyylillä substituoitu, Alk merkitsee C2-C20-al-kyyliä, al^ ja alk2 merkitsevät toisistaan riippumatta C2-C4-alkyleeniä, alk3 merkitsee C^-C^-alkyleeniä ja X® merkitsee oftalmisesti hyväksyttävää anionia.
Erityisesti keksinnön kohteena on vähintään yhden kaavan ! mukaisen yhdisteen käyttö silmälääkkeen säilömiseksi, jos sa kaavassa Ar merkitsee fenyyliä, Alk merkitsee C2-C20-alkyyliä, alk2 ja alk2 merkitsevät 1,2-etyleeniä, alk3 merkitsee metyleeniä ja X® merkitsee bromidia tai kloridia .
Aivan erityisesti keksinnön kohteena on vähintään yhden kaavan I mukaisen yhdisteen käyttö silmälääkkeen säilömiseksi, jossa kaavassa Ar merkitsee fenyyliä, Alk merkitsee C8-Ci8-alkyyliä, alk2 ja alk2 merkitsevät 1,2-etyleeniä, alk3 merkitsee metyleeniä ja X® merkitsee kloridia.
Ensisijaisesti keksinnön kohteena on N-bentsyyli-N-(n-do-dekyyli)-Ν,Ν-bis-(2-hydroksietyyli)-ammoniumkloridin tai N-bentsyyli-N-(seka-C8-C28-alkyyli)-Ν,Ν-bis-(2-hydroksietyyli ) -ammoniumkloridin käyttö silmälääkkeiden säilömiseksi .
Ennen kaikkea keksinnön kohteena on N-bentsyyli-N-(n-do-dekyyli)-Ν,Ν-bis-(2-hydroksietyyli)-ammoniumkloridin käyttö silmälääkkeiden säilömiseksi.
Keksinnön kohteena ovat edelleen liuokset piilolinssien hoitamiseksi, jotka liuokset sisältävät vähintään yhtä kaavan I
101849
13 ilk,-OH
I Θ
φ\ X
Ar aika N — Aik (I)
alk2*OH
mukaista yhdistettä, jossa kaavassa Ar merkitsee aryyliä, Alk merkitsee alkyyliä, alk^ alk2 ja alk3 merkitsevät toisistaan riippumatta alkyleeniä ja X® merkitsee oftalmi-sesti hyväksyttävää anionia, ja yhtä tai useampaa piilolinssien suhteen sopivaa apuainetta.
Piilolinssien hoitoliuoksilla tarkoitetaan etenkin (a) piilolinssien puhdistusliuoksia ja (b) kaasunläpäisevien ja kovien piilolinssien kosteudensäätöaineita (conditioners ).
Kaavan I mukaisten yhdisteiden edulliset alaryhmät ovat tässä samat kuin yllä on esitetty kaavan I mukaisia yhdisteitä sisältävien silmälääkkeiden säilöntäaineiden yhteydessä.
Etenkin keksinnön kohteena ovat siten esim. piilolinssien hoitoliuokset, jotka sisältävät vähintään yhtä kaavan I mukaista yhdistettä, jossa Ar merkitsee fenyyliä, Alk merkitsee (^-Cig-alkyyliä, alk3 ja alk2 merkitsevät 1,2-ety-leeniä, alk3 merkitsee metyleeniä ja X® merkitsee kloridia.
Eräs edullinen keksinnön mukainen piilolinssien puhdistus-liuos sisältää: (a) kaavan I mukaista yhdistettä, jossa Ar . merkitsee fenyyliä, Alk merkitsee Cg-C18-alkyyliä, alk3 ja alk2 merkitsevät 1,2-etyleeniä, alk3 merkitsee metyleeniä ja X® merkitsee kloridia 0,005 - 0,0 %:n konsentraatiossa (G/V), (b) isotonisointiainetta, esim. natriumkloridia, (c) puskuriainetta, esim. fosfaatti-puskuria, (d) kompleksinmuodostajaa, esim. EDTA:ta tai sen suolaa, (e) liukoi 14 101849 seksi tekevää ainetta, esim. amllnloksldl-detergenttejä, esim. Varox® 365 (valmistaja Sherex Chemical), tai Röhm & Haasin Triton®-sarjaa ( = polyetyleeniglykoli-p-iso-oktyy-lifenyylieettereitä), etenkin Triton® X-I00:aa, ja mahdollisesti (f) sakeutinta, esim. nopeasti liukenevaa hydrok-sietyyliselluloosaa, esim. Cellosize® QP-40 HECriä (valmistaja Union Carbide).
