ES3064263T3 - Process for the production of tetraaminobiphenol macrocyclic ligands; and novel tetraaminobiphenol macrocyclic ligands - Google Patents

Abstract

Un proceso para preparar un ligando macrocíclico de aminobifenol tetrasustituido con la estructura (I), que comprende la etapa de tratar un compuesto precursor con la estructura (II) con un compuesto con la estructura R6-L donde L representa un grupo saliente (en adelante, compuesto (III)) en presencia de una base; donde R1 y R2 se seleccionan independientemente de hidrógeno, haluro, un grupo nitro, un grupo nitrilo, un grupo imina, -NCR13R14, una amina, un grupo éter -OR1 5 o -R16OR17, un grupo éster -OC(O)R10 o - C(O)OR10, un grupo amido -NR9C(0)R9 o -C(0)-NR9(R9), -COOH, -C(0)R15, -OP(0)(OR18)(OR19),- P(O)R2 0R21, un grupo sililo, un grupo éter de sililo, un grupo sulfóxido, un grupo sulfonilo, un grupo sulfinato o un grupo acetiluro o un grupo alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, arilo, heteroarilo, alcoxi, ariloxi, alquiltio, ariltio, alicíclico o heteroalicíclico opcionalmente sustituido; R3 se selecciona independientemente de alquileno, alquenileno, alquinileno, heteroalquileno, heteroalquenileno, heteroalquinileno, arileno, heteroarileno o cicloalquileno opcionalmente sustituidos, donde alquileno, alquenileno, alquinileno, heteroalquileno, heteroalquenileno y heteroalquinileno, en cada caso opcionalmente interrumpidos por arilo, heteroarilo, alicíclico o heteroalicíclico; R4 se selecciona independientemente de hidrógeno, o opcionalmente alifático, heteroalifático, alicíclico, heteroalicíclico, arilo, heteroarilo, alquilheteroarilo o alquilarilo sustituidos; R5 se selecciona independientemente de hidrógeno, alifático opcionalmente sustituido, heteroalifático, alicíclico, alcanoato, arilato, carboxilo, heteroalicíclico, arilo, heteroarilo, alquilheteroarilo o alquilarilo, o dos especies R5 pueden seleccionarse juntas de alquileno opcionalmente sustituido, alquenileno o alquinileno, unido a dos grupos N diferentes del compuesto de estructura (II), con la condición de que al menos una de las especies R5 sea hidrógeno; y E se selecciona independientemente de NR5 y NR6, con la condición de que al menos una de las especies E sea NR6; donde R6 se selecciona independientemente de alifático opcionalmente sustituido, alicíclico, heteroalicíclico, arilo, heteroarilo, éter, poliéter, o alquilarilo opcionalmente sustituido o alquilheteroarilo; donde R9, R10, R13, R14, R18, R19, R20 y R21 se seleccionan independientemente de hidrógeno o un grupo alifático, heteroalifático, alicíclico, heteroalicíclico, arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido y R15, R16 y R17 se seleccionan independientemente de un grupo alifático, heteroalifático, alicíclico, heteroalicíclico, arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido; y donde la relación molar del compuesto (III) al número de sitios NH en el compuesto de estructura (II) es al menos 0,6. En realizaciones de la invención la relación molar del compuesto (III) a la especie R5 que es hidrógeno en el compuesto (II) es al menos 1. Sorprendentemente, se ha determinado que la N-alquilación del compuesto de estructura (II) tiene lugar de manera eficiente a pesar de que se esperaría que la presencia de grupos fenol fueran sitios para la O-alquilación.También se describen ciertos ligandos novedosos que poseen grupos R5 y R6 asimétricos. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

[0001] DESCRIPCIÓN

[0002] Proceso para la producción de ligandos macrocíclicos de tetraaminobifenol; y nuevos ligandos macrocíclicos de tetraaminobifenol

[0003] La presente invención se refiere a un proceso mejorado para la producción de ligandos macrocíclicos de tetraaminobifenol, en particular, ligandos macrocíclicos de tetraaminobifenol para su uso en la producción de catalizadores bimetálicos empleados en reacciones de copolimerización.

