ES3074047T3

ES3074047T3 - Methods comprising fixed intermittent dosing of cediranib

Info

Publication number: ES3074047T3
Application number: ES21211394T
Authority: ES
Inventors: Simon Barry; Jane Kendrew; Tony Ho; Stephen Wedge; Susan Ivy; Elise Kohn; Jung-Min Lee
Original assignee: AstraZeneca AB; United States Department of Health and Human Services
Current assignee: AstraZeneca AB; United States Department of Health and Human Services
Priority date: 2016-02-15
Filing date: 2017-02-14
Publication date: 2026-07-16
Anticipated expiration: 2037-02-14
Also published as: TWI827530B; EP3417294B8; JP7271594B2; EP3417294B1; RU2018131377A3; CN109073650A; PL3417294T3; KR102830910B1; EP3417294A1; HUE058114T2; JP2021105039A; AU2017221268B2; EP4071174B1; EP3417294A4; KR20180125456A; US20210322415A1; MA44251A; MX2023007826A; RU2018131377A; CA3014674A1

Abstract

En el presente documento se describen métodos que comprenden ciclos repetidos de administración de una composición que contiene cediranib según un régimen de dosificación intermitente fijo, que comprende la administración de una cantidad efectiva de la composición que contiene cediranib durante uno o más días consecutivos de un ciclo, seguidos de uno o más días consecutivos de descanso en los que no se administra dicha composición. Estos métodos pueden utilizarse como monoterapia o, además, pueden incluir la administración de uno o más fármacos o terapias asociadas, y, por lo tanto, pueden utilizarse en terapia combinada. Dichos métodos pueden producir un efecto antiangiogénico y/o reductor de la permeabilidad vascular, tratar al menos una enfermedad asociada con la angiogénesis, reducir la dosis total de cediranib necesaria para proporcionar una inhibición efectiva del VEGF, reducir los eventos adversos y la toxicidad debidos a la administración de cediranib, mantener la cobertura de la vía del VEGF a pesar de la reducción de las dosis totales de cediranib y/o aumentar la reparación del tejido sano no canceroso durante el tratamiento del cáncer mediante terapias combinadas. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

[0001] DESCRIPCIÓN

[0002] Métodos que comprenden la dosificación intermitente fija de cediranib

[0003] En el presente documento se describen métodos para producir un efecto antiangiogénico y/o reductor de la permeabilidad vascular en un animal de sangre caliente, como un ser humano, que lo necesite, y que comprenden ciclos repetidos de administración de una composición que contiene cediranib según un régimen de dosificación intermitente fijo. En el presente documento también se divulgan métodos para tratar al menos una enfermedad asociada a la angiogénesis en un animal de sangre caliente, como un ser humano, que la necesite, métodos que comprenden ciclos repetidos de administración de una composición que contiene cediranib según un régimen de dosificación intermitente fijo. Los regímenes de dosificación intermitente fija comprenden la administración de una cantidad efectiva de la composición que contiene cediranib durante uno o más días consecutivos de un ciclo, seguida de uno o más días consecutivos de descanso en los que no se administra dicha composición. Estos métodos comprenden únicamente el uso de composiciones que contienen cediranib y, por lo tanto, pueden utilizarse en monoterapia o pueden comprender además la administración de uno o más fármacos asociados y, por lo tanto, pueden utilizarse en terapia combinada.

[0004] En el presente documento se divulgan nuevos métodos para reducir la dosis total de cediranib necesaria para lograr una inhibición eficaz del VEGF, así como métodos para reducir los efectos adversos y la toxicidad derivados de la administración de cediranib, métodos que comprenden ciclos repetidos de administración de una composición que contiene cediranib según un régimen de dosificación intermitente fijo.

[0005] Los métodos divulgados pueden mantener la cobertura de la vía VEGF a pesar de la reducción de las dosis totales de cediranib y, por lo tanto, también pueden proporcionar métodos para mejorar el índice terapéutico general de cediranib. Además, estas divulgaciones proporcionan nuevos métodos para aumentar la reparación del tejido sano no canceroso durante el tratamiento del cáncer mediante terapias combinadas.

[0006] La angiogénesis, el proceso de formación de nuevos vasos sanguíneos, desempeña un papel importante en diversos procesos, incluido el desarrollo embrionario, la cicatrización de heridas y varios componentes de la función reproductiva femenina. La angiogénesis indeseable o patológica se ha asociado con estados patológicos que incluyen retinopatía diabética, psoriasis, cáncer, artritis reumatoide, ateroma, sarcoma de Kaposi y hemangioma (Fan et al., 1995, Trends Pharmacol. Sci.16: 57-66; Folkman, 1995, Nature Medicine 1: 27-31). De hecho, la angiogénesis es esencial para el crecimiento tumoral y la metástasis (Folkman J. Tumor angiogenesis: therapeutic implications. N. Engl. J. Med. 1971;285:1182-6; Cullinan-Bove et al., 1993, Endocrinology 133: 829-837; Senger et al., 1993, Cancer and Metastasis Reviews, 12: 303-324).

[0007] Por lo tanto, la inhibición de la angiogénesis es una posibilidad para el tratamiento del cáncer. La alteración de la formación de vasos sanguíneos puede producirse en varias etapas del proceso angiogénico. Dado que se sabe que el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) es un importante factor proangiogénico (Ferrara N. Molecular and biological properties of vascular endothelial growth factor. J. Mol. Med. 1999;77:527-43; Ferrara N. VEGF and the quest for tumor angiogenesis factors. Nature Reviews Cancer 2002;2:795-803), el VEGF y su receptor (VEGFR) son dianas para la inhibición de la angiogénesis (Kim et al., 1993, Nature 362: 841-844).

[0008] Las tirosina quinasas receptoras (RTK) son importantes en la transmisión de señales bioquímicas a través de la membrana plasmática de las células. Estas moléculas transmembrana constan característicamente de un dominio extracelular de unión a ligando conectado, a través de un segmento en la membrana plasmática, a un dominio intracelular de tirosina quinasa. La unión del ligando al receptor produce una estimulación de la actividad de la tirosina quinasa asociada al receptor, lo que conduce a la fosforilación de los residuos de tirosina tanto en el receptor como en otras moléculas intracelulares. Estos cambios en la fosforilación de la tirosina inician una cascada de señalización que da lugar a diversas respuestas celulares. Hasta la fecha, se han identificado al menos diecinueve subfamilias distintas de RTK, definidas por la homología de la secuencia de aminoácidos. Una de estas subfamilias está compuesta actualmente por el receptor tirosina quinasa similar a fms, Flt-1, el receptor que contiene el dominio de inserción de quinasa, KDR (también conocido como Flk-1), y otro receptor tirosina quinasa similar a fms, Flt-4. Se ha demostrado que dos de estos RTK relacionados, Flt-1 y KDR, se unen al VEGF con alta afinidad (De Vries et al., 1992, Science 255: 989-991; Terman et al., 1992, Biochem. Biophys. Res. Comm.1992, 187: 1579-1586). La unión del VEGF a estos receptores expresados en células heterólogas se ha asociado con cambios en el estado de fosforilación de tirosina de las proteínas celulares y en los flujos de calcio.

[0009] Los compuestos que inhiben los efectos del VEGF son valiosos en el tratamiento de enfermedades asociadas con la angiogénesis y/o el aumento de la permeabilidad vascular, como el cáncer (incluida la leucemia, el mieloma múltiple y el linfoma), la diabetes, la psoriasis, la artritis reumatoide, el sarcoma de Kaposi, el hemangioma, las nefropatías agudas y crónicas, el ateroma, la reestenosis arterial, las enfermedades autoinmunitarias, la inflamación aguda, la formación excesiva de cicatrices y adherencias, la endometriosis, el linfedema, el sangrado uterino disfuncional y las enfermedades oculares con proliferación de vasos retinianos, incluida la degeneración macular.

[0010] En el endotelio vascular humano se han identificado dos receptores de alta afinidad para el VEGF con actividad tirosina quinasa asociada: VEGFR-1 y VEGFR-2. VEGFR-3, un tercer miembro de la familia de genes VEGF, desempeña un papel clave en la regulación de las células de la punta endotelial que inician la formación de nuevos vasos sanguíneos y se considera que es importante para la linfangiogénesis. VEGFR-3 se activa mediante los ligandos VEGF-C y VEGF-D y tiene potencial para interactuar con VEGFR-2. Aunque sus contribuciones relativas en la mediación de la progresión tumoral no se han resuelto, algunos estudios sugieren que VEGFR-2 puede tener un papel predominante (Ferrara N. Molecular and biological properties of vascular endothelial growth factor. J. Mol. Med.1999;77:527-43).

[0012] Cediranib, tal como se utiliza en el presente documento, se refiere a un compuesto con nombre IUPAC de 4-[(4-fluoro-2-metil-1H-indol-5-il)oxi]-6-metoxi-7-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]quinazolina maleato, también conocido como maleato de AZD2171, y que tiene la siguiente estructura:

[0015]

[0018] Como se utiliza en el presente documento, el término cediranib incluye sus sales, ésteres, profármacos, hidratos y solvatos.

[0020] La base libre 4-[(4-fluoro-2-metil-1H-indol-5-il)oxi]-6-metoxi-7-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]quinazolina se ejemplifica en el documento WO 00/47212 (y Patente estadounidense No. 7,074,800) por ejemplo como Ejemplo 240. Su sal maleato, cediranib, se divulga y ejemplifica en la Patente estadounidense No.8,859,570.

[0021] Cediranib es un inhibidor oralmente activo de la tirosina quinasa del receptor de VEGF (RTK) de los tres receptores de VEGF (VEGFR-1, -2, -3), que actúan como receptores de VEGF-A, B, C y D. La inhibición de los tres VEGFR produce una inhibición completa de la vía de señalización de VEGF. La inhibición de la señalización a través de VEGFR-2 reduce la angiogénesis, la supervivencia neovascular y la permeabilidad vascular. La inhibición de la señalización a través de VEGFR-3 reduce adicionalmente la linfangiogénesis, lo que contribuye a una reducción de la propagación metastásica. Se ha informado que cediranib inhibe el crecimiento de tumores de forma dosis-dependiente en diversos modelos preclínicos, asociado con una reducción de la densidad de microvasos y la metástasis. En conjunto, estos cambios indican que cediranib inhibe el crecimiento tumoral, las metástasis y la permeabilidad vascular mediante la inhibición de la familia VEGFR (Brave et al. Assessing the activity of cediranib, a VEGFR-2/3 tyrosine kinase inhibitor, against VEGFR-1 and members of the structurally related PDGFR family. Mol. Cancer Ther. 2011;10(5):861-73; Heckman et al. The tyrosine kinase inhibitor cediranib blocks ligand-induced vascular endothelial growth factor receptor-3 activity and lymphangiogenesis. Cancer Res.2008;68(12):4754-62; Smith et al. Acute pharmacodynamic and antivascular effects of the vascular endothelial growth factor signaling inhibitor AZD2171 in Calu-6 human lung tumor xenografts. Mol. Cancer Ther.

[0022] 2007;6(8):2198-208; Wedge et al. AZD2171: A Highly Potent, Orally Bioavailable, Vascular Endothelial Growth Factor Receptor-2 Tyrosine Kinase Inhibitor for the Treatment of Cancer. Cancer Res.2005; 65:4389-400).

[0023] Cediranib ha sido evaluado en un amplio programa clínico que incluye estudios de monoterapia y terapia combinada, en múltiples tipos de tumores, incluyendo, por ejemplo, cáncer colorrectal, glioblastoma, cáncer no microcítico de pulmón (NSCLC)), cáncer microcítico de pulmón (SCLC), carcinoma de células renales (CCR), sarcoma alveolar de partes blandas (ASPS) y cáncer de ovario, así como un gran número de estudios de búsqueda de señales en una variedad de otros tipos de tumores. Se ha explorado la viabilidad, la actividad y la farmacocinética (PK) de cediranib en combinación con carboplatino y paclitaxel (Laurie et al. Phase I pharmacokinetic study of daily oral AZD2171, an inhibitor of vascular endothelial growth factor tyrosine kinases, in combination with carboplatin and paclitaxel in patients with advanced non-small cell lung cancer: the National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group. J. Clin. Oncol.2008;26(11):1871-78) y cisplatino y gemcitabina (Goss et al. Phase I pharmacokinetic study of daily oral cediranib, an inhibitor of vascular endothelial growth factor tyrosine kinases, in combination with cisplatin and gemcitabine in patients with advanced non-small cell lung cancer: a study of the National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group. Eur. J. Cancer 2009;45(5):782-8). JOYCE F LIU ET AL.: “A randomised phase 2 study of combination cediranib and olaparib versus olaparib alone as recurrence therapy in platinum-sensitive ovarian cancer.”, THE LANCET ONCOLOGY, vol. 15, no. 11, 1 October 2014 (2014-10-01), pages 1207-1214, divulga un estudio aleatorizado, abierto, de fase 2 para evaluar la actividad de la monoterapia con olaparib en comparación con la combinación de cediranib y olaparib en mujeres con cáncer de ovario con enfermedad medible sensible al platino, recidivante, serosa o endometrioide de alto grado o aquellas con mutaciones germinales deletéreasBRCA1/2(gBRCAm). Los pacientes fueron asignados aleatoriamente mediante bloques permutados dentro de un estrato definido por el estado de gBRCA y la terapia antiangiogénica previa para recibir cápsulas de olaparib de 400 mg dos veces al día o la combinación a la dosis recomendada para la fase 2 de cediranib de 30 mg al día y cápsulas de olaparib de 200 mg dos veces al día. El criterio de valoración principal fue la supervivencia libre de progresión (SLP), analizada según el principio de intención de tratar.