Eräs edullinen keksinnön mukainen piilolinssien kosteuden-säätöaine (conditioner) sisältää: (a) kaavan I mukaista yhdistettä, jossa Ar merkitsee fenyyliä, Alk merkitsee C8-C18-alkyyliä, alkj^ ja alk2 merkitsevät 1,2-etyleeniä, alk3 merkitsee metyleeniä ja X® merkitsee kloridia 0,002 -0,8 %:n konsentraatiossa, (b) kostutusainetta, esim. poly-vinyylialkoholia, esim. Vinol® 350 PVA:ta (valmistaja Air Products, Inc.), tai polyvinyylialkoholin ja polyvinyyli-pyrrolidonin seoksia (esim. Vinol® 350 PVA + Plasdone K-90 PVP, valmistaja GAF), (c) puskuriainetta, esim. fosfaatti-puskuria, (d) isotonisointiainetta, esim. natriumkloridia ja mahdollisesti (e) kompleksinmuodostajaa, esim. EDTA:ta tai sen suolaa.
Yllä piilolinssien edullisen puhdistusliuoksen tai vast, edullisen kosteudensäätöaineen yhteydessä kohdissa (b) - (f) tai vast, (b) - (e) esitetyt komponentit ovat esimerkkejä piilolinssien suhteen sopivista apuaineista.
Keksinnön kohteena on edelleen vähintään yhden kaavan I
alki-OH
I Θ
e’ X
Ai alk3 N — Alk (I)
alk2-OH
mukaisen yhdisteen käyttö piilolinssien säilyttämiseksi, jossa kaavassa Ar merkitsee aryyliä, Alk merkitsee alkyy-liä, alk^ alk2 ja alk3 merkitsevät toisistaan riippumatta 15 101849 alkyleeniä ja X® merkitsee oftalmisesti hyväksyttävää anionia.
Kaavan I mukaisten yhdisteiden edulliset alaryhmät ovat tässä samat kuin yllä on esitetty kaavan I mukaisia yhdisteitä sisältävien silmälääkkeiden yhteydessä.
Etenkin keksinnön kohteena on siten esim. vähintään yhden kaavan I mukaisen yhdisteen käyttö piilolinssien säilyttämiseksi, jossa kaavassa Ar merkitsee fenyyliä, Alk merkitsee Cj^-^g-alkyyliä, al^ ja alk2 merkitsevät 1,2-etylee-niä, alk3 merkitsee metyleeniä ja Χθ merkitsee kloridia.
Keksinnön mukaisesti käytettävät antimikrobiset oftalmiset koostumukset sisältävät edullisesti kvaternaarisia ammo-nlumsuoloja, jotka on valittu kaavan I mukaisten yhdisteiden määrätyistä alaryhmistä. Nämä kaavan I mukaisten yhdisteiden edulliset alaryhmät ovat samat kuin yllä on esitetty kaavan I mukaisia yhdisteitä sisältävien silmälääkkeiden yhteydessä.
Valmistettaessa silmälääkkeitä - kuten myös piilolinssien hoitoon tarkoitettuja liuoksia - toimitaan keksinnön mukaisesti siten, että vaikuttava, s.o. säilöntään riittävä määrä yhtä tai useampaa kaavan I mukaista yhdistettä ja muut aineosat sekoitetaan keskenään tavanomaisilla menetelmillä.