[0004] La invención se refiere en particular a un proceso mejorado para la producción de ligandos macrocíclicos de tetraaminobifenol en el que cada una de las fracciones amino del ligando macrocíclico está sustituido, por ejemplo alquilado o alilado.

[0005] La invención se refiere además a nuevos ligandos macrocíclicos de tetraaminobifenol.

[0006] En Hodgkin, Polymer Science: Part A: Polymer Chemistry Edition, Vol. 24, 3117-3127 (1986), se divulga que una reacción de Mannich entre p-cresol yN,N'-dimetiletilendiamina y formaldehído produjo un ligando macrocíclico de tetrametilaminobifenol. El proceso es como se muestra en el resumen siguiente.

[0008]

[0010] En este método no se lleva a cabo ninguna etapa de alquilación en el ligando macrocíclico y, por lo tanto, no hay riesgo de alquilar los fracciones de fenol. Sin embargo, el proceso tiene desventajas. El macrociclo se forma con bajos rendimientos como subproducto de los productos poliméricos lineales que fueron el objetivo de Hodgkin et al. No hay indicios de que se pueda hacer cualquier otro producto macrocíclico; pero si este método fuera posible para diferentes sustituyentes de los grupos amina, sería necesario ejecutar una nueva reacción de Mannich para cada ligando macrocíclico.

[0011] La alquilación directa de un ligando macrocíclico de tetraaminobifenol se describe en Chen et al., CrystEngComm, 2013, 15, 5168-5178. En esta referencia se indica que un ligando macrocíclico de tetraaminobifenol (3 mmol) se hizo reaccionar con cloroacetato de etilo (6 mmol) y carbonato de potasio (24 mmol) en dimetilformamida bajo reflujo durante 20 horas. Después de la filtración y evaporación, el residuo se hidrolizó con hidróxido de sodio para dar el ligando de ácido tetracarboxílico deseado. El esquema de reacción se muestra en resumen a continuación:

[0013]

[0015] En la referencia de Chen se indica que el ligando de tetracarboxiaminobifenol H<6>L se obtuvo con un rendimiento del 65 %. Sin embargo, este rendimiento no es posible: sólo se utilizaron dos equivalentes de cloroacetato de etilo por cada equivalente del ligando macrocíclico de tetraaminobifenol H<2>L'. Se apreciará que el ligando macrocíclico de tetraaminobifenol de interés en la referencia de Chen tiene cuatro sitios N y dos fracciones fenólicas, todos los cuales son sitios potenciales para la reacción. Por lo tanto, el máximo teórico del rendimiento del ligando de tetracarboxiaminobifenol es del 50 %; y esto supondría que no hay otros productos; por ejemplo, ningún ligando de mono-carboxi, ningún ligando de di-carboxiaminobifenol, ningún ligando de tri-carboxiaminobifenol y ningún ligando de fenol alquilado de ningún tipo. Cabe señalar aquí que la alquilación de fracciones de fenol en condiciones básicas es común y se describe en los libros de texto de química. Un ejemplo de bibliografía (de entre muchos) esFacile Synthesis of Alkyl Phenyl Ethers Using Cesium Carbonate, Lee et al, Synthetic Communications, 25(9), 13671370 (1995) que describe un método de alquilación "altamente eficiente" de fenoles utilizando haluros de alquilo/carbonato de cesio/acetonitrilo. El hecho de que Chen haya elegido utilizar una cantidad tan baja del agente alquilante -dos equivalentes molares cuando el producto objetivo tiene 4 moles del sustituyente carboxilato- puede indicar un deseo de evitar reacciones competitivas, tales como la alquilación de los grupos fenol.

[0016] Pastushok et al., Journal of Organic Chemistry, vol. 61, no. 20, 6888-3892 (1996) describe un método para la síntesis de macrociclos de azacorona mono y policíclicos que contienen fragmentos aromáticos utilizando la condensación de Mannich de fenoles y diaminas secundarias.

[0017] Asato et al., Chemistry Letters, vol. 28, no. 7, 647-648 (1999) describe la preparación de un macrociclo H<2>L<py>basado en una cadena larga de fenol y poliéter que posee cuatro grupos piridilmetilo como donadores colgantes.