[0025] En el presente documento se describen métodos para producir un efecto antiangiogénico y/o reductor de la permeabilidad vascular en un animal de sangre caliente, como un ser humano, que lo necesite, y que comprenden ciclos repetidos de administración de una composición que contiene cediranib según un régimen de dosificación intermitente fijo. En otro aspecto, se describen métodos para producir un efecto antiangiogénico y/o reductor de la permeabilidad vascular en un animal de sangre caliente, como un ser humano, que lo necesite, y que comprenden al menos dos ciclos de administración de una composición que contiene cediranib según un régimen de dosificación intermitente fijo. En el presente documento también se describen métodos para tratar al menos una enfermedad asociada a la angiogénesis en un animal de sangre caliente, como un ser humano, que la necesite, métodos que comprenden ciclos repetidos de administración de una composición que contiene cediranib según un régimen de dosificación intermitente fijo. En el presente documento también se describen métodos para tratar al menos una enfermedad asociada a la angiogénesis en un animal de sangre caliente, como un ser humano, que lo necesite, métodos que comprenden al menos dos ciclos de administración de una composición que contiene cediranib según un régimen de dosificación intermitente fijo. Los regímenes de dosificación intermitente fija comprenden la administración de una cantidad efectiva de la composición que contiene cediranib en uno o más días consecutivos de un ciclo, como por ejemplo al menos dos días consecutivos, seguidos de uno o más días consecutivos de descanso, como por ejemplo al menos dos días consecutivos, en los que no se administra dicha composición. Estos métodos comprenden únicamente el uso de composiciones que contienen cediranib y, por lo tanto, pueden utilizarse en monoterapia o pueden comprender además la administración de uno o más fármacos asociados y, por lo tanto, pueden utilizarse en terapia combinada.

[0027] En el presente documento se describen nuevos métodos para reducir la dosis total de cediranib necesaria para lograr una inhibición eficaz del VEGF, así como métodos para reducir los efectos adversos y/o la toxicidad debida a la administración de cediranib, métodos que comprenden ciclos repetidos, como al menos dos ciclos, de administración de una composición que contiene cediranib según un régimen de dosificación intermitente fijo. Ejemplos no limitativos de eventos adversos y riesgos de toxicidad identificados para cediranib incluyen diarrea, fatiga intensa, neutropenia grave y neutropenia febril, hipertensión, perforación gastrointestinal, fístulas, tromboembolismo arterial y síndrome de encefalopatía posterior reversible (PRES).

[0029] Los métodos divulgados pueden mantener la cobertura de la vía VEGF a pesar de la reducción de las dosis totales de cediranib y, por lo tanto, también pueden proporcionar métodos para mejorar el índice terapéutico general de cediranib. Además, estas divulgaciones proporcionan nuevos métodos para aumentar la reparación del tejido sano no canceroso durante el tratamiento del cáncer mediante terapias combinadas.

[0031] Los nuevos métodos que comprenden la administración de una composición que incluye cediranib según un régimen de dosificación intermitente fijo pueden, sorprendentemente, dar como resultado el mantenimiento del control del tumor, a diferencia de los esquemas de dosificación que implican 7 días de descanso de cediranib y también a diferencia de estudios anteriores que implicaban interrupciones no programadas de la dosis en un régimen de dosificación continua, necesarias debido a eventos adversos en los pacientes. De este modo, los nuevos métodos permiten administrar una dosis total reducida de cediranib necesaria para lograr una inhibición eficaz del VEGF. De acuerdo con, el uso del nuevo régimen de dosificación también proporciona un método para reducir los eventos adversos y/o la toxicidad debida a la administración de cediranib, al tiempo que se mantiene la cobertura de la vía VEGF. Además, esto presenta un método para aumentar la reparación del tejido sano no canceroso durante el tratamiento del cáncer mediante terapias combinadas.

[0033] Breve descripción de los dibujos

[0035] Las Figuras 1(A)-(P) muestran las concentraciones plasmáticas libres medias modeladas de cediranib a lo largo del tiempo en modelos preclínicos dosificados en a) 0.6 mg/kg (Figuras 1A-1D), b) 1.2 mg/kg (Figuras 1E-1H), c) 2.4 mg/kg (Figuras 1I-1L), o d) 4.8 mg/kg (Figuras 1M-1P), respectivamente, tras regímenes de dosificación de una vez al día continuo (QDCont), una vez al día 5 días de tratamiento y 2 días de descanso (QD5on2off), o una vez al día 4 días de tratamiento y 3 días de descanso (QD4on3off), con líneas horizontales que muestran los valores de IC50 celular generados in vitro para la inhibición de pVEGFR, pKit, pPDGFRα y pPDGFRβ según se indica. En los gráficos que ejemplifican la cobertura de VEGFR y Kit, R-P significa fosforilación del receptor en un ensayo basado en células; C-P significa proliferación celular; en los gráficos de VEGFR, T-G significa crecimiento tubular en un ensayo de cocultivo de endotelio-fibroblastos. Se indican las estirpes celulares pertinentes. En los gráficos que representan la cobertura de PDGFRα y β, se muestra la inhibición de la fosforilación de PDGFRα y PDGFRβ y la proliferación impulsada por PDGFBB o PDGFAA junto con las estirpes celulares relevantes.

[0036] La Figura 2 muestra la exposición media modelada al fármaco libre en humanos para cediranib (línea negra) en función del tiempo para dosis de 20 mg y 15 mg de cediranib.

[0037] La Figura 3 muestra el volumen tumoral medio en función del tiempo a partir de tres estudios de eficacia (realizados en xenoinjertos tumorales Calu6, A498 y SW620), cada uno utilizando cuatro grupos de régimen de dosificación oral (Grupo 1 (vehículo una vez al día durante 21 días), Grupo 2 (1.5 mg/kg de cediranib una vez al día durante 21 días), Grupo 3 (3 mg/kg de cediranib una vez al día durante 21 días) y Grupo 6 (tres ciclos de 7 días de 1.5 mg/kg de cediranib una vez al día durante 5 días seguidos de vehículo una vez al día durante 2 días). Los datos se muestran como la media (± error estándar de la media). n muestra el número de animales que fueron sacrificados en el día correspondiente.

[0038] La Figura 4 muestra el volumen tumoral medio en función del tiempo de tres estudios de eficacia (en xenoinjertos tumorales Calu6, A498 y SW620), cada uno utilizando cuatro grupos de régimen de dosificación oral (Grupo 1 (vehículo una vez al día durante 21 días), Grupo 2 (1.5 mg/kg de cediranib una vez al día durante 21 días), Grupo 3 (3 mg/kg de cediranib una vez al día durante 21 días) y Grupo 7 (tres ciclos de 7 días de 3 mg/kg de cediranib una vez al día durante 5 días seguidos de vehículo una vez al día durante 2 días). Los datos se muestran como la media (± error estándar de la media). n muestra el número de animales que fueron sacrificados en el día correspondiente.

[0039] La Figura 5 muestra el volumen tumoral medio en función del tiempo de tres estudios de eficacia (Calu6, A498 y SW620), cada uno utilizando cuatro grupos de régimen de dosificación oral (Grupo 1 (vehículo una vez al día durante 21 días), Grupo 2 (1.5 mg/kg de cediranib una vez al día durante 21 días), Grupo 3 (3 mg/kg de cediranib una vez al día durante 21 días) y Grupo 8 (tres ciclos de 7 días de 1.5 mg/kg de cediranib una vez al día durante 3 días seguidos de vehículo una vez al día durante 4 días). Los datos se muestran como la media (± error estándar de la media). n muestra el número de animales que fueron sacrificados en el día correspondiente.

[0040] La Figura 6 muestra el volumen tumoral medio en función del tiempo de tres estudios de eficacia (Calu6, A498 y SW620), cada uno utilizando cuatro grupos de régimen de dosificación oral (Grupo 1 (vehículo una vez al día durante 21 días), Grupo 2 (1.5 mg/kg de cediranib una vez al día durante 21 días), Grupo 3 (3 mg/kg de cediranib una vez al día durante 21 días) y Grupo 9 (tres ciclos de 7 días de 3 mg/kg de cediranib una vez al día durante 3 días seguidos de vehículo una vez al día durante 4 días). Los datos se muestran como la media (± error estándar de la media). n muestra el número de animales que fueron sacrificados en el día correspondiente.

[0041] La Figura 7 muestra el volumen tumoral medio en función del tiempo, obtenido de un estudio de eficacia realizado en el modelo de xenoinjerto tumoral derivado de pacientes con cáncer de ovario (OV2022). Este estudio comparó combinaciones de cediranib y olaparib, donde cediranib se administró una vez al día o una vez al día siguiendo un esquema de 5 días de tratamiento y 2 días de descanso. Grupo 1 - control, Grupo 2 -cediranib 3 mg/kg una vez al día, Grupo 3 - cediranib 3 mg/kg una vez al día 5 días de tratamiento y 2 días de descanso, Grupo 4 - olaparib 100 mg/kg una vez al día, Grupo 5 - cediranib 3 mg/kg una vez al día más olaparib 100 mg/kg una vez al día, Grupo 6 - cediranib 3 mg/kg una vez al día 5 días de tratamiento y 2 días de descanso más olaparib 100 mg/kg una vez al día.

[0042] La Figura 8 muestra el cambio de peso corporal para cada grupo de animales con tumores en el estudio. Este estudio comparó combinaciones de cediranib y olaparib, donde cediranib se administró una vez al día o una vez al día siguiendo un esquema de 5 días de tratamiento y 2 días de descanso. Grupo 1 - control, Grupo 2 -cediranib 3 mg/kg una vez al día, Grupo 3 - cediranib 3 mg/kg una vez al día 5 días de tratamiento y 2 días de descanso, Grupo 4 - olaparib 100 mg/kg una vez al día, Grupo 5 - cediranib 3 mg/kg una vez al día más olaparib 100 mg/kg una vez al día, Grupo 6 - cediranib 3 mg/kg una vez al día 5 días de tratamiento y 2 días de descanso más olaparib 100 mg/kg una vez al día.

[0043] La Figura 9 muestra la mayor respuesta en el tamaño del tumor (desde el inicio) observada durante el ensayo (es decir, la mayor respuesta observada puede haberse observado en cualquier momento durante el ensayo) para cada paciente en las diferentes cohortes de régimen de dosificación (DL1, DL2 y DL3 como se describe en el Ejemplo 5). Las cruces negras indican los pacientes que reciben tratamiento según la fecha de cierre de datos.

[0044] La Figura 10 muestra los cambios con respecto al valor inicial en el tamaño del tumor del paciente a lo largo del tiempo para cada paciente en las diferentes cohortes de régimen de dosificación (DL1, DL2 y DL3 como se describe en el Ejemplo 5).

[0045] En el presente documento, “tratar” y “tratamiento” se refieren a la reducción o mejoría de la progresión, gravedad y/o duración de un estado de enfermedad, trastorno, angiogénesis y/o efecto de permeabilidad vascular o la mejoría de al menos un síntoma de cualquiera de los anteriores. En algunas realizaciones, “tratar” se refiere a un aumento en la supervivencia libre de progresión.