Seuraavat valmistusesimerkit havainnollistavat keksintöä lähemmin: 16 101849
Esimerkki 1: Dlklofenaakkl-Na:ta sisältävät silmätipat
Aineosa Määrä diklofenaakki-Na:ta 1,00 mg
Cremophor® EL 10,00 mg
Luviquat® FC 905 5,00 mg trometamolia 6,00 mg boorihappoa 19,50 mg dinatrium-EDTA:ta 1,00 mg bentsoksoniumkloridia 0,10 mg injektioon sopivaa vettä ad 1,00 ml
Esimerkki 2: Nafatsoliininitraattia ja sinkkisulfaattia sisältävät silmätipat
Aineosa Määrä nafatsoliininitraattia 0,050 mg sinkkisulfaattia 0,200 mg natriumkloridia 4,050 mg bentsoksoniumkloridia 0,100 mg metyylihydroksipropyyliselluloosaa 3,000 mg hamamelisvettä 40,000 mg appelsiininkukkaöljyä 5,00 pg laventeliisi jyä 1,80 \ig silmäruohotinktuuraa 0,800 mg abs. etanolia 1,393 mg suolahappoa IN 0,100 mg injektioon sopivaa vettä ad 1,000 ml
Esimerkki 3: Nafatsoliininitraattia ja sinkkisulfaattia : sisältävät silmätipat
Aineosa Määrä nafatsoliininitraattia 0,0525 mg sinkkisulfaattia 0,200 mg boorihappoa 7,000 mg 17 101849 trometamolia 5,000 mg suolahappoa 1 N 34,000 mg bentsoksoniumkloridia 0,100 mg metyylihydrokslpropyyliselluloosaa 3,000 mg hamamelisvettä 40,000 mg appelsiininkukkaöljyä 5,00 yg laventeliöljyä 1,80 yg silmäruohotinktuuraa 0,800 yg abs. etanolia 1,393 mg injektioon sopivaa vettä ad 1,000 ml
Esimerkki 4: Kloramfenikolia sisältävät silmätipat
Aineosa Määrä kloramfenikolia 6,00 mg dinatrium-EDTA:ta 0,10 mg
Macrogol 400 80,00 mg trometamolia 0,10 mg bentsoksoniumkloridia 0,10 mg
Cremophor® EL 4,00 mg injektioon sopivaa vettä ad 1,00 ml
Esimerkki 5: Kloramfenikolia sisältävät silmätipat
Aineosa Määrä kloramfenikolia 6,00 mg dinatrium-EDTA:ta 0,10 mg
Macrogol 400 80,00 mg trometamolia 0,10 mg bentsoksoniumkloridia 0,10 mg ; a-tokoferoliasetaattia 10,00 mg
Solutoi® HS 15 5,00 mg injektioon sopivaa vettä ad 1,00 ml 18 101849
Esimerkki 6: Kloramfenikolia sisältävät silmätipat
Aineosa Määrä kloramfenikolia 6,00 mg dinatrium-EDTA:ta 0,10 mg
Macrogol 400 80,00 mg bentsoksoniumkloridia 0,10 mg injektioon sopivaa vettä ad 1,00 ml
Esimerkki 7; Kloramfenikolia sisältävät silmätipat
Aineosa Määrä kloramfenikolia 6,00 mg dinatrium-EDTA:ta 0,10 mg
Macrogol 400 80,00 mg trometamolia 0,10 mg bentsoksoniumkloridia 0,10 mg injektioon sopivaa vettä ad 1,00 ml
Esimerkki 8: Kloramfenikolia sisältävät silmätipat
Aineosa Määrä kloramfenikolia 6,00 mg dinatrium-EDTA:ta 0,10 mg
Macrogol 400 80,00 mg a-tokoferoliasetaattia 10,00 mg bentsoksoniumkloridia 0,10 mg injektioon sopivaa vettä ad 1,00 ml
Esimerkki 9: Kloramfenikolia sisältävät silmätipat
Aineosa Määrä kloramfenikolia 6,00 mg dinatrium-EDTA:ta 0,10 mg
Macrogol 400 80,00 mg
Cremophor® EL 4,00 mg 19 101849 bentsoksoniumkloridia 0,10 mg injektioon sopivaa vettä ad 1,00 ml
Esimerkki 10: Kloramfenikolia sisältävät silmätipat
Aineosa Määrä kloramfenikolia 6,00 mg dinatrium-EDTA:ta 0,10 mg
Macrogol 400 80,00 mg trometamolia 0,10 mg bentsoksoniumkloridia 0,10 mg
Solutoi® HS 15 5,00 mg injektioon sopivaa vettä ad 1,00 ml
Esimerkki 11: A-vitamiinlhappoa sisältävä silmäqeeli, kyynelten korvike
Aineosa Määrä
Polymer JR 30 M® 12,80 mg A-vitamiinihappoa 0,15 mg dinatrium-EDTA:ta 1,00 mg
Luviquat® FC 905 5,00 mg bentsoksoniumkloridia 0,10 mg a-tokoferoliasetaattia 10,00 mg trometamolia 0,50 mg polypropyleeniglykolia 60,00 mg