[0018] Gong et al., Dalton Transactions: The International Journal for Inorganic, Organometallic and Bioinorganic Chemistry, vol. 42, no. 10, 3304 (2013) and supplementary material describe una nanojaula octaédrica {Cd<30>} soportada por doce ligandos macrocíclicos de tetraacetato con brazos colgantes sintetizados a través de la reacción de éster de tetraetillo macrocíclico y Cd(OAc)<2>.H<2>O en una estequiometría de 1:2.

[0019] Miyazato et al., Bulletin of the Chemical Society of Japan, vol. 89, no. 4, 430-436 (2016) describe la preparación de un complejo de tetracobre (II) que contiene dos aniones oxalato en la cavidad del huésped de base metálica, mediante la reacción de H<2>L<py>, un ligando macrocíclico tetranucleante basado en fenol con cuatro brazos colgantes de piridilmetilo, Cu(ClO<4>)<2>.6H<2>O y oxalato de sodio en metanol, seguido por el intercambio del contraanión con exceso de NH<4>PF<6>.

[0020] Miyazato et al., Bulletin of the Chemical Society of Japan, vol. 85, no. 8, 895-901 (2012) describe la preparación de un ligando macrocíclico tetranucleante que lleva cuatro colgantes de acetato mediante síntesis por etapas.

[0021] Liu et al., Journal of Coordination Chemistry, vol. 66, no. 22, 4032-4051 (2013) describe la síntesis de diez complejos construidos por dos ligandos de tetraazamacrociclo de base de Schiff reducida.

[0022] De acuerdo con un primer aspecto de la presente invención, se proporciona un proceso para preparar un ligando macrocíclico de aminobifenol tetrasustituido que tiene la estructura (I), que comprende la etapa de tratar un compuesto precursor que tiene la estructura (II) con un compuesto que tiene la estructura R<6>-L donde L representa un grupo saliente (en adelante compuesto (III)) en presencia de una base;

[0024]

[0026] en donde R<1>y R<2>se seleccionan independientemente entre hidrógeno, haluro, un grupo nitro, un grupo nitrilo, un grupo imina, –NCR<13>R<14>, una amina, un grupo éter –OR<15>o –R<16>OR<17>, un grupo éster –OC(O)R<10>o – C(O)OR<10>, un grupo amido –NR<9>C(O)R<9>o –C(O)-NR<9>(R<9>), –COOH, -C(O)R<15>, –OP(O)(OR<18>)(OR<19>), – P(O)R<20>R<21>, un grupo sililo, un grupo silil éter, un grupo sulfóxido, un grupo sulfonilo, un grupo sulfinato o un grupo acetiluro o un grupo alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, arilo, heteroarilo, alcoxi, ariloxi, alquiltio, ariltio, acilcíclico o heteroalicíclico opcionalmente sustituido;

[0027] R<3>se selecciona independientemente entre alquileno, alquenileno, alquinileno, heteroalquileno, heteroalquenileno, heteroalquinileno, arileno, heteroarileno o cicloalquileno opcionalmente sustituidos, en donde alquileno, alquenileno, alquinileno, heteroalquileno, heteroalquenileno y heteroalquinileno, en cada caso interrumpidos opcionalmente por arilo, heteroarilo, alicíclico o heteroalicíclico;

[0028] R<4>se selecciona independientemente entre hidrógeno, o alifático, heteroalifático, alicíclico, heteroalicíclico, arilo, heteroarilo, alquilheteroarilo o alquilarilo opcionalmente sustituidos

[0029] R<5>se selecciona independientemente entre hidrógeno, alifático, heteroalifático, alicíclico, alcanoato, arilato, carboxilo, heteroalicíclico, arilo, heteroarilo, alquilheteroarilo o alquilarilo opcionalmente sustituidos, o dos especies R5 pueden seleccionarse juntas entre alquileno, alquenileno o alquinileno opcionalmente sustituidos, unidos a dos grupos N diferentes del compuesto de estructura (II),

[0030] con la condición de que al menos una de las especies R<5>sea hidrógeno;

[0031] y E se selecciona independientemente entre NR<5>y NR<6>, con la condición de que al menos una de las especies E sea NR<6>y en donde para E, R<5>no sea hidrógeno;