[0046] En algunas realizaciones, los métodos aquí divulgados dan como resultado el mantenimiento del control del tumor. En algunas realizaciones, los métodos aquí divulgados permiten la administración de una dosis total reducida de cediranib necesaria para proporcionar una inhibición eficaz del VEGF. En algunas realizaciones, los métodos aquí divulgados son métodos para reducir los eventos adversos y/o la toxicidad debidos a la administración de cediranib, manteniendo al mismo tiempo la cobertura de la vía VEGF. En algunas realizaciones, los métodos aquí divulgados tratan a un animal de sangre caliente con cáncer de ovario recurrente sensible al platino. En algunas realizaciones, los métodos aquí divulgados mejoran la supervivencia libre de progresión de los pacientes. En algunas realizaciones, la mejora en la supervivencia libre de progresión de los pacientes es estadísticamente significativa. En algunas realizaciones, una mejora estadísticamente significativa en la supervivencia libre de progresión de los pacientes es cuando p < 0.05. En algunas realizaciones, una mejora estadísticamente significativa en la supervivencia libre de progresión de los pacientes es cuando p < 0.01.

[0047] En algunas realizaciones, los métodos aquí divulgados mejoran la supervivencia global de los pacientes. En algunas realizaciones, la mejora en la supervivencia global de los pacientes es estadísticamente significativa. En algunas realizaciones, una mejora estadísticamente significativa en la supervivencia global de los pacientes es cuando p < 0.05. En algunas realizaciones, una mejora estadísticamente significativa en la supervivencia global de los pacientes es cuando p < 0.01.

[0048] En otra realización, se divulga una composición que comprende cediranib para su uso en la producción de un efecto antiangiogénico y/o reductor de la permeabilidad vascular en un animal de sangre caliente, como un ser humano, en la que la composición que comprende cediranib se administra de acuerdo con un régimen de dosificación intermitente fijo. En otra realización, se divulga una composición que comprende cediranib para su uso en la producción de un efecto antiangiogénico y/o reductor de la permeabilidad vascular en un animal de sangre caliente, como un ser humano, en la que se administran al menos dos ciclos de la composición que comprende cediranib de acuerdo con un régimen de dosificación intermitente fijo.

[0049] En otra realización, se divulga en el presente documento una composición que comprende cediranib para su uso en el tratamiento de al menos una enfermedad asociada con la angiogénesis en un animal de sangre caliente, como un ser humano, en la que la composición que comprende cediranib se administra de acuerdo con un régimen de dosificación fijo. En el presente documento también se divulga una composición que comprende cediranib para su uso en el tratamiento de al menos una enfermedad asociada con la angiogénesis en un animal de sangre caliente, como un ser humano, en la que se administran al menos dos ciclos de la composición que comprende cediranib de acuerdo con un régimen de dosificación fijo.

[0050] En otra realización, se divulga una composición que comprende cediranib para su uso en la reducción de la dosis total de cediranib necesaria para proporcionar una inhibición eficaz del VEGF en un animal de sangre caliente, como un ser humano, en la que la composición que comprende cediranib se administra de acuerdo con un régimen de dosificación fijo. En el presente documento también se divulga una composición que comprende cediranib para su uso en la reducción de la dosis total de cediranib necesaria para proporcionar una inhibición eficaz del VEGF en un animal de sangre caliente, como un ser humano, en la que se administran al menos dos ciclos de la composición que comprende cediranib de acuerdo con un régimen de dosificación fijo.

[0051] En otra realización, se divulga una composición que comprende cediranib para su uso en la reducción de eventos adversos y/o toxicidad debidos a la administración de cediranib en un animal de sangre caliente, como un ser humano, en la que la composición que comprende cediranib se administra de acuerdo con un régimen de dosificación fijo. En el presente documento también se divulga una composición que comprende cediranib para su uso en la reducción de eventos adversos y/o toxicidad debidos a la administración de cediranib en un animal de sangre caliente, como un ser humano, en la que se administran al menos dos ciclos de la composición que comprende cediranib de acuerdo con un régimen de dosificación fijo.

[0052] En otra realización, se divulga una composición que comprende cediranib para su uso en el aumento de la reparación de tejido sano no canceroso durante el tratamiento de terapia combinada del cáncer en un animal de sangre caliente, como un ser humano, en la que la composición que comprende cediranib se administra de acuerdo con un régimen de dosificación fijo. En el presente documento también se divulga una composición que comprende cediranib para su uso en el aumento de la reparación de tejido sano no canceroso durante el tratamiento combinado del cáncer en un animal de sangre caliente, como un ser humano, en el que se administran al menos dos ciclos de la composición que comprende cediranib de acuerdo con un régimen de dosificación fijo.

[0053] En otra realización, se divulga una composición que comprende cediranib para su uso en el tratamiento de un animal de sangre caliente, como un ser humano, con cáncer recurrente sensible al platino, en la que la composición que comprende cediranib se administra de acuerdo con un régimen de dosificación fijo. En el presente documento también se divulga una composición que comprende cediranib para su uso en el tratamiento de un animal de sangre caliente, como un ser humano, con cáncer recurrente sensible al platino, en el que se administran al menos dos ciclos de la composición que comprende cediranib según un régimen de dosificación fijo.

[0054] En otra realización, se divulga una composición que comprende cediranib para su uso en el mantenimiento del control tumoral. En otra realización, se divulga una composición que comprende cediranib para su uso en la reducción de la dosis total de cediranib necesaria para proporcionar una inhibición eficaz del VEGF. En otra realización, se divulga una composición que comprende cediranib para su uso en la reducción de eventos adversos y/o toxicidad debidos a la administración de cediranib, manteniendo al mismo tiempo la cobertura de la vía VEGF. En otra realización, las composiciones aquí divulgadas mejoran la supervivencia libre de progresión de los pacientes. En algunas realizaciones, una mejora estadísticamente significativa en la supervivencia libre de progresión de los pacientes es cuando p < 0.05. En algunas realizaciones, una mejora estadísticamente significativa en la supervivencia libre de progresión de los pacientes es cuando p < 0.01. En otra realización, se divulga el uso de una composición que comprende cediranib para la fabricación de un medicamento que produce un efecto antiangiogénico y/o reductor de la permeabilidad vascular en un animal de sangre caliente, como un ser humano, en el que la composición que comprende cediranib se administra de acuerdo con un régimen de dosificación intermitente fijo. En otra realización, se divulga el uso de una composición que comprende cediranib para la fabricación de un medicamento que produce un efecto antiangiogénico y/o reductor de la permeabilidad vascular en un animal de sangre caliente, como un ser humano, en el que se administran al menos dos ciclos de la composición que comprende cediranib de acuerdo con un régimen de dosificación intermitente fijo.

[0055] En otra realización, se divulga el uso de una composición que comprende cediranib para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de al menos una enfermedad asociada con la angiogénesis en un animal de sangre caliente, como un ser humano, en la que la composición que comprende cediranib se administra de acuerdo con un régimen de dosificación fijo. En el presente documento también se divulga el uso de una composición que comprende cediranib para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de al menos una enfermedad asociada con la angiogénesis en un animal de sangre caliente, como un ser humano, en el que se administran al menos dos ciclos de la composición que comprende cediranib según un régimen de dosificación fijo.

[0056] En otra realización, se divulga el uso de una composición que comprende cediranib para la fabricación de un medicamento para reducir la dosis total de cediranib necesaria para proporcionar una inhibición eficaz del VEGF en un animal de sangre caliente, como un ser humano, en el que la composición que comprende cediranib se administra de acuerdo con un régimen de dosificación fijo. En una realización, se mantiene la protección de la vía VEGF. En el presente documento también se divulga el uso de una composición que comprende cediranib para la fabricación de un medicamento destinado a reducir la dosis total de cediranib necesaria para proporcionar una inhibición eficaz del VEGF en un animal de sangre caliente, como un ser humano, en el que se administran al menos dos ciclos de la composición que comprende cediranib según un régimen de dosificación fijo.

[0057] En otra realización, se divulga el uso de una composición que comprende cediranib para la fabricación de un medicamento para reducir los eventos adversos y/o la toxicidad debidos a la administración de cediranib en un animal de sangre caliente, como un ser humano, en el que la composición que comprende cediranib se administra de acuerdo con un régimen de dosificación fijo. En el presente documento también se divulga el uso de una composición que comprende cediranib para la fabricación de un medicamento destinado a reducir los efectos adversos y/o la toxicidad debida a la administración de cediranib en un animal de sangre caliente, como un ser humano, en el que se administran al menos dos ciclos de la composición que comprende cediranib según un régimen de dosificación fijo.

[0058] En otra realización, se divulga el uso de una composición que comprende cediranib para la fabricación de un medicamento para aumentar la reparación de tejido sano no canceroso durante el tratamiento combinado del cáncer en un animal de sangre caliente, como un ser humano, en el que la composición que comprende cediranib se administra de acuerdo con un régimen de dosificación fijo. Asimismo, en el presente documento se divulga el uso de una composición que comprende cediranib para la fabricación de un medicamento destinado a aumentar la reparación de tejido sano no canceroso durante el tratamiento combinado del cáncer en un animal de sangre caliente, como un ser humano, en el que se administran al menos dos ciclos de la composición que comprende cediranib según un régimen de dosificación fijo.

[0059] En otra realización, se divulga el uso de una composición que comprende cediranib para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un animal de sangre caliente, como un ser humano, con cáncer recurrente sensible al platino, en el que la composición que comprende cediranib se administra de acuerdo con un régimen de dosificación fijo. En el presente documento también se divulga el uso de una composición que comprende cediranib para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un animal de sangre caliente, como un ser humano, con cáncer recurrente sensible al platino, en el que se administran al menos dos ciclos de la composición que comprende cediranib según un régimen de dosificación fijo.

[0060] En otra realización, se divulga el uso de una composición que comprende cediranib para la fabricación de un medicamento para el mantenimiento del control tumoral. En otra realización, se divulga el uso de una composición que comprende cediranib para la fabricación de un medicamento que reduce la dosis total de cediranib necesaria para proporcionar una inhibición eficaz del VEGF. En otra realización, se divulga el uso de una composición que comprende cediranib para la fabricación de un medicamento que reduce los efectos adversos y/o la toxicidad debida a la administración de cediranib, manteniendo al mismo tiempo la cobertura de la vía VEGF. En otra realización, las composiciones aquí divulgadas mejoran la supervivencia libre de progresión de los pacientes. En algunas realizaciones, una mejora estadísticamente significativa en la supervivencia libre de progresión de los pacientes es cuando p < 0.05. En algunas realizaciones, una mejora estadísticamente significativa en la supervivencia libre de progresión de los pacientes es cuando p < 0.01.

[0061] En el presente documento, “cantidad efectiva” significa una cantidad suficiente para provocar la respuesta biológica deseada. Como reconocerá una persona con conocimientos ordinarios en la materia, la cantidad efectiva de cediranib puede variar dependiendo de varios factores, como la enfermedad que se esté tratando, la gravedad de la enfermedad que se esté tratando, el efecto deseado del tratamiento, el animal de sangre caliente que necesita tratamiento y la vía de administración.

[0063] En el presente documento, “al menos una enfermedad asociada a la angiogénesis” incluye los siguientes ejemplos no limitativos: cáncer, diabetes, psoriasis, artritis reumatoide, sarcoma de Kaposi, hemangioma, linfedema, nefropatías agudas y crónicas, ateroma, reestenosis arterial, enfermedades autoinmunitarias, inflamación aguda, formación excesiva de cicatrices y adherencias, endometriosis, hemorragia uterina disfuncional y enfermedades oculares con proliferación de vasos retinianos, incluida la degeneración macular relacionada con la edad.

[0065] En el presente documento, el término “cáncer” incluye cualquier miembro de una clase de enfermedades caracterizadas por el crecimiento descontrolado de células aberrantes. El cáncer, tal como se utiliza en el presente documento, puede afectar a cualquier tejido, incluidos los tejidos blandos o sólidos, e incluye la leucemia, el mieloma múltiple y el linfoma. El término incluye todos los cánceres y afecciones neoplásicas conocidas, ya sean malignas o benignas, primarias o recurrentes, de cualquier estadio o grado, e independientemente de la patología clínica, la morfología o la sensibilidad a la quimioterapia. Algunos ejemplos no limitativos de cáncer incluyen cánceres de pulmón (por ejemplo, cáncer no microcítico de pulmón (NSCLC)) y cáncer microcítico de pulmón (SCLC)); cánceres digestivos y gastrointestinales, como cáncer colorrectal, tumores del estroma gastrointestinal, tumores carcinoides gastrointestinales, cáncer de colon, cáncer de recto, cáncer anal, cáncer de las vías biliares, cáncer de intestino delgado y cáncer de estómago (gástrico); cáncer de esófago; cáncer de vesícula biliar; cáncer de hígado; cáncer de páncreas; cáncer de apéndice; cáncer de mama; cáncer de ovario; cáncer renal (por ejemplo, carcinoma de células renales); cánceres de próstata; cánceres del sistema nervioso central; cánceres de piel; linfomas; glioblastomas; mesoteliomas; coriocarcinomas; colangiocarcinomas; sarcoma alveolar de partes blandas (ASPS); cánceres de cabeza y cuello (incluidos los cánceres de tiroides); sarcomas osteogénicos; y cánceres de sangre. Algunos ejemplos no limitativos de cáncer de ovario incluyen cánceres de ovario sensibles al platino, cánceres de ovario recurrentes sensibles al platino, cánceres de ovario insensibles al platino (resistentes y refractarios), cánceres de ovario serosos de alto grado, cáncer de ovario endometrial de alto grado, cánceres de ovario de células claras, cánceres de ovario mucinosos y otros. En el presente documento, el cáncer de ovario incluye los cánceres de trompas de Falopio y de peritoneo, incluidos los cánceres peritoneales primarios.