Cremophor® EL 30,00 mg BHArta 0,15 mg injektioon sopivaa vettä ad 1,00 ml
Esimerkki 12: A-vitamlinihappoa sisältävä silmäqeeli, kyynelten korvike
Aineosa Määrä
Polymer JR 30 M® 12,80 mg A-vitamiinihappoa 0,15 mg 20 101849 dinatrium-EDTA:ta 1,00 mg
Luviquat® FC 905 5,00 mg bentsoksoniumkloridia 0,20 mg a-tokoferollasetaattia 10,00 mg trometamolia 0,50 mg polypropyleeniglykolia 60,00 mg
Cremophor® EL 30,00 mg BHA:ta 0,15 mg injektioon sopivaa vettä ad 1,00 ml
Esimerkki 13: A-vitamilnihappoa sisältävä sllmägeeli, kyynelten korvike
Aineosa Määrä
Polymer JR 30 M® 12,00 mg A-vitamiinihappoa 0,15 mg dinatrium-EDTA:ta 1,00 mg bentsoksoniumkloridia 0,10 mg trometamolia 0,40 mg natriumkloridia 6,00 mg
Solutoi® HS 15 20,00 mg BHA:ta 0,15 mg injektioon sopivaa vettä ad 1,00 ml
Esimerkki 14: A-vitamiinihappoa sisältävä silmäqeeli, kyynelten korvike
Aineosa Määrä
Polymer JR 30 M® 12,00 mg A-vitamiinihappoa 0,15 mg dinatrium-EDTA:ta 1,00 mg bentsoksoniumkloridia 0,10 mg trometamolia 0,40 mg natriumkloridia 6,00 mg
Solutoi® HS 15 20,00 mg
Luviquat® FC 905 5,00 mg 21 101849 α-tokoferoliasetaattia 10,00 mg injektioon sopivaa vettä ad 1,00 ml
Esimerkki 15: A-vltamiinihappoa sisältävä silmäqeeli, kyynelten korvike
Aineosa Määrä
Polymer JR 30 M® 12,00 mg A-vitamiinihappoa 0,15 mg dinatrium-EDTA:ta 1,00 mg
Luviquat® FC 905 5,00 mg bentsoksoniumkloridia 0,10 mg trometamolia 0,40 mg natriumkloridia 6,00 mg
Solutol® HS 15 20,00 mg injektioon sopivaa vettä ad 1,00 ml
Esimerkki 16: A-vitamilnihappoa sisältävä silmäqeeli, kyynelten korvike
Aineosa Määrä
Polymer JR 30 M® 12,00 mg A-vitamiinihappoa 0,15 mg dinatrium-EDTA:ta 1,00 mg : bentsoksoniumkloridia 0,10 mg trometamolia 0,40 mg natriumkloridia 6,00 mg
Solutol® HS 15 20,00 mg injektioon sopivaa vettä ad 1,00 ml
Esimerkki 17: Silmäqeeli, kyynelten korvike
Aineosa Määrä
Polymer JR 30 M® 12,00 mg sorbitolia 43,00 mg dinatrium-EDTA:ta 1,00 mg 22 101849
Luviquat® FC 905 5,00 mg bentsoksoniumkloridia 0,10 mg injektioon sopivaa vettä ad 1,00 ml
Esimerkki 18: Silmägeeli, kyynelten korvike
Aineosa Määrä polyakryylihappoa 4,00 mg sorbitolia 43,00 mg dinatrium-EDTA:ta 1,00 mg natriumhydroksidia (10%:nen vesiliuos) 1,50 mg bentsoksoniumkloridia 0,10 mg injektioon sopivaa vettä ad 1,00 ml
Esimerkki 19: A-vitamiinihappoa sisältävä silmägeeli, ky^" nelien korvike
Aineosa Määrä polyakryylihappoa 5,00 mg A-vitamiinihappoa 0,15 mg dinatrium-EDTA:ta 1,00 mg bentsoksoniumkloridia 0,10 mg natriumkloridia 6,00 mg
Solutol® HS 15 20,00 mg injektioon sopivaa vettä ad 1,00 ml
Esimerkki 20: Nafatsoliininitraattia ja sinkkisulfaattia sisältävät silmätipat
Aineosa Määrä nafatsoliininitraattia 0,0525 mg sinkkisulfaattia 0,200 mg boorihappoa 7,000 mg trometamolia 5,000 mg suolahappoa IN 34,000 mg N-bentsyyli-N-(seka-Cg-C18-alkyyli)- 23 101849 Ν,Ν-bis-(2-hydroksietyyli)-ammonium-kloridia 0,100 mg metyylihydroksipropyyliselluloosaa 3,000 mg hamamelisvettä 40,000 mg appelsiininkukkaöljyä 5,00 yg laventeliisi jyä 1,80 yg silmäruohotinktuuraa 0,800 yg abs. etanolia 1,393 mg injektioon sopivaa vettä ad 1,000 ml
Esimerkki 21: Kloramfenikolia sisältävät silmätipat