[0032] en donde R<6>se selecciona independientemente entre alquilarilo, opcionalmente bencilo, o se selecciona entre alquilo C(1-10), alilo o propargilo; y

[0033] en donde R<9>, R<10>, R<13>, R<14>, R<18>, R<19>, R<20>y R<21>se seleccionan independientemente entre hidrógeno o un grupo alifático, heteroalifático, alicíclico, heteroalicíclico, arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido y R<15>, R<16>y R<17>se seleccionan independientemente entre un grupo alifático, heteroalifático, alicíclico, heteroalicíclico, arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido;

[0034] en donde la relación molar del compuesto de estructura (III) con respecto al número de sitios NH en el compuesto de estructura (II) es al menos 0,6.

[0035] Preferiblemente, la relación molar del compuesto que tiene la estructura (III) con respecto a las especies R<5>que son hidrógeno en el compuesto que tiene el macrociclo (II) -es decir, el número de sitios NH en el macrociclo- es al menos 0,8.

[0036] Preferiblemente, la relación molar del compuesto que tiene la estructura (III) con respecto al número de sitios NH en el macrociclo (II) es al menos 1.

[0037] En realizaciones especialmente preferidas, la relación molar del compuesto que tiene la estructura (III) con respecto al número de sitios NH en el macrociclo (II) es al menos 1.1.

[0038] En un proceso preferido de la presente invención, la relación molar del compuesto que tiene la estructura (III) con respecto al número de sitios NH en el macrociclo (II) no es mayor que 2; preferiblemente no mayor que 1,6; preferiblemente no mayor que 1,4.

[0039] 'El número de sitios NH en el macrociclo (II)' puede denominarse alternativamente como 'las especies R<5>que son hidrógeno en el compuesto (II)'.

[0040] En realizaciones preferidas, la relación molar del compuesto de estructura (III) con respecto al compuesto de estructura (II) es al menos 2,2, preferiblemente al menos 2,4.

[0041] Un subgrupo de compuestos que tienen la estructura (IIa) mostrada a continuación (y que se ajustan a la estructura (II) más general) tiene un solo grupo R<5>que es hidrógeno y los tres grupos restantes R<5>que son cualquiera de los grupos mencionados anteriormente, pero no hidrógeno. En este subgrupo, la relación molar del compuesto que tiene la estructura (III) con respecto al compuesto de estructura (IIa) es al menos 0,6, preferiblemente al menos 0,8, más preferiblemente al menos 1, y en realizaciones especialmente preferidas al menos 1,1. En el subgrupo de compuestos que tienen la estructura (IIa), la relación molar del compuesto que tiene la estructura (III) con respecto al compuesto de estructura (IIa) preferiblemente no es mayor que 2; preferiblemente no mayor que 1,6; preferiblemente no mayor que 1,4.

[0042]

[0045] Un subgrupo de compuestos que tienen la estructura (IIb) mostrada a continuación (y que se ajustan a la estructura (II) más general) tiene dos grupos R<5>que son hidrógeno y los dos grupos restantes R<5>que son cualquiera de los grupos mencionados anteriormente, pero no hidrógeno. En este subgrupo, la relación molar del compuesto que tiene la estructura (III) con respecto al compuesto de estructura (IIb) es al menos 1,2, preferiblemente al menos 1,6, más preferiblemente al menos 2, y en realizaciones especialmente preferidas al menos 2,2. En el subgrupo de compuestos que tienen la estructura (IIb), la relación molar del compuesto que tiene la estructura (III) con respecto al compuesto de estructura (IIb) preferiblemente no es mayor que 4; preferiblemente no mayor que 3,2; preferiblemente no mayor que 2,8.

[0048]

[0051] Un subgrupo de compuestos que tienen la estructura (IIc) mostrada a continuación (y que se ajustan a la estructura (II) más general) tiene tres grupos R<5>que son hidrógeno y el único grupo restante R<5>que es cualquiera de los grupos mencionados anteriormente, pero no hidrógeno. En este subgrupo, la relación molar del compuesto que tiene la estructura (III) con respecto al compuesto de estructura (IIc) es al menos 1,8, preferiblemente al menos 2,4, más preferiblemente al menos 3, y en realizaciones especialmente preferidas al menos 3,3. En el subgrupo de compuestos que tienen la estructura (IIc), la relación molar del compuesto que tiene la estructura (III) con respecto al compuesto de estructura (IIc) preferiblemente no es mayor que 6; preferiblemente no mayor que 4,8; preferiblemente no mayor que 4,2.