[0067] Tal como se utiliza en el presente documento, “un efecto antiangiogénico y/o reductor de la permeabilidad vascular” puede evaluarse mediante una variedad de ensayos y pruebas conocidas por un experto en la materia, incluyendo, por ejemplo, aquellos que miden la inhibición de la actividad de la tirosina quinasa asociada con receptores de VEGF como Flt-1 y/o KDR. Estas propiedades pueden ser evaluadas, por ejemplo, mediante uno o más de los siguientes: (a) Prueba de inhibición de la tirosina quinasa del receptor in vitro, (b) Ensayo de proliferación de HUVEC in vitro, (c) Modelo de enfermedad de tumor sólidoin vivo. A continuación se exponen ejemplos no limitativos de dichos ensayos, pero cualquier persona con conocimientos técnicos ordinarios reconocerá que otros procedimientos son igualmente adecuados.

[0069] En el presente documento, el término “régimen de dosificación intermitente fija” se refiere a ciclos repetitivos de administración de medicamentos planificada previamente, en los que el medicamento se administra durante uno o más días consecutivos (“días de tratamiento”) seguidos de uno o más días consecutivos de descanso en los que no se administra el medicamento (“días de descanso”).

[0071] En algunas realizaciones, los ciclos son regulares, de modo que el patrón de días de tratamiento y días de descanso es el mismo en cada ciclo. En algunas realizaciones, los ciclos son irregulares, en el sentido de que el patrón de días de tratamiento y días de descanso difiere de un ciclo a otro. En algunas realizaciones, cada uno de los ciclos repetitivos está planificado de antemano en el sentido de que no se determina únicamente en respuesta a la aparición de uno o más eventos adversos.

[0072] En algunas realizaciones, la administración de la composición que contiene cediranib se repite durante uno a diez ciclos, como por ejemplo un ciclo, dos ciclos, tres ciclos, cuatro ciclos, cinco ciclos, seis ciclos, siete ciclos, ocho ciclos, nueve ciclos o diez ciclos.

[0073] En algunas realizaciones, un ciclo comprende de 3 a 60 días. En algunas realizaciones, un ciclo comprende de 7 a 50 días, como por ejemplo de 7 a 30 días, de 7 a 21 días o de 7 a 14 días. En algunas realizaciones, un ciclo consiste en 7 días.

[0074] En algunas realizaciones, el régimen de dosificación intermitente fija comprende un ciclo repetitivo de administración de una cantidad efectiva de dicha composición que comprende cediranib en 1 a 5 días consecutivos, como por ejemplo de 2 a 5 días consecutivos, seguido de 6 a 2 días de descanso, como por ejemplo de 5 a 2 días de descanso. En algunas realizaciones, el régimen de dosificación intermitente fija comprende un ciclo repetitivo de administración de una cantidad efectiva de dicha composición que comprende cediranib durante 5 días consecutivos, seguido de 2 días de descanso. En algunas realizaciones, el régimen de dosificación intermitente fija comprende un ciclo repetitivo de administración de una cantidad efectiva de dicha composición que contiene cediranib durante 4 días consecutivos, seguido de 3 días de descanso. En algunas realizaciones, el régimen de dosificación intermitente fija comprende un ciclo repetitivo de administración de una cantidad efectiva de dicha composición que contiene cediranib durante 3 días consecutivos, seguido de 4 días de descanso.

[0075] En algunas realizaciones, el régimen de dosificación intermitente fija comprende un ciclo repetitivo de administración de una cantidad efectiva de dicha composición que comprende cediranib en 1 a 5 días consecutivos, como por ejemplo de 2 a 5 días consecutivos, seguido de 6 a 2 días de descanso, como por ejemplo de 5 a 2 días de descanso. En algunas realizaciones, se administra placebo en dichos días de descanso.

[0076] En algunas realizaciones, el régimen de dosificación intermitente fija comprende administrar cediranib por vía oral a una dosis de 20 mg una vez al día durante cinco días de un ciclo de siete días seguido de dos días de dosis de placebo. En algunas realizaciones, el régimen de dosificación intermitente fija comprende administrar cediranib por vía oral a una dosis de 20 mg una vez al día durante cuatro días de un ciclo de siete días seguido de tres días de dosis de placebo. En algunas realizaciones, el régimen de dosificación intermitente fija comprende administrar cediranib por vía oral a una dosis de 30 mg una vez al día durante cinco días de un ciclo de siete días seguido de dos días de dosis de placebo. En algunas realizaciones, el régimen de dosificación intermitente fija comprende administrar cediranib por vía oral a una dosis de 30 mg una vez al día durante cuatro días de un ciclo de siete días seguido de tres días de dosis de placebo. En algunas realizaciones, la selección de ciclos de administración seguidos de ciclos de descanso puede estar determinada por las necesidades de los animales de sangre caliente que se van a tratar. Por ejemplo, se puede seleccionar cualquier iteración del número de días de tratamiento seguido del número de días de descanso para uno a diez ciclos, en los que cada ciclo comprende de 3 a 60 días.

[0077] Las composiciones que contienen cediranib adecuadas para su uso en los métodos aquí divulgados pueden presentarse en una forma adecuada para la administración oral (por ejemplo, en forma de comprimidos, pastillas, cápsulas duras o blandas, suspensiones acuosas u oleosas, emulsiones, polvos o gránulos dispersables, jarabes o elixires), para la administración por inhalación (por ejemplo, en forma de polvo finamente dividido o aerosol líquido), para la administración por insuflación (por ejemplo, en forma de polvo finamente dividido), para la inyección parenteral (por ejemplo, en forma de solución estéril, suspensión o emulsión para dosificación intravenosa, subcutánea, intramuscular, intravascular o por infusión), para la administración tópica (por ejemplo, en forma de cremas, ungüentos, geles o soluciones o suspensiones acuosas u oleosas) o para la administración rectal (por ejemplo, en forma de supositorio). En algunas realizaciones, las composiciones que contienen cediranib se administran por vía oral.

[0078] En algunas realizaciones, las composiciones que contienen cediranib pueden prepararse de forma convencional utilizando al menos un excipiente convencional. En algunas realizaciones, las composiciones que comprenden cediranib consisten en cediranib. En algunas realizaciones, las composiciones que contienen cediranib comprenden además al menos un excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable. En algunas realizaciones, las composiciones que contienen cediranib comprenden cediranib como único ingrediente farmacéuticamente activo. En algunas realizaciones, las composiciones que contienen cediranib comprenden además al menos un ingrediente farmacéuticamente activo adicional.

[0079] Las dosis de cediranib pueden variar según las necesidades terapéuticas. En algunas realizaciones, las composiciones que contienen cediranib se presentan en forma de dosis unitaria. En algunas realizaciones, las composiciones que comprenden cediranib se administran a un animal de sangre caliente en una dosis unitaria comprendida entre 1 y 50 mg por metro cuadrado de superficie corporal del animal; por ejemplo, aproximadamente de 0.03 mg/kg a 1.5 mg/kg en un ser humano. En algunas realizaciones, las dosis unitarias varían, por ejemplo, de 0.01 mg/kg a 1.5 mg/kg, y además, por ejemplo, de 0.05 mg/kg a 0.75 mg/kg, y además, por ejemplo, de 0.03 mg/kg a 0.5 mg/kg.

[0080] En algunas realizaciones, las composiciones que contienen cediranib se administran a una dosis de 0.6 mg/kg. En algunas realizaciones, las composiciones que contienen cediranib se administran a una dosis de 1.2 mg/kg. En algunas realizaciones, las composiciones que contienen cediranib se administran a una dosis de 2.4 mg/kg. En algunas realizaciones, las composiciones que contienen cediranib se administran a una dosis de 4.8 mg/kg. En algunas realizaciones, una forma farmacéutica sólida comprende cediranib en una cantidad que oscila entre 0.5 mg y 90 mg, medida en peso de la base libre de cediranib. En algunas realizaciones, una forma farmacéutica sólida comprende cediranib en una cantidad que oscila entre 1 mg y 50 mg, medida en peso de la base libre de cediranib. En algunas realizaciones, la forma farmacéutica sólida comprende cediranib en una cantidad que oscila entre 5 mg y 50 mg, como por ejemplo entre 10 mg y 40 mg, como por ejemplo entre 15 mg y 35 mg, y como por ejemplo entre 20 mg y 30 mg, medida en peso de la base libre de cediranib. En algunas realizaciones, la forma farmacéutica sólida comprende cediranib en una cantidad de 30 mg, medida en peso de la base libre de cediranib. En algunas realizaciones, la forma farmacéutica sólida comprende cediranib en una cantidad de 20 mg, medida en peso de la base libre de cediranib. En algunas realizaciones, la forma farmacéutica sólida comprende cediranib en una cantidad de 15 mg, medida en peso de la base libre de cediranib.

[0081] En algunas realizaciones, la dosis diaria de cediranib oscila entre 5 mg y 50 mg, por ejemplo, entre 15 mg y 35 mg, y también entre 20 mg y 30 mg, medida en peso de la base libre de cediranib. En algunas realizaciones, la dosis diaria de cediranib es de 30 mg, medida en peso de la base libre de cediranib. En algunas realizaciones, la dosis diaria de cediranib es de 20 mg, medida en peso de la base libre de cediranib. En algunas realizaciones, la dosis diaria de cediranib es de 15 mg, medida en peso de la base libre de cediranib. En algunas realizaciones, la dosis diaria de cediranib es de 10 mg, medida en peso de la base libre de cediranib.

[0082] En algunas realizaciones, cediranib se administra en una forma farmacéutica sólida, como un comprimido, que comprende el equivalente en peso de 30 mg de la base libre de cediranib, que son 37.8 mg de cediranib, la sal maleato. En algunas realizaciones, cediranib se administra en una forma farmacéutica sólida, como un comprimido, que comprende el equivalente en peso de 20 mg de la base libre de cediranib, que son 25.2 mg de cediranib, la sal maleato. En algunas realizaciones, cediranib se administra en una forma farmacéutica sólida que comprende el equivalente en peso de 15 mg de la base libre de cediranib, que son 18.9 mg de cediranib, la sal maleato.

[0083] En algunas realizaciones, cediranib se administra una vez al día. En algunas realizaciones, cediranib se administra dos veces al día. En algunas realizaciones, cediranib se administra tres veces al día. En algunas realizaciones, cediranib se administra cuatro veces al día. En algunas realizaciones, cediranib se administra cinco veces al día.

[0084] En algunas realizaciones, cediranib se administra a un animal de sangre caliente, como un ser humano, con el estómago vacío, por ejemplo, al menos 1 hora antes o al menos 2 horas después de una comida.

[0085] En algunas realizaciones, como cuando el animal de sangre caliente tiene dificultad para tragar los comprimidos, los comprimidos de cediranib se dispersan en agua potable sin gas. En algunas realizaciones, la dispersión de cediranib se administra a través de sondas nasogástricas o de gastrostomía.

[0086] Como se ha indicado anteriormente, los métodos pueden utilizar cediranib como monoterapia o como parte de una terapia combinada que puede incluir, además de cediranib, al menos otro componente elegido entre fármacos asociados y otros tratamientos. Dicha terapia combinada puede lograrse mediante la administración simultánea, secuencial y/o separada de los componentes individuales (composiciones de cediranib y al menos otro componente) del tratamiento. En algunas realizaciones, los componentes individuales se administran simultáneamente. En algunas realizaciones, los componentes individuales se administran por separado. En algunas realizaciones, los componentes individuales se administran de forma secuencial.

[0087] La angiogénesis y el mantenimiento de la función vascular mediado por VEGFR2, así como el control de la hipertensión, son importantes para muchos tejidos normales, y la supresión a largo plazo de la señalización de VEGFR puede provocar estrés en los tejidos normales, que puede manifestarse como observaciones clínicas tales como fatiga, modificación de la función tiroidea y diarrea. Cuando se combina con al menos otro componente que también puede tener un impacto significativo en los tejidos normales, por ejemplo, en particular aquellos que pueden causar daños que requieren reparación, la administración continua de cediranib puede retrasar o impedir la reparación de los tejidos normales. De acuerdo con lo anterior, la administración de cediranib mediante el régimen de dosificación intermitente fija que se divulga en este documento, con pausas intermitentes cortas y regulares (ya sea como monoterapia o en combinación) según un esquema preestablecido, puede permitir la reparación del tejido normal, pero sin permitir que el tumor se recupere. Además, los breves descansos pueden garantizar que no haya problemas con la medicación concomitante, como por ejemplo los antihipertensivos.