Aineosa Määrä kloramfenikolia 6,00 mg dinatrium-EDTA:ta 0,10 mg
Macrogol 400 80,00 mg trometamolia 0,10 mg N-bentsyyli-N-(seka-Cg-Cjg-alkyyli)-Ν,Ν-bis-(2-hydroksietyyli)-ammonium-kloridia 0,10 mg
Cremophor® EL 4,00 mg injektioon sopivaa vettä ad 1,00 ml
Esimerkki 22: Kloramfenikolia sisältävät silmätipat
Aineosa Määrä kloramfenikolia 6,00 mg dinatrium-EDTA:ta 0,10 mg
Macrogol 400 80,00 mg trometamolia 0,10 mg .: N-bentsyyli-N-(seka-Cg-C^ g-alkyyli)- Ν,Ν-bis-(2-hydroksietyyli)-ammonium-kloridia 0,10 mg injektioon sopivaa vettä ad 1,00 ml 24 101849
Esimerkki 23: Kloramfenikolia sisältävät silmätipat
Aineosa Määrä kloramfenikolia 6,00 mg dinatrium-EDTA:ta 0,10 mg
Macrogol 400 80,00 mg N-bentsyyli-N-(seka-Cg-C18-alkyyli)-Ν,Ν-bis-(2-hydroksietyyli)-ammonium-kloridia 0,10 mg
Solutoi® HS 15 5,00 mg injektioon sopivaa vettä ad 1,00 ml
Esimerkki 24: Pirbuteroli-hydrokloridia sisältävät silmätipat
Aineosa Määrä pirbuteroli-hydrokloridia 3,00 mg dinatrium-EDTA:ta 0,10 mg bentsoksoniumkloridia 0,10 mg natriumkloridia 8,25 mg natriumhydroksidia (10%:nen vesiliuos) 0,10 mg injektioon sopivaa vettä ad 1,00 ml
Esimerkki 25: Pirbuteroli-hydrokloridia sisältävät silmätipat
Aineosa Määrä pirbuteroli-hydrokloridia 5,00 mg dinatrium-EDTA:ta 0,10 mg bentsoksoniumkloridia 0,10 mg natriumkloridia 7,50 mg natriumhydroksidia (10%:nen vesiliuos) 0,10 mg injektioon sopivaa vettä ad 1,00 ml 25 101849
Esimerkki 26: Pirbuteroll-hydrokloridia sisältävät silmätipat
Aineosa Määrä pirbuteroli-hydrokloridia 8,00 mg dinatrium-EDTA:ta 0,10 mg bentsoksoniumkloridia 0,10 mg natriumkloridia 6,75 mg natriumhydroksidia (l0%:nen vesiliuos) 0,10 mg injektioon sopivaa vettä ad 1,00 ml
Esimerkki 27: Dlklofenaakki-Na;ta ja gentamysilniä sisältävä silmäqeeli
Aineosa Määrä diklofenaakki-Na:ta 1,00 mg gentamysiiniä 3,00 mg
Cremophor® EL 10,00 mg dinatrium-EDTArta 1,00 mg bentsoksoniumkloridia 0,10 mg booraksia (Na2B407·10H2O) 1,50 mg boorihappoa 13,00 mg
Polymer JR-30® 12,50 mg injektioon sopivaa vettä ad 1,00 ml
Esimerkki 28; Diklofenaakki-Na:ta ja gentamysiiniä sisältävä silmäqeeli
Aineosa Määrä diklofenaakki-Na:ta 1,00 mg gentamysiiniä 3,30 mg
Cremophor® EL 50,00 mg boorihappoa 13,00 mg trometamolia 6,00 mg dinatrium-EDTA:ta 1,00 mg bentsoksoniumkloridia 0,10 mg 26 101849 natriumkloridia 2,80 mg injektioon sopivaa vettä ad 1,00 ml
Esimerkki 29: Piilolinssien puhdlstusliuos
Aineosa Määrä bentsoksoniumkloridia 0,01 g natriumkloridia 0,36 g
Na2HP04 0,73 g
NaH2P04-H20 0,21 g dinatrium-EDTA:ta 0,10 g
Varox® 365 1,00 ml
Triton® X-100 0,33 ml
Cellosize® QP-40 HEC 1,50 g demineralisoitua vettä ad 100,00 ml
Esimerkki 30: Kaasunläpäisevien -ja kovien piilolinssien kosteudensäätöliuos (conditioning solution)
Aineosa Määrä bentsoksoniumkloridia 0,005 g
Vinol® 350 PVA 0,500 g
Plasdone K-90 PVP 1,000 g
Na2HP04 0,720 g
NaH2P04-H20 0,220 g natriumkloridia 0,440 g dinatrium-EDTA:ta 0,100 g demineralisoitua vettä ad 100,00 ml
Claims (6)
1. Vähintään yhden kaavan I «Ik,-OH e< χθ Ar-«lkj-N — Alk | (D alk2-OH mukaisen yhdisteen käyttö silmälääkkeiden säilömiseksi, jossa kaavassa Ar merkitsee aryyliä, Alk merkitsee alkyy-liä, alk^ alk2 ja alk3 merkitsevät toisistaan riippumatta alkyleeniä ja X® merkitsee oftalmisesti hyväksyttävää anionia.