[0052]

[0054] Un subgrupo preferido de compuestos que tienen la estructura (IId) mostrada a continuación y (que se ajustan a la estructura (II) más general) tiene los cuatro grupos R<5>que son hidrógeno. En este subgrupo, la relación molar del compuesto que tiene la estructura (III) con respecto al compuesto de estructura (IId) es al menos 2,4, preferiblemente al menos 3,2, preferiblemente al menos 3,6, más preferiblemente al menos 4, más preferiblemente al menos 4,2, y en realizaciones especialmente preferidas al menos 4,4. En el subgrupo de compuestos que tienen la estructura (IId), la relación molar del compuesto que tiene la estructura (III) con respecto al compuesto de estructura (IId) preferiblemente no es mayor que 8; preferiblemente no mayor que 6,4; preferiblemente no mayor que 5,6.

[0056]

[0058] El proceso de la presente invención utiliza una relación molar significativamente mayor del compuesto (III) con respecto a la especie R<5>que es hidrógeno en el compuesto (II), en comparación con la técnica anterior de Chen, mencionada anteriormente. En la publicación de Chen, la relación molar del cloroacetato de etilo con respecto a los cuatro grupos NH susceptibles de alquilación en el ligando H<2>L' es 0,5.

[0059] Sorprendentemente, los presentes inventores han descubierto que se pueden obtener rendimientos muy altos de los ligandos de aminobifenol sustituidos diana de fórmula I, a pesar de la presencia de los sitios de fenol en los que podría esperarse la reacción y del uso de una alta relación molar de reactivo (III). Para sorpresa de los inventores, el uso de una relación en mol tan alta del reactivo (III) no parece promover reacciones competitivas en los sitios fenólicos -OH. Más bien, produce el compuesto de fórmula (I) con alto rendimiento y alta selectividad.

[0060] Cada una de las apariciones de los grupos R<1>y R<2>pueden ser iguales o diferentes. Preferiblemente, R<1>y R<2>se seleccionan independientemente entre hidrógeno, haluro, amino, nitro, sulfóxido, sulfonilo, sulfinato, sililo, silil éter y un alquilo, alquenilo, arilo, heteroarilo, alcoxi, ariloxi o alquiltio opcionalmente sustituido. Preferiblemente, cada aparición de R<2>es la misma, y es hidrógeno o alquilo, por ejemplo metilo. Preferiblemente, R<2>es hidrógeno.

[0061] Incluso más preferiblemente, R<2>es alquilo o, especialmente, hidrógeno, y R<1>se selecciona independientemente entre hidrógeno, haluro, amino, nitro, sulfóxido, sulfonilo, sulfinato, sililo, silil éter y alquilo, alquenilo, arilo, heteroarilo, heteroalicíclico, alcoxi, ariloxi, alquiltio o ariltio opcionalmente sustituidos, tal como hidrógeno, alquilo C<1-6>(p. ej., haloalquilo), alcoxi, arilo, haluro, nitro, sulfonilo, sililo y alquiltio, por ejemplo, t-butilo, n-butilo, i-propilo, metilo, piperidinilo, metoxi, éter metil hexilo, -SCH<3>, -S(C<6>H<5>),H, nitro, trimetilsililo, metilsulfonilo (-SO<2>CH<3>), trietilsililo, halógeno o fenilo.

[0062] Cada aparición de R<1>puede ser igual o diferente, y R<1>y R<2>pueden ser iguales o diferentes. Preferiblemente, cada aparición de R<1>es la misma. Preferiblemente, cada aparición de R<2>es la misma. Cuando R<1>y R<2>son iguales, preferiblemente cada aparición de R<1>y R<2>es hidrógeno o metilo. Preferiblemente, cada aparición de R<1>es la misma, y cada aparición de R<2>es la misma, y R<1>es diferente de R<2>.