[0088] En el campo de la oncología médica, es común utilizar una combinación de diferentes formas de tratamiento para tratar a los pacientes con cáncer. En oncología médica, el/los componente(s) adicional(es) de dicho tratamiento de terapia combinada, además de la administración de cediranib, puede(n) elegirse entre cirugía, radioterapia y quimioterapia. Dicha quimioterapia puede incluir al menos un fármaco complementario. Para los fármacos asociados que tienen un mayor impacto en los tejidos normales, como por ejemplo las quimioterapias, se aplica la misma estrategia. En los momentos en que el daño es mayor, pueden ser apropiadas interrupciones de la dosis planificadas con antelación, un poco más prolongadas, por ejemplo, una interrupción de 4 a 5 días. Algunos ejemplos no limitativos de fármacos asociados incluyen:

[0089] inhibidores de la respuesta al daño del ADN (como, por ejemplo, inhibidores de PARP (como, por ejemplo, olaparib (Lynparza)), inhibidores de Wee-1, inhibidores de ATR, inhibidores de ATM e inhibidores de DNAPK), moduladores de puntos de control inmunitarios (como, por ejemplo, anticuerpos anti-PD-1, anticuerpos anti-PD-L1 (como, por ejemplo, MEDI4736 (durvalumab)), anticuerpos anti-CTLA4, agonistas de TLR7, agonistas de CD40, antagonistas de Lag-3 y agonistas de OX40),

[0090] agentes terapéuticos dirigidos a células tumorales (como, por ejemplo, EGFR, Her2, MAPK/raf, Met, Pi3K, mTOR, Akt, antagonistas de estrógenos, terapias dirigidas a andrógenos, inhibidores de FGFR, MCT-1 y MCT-4), y

[0091] agentes quimioterapéuticos (como por ejemplo, quimioterapia basada en platino, quimioterapia basada en taxanos e irinotecán), que incluyen:

[0092] (i) otros agentes antiangiogénicos como agentes alquilantes (por ejemplo, cisplatino, oxaliplatino, carboplatino, ciclofosfamida, mostaza nitrogenada, melfalán, clorambucilo, busulfán, bendamustina, temozolamida, nitrosoureas y tiotepa); antimetabolitos (por ejemplo, gemcitabina y antifolatos como fluoropirimidinas como 5-fluorouracilo y tegafur, raltitrexed, metotrexato, citarabina, hidroxiurea y análogos de purina como fludarabina y análogos de adenosina); antibióticos antitumorales (por ejemplo, antraciclinas como adriamicina, bleomicina, doxorrubicina, daunomicina, epirrubicina, idarrubicina, mitomicina-C, dactinomicina y mitramicina); agentes antimitóticos (por ejemplo, alcaloides de la vinca como vincristina, vinblastina, vindesina y vinorelbina, taxoides como paclitaxel y docetaxel, e inhibidores de poloquinasa); e inhibidores de la topoisomerasa (por ejemplo, epipodofilotoxinas como etopósido y tenipósido, amsacrina, topotecán, camptotecina e irinotecán); enzimas (por ejemplo, asparaginasa); e inhibidores de la timidilato sintasa (por ejemplo, raltitrexed);

[0093] (ii) agentes citostáticos como antiestrógenos (por ejemplo, tamoxifeno, toremifeno, raloxifeno, droloxifeno e iodoxifeno), reguladores negativos del receptor de andrógenos (por ejemplo, fulvestrant), antagonistas MDV3100 o ARN-509 que impiden la translocación nuclear del receptor de andrógenos y su unión al ADN o a proteínas coactivadoras, inhibidores de CYP17A1 como abiraterona [ZYTIGA™], e inhibidores mixtos de la función del receptor de andrógenos y CYP17A1 como TOK-001 (galeterona), antagonistas y agonistas de LHRH (por ejemplo, goserelina, acetato de goserelina, leuprolida, leuprorelina y buserelina), progestágenos (por ejemplo, acetato de megestrol), inhibidores de la aromatasa (por ejemplo, anastrozol, letrozol, vorazol y exemestano), antiprogestágenos, antiandrógenos (por ejemplo, flutamida, nilutamida, bicalutamida y acetato de ciproterona) e inhibidores de la 5α-reductasa (por ejemplo, finasterida),

[0094] (iii) agentes antiinvasivos (por ejemplo, inhibidores de la familia de la quinasa c-Src como 4-(6-cloro-2,3-metilendioxianilino)-7-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]-5-tetrahidropiran-4-iloxiquinazolina (AZD0530; Solicitud de patente internacional WO 01/94341), N-(2-cloro-6-metilfenil)-2-{6-[4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il]-2-metilpirimidin-4-ilamino}tiazol-5-carboxamida (dasatinib, BMS-354825; J. Med. Chem., 2004, 47, 6658-6661) y bosutinib (SKI-606), inhibidores de metaloproteinasas como marimastat, inhibidores de la función del receptor del activador del plasminógeno de uroquinasa y anticuerpos contra la heparanasa),

[0095] (iv) inhibidores de la función del factor de crecimiento, como los inhibidores del factor de crecimiento derivado de plaquetas y los inhibidores del factor de crecimiento de hepatocitos, como los anticuerpos contra el factor de crecimiento y los anticuerpos contra el receptor del factor de crecimiento (por ejemplo, el anticuerpo antierbB2 trastuzumab [Herceptin™], el anticuerpo anti-EGFR panitumumab, el anticuerpo anti-erbB1 cetuximab [Erbitux, C225]) e inhibidores de cualquier otro anticuerpo de factor de crecimiento u otros anticuerpos de receptor de factor de crecimiento, como los inhibidores de la farnesil transferasa (por ejemplo, los divulgados por Stern et al. Critical reviews in oncology/haematology, 2005, Vol.54, p.11-29); dichos inhibidores también incluyen inhibidores de la tirosina quinasa, por ejemplo, inhibidores de la familia del factor de crecimiento epidérmico (por ejemplo, inhibidores de la tirosina quinasa de la familia EGFR como N-(3-cloro-4-fluorofenil)-7-metoxi-6-(3-morfolinopropoxi)quinazolin-4-amina (gefitinib, AZD1839), N-(3-etinilfenil)-6,7-bis(2-metoxietoxi)quinazolin-4-amina (erlotinib, OSI-774) y 6-acrilamido-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-7-(3-morfolinopropoxi)quinazolin-4-amina (CI 1033)) e inhibidores de serina/treonina quinasas), inhibidores de la tirosina quinasa erbB2 (como lapatinib); inhibidores de la familia del factor de crecimiento de hepatocitos; inhibidores de la familia del factor de crecimiento de insulina; inhibidores de la familia del factor de crecimiento derivado de plaquetas, como imatinib y/o nilotinib (AMN107); inhibidores de serina/treonina quinasas (por ejemplo, inhibidores de la señalización Ras/Raf, como los inhibidores de la farnesil transferasa, por ejemplo sorafenib (BAY 43-9006), tipifarnib (R115777) y AZD9291 (tagrisso); lonafarnib (SCH66336)), inhibidores de la señalización celular a través de las quinasas MEK y/o AKT, inhibidores de c-kit, inhibidores de la quinasa abl, inhibidores de la quinasa PI3K, inhibidores de la quinasa FLT3, inhibidores de la quinasa CSF-1R, inhibidores de la quinasa del receptor IGF (factor de crecimiento similar a la insulina); inhibidores de la quinasa Aurora (por ejemplo, AZD1152, PH739358, VX-680, MLN8054, R763, MP235, MP529, VX-528 y AX39459) e inhibidores de la quinasa dependiente de ciclina, como los inhibidores de CDK2 y/o CDK4);

[0096] (v) otros agentes antiangiogénicos como aquellos que funcionan mediante mecanismos diferentes a los definidos anteriormente (por ejemplo, Ang-2 (como MEDI-3617) y DLL4 (como MEDI-0639)), y que incluye agentes dirigidos vasculares (por ejemplo, fosfato de combretastatina (Combretastatina A4) y compuestos divulgados en las Publicaciones de Solicitudes de Patentes Internacionales WO 99/02166, WO 00/40529, WO 00/41669, WO 01/92224, WO 02/04434 y WO 02/08213 y los agentes que dañan los vasos sanguíneos divulgados en la Publicación de Solicitud de Patente Internacional WO 99/02166 (por ejemplo, N-acetilcolchinol-O-fosfato)); y

[0097] (vi) antagonistas del receptor de endotelina (por ejemplo, zibotentan (ZD4054) y atrasentán); modificadores de la respuesta biológica (por ejemplo, interferón);

[0098] anticuerpos (por ejemplo, edrecolomab);

[0099] terapias antisentido (por ejemplo, aquellas dirigidas a los objetivos mencionados anteriormente, como ISIS 2503, un antisentido anti-ras);

[0100] enfoques de terapia génica, incluyendo, por ejemplo, enfoques para reemplazar genes aberrantes como p53 aberrante oBRCA1oBRCA2aberrantes, enfoques GDEPT (terapia profármaco enzimática dirigida por genes) como los que utilizan citosina desaminasa, timidina quinasa o una enzima nitroreductasa bacteriana y enfoques para aumentar la tolerancia del paciente a la quimioterapia o la radioterapia, como la terapia génica de resistencia a múltiples fármacos; y

[0101] enfoques de inmunoterapia, que incluye, por ejemplo, enfoquesex vivoein vivopara aumentar la inmunogenicidad de las células tumorales del paciente, como la transfección con citocinas como la interleucina 2, la interleucina 4 o el factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos, enfoques para disminuir la anergia de las células T, enfoques que utilizan células inmunes transfectadas como células dendríticas transfectadas con citocinas, enfoques que utilizan estirpes celulares tumorales transfectadas con citocinas y enfoques que utilizan anticuerpos antiidiotípicos, enfoques para la mejora de las células T, incluidos los anticuerpos CTLA4, y los anticuerpos dirigidos a CD137, PD-1 o B7-H1, agonistas del receptor Toll; anticuerpos agonistas de CD40 como SGN-40 (Dacetuzumab) o del receptor Tweak como PDL-192; anticuerpos agonistas de FAS; enfoques que utilizan anticuerpos contra antígenos asociados a tumores y anticuerpos que agotan tipos de células diana (por ejemplo, anticuerpos anti-CD20 no conjugados como Rituximab, ofatumumab, Obinutuzumab, anticuerpos anti-CD19 como MEDI-551, anticuerpos anti-CD52 como Alemtuzumab, anticuerpos anti-CD37 como TRU-016, anticuerpos anti-CD22 como Inotuzumab, anticuerpos anti-CD20 radiomarcados Bexxar y Zevalin, y anticuerpo anti-CD54 Campath; inmunotoxinas como moxetumumab pasudotox), enfoques que utilizan anticuerpos antiidiotípicos, enfoques que mejoran la función de las células Citolíticas Naturales y enfoques que utilizan conjugados anticuerpo-toxina (por ejemplo, anticuerpo anti-CD33 Mylotarg), y modificadores inmunitarios como Revlimid (Lenalidomida).

[0102] En ciertas realizaciones, “anticuerpo anti-PD-L1” significa un anticuerpo que se une selectivamente a un polipéptido PD-L1. Se describen anticuerpos anti-PD-L1 ejemplares, por ejemplo, en US 8,779,108 y US 9,493,565, que se incorporan aquí por referencia. MEDI4736 es un anticuerpo anti-PD-L1 ejemplar. Otros anticuerpos anti-PD-L1 incluyen BMS-936559 (Bristol-Myers Squibb) y MPDL3280A (Roche).

[0104]

[0105]

[0108] Al menos uno de los medicamentos asociados puede administrarse en la(s) dosis recomendada(s) y de acuerdo con el régimen de dosificación recomendado. Por ejemplo, MEDI4736 (durvalumab) puede administrarse a una dosis de 3 mg/kg o 10 mg/kg IV cada 2 semanas o como una dosis fija de 1500 mg cada 4 semanas. Además, por ejemplo, olaparib (Lynparza) puede administrarse por vía oral en forma de comprimido de 150 mg, 200 mg o 300 mg dos veces al día.