2. Liuos piilolinssien hoitamiseksi, tunnettu siitä, että liuos sisältää vähintään yhtä kaavan I «lk«-OH el χθ Ar alk3 N — Alk (I) alkjOH mukaista yhdistettä, jossa kaavassa Ar merkitsee aryyliä, Alk merkitsee alkyyliä, alk·^ alk2 ja alk3 merkitsevät toisistaan riippumatta alkyleeniä ja X® merkitsee oftalmisesti hyväksyttävää anionia, ja yhtä tai useampaa piilolinssien suhteen sopivaa apuainetta.
3. Patenttivaatimuksen 2 mukainen piilolinssien puhdistus-liuos, tunnettu siitä, että se sisältää (a) kaavan I mukaista yhdistettä, jossa Ar merkitsee fe-nyyliä, Alk merkitsee Cg-C18-alkyyliä, alkj^ ja alk2 merkitsevät 1,2-etyleeniä, alk3 merkitsee metyleeniä ja X® merkitsee kloridia, 0,005 - 0,8 %:n konsentraatiossa (pai-no/tilavuus), (b) isotonisointiainetta, (c) puskuriainetta, 101849 (d) kompleksinmuodostajaa, (e) liukoiseksi tekevää ainetta, ja mahdollisesti (f) sakeutusainetta.
4. Patenttivaatimuksen 2 mukainen piilolinssien kosteuden-säätöaine, tunnettu siitä, että se sisältää (a) kaavan I mukaista yhdistettä, jossa Ar merkitsee fe-nyyliä, Alk merkitsee C8-C18-alkyyliä, al^ ja alk2 merkitsevät 1,2-etyleeniä, alk3 merkitsee metyleeniä ja X® merkitsee kloridia, 0,002 - 0,8 %:n konsentraatiossa (pai-no/tilavuus), (b) kostutusainetta, (c) puskuriainetta, (d) isotonisointiainetta, ja mahdollisesti (e) kompleks inmuodostajaa.
5. Vähintään yhden kaavan I alk.-OH J χθ Ar-alk-i-N — Alk | Ui alk2-OH mukaisen yhdisteen käyttö piilolinssien säilyttämiseksi, jossa kaavassa Ar merkitsee aryyliä, Alk merkitsee alkyy-liä, alk^, alk2 ja alk3 merkitsevät toisistaan riippumatta alkyleeniä ja X® merkitsee oftalmisesti hyväksyttävää anionia.