[0110] En algunas realizaciones, el animal de sangre caliente es un ser humano con cáncer de ovario recurrente, cáncer de trompas de Falopio o cáncer peritoneal primario. En algunas realizaciones, a dicho ser humano se le administra cediranib de acuerdo con un régimen de dosificación intermitente fijo en combinación con al menos un fármaco asociado elegido entre (a) quimioterapia basada en platino, (b) olaparib (Lynparza) y (c) durvalumab, cada uno seguido opcionalmente de monoterapia de mantenimiento con cediranib. En algunas realizaciones, a dicho ser humano se le administra cediranib de acuerdo con un régimen de dosificación intermitente fijo en combinación con al menos dos fármacos asociados elegidos entre (a) quimioterapia basada en platino, (b) olaparib (Lynparza) y (c) durvalumab, cada uno seguido opcionalmente de monoterapia de mantenimiento con cediranib. En algunas realizaciones, a dicho ser humano se le administra cediranib según un régimen de dosificación intermitente fijo en combinación con quimioterapia basada en platino, olaparib (Lynparza) y durvalumab, cada uno seguido opcionalmente de monoterapia de mantenimiento con cediranib. En algunas realizaciones, a dicho ser humano se le administra cediranib de acuerdo con un régimen de dosificación intermitente fijo en combinación con olaparib (Lynparza) y durvalumab, cada uno seguido opcionalmente de monoterapia de mantenimiento con cediranib.

[0112] En algunas realizaciones, cediranib se administra según un régimen de dosificación intermitente fijo en combinación con quimioterapia basada en platino, seguido de monoterapia de mantenimiento, para el tratamiento de pacientes adultas con cáncer de ovario recidivante sensible al platino (PSR) (incluidos los de trompa de Falopio, endometrio de alto grado, células claras, seroso de alto grado o peritoneal primario). En algunas realizaciones, cediranib se administra según un régimen de dosificación intermitente fijo en combinación con quimioterapia basada en platino, seguido de monoterapia de mantenimiento, para el tratamiento de pacientes adultas con cáncer de ovario recurrente sensible al platino (PSR) (incluido el de trompas de Falopio o peritoneal primario). En algunas realizaciones, un método para tratar a un animal de sangre caliente con cáncer de ovario recurrente sensible al platino comprende al menos dos ciclos de administración de una composición que contiene cediranib según un régimen de dosificación intermitente fijo, dicho régimen de dosificación intermitente fijo comprende la administración de una cantidad efectiva de dicha composición en al menos dos días consecutivos de un ciclo seguidos de al menos dos días consecutivos de un ciclo en los que no se administra dicha composición, y comprende además la administración de quimioterapia basada en platino. En algunas realizaciones, el cáncer de ovario recurrente sensible al platino se selecciona entre los cánceres de trompas de Falopio, cánceres de endometrio de alto grado, cánceres de células claras, cánceres serosos de alto grado y cánceres peritoneales primarios. En algunas realizaciones, el cáncer de ovario recurrente sensible al platino se selecciona entre los cánceres de trompas de Falopio y los cánceres peritoneales primarios. En algunas realizaciones, el método comprende además una monoterapia de mantenimiento con cediranib. En algunas realizaciones, la monoterapia de mantenimiento con cediranib comprende la administración de una composición que contiene cediranib según un régimen de dosificación intermitente fijo.

[0114] En algunas realizaciones, cediranib se administra según un régimen de dosificación continua, seguido de la administración del mismo según un régimen de dosificación intermitente fija. Los regímenes de dosificación continua comprenden la administración de una cantidad eficaz de una composición que contiene cediranib durante uno o más días consecutivos. Los regímenes de dosificación intermitente fija comprenden la administración de una cantidad efectiva de una composición que contiene cediranib en uno o más días consecutivos de un ciclo, como por ejemplo al menos dos días consecutivos, seguidos de uno o más días consecutivos de descanso, como por ejemplo al menos dos días consecutivos, en los que no se administra dicha composición. Estos métodos comprenden únicamente el uso de composiciones que contienen cediranib y, por lo tanto, pueden utilizarse en monoterapia o pueden comprender además la administración de uno o más fármacos asociados y, por lo tanto, pueden utilizarse en terapia combinada.

[0115] Actualmente se están planificando ensayos clínicos que utilizarán los métodos aquí divulgados.

[0116] Por ejemplo, un ensayo clínico planificado es un estudio internacional, aleatorizado, doble ciego y de grupos paralelos para evaluar la seguridad, la tolerabilidad y la eficacia de 2 regímenes de cediranib en combinación con quimioterapia basada en platino en pacientes con cáncer epitelial de ovario recidivante sensible al platino, cáncer peritoneal primario y/o cáncer de trompas de Falopio. El protocolo propuesto implica la asignación aleatoria de sujetos para recibir 1 de los 2 siguientes regímenes de tratamiento durante 2 fases, una fase de quimioterapia combinada (hasta 6 ciclos) y una fase de mantenimiento (hasta la progresión): (1) cediranib 20 mg por vía oral una vez al día (régimen “continuo”) o (2) cediranib 20 mg por vía oral una vez al día para administrar en un régimen intermitente fijo durante cinco días consecutivos de un ciclo de siete días seguido de 2 días consecutivos de dosis de placebo. Todos los sujetos recibirán también simultáneamente 6 ciclos de quimioterapia basada en platino. Los sujetos serán tratados durante la fase de quimioterapia combinada con un régimen de carboplatino. Algunos ejemplos no limitativos del régimen de carboplatino incluyen:

[0117] ● carboplatino área bajo la curva de concentración-tiempo 5 (AUC 5; tasa de filtración glomerular [GFR] medida) durante 30 a 60 minutos, en combinación con paclitaxel 175 mg/m<2>durante 3 horas, una vez cada 3 semanas (1 ciclo) durante 6 ciclos (q3w x 6),

[0118] ● carboplatino AUC 5 (GFR medida) durante 30 a 60 minutos, en combinación con PLD 30 mg/m<2>durante 3 horas, una vez cada 4 semanas (1 ciclo) durante 6 ciclos (q4w x 6), y

[0119] ● carboplatino AUC 4 (GFR) durante 30 a 60 minutos (el día 1) en combinación con gemcitabina 1000 mg/m<2>(los días 1 y 8) durante 3 horas, una vez cada 3 semanas (1 ciclo) durante 6 ciclos.

[0120] La seguridad y la tolerabilidad de un régimen intermitente fijo de cediranib en comparación con un régimen continuo se medirán mediante la tasa de interrupción del tratamiento con cediranib debido a toxicidad, definida por cualquier evento adverso o decisión del sujeto que conduzca a la interrupción de cediranib dentro de los 6 meses posteriores a la aleatorización. El criterio de valoración principal para este estudio es la proporción de sujetos que interrumpen cediranib debido a un evento adverso o a una decisión del sujeto dentro de los 6 meses posteriores a la aleatorización. El análisis se llevará a cabo una vez que todos los sujetos hayan alcanzado los 6 meses de tratamiento o lo hayan interrumpido, utilizando el conjunto de análisis completo que consta de todos los sujetos aleatorizados. Todos los sujetos se someterán a evaluaciones tumorales según los Criterios de Evaluación de la Respuesta en Tumores Sólidos (RECIST Versión 1.1) en la selección (dentro de los 28 días posteriores a la aleatorización) y cada 12 semanas (±1 semana) después de la aleatorización hasta la progresión radiológica objetiva de la enfermedad.

[0121] En algunas realizaciones, el régimen intermitente fijo disminuye la tasa de interrupción debido a toxicidad en comparación con el régimen continuo. La eficacia de un régimen intermitente fijo de cediranib en comparación con un régimen continuo puede medirse utilizando uno o más de los siguientes criterios de valoración: supervivencia libre de progresión, supervivencia global, tiempo hasta el fracaso del tratamiento y tasa de respuesta objetiva.

[0122] La supervivencia libre de progresión (PFS) se define como el tiempo transcurrido desde la aleatorización hasta la primera documentación de progresión objetiva de la enfermedad, según lo determine una revisión radiológica independiente, o hasta la muerte durante el estudio por cualquier causa, lo que ocurra primero.

[0123] La supervivencia global (OS) se define como el tiempo transcurrido desde la aleatorización hasta la fecha de fallecimiento por cualquier causa. Para los sujetos que aún estén vivos en el momento del análisis, el tiempo de OS se censurará en la última fecha en que se supo que los sujetos estaban vivos.

[0124] El tiempo hasta el fracaso del tratamiento (TTF) se define como el tiempo transcurrido desde la aleatorización hasta el fracaso del tratamiento.

[0125] La tasa de respuesta objetiva (ORR) se define como el porcentaje de sujetos con una respuesta completa (CR) o respuesta parcial (PR) según RECIST (según lo determine una revisión radiológica independiente), en relación con la población total de todos los sujetos aleatorizados.

[0126] Otro ensayo clínico planificado es un estudio de fase I/II del anticuerpo anti-ligando de muerte programada-1 MEDI4736 (durvalumab) en combinación con cediranib para tumores sólidos avanzados y cánceres de ovario, mama triple negativo, pulmón, próstata y colorrectal avanzados o recurrentes. Los esquemas de dosificación se muestran en la Tabla 1 y la Tabla 2.

[0127] Tabla 1: Tabla de escalada de dosis del esquema diario de durvalumab cediranib

[0129]

[0132] Tabla 2: Tabla de escalada de dosis del esquema intermitente de durvalumab cediranib

[0134]

[0137] Para el grupo de durvalumab cediranib, los pacientes elegibles habrán sido diagnosticados con cáncer de ovario avanzado o recurrente (Cohorte 1), NSCLC) (Cohorte 2) o CCR (Cohorte 3). En la Fase I, que utilizó un régimen de dosificación continua para la administración de cediranib, 2 pacientes en DL1 requirieron la interrupción temprana de cediranib debido a tromboembolismo pulmonar y 1 paciente en DL1 tuvo una reducción de la dosis a cediranib 15 mg diarios debido a fatiga recurrente de grado 2 en el ciclo 2. Tres de 4 pacientes en DL2 también tuvieron una reducción de la dosis de cediranib a 20 mg diarios debido a fatiga recurrente de grado 2, dolor abdominal de grado 2 y diarrea de grado 2 durante los ciclos 2-3.

[0138] El inventor de la presente divulgación descubrió que los datos preclínicosin vivono mostraron diferencias en la actividad antitumoral con esquemas intermitentes de cediranib (5 días de tratamiento/2 días de descanso) en comparación con un esquema diario de cediranib. Por lo tanto, se utilizarán nuevos niveles de dosis de durvalumab cediranib con un esquema intermitente de cediranib (5 días de tratamiento/2 días de descanso) según la presente divulgación, con durvalumab a una dosis fija de 1500 mg cada 28 días, en los ensayos clínicos para determinar si existe, por ejemplo, una mejora en la tolerabilidad. En concreto, se investigó un esquema de dosificación intermitente de cediranib según la presente divulgación y actualmente se ha abierto un estudio de fase II de durvalumab cediranib en cáncer de ovario, NSCLC y CCR.

[0139] Ejemplos

[0140] Ejemplo 1:Ensayo modelo de enfermedad tumoral sólidain vivo. Este ensayo puede medir la capacidad de los compuestos para inhibir el crecimiento de tumores sólidos.

[0141] A continuación se muestra un ejemplo de un procedimiento típico que puede utilizarse.

[0142] Los xenoinjertos tumorales CaLu-6 pueden establecerse en el flanco de ratones hembra atímicos Swiss nu/nu, mediante inyección subcutánea de 1x10 células CaLu-6/ratón en 100 µl de una solución al 50 % (v/v) de Matrigel en medio de cultivo libre de suero. Diez días después del implante celular, los ratones pueden dividirse en grupos de 8 a 10, para lograr volúmenes medios comparables entre los grupos. Los tumores pueden medirse utilizando un calibrador Vernier y los volúmenes pueden calcularse como: (l × w) × (l × w) × (z/6), donde l es el diámetro más largo y w el diámetro perpendicular al más largo. Los compuestos de prueba pueden administrarse por vía oral una vez al día durante un mínimo de 21 días, y los animales de control recibieron el diluyente del compuesto. Los tumores pueden medirse dos veces por semana. El nivel de inhibición del crecimiento puede calcularse comparando el volumen tumoral medio del grupo de control con el del grupo de tratamiento mediante una prueba T de Student y/o una prueba de suma de rangos de Mann-Whitney. El efecto inhibitorio del tratamiento compuesto puede considerarse significativo cuando p < 0.05.