6. Menetelmä oftalmisten koostumusten säilömiseksi, tunnettu siitä, että oftalmisiin koostumuksiin li- ‘ sätään vähintään yhtä kaavan I alk.-OH el x® Ar-alkj-N — Alk ^ alk2-OH 101849 mukaista yhdistettä, jossa kaavassa Ar merkitsee aryyliä, Alk merkitsee alkyyliä, al^, alk2 ja alk3 merkitsevät toisistaan riippumatta alkyleeniä ja Χθ merkitsee oftalmi-sesti hyväksyttävää anionia.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH344689 | 1989-09-21 | ||
| CH344689 | 1989-09-21 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI904616A0 FI904616A0 (fi) | 1990-09-19 |
| FI101849B1 FI101849B1 (fi) | 1998-09-15 |
| FI101849B true FI101849B (fi) | 1998-09-15 |
Family
ID=4256126
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI904616A FI101849B (fi) | 1989-09-21 | 1990-09-19 | Antimikrobiset koostumukset ja niiden käyttö silmälääkkeiden säilömise ksi ja piilolinssien hoitamiseksi |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0420798B1 (fi) |
| JP (1) | JP2960507B2 (fi) |
| AT (1) | ATE103182T1 (fi) |
| AU (1) | AU640687B2 (fi) |
| CA (1) | CA2025728C (fi) |
| DD (1) | DD299267A5 (fi) |
| DE (1) | DE59005084D1 (fi) |
| DK (1) | DK0420798T3 (fi) |
| ES (1) | ES2053161T3 (fi) |
| FI (1) | FI101849B (fi) |
| HU (2) | HUT59001A (fi) |
| IE (1) | IE71639B1 (fi) |
| IL (1) | IL95720A (fi) |
| NO (1) | NO179472C (fi) |
| NZ (1) | NZ235377A (fi) |
| PH (1) | PH29982A (fi) |
| PT (1) | PT95355B (fi) |
| ZA (1) | ZA907536B (fi) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5037647A (en) * | 1988-09-15 | 1991-08-06 | Alcon Laboratories, Inc. | Aqueous antimicrobial opthalmic solutions comprised of quaternary ammonium compound, citric acid, citrate and sodium chloride |
| EP0700376A4 (en) * | 1993-05-25 | 1996-05-22 | Auckland Uniservices Ltd | NITROBENZILE MUSTARD QUARTERARY SALTS AND THEIR USE AS CYTOTOXIC AGENTS SELECTIVELY ACTING AGAINST HYPOXIA |
| JP4849288B2 (ja) * | 2000-09-29 | 2012-01-11 | ライオン株式会社 | 点眼剤及び涙液膜の安定化剤 |
| JP2010031052A (ja) * | 2002-04-08 | 2010-02-12 | Lion Corp | 眼科用組成物、及び眼科製剤用防腐組成物 |
| US20050214382A1 (en) * | 2004-03-29 | 2005-09-29 | Erning Xia | Zinc preservative composition and method of use |
| DE202005005094U1 (de) * | 2005-03-31 | 2005-07-28 | Dr. Gerhard Mann Chem.-Pharm. Fabrik Gmbh | Ophthalmische Zusammensetzung |
| AU2009319167A1 (en) * | 2008-11-28 | 2010-06-03 | Lectio Pharmaentwicklungs-Und Verwertungs Gmbh | Pharmaceutical formulation comprising diclofenac and a hydroxy fatty acid polyoxyalkylene ester |
| JP2012006962A (ja) * | 2011-08-22 | 2012-01-12 | Lion Corp | 眼科用組成物 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AR204836A1 (es) * | 1973-09-24 | 1976-03-05 | Allergan Pharma | Composicion para esterilizar lentes de contacto blandos |
| DE3612537C1 (de) * | 1986-04-14 | 1987-07-16 | Dispersa Ag | Arzneimittel zur Behandlung von Entzuendungen im Auge |
| NZ226100A (en) * | 1987-09-11 | 1990-12-21 | Syntex Inc | Stabilised ophthalmic formulation containing non-steroidal anti-inflammatory drug |
-
1990
- 1990-09-12 EP EP90810692A patent/EP0420798B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1990-09-12 ES ES90810692T patent/ES2053161T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1990-09-12 DE DE90810692T patent/DE59005084D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1990-09-12 DK DK90810692.5T patent/DK0420798T3/da not_active Application Discontinuation
- 1990-09-12 AT AT90810692T patent/ATE103182T1/de not_active IP Right Cessation
- 1990-09-17 PH PH41216A patent/PH29982A/en unknown
- 1990-09-18 IL IL9572090A patent/IL95720A/en not_active IP Right Cessation
- 1990-09-19 AU AU63024/90A patent/AU640687B2/en not_active Ceased
- 1990-09-19 CA CA002025728A patent/CA2025728C/en not_active Expired - Fee Related
- 1990-09-19 FI FI904616A patent/FI101849B/fi not_active IP Right Cessation
- 1990-09-19 NZ NZ235377A patent/NZ235377A/en unknown
- 1990-09-19 PT PT95355A patent/PT95355B/pt not_active IP Right Cessation