[0143] Ejemplo 2:Evaluación de la cobertura del objetivo. Para establecer la cobertura del objetivo alcanzada con cediranib en modelos preclínicos, se determinó el perfil PK dependiente del tiempo en un rango de dosis del compuesto. Se calculó el perfil medio de fármaco libre de cediranib modelado basado en dosis múltiples de 0.6, 1.2, 2.4 y 4.8 mg/kg y se alineó con la IC<50>para la potencia frente a VEGFR-1, VEGFR-2, c-kit y PDGFR.

[0144] Las Figuras 1A-P muestran las concentraciones plasmáticas libres medias modeladas de cediranib a lo largo del tiempo en modelos preclínicos dosificados en a) 0.6 mg/kg (Figuras 1A-1D), b) 1.2 mg/kg (Figuras 1E-1H), c) 2.4 mg/kg (Figuras 1I-1L), o d) 4.8 mg/kg (Figuras 1M-1P) siguiendo regímenes de dosificación de una vez al día continuo (QDCont), una vez al día 5 días de tratamiento y 2 días de descanso (QD5on2off), o una vez al día 4 días de tratamiento y 3 días de descanso (QD4on3off). Además, se muestra la PK de cediranib después de una reducción tras un descanso de 2 o 3 días. La reducción en PK se muestra tras la última dosis del fármaco (ya sea a los 4 o 5 días de dosificación), y superpuestos en cada gráfica (líneas horizontales) están los valores de IC<50>celular generados in vitro para la inhibición de pVEGFR-1, -2, pKit, pPDGFRα y pPDGFRβ, según se indica. En los gráficos que ejemplifican la cobertura de VEGFR y Kit, R-P significa fosforilación del receptor en un ensayo basado en células; C-P significa proliferación celular; en los gráficos de VEGFR, T-G significa crecimiento tubular en un ensayo de cocultivo de endotelio-fibroblastos. Se indican las estirpes celulares pertinentes. En los gráficos que representan la cobertura de PDGFRα y β, se muestra la inhibición de la fosforilación de PDGFRα y PDGFRβ y la proliferación impulsada por PDGFBB o PDGFAA junto con las estirpes celulares relevantes. Los gráficos en las Figuras 1A-P ejemplifican el perfil PK preclínico para cediranib en un rango de dosis y muestran que la cobertura del objetivo puede perderse rápidamente tras la última dosis. Esto también estableció que a dosis de hasta 2.4 mg/kg, cediranib lograba la cobertura del objetivo frente a VEGFR y c-kit, pero no proporcionaba una cobertura suficiente frente a PDGFR. También demostró que, tras la última dosis en un ciclo de tratamiento determinado, la interrupción de la dosis puede aliviar la supresión de la señalización de VEGFR.

[0146] Para establecer la cobertura del objetivo alcanzada con cediranib en humanos, se representó gráficamente el perfil PK medio dependiente del tiempo del fármaco libre a partir de un análisis PK poblacional, y se alineó de manera similar con los mismos valores de IC50 frente a VEGFR-1, VEGFR-2, c-kit y PDGFR. Este análisis demostró que las dosis de 20 mg y 30 mg tienen una cobertura del objetivo similar a la alcanzada en el rango de 1.2 – 2.4 mg/kg en estudios preclínicos. También mostró que, cuando se interrumpe la dosificación del fármaco, la cobertura frente a VEGFR y c-kit se pierde en horas y que un descanso de 2 días (o más) puede aliviar la supresión de la señalización de VEGFR.

[0148] La Figura 2 muestra la exposición media modelada al fármaco libre en humanos para cediranib (línea negra) en función del tiempo para dosis de 20 mg y 15 mg de cediranib. Los intervalos de confianza del 95 % están representados por la banda gris. La curva PK muestra la reducción en la concentración de cediranib tras la última dosis del compuesto. Superpuestos en el gráfico (líneas horizontales) están los valores de IC<50>celular generados in vitro para la inhibición de pVEGFR, pKit, pPDGFR. Estos datos confirman que los niveles de fármaco libre observados en la clínica se encuentran en el rango de exposiciones observadas cuando cediranib se dosifica a 1.2 – 2.4 mg/kg en estudios preclínicos, y que el perfil PK es similar al observado en estudios preclínicos.

[0150] Ejemplo 3:Evaluación del mantenimiento del beneficio antitumoral. Para determinar si la dosificación intermitente de cediranib es capaz de mantener el beneficio antitumoral, se utilizaron una variedad de modelos de xenoinjertos tumorales implantados subcutáneamente en ratones desnudos o SCID que representaban sensibilidad diferencial a cediranib. Los tumores se seleccionaron y aleatorizaron en grupos cuando el volumen tumoral alcanzó aproximadamente 0.2 cm<3>. Los tumores SW620 (modelo de CCR), Calu6 (modelo de NSCLC) y A498 (modelo de cáncer renal) se dosificaron una vez al día por vía oral con 1.2 mg/kg y 2.4 mg/kg (equivalentes a 1.5 y 3 mg/kg de maleato de cediranib). Para probar el impacto de la dosificación intermitente, cediranib se dosificó una vez al día por vía oral durante 7 días, 5 días o 4 días de cada ciclo de 7 días. Se utilizaron grupos de 10 animales; sin embargo, en el ciclo final, se retiraron cohortes de 5 animales entre los grupos de dosificación para apoyar la evaluación de biomarcadores farmacodinámicos en el tumor. Estos datos demostraron que el esquema de 5 días de tratamiento y 2 días de descanso mantiene los efectos antitumorales como monoterapia a pesar del alivio de la supresión de VEGFR. Además, el esquema de 4 días de tratamiento y 3 días de descanso también mantiene efectos antitumorales, aunque no de manera tan efectiva como el esquema 5/2. Estos datos establecieron que una estrategia de dosificación intermitente específica puede mantener los efectos antitumorales de cediranib. Esto presenta la oportunidad de dar pausas breves y estructuradas en el tratamiento con cediranib, ya sea como monoterapia o como terapia combinada con fármacos dirigidos a otros mecanismos (por ejemplo, agentes que dañan el ADN, inmunoterapia o terapia dirigida a células tumorales). (Figuras 3-6).

[0152] La Figura 3 muestra el volumen tumoral medio en función del tiempo a partir de tres estudios de eficacia (realizados en xenoinjertos tumorales Calu6, A498 y SW620), cada uno utilizando cuatro grupos de régimen de dosificación oral (Grupo 1 (vehículo una vez al día durante 21 días), Grupo 2 (1.5 mg/kg de cediranib una vez al día durante 21 días), Grupo 3 (3 mg/kg de cediranib una vez al día durante 21 días) y Grupo 6 (tres ciclos de 7 días de 1.5 mg/kg de cediranib una vez al día durante 5 días seguidos de vehículo una vez al día durante 2 días). Estos datos muestran que la dosificación intermitente de cediranib a 1.5 mg/kg en un esquema 5/2 mantiene la eficacia.

[0153] La Figura 4 muestra el volumen tumoral medio en función del tiempo de tres estudios de eficacia (en xenoinjertos tumorales Calu6, A498 y SW620), cada uno utilizando cuatro grupos de régimen de dosificación oral (Grupo 1 (vehículo una vez al día durante 21 días), Grupo 2 (1.5 mg/kg de cediranib una vez al día durante 21 días), Grupo 3 (3 mg/kg de cediranib una vez al día durante 21 días) y Grupo 7 (tres ciclos de 7 días de 3 mg/kg de cediranib una vez al día durante 5 días seguidos de vehículo una vez al día durante 2 días. Estos datos muestran que la dosificación intermitente de cediranib a 3 mg/kg en un esquema 5/2 mantiene la eficacia. La Figura 5 muestra el volumen tumoral medio en función del tiempo de tres estudios de eficacia (Calu6, A498 y SW620), cada uno utilizando cuatro grupos de régimen de dosificación oral (Grupo 1 (vehículo una vez al día durante 21 días), Grupo 2 (1.5 mg/kg de cediranib una vez al día durante 21 días), Grupo 3 (3 mg/kg de cediranib una vez al día durante 21 días) y Grupo 8 (tres ciclos de 7 días de 1.5 mg/kg de cediranib una vez al día durante 3 días seguidos de vehículo una vez al día durante 4 días. Estos datos muestran que en 2 de los tres modelos, la dosificación intermitente de cediranib a 1.5 mg/kg en un esquema 4/3 mantiene la eficacia. La Figura 6 muestra el volumen tumoral medio en función del tiempo de tres estudios de eficacia (Calu6, A498 y SW620), cada uno utilizando cuatro grupos de régimen de dosificación oral (Grupo 1 (vehículo una vez al día durante 21 días), Grupo 2 (1.5 mg/kg de cediranib una vez al día durante 21 días), Grupo 3 (3 mg/kg de cediranib una vez al día durante 21 días) y Grupo 9 (tres ciclos de 7 días de 3 mg/kg de cediranib una vez al día durante 3 días seguidos de vehículo una vez al día durante 4 días)). Estos datos muestran que la dosificación intermitente de cediranib a 3 mg/kg en un esquema 4/3 mantiene la eficacia.

[0154] Ejemplo 4:Para probar el beneficio de cediranib en combinación con olaparib utilizando un esquema intermitente, una dosis diaria intermitente (5 días de tratamiento y 2 días de descanso) de cediranib combinada con olaparib es tan eficaz como una dosis diaria constante de cediranib combinada con olaparib.

[0155] Para establecer que la administración de una dosis intermitente de cediranib no reduce la eficacia antitumoral de cediranib solo o en combinación con olaparib, se trataron xenoinjertos de tumor OV2022 (cáncer de ovario) con 3 mg/kg de cediranib diariamente o en un esquema de 5 días de tratamiento y 2 días de descanso solo o en combinación con 100 mg/kg de olaparib. El esquema intermitente de cediranib dio una eficacia equivalente a la dosis constante de cediranib, lo que demuestra que la dosis intermitente de cediranib puede utilizarse de forma eficaz.

[0156] La Figura 7 muestra el volumen tumoral medio en función del tiempo de un estudio de eficacia realizado en el modelo de xenoinjerto tumoral derivado de pacientes con cáncer de ovario (OV2022). Este estudio comparó combinaciones de cediranib y olaparib, donde cediranib se administró una vez al día o una vez al día en un esquema de 5 días de tratamiento y 2 días de descanso. Grupo 1 - control, Grupo 2 - cediranib 3 mg/kg una vez al día, Grupo 3 - cediranib 3 mg/kg una vez al día 5 días de tratamiento y 2 días de descanso, Grupo 4 -olaparib 100 mg/kg una vez al día, Grupo 5 - cediranib 3 mg/kg una vez al día más olaparib 100 mg/kg una vez al día, Grupo 6 - cediranib 3 mg/kg una vez al día 5 días de tratamiento y 2 días de descanso más olaparib 100 mg/kg una vez al día.

[0157] La Figura 8 muestra el cambio de peso corporal para cada grupo de animales con tumores en el estudio. Este estudio comparó combinaciones de cediranib y olaparib, donde cediranib se administró una vez al día o una vez al día en un esquema de 5 días de tratamiento y 2 días de descanso. Grupo 1 - control, Grupo 2 - cediranib 3 mg/kg una vez al día, Grupo 3 - cediranib 3 mg/kg una vez al día 5 días de tratamiento y 2 días de descanso, Grupo 4 - olaparib 100 mg/kg una vez al día, Grupo 5 - cediranib 3 mg/kg una vez al día más olaparib 100 mg/kg una vez al día, Grupo 6 - cediranib 3 mg/kg una vez al día 5 días de tratamiento y 2 días de descanso más olaparib 100 mg/kg una vez al día.

[0158] Ejemplo 5:Resultados del ensayo clínico de fase 1 - dosificación intermitente de cediranib en combinación con MEDI4736 (durvalumab).

[0159] El beneficio del esquema intermitente se probó clínicamente en un ensayo combinado donde se examinó la capacidad de combinar cediranib con durvalumab utilizando un esquema continuo o intermitente de cediranib. Este ensayo mostró que, si bien la dosis continua fue mal tolerada, el esquema intermitente fue tolerado y resultó en un beneficio clínico observable. Los datos se presentan a continuación.

[0160] Diseño del estudio y pacientes

[0161] Los pacientes elegibles tenían neoplasias malignas sólidas recurrentes o metastásicas medibles según RECIST v1.1 sin terapia previa con inhibidores de puntos de control inmunitario, hipertensión controlada con no más de 3 antihipertensivos y buena función de los órganos diana; se solicitó el estado de mutación deBRCAen la línea germinal al momento del ingreso. Todos los pacientes proporcionaron consentimiento informado por escrito antes de la inscripción. El ensayo fue aprobado por la Junta de Revisión Institucional del Centro de Investigación del Cáncer del Instituto Nacional del Cáncer. Identificador de ClinicalTrials.gov: NCT02484404.

[0162] Los pacientes elegibles recibieron durvalumab cediranib en un formato de escalada de dosis 3 3 según la Tabla 3. Las cohortes inscribieron pacientes simultáneamente. Los pacientes fueron evaluados para toxicidad según CTCAEv4. La respuesta clínica se evaluó cada dos ciclos mediante imágenes utilizando criterios RECISTv1.1. El tratamiento del estudio se interrumpió por progresión de la enfermedad, enfermedad intercurrente, eventos adversos que no remitieron a ≤ grado 1 en 14 días, o retirada del consentimiento del paciente.

[0163] Tabla 3: Niveles de dosis (DL)

[0165]

[0168] Definiciones de toxicidad limitante de la dosis (DLT) y dosis máxima tolerada (MTD)

[0169] El criterio de valoración principal de este estudio de fase 1 fue determinar la dosis recomendada para la fase 2 (RP2D) de la combinación de durvalumab cediranib, definida por la MTD o la dosis más alta definida en el protocolo en ausencia de DLT. La DLT se definió como eventos adversos (AE) no hematológicos de grado 3 o 4 y AE hematológicos de grado 4 relacionados con los medicamentos del estudio que ocurrieron durante el primer ciclo (28 días). Las siguientes fueron excepciones: linfopenia o leucopenia de grado 3 en ausencia de neutropenia de grado 3 o superior, hipertensión de grado 3 controlada con terapia antihipertensiva, o desequilibrio electrolítico asintomático de grado 3 con reposición óptima que disminuye a grado 1 o mejor dentro de 3 días, aumento asintomático de grado 3 de amilasa o lipasa que disminuye a grado 1 o mejor dentro de los 7 días posteriores al inicio del evento, o endocrinopatía asintomática de grado 3 que se maneja con o sin terapia sistémica con corticosteroides y/o terapia de reemplazo hormonal. La MTD se definió como el nivel de dosis más alto en el que uno o menos de seis pacientes experimentaron una DLT. Si el AE observado se atribuyó específicamente a uno solo de los medicamentos, ese medicamento se suspendió mientras el paciente continuaba recibiendo el medicamento no asociado con el AE observado. Se notificaron los AE graves relacionados con el tratamiento que ocurrieron 90 días o más después de la última dosis de los fármacos del estudio.

[0170] Resultados

[0171] Características de los pacientes

[0172] Se inscribieron 14 mujeres. La Tabla 4 muestra las características iniciales de los pacientes. El carcinoma de ovario fue el tipo de tumor más común (9/14 [64 %]).

[0173] Tabla 4: Características iniciales

[0175]

[0176]

[0178] Los datos son número de pacientes (% total) o mediana (rango). ECOG = Eastern Cooperative Oncology Group. Optimización de la dosis y toxicidades

[0179] La dosis recomendada para la fase 2 (RP2D) se determinó como cediranib 20 mg 5 días de tratamiento/2 días de descanso con durvalumab 1500 mg cada 4 semanas. El cediranib diario con durvalumab no fue bien tolerado, aunque no alcanzó el límite formal de toxicidad limitante de la dosis (DLT) durante el primer ciclo de tratamiento. El cediranib diario se suspendió o redujo la dosis debido a eventos adversos (AE) recurrentes de grado 2 o AE de grado 3 o 4 no DLT en 7/8 pacientes; dos pacientes en DL1 suspendieron cediranib debido a nueva tromboembolia pulmonar (PE) durante el estudio, y un paciente en DL1 tuvo reducción de dosis en el ciclo dos, con cuatro pacientes en DL2 reducidos un nivel debido a dolor abdominal recurrente de grado 2, diarrea y fatiga en ciclos posteriores (ciclos dos, tres y cinco). Dos pacientes fueron retirados del tratamiento debido a AE emergentes del tratamiento (TEAE) que consistían en colitis de grado 3 (ciclo seis) e hipertensión pulmonar de grado 3 (ciclo cinco). Los pacientes fueron tratados con corticosteroides sistémicos sin mejoría de los síntomas. El paciente con hipertensión pulmonar también tuvo una PE y falleció aproximadamente un mes después de la interrupción del tratamiento; los hallazgos de la autopsia revelaron progresión de la enfermedad que incluía derrame pericárdico e infiltración de pulmón, tiroides, ganglios linfáticos y otros órganos. Una modificación del protocolo añadió un nuevo nivel de dosis con cediranib 20 mg 5 días de tratamiento/2 días de descanso. Un paciente en el esquema intermitente tuvo DLT de hipertensión de grado 4 en el ciclo uno, y otros cinco pacientes toleraron el tratamiento en todos los ciclos administrados. Todos los pacientes tuvieron al menos un TEAE de cualquier grado, resumido en la Tabla 5.

[0180] Tabla 5: Eventos adversos relacionados con el tratamiento de durvalumab olaparib y durvalumab cediranib por grado máximo por paciente

[0182]

[0183]

[0186] Los datos son números. Un paciente podría ser contabilizado en más de un término preferido. ALT = alanina aminotransferasa. AST = aspartato aminotransferasa. Un paciente en DL1 de durvalumab cediranib diario retiró su consentimiento el día 15 del ciclo uno y no informó de ningún AE. Un paciente en durvalumab cediranib diario DL1 tuvo reducción de dosis a cediranib 15 mg diarios en el ciclo dos, los cuatro pacientes en durvalumab cediranib diario DL2 tuvieron reducción de dosis a cediranib 20 mg diarios debido a dolor abdominal recurrente de grado 2, diarrea y fatiga en el ciclo dos (2 pacientes), ciclo tres (1 paciente) y ciclo cinco (1 paciente). * Dos pacientes en durvalumab cediranib diario recibieron transfusión de concentrado de glóbulos rojos en el ciclo uno (DL1) y el ciclo cinco (DL2). † El cediranib diario se suspendió en dos pacientes en DL1 debido a tromboembolia pulmonar (PE) en el ciclo tres y el ciclo cinco. Uno con PE desarrolló hipertensión pulmonar en el ciclo cinco. Un paciente suspendió cediranib diario y durvalumab debido a colitis de grado 3 en el ciclo seis.

[0187] Actividad clínica

[0188] Doce de los 14 pacientes en durvalumab cediranib fueron evaluados para la respuesta tumoral; dos no fueron evaluables debido a toxicidad farmacológica o retirada del consentimiento durante el ciclo uno, sin progresión demostrada. Seis de 12 pacientes alcanzaron una PR (5+-8+ meses, 50 % de ORR), tres de ellos fueron tratados en DL3, lo que sugiere que la respuesta no se atenuó con el esquema intermitente de cediranib. La mayor respuesta en el tamaño del tumor del paciente (desde el inicio) observada durante el ensayo se muestra en la Figura 9 (es decir, la mayor respuesta observada puede haberse observado en cualquier momento durante el ensayo). La Figura 10 muestra los cambios desde el inicio en el tamaño del tumor a lo largo del tiempo para cada paciente.

[0189] El esquema intermitente de cediranib resulta en una tolerabilidad mejorada y mantiene el beneficio clínico observado en el esquema diario.

[0190] Ejemplo 6:Ensayo clínico de fase 1 - Dosificación intermitente de cediranib en combinación con (MEDI4736) durvalumab y olaparib.

[0191] El beneficio del esquema intermitente se probó clínicamente en un ensayo combinado donde se examinó la capacidad de combinar cediranib con durvalumab y olaparib utilizando un esquema intermitente de cediranib (5 días de tratamiento/2 días de descanso). El objetivo del estudio fue determinar la dosis recomendada para la fase 2 (RP2D) de durvalumab olaparib cediranib intermitente (NCT02484404). Este ensayo mostró que la dosificación intermitente de cediranib combinada con durvalumab y olaparib es tolerable y activa en cánceres recurrentes de mujeres.

[0192] Diseño del estudio:

[0193] Los pacientes elegibles con un estado funcional (PS) de 0 a 1 y buena función de los órganos diana recibieron durvalumab olaparib cediranib intermitente. Los pacientes recibieron 15 o 20 mg (5 días de tratamiento/2 días de descanso) de cediranib con 1500 mg IV cada 28 días de durvalumab y con comprimidos de 300 mg de olaparib dos veces al día. El período de toxicidad limitante de la dosis fue un ciclo de 28 días. La seguridad se evaluó mediante CTCAEv4.0 y la respuesta mediante RECISTv1.1. Todos los pacientes proporcionaron consentimiento informado por escrito antes de la inscripción.

[0194] Resultados:

[0195] 9 mujeres con mediana de edad de 51 años [rango 44-73] y mediana de 2 terapias previas [rango 2-6] fueron tratadas con durvalumab olaparib cediranib intermitente.7 pacientes tenían cáncer de ovario, 1 paciente tenía cáncer de endometrio y 1 paciente tenía cáncer de mama triple negativo (TNBC). Dos pacientes experimentaron eventos adversos de grado 3/4 (linfopenia). No hubo reducción de dosis ni interrupción relacionadas con la toxicidad. Se observaron dos respuestas parciales (5<+>, 2<+>meses) y tres enfermedad estable (2<+>-7<+>meses) en 5 pacientes evaluables.

Claims

1. REIVINDICACIONES

1. Una composición que comprende cediranib para su uso en un método de tratamiento de al menos una enfermedad asociada con la angiogénesis en un ser humano

en el que dicha composición se administra durante al menos dos ciclos de acuerdo con un régimen de dosificación intermitente fijo,

en el que dicho régimen de dosificación intermitente fijo comprende la administración de una cantidad efectiva de dicha composición en al menos dos días consecutivos de un ciclo seguidos de al menos dos días consecutivos de un ciclo en los que no se administra dicha composición, y

en el que la al menos una enfermedad asociada con la angiogénesis se selecciona entre cánceres de pulmón; cánceres digestivos y gastrointestinales; cánceres de esófago; cánceres de vesícula biliar; cánceres de hígado; cánceres de páncreas; cánceres de apéndice; cánceres de mama; cánceres de ovario; cánceres renales; cánceres del sistema nervioso central; cánceres de piel; linfomas; glioblastomas; coriocarcinomas; sarcomas de partes blandas alveolares; cánceres de cabeza y cuello; sarcomas osteogénicos; y cánceres de sangre.

2. La composición para uso de acuerdo con la reivindicación 1, en la que la al menos una enfermedad asociada con la angiogénesis se selecciona entre cánceres de ovario recurrentes sensibles al platino.

3. La composición para uso de acuerdo con la reivindicación 2, en la que los cánceres de ovario recurrentes sensibles al platino se seleccionan entre cánceres de trompas de Falopio, cánceres de endometrio de alto grado y cánceres peritoneales primarios.

4. La composición para uso de acuerdo con la reivindicación 1, en la que un ciclo de administración de acuerdo con un régimen de dosificación intermitente fijo consiste en 7 días, opcionalmente en la que el régimen de dosificación intermitente fijo comprende la administración de una cantidad efectiva de dicha composición en 2 a 5 días consecutivos de un ciclo seguidos de 5 a 2 días consecutivos en los que no se administra dicha composición.

5. La composición para uso de acuerdo con la reivindicación 4, en la que la composición se administra durante 4 días consecutivos seguidos de 3 días de descanso.

6. La composición para uso de acuerdo con la reivindicación 1, en la que dicha composición comprende cediranib en una cantidad de 30 mg o 20 mg medida como peso de la base libre de cediranib.

7. La composición para uso de acuerdo con la reivindicación 1, que comprende además la administración de al menos otro componente seleccionado entre fármacos asociados y otros tratamientos.

8. La composición para uso de acuerdo con la reivindicación 7, en la que dichos fármacos asociados se seleccionan entre inhibidores de la respuesta al daño del ADN, inhibidores de puntos de control inmunitarios, agentes de terapia dirigida a células tumorales y agentes quimioterapéuticos.

9. La composición para uso de acuerdo con la reivindicación 8, en la que dichos fármacos asociados se seleccionan entre inhibidores de PARP.

10. La composición para uso de acuerdo con la reivindicación 9, en la que dicho inhibidor de PARP es olaparib.

11. La composición para uso de acuerdo con la reivindicación 10, en la que dichos fármacos asociados se seleccionan entre inhibidores de puntos de control inmunitarios.

12. La composición para uso de acuerdo con la reivindicación 11, en la que dicho inhibidor de puntos de control inmunitarios es MEDI4736 (durvalumab).

13. La composición para uso de acuerdo con la reivindicación 12, en la que dichos fármacos asociados se seleccionan entre agentes quimioterapéuticos.

14. La composición para uso de acuerdo con la reivindicación 13, en la que dichos agentes quimioterapéuticos se seleccionan entre agentes quimioterapéuticos a base de platino, agentes quimioterapéuticos a base de taxano e irinotecán.