- 1990-09-20 DD DD90344117A patent/DD299267A5/de not_active IP Right Cessation
- 1990-09-20 IE IE340690A patent/IE71639B1/en not_active IP Right Cessation
- 1990-09-20 JP JP2248967A patent/JP2960507B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1990-09-20 NO NO904112A patent/NO179472C/no unknown
- 1990-09-20 ZA ZA907536A patent/ZA907536B/xx unknown
- 1990-09-20 HU HU905995A patent/HUT59001A/hu unknown
-
1994
- 1994-09-23 HU HU94P/P00030P patent/HU210525A9/hu unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU640687B2 (en) | 1993-09-02 |
| IE903406A1 (en) | 1991-04-10 |
| NZ235377A (en) | 1992-08-26 |
| IL95720A0 (en) | 1991-06-30 |
| CA2025728A1 (en) | 1991-03-22 |
| ATE103182T1 (de) | 1994-04-15 |
| EP0420798B1 (de) | 1994-03-23 |
| FI904616A0 (fi) | 1990-09-19 |
| IL95720A (en) | 1996-07-23 |
| DK0420798T3 (da) | 1994-04-11 |
| FI101849B1 (fi) | 1998-09-15 |
| PT95355A (pt) | 1991-05-22 |
| PH29982A (en) | 1996-10-29 |
| AU6302490A (en) | 1991-03-28 |
| NO904112L (no) | 1991-03-22 |
| HU210525A9 (en) | 1995-04-28 |
| NO179472B (no) | 1996-07-08 |
| CA2025728C (en) | 2002-02-26 |
| ES2053161T3 (es) | 1994-07-16 |
| DD299267A5 (de) | 1992-04-09 |
| PT95355B (pt) | 1997-06-30 |
| IE71639B1 (en) | 1997-02-26 |
| ZA907536B (en) | 1991-05-29 |
| JPH03130219A (ja) | 1991-06-04 |
| NO179472C (no) | 1996-10-16 |
| DE59005084D1 (de) | 1994-04-28 |
| NO904112D0 (no) | 1990-09-20 |
| HUT59001A (en) | 1992-04-28 |
| EP0420798A1 (de) | 1991-04-03 |
| JP2960507B2 (ja) | 1999-10-06 |
| HU905995D0 (en) | 1991-03-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4921694A (en) | Deodorizing and antimicrobial composition for use in cosmetic or topical formulations | |
| US4029817A (en) | Soft contact lens preserving solutions | |
| CA1164338A (en) | Disinfectant composition containing a quaternary ammonium and a polymer of hexamethylene beguanide hydrochloride | |
| EP2155271B1 (en) | Phospholipid compositions for contact lens care and preservation of pharmaceutical compositions | |
| JP2001509476A (ja) | ジクロフェナクおよびオフロキサシンを含む貯蔵安定な眼科用組成物 | |
| US20170105417A1 (en) | Skin disinfectant composition and methods for using | |
| FI101849B (fi) | Antimikrobiset koostumukset ja niiden käyttö silmälääkkeiden säilömise ksi ja piilolinssien hoitamiseksi | |
| RU2745317C2 (ru) | Фармацевтическая композиция, включающая дорзоламид и бримонидин | |
| JP2003252798A (ja) | 抗菌ゲル製剤 | |
| CA2283852C (en) | Method and composition for coating wound or protecting animal skin | |
| CA2038251A1 (en) | Antiseptic composition | |
| CA2535004A1 (en) | Topical veterinary compositions and methods for the treatment and prevention of infection | |
| JP4644682B2 (ja) | 水性組成物の抗微生物活性を強化するためのビスアミンの使用 | |
| KR20100017168A (ko) | Ｎ-할로겐화 아미노산 제제 및 세정 및 소독 방법 | |
| US5696083A (en) | Personal care composition containing pyrithione and polymyxin | |
| US5360788A (en) | Personal care composition containing pyrithione and a basic lipopeptide | |
| CA3016809C (en) | Antiseptic agent comprising meglumine or salt thereof | |
| AU715706B2 (en) | Antiseptic composition containing a quaternary ammonium compound a chelating agent and a polyol | |
| JPH0536404B2 (fi) | ||
| JP2007513951A (ja) | 医薬品組成物の抗菌活性を増強する有機緩衝剤の使用 | |
| US3852442A (en) | Pharmaceutical compositions containing organometallic derivatives of 6-lower alkoxy-1-phenazine 5,10-dioxide | |
| Sikora et al. | A method for the obtaining of increased viscosity eye drops containing amikacin | |
| EP0356326A1 (fr) | Préparation d'un désinfectant propre à prévenir la mammite subclinique chez les ruminants |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| FG | Patent granted |
Owner name: NOVARTIS AG |
|
| HC | Name/ company changed in application |
Owner name: NOVARTIS AG |
|
| GB | Transfer or assigment of application |
Owner name: NOVARTIS AG |
|
| GB | Transfer or assigment of application |
Owner name: NOVARTIS AG |
|
| FG | Patent granted |
Owner name: NOVARTIS AG |
|
| MA | Patent expired |