[0063] Preferiblemente, ambas apariciones de R<1>son iguales, y se seleccionan entre hidrógeno, haluro, amino, nitro, sulfóxido, sulfonilo, sulfinato, sililo, silil éter y un alquilo, alquenilo, arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, alcoxi, ariloxi o alquiltio opcionalmente sustituidos. Más preferiblemente, ambas apariciones de R<1>son iguales y se seleccionan entre haluro, sulfóxido, sililo y un alquilo, heteroarilo o alcoxi opcionalmente sustituidos. Aún más preferiblemente, ambas apariciones de R<1>son iguales y se seleccionan entre H, alquilo, arilo, alcoxi, trialquilsililo tal como trietilsililo, o haluro. Más preferiblemente aún, ambas apariciones de R<1>son iguales y se seleccionan entre H, alquilo, fenilo, haluro o trialquilsililo. Lo más preferiblemente, ambas apariciones de R<1>son iguales, y se seleccionen entre H, metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, t-butilo, t-amilo, t-octilo, metiltio, metoxi y trietilsililo.

[0064] Se apreciará que el grupo R<3>puede ser un grupo alquileno, alquenileno, alquinileno, heteroalquileno, heteroalquenileno o heteroalquinileno divalente que puede estar opcionalmente interrumpido por un grupo arilo, heteroarilo, alicíclico o heteroalicíclico, o puede ser un grupo arileno o cicloalquileno divalente que actúa como un grupo puente entre dos centros de nitrógeno en el macrociclo de fórmula (I). Por lo tanto, cuando R<3>es un grupo alquileno, tal como 2,2-dimetilpropano-1,3-diilo, el grupo R<3>tiene la estructura –CH<2>-C(CH<3>)<2>-CH<2>-. Por lo tanto, las definiciones de los grupos alquilo, arilo, cicloalquilo, etc. establecidas en el presente documento también se relacionan respectivamente con los grupos alquileno, arileno, cicloalquileno, etc. divalentes establecidos para R<3>, y también pueden estar opcionalmente sustituidos. Las opciones ejemplares para R<3>incluyen etano-1,2-diilo, 2,2-fluoropropano-1,3-diilo, 2,2-dimetilpropano-1,3-diilo, propano-1,3-diilo, butano-1,4-diilo, fenileno, ciclohexano-1,4-diilo, ciclohexano-1,2-diilo o bifenileno. Cuando R<3>es ciclohexano-1,4-diilo o ciclohexano-1,2-diilo, puede ser la forma racémica, RR- o SS-.

[0065] R<3>puede seleccionarse independientemente entre alquileno, alquenileno, alquinileno, heteroalquileno, heteroalquenileno o heteroalquinileno, arileno o cicloalquileno sustituidos o no sustituidos. Preferiblemente, R<3>se selecciona entre alquileno, cicloalquileno, alquenileno, heteroalquileno y arileno sustituidos o no sustituidos. Más preferiblemente, R<3>se selecciona entre –CH<2>C(CH<3>)<2>CH<2>-, -CH<2>CH<2>CH<2>-, -CH<2>CH(CH<3>)CH<2>-, -CH<2>C(CH<2>C<6>H<5>)<2>CH<2>-, –(C<6>H<4>)-, -CH<2>CH<2>-, -CH<2>-CH<2>CH<2>CH<2>-, -CH<2>CH<2>N(CH<3>)CH<2>CH<2>-, –(C<6>H<10>)- o -CH<2>CH<2>CH(C<2>H<5>)-. Aún más preferiblemente R<3>se selecciona entre –CH<2>C(CH<3>)<2>CH<2>-, -CH<2>CH<2>-, -CH<2>CH<2>CH<2->, -CH<2>CH(CH<3>)CH<2>-, -CH<2>C(CH<2>C<6>H<5>)<2>CH<2>-, -CH<2>CH<2>CH(C<2>H<5>)-, -CH<2>CH<2>CH<2>CH<2>-. Más preferiblemente aún, R<3>se selecciona entre –CH<2>C(CH<3>)<2>CH<2>-, CH<2>CH<2>CH<2>-, -CH<2>CH(CH<3>)CH<2>- y -CH<2>C(C<2>H<5>)<2>CH<2>-.

[0066] R<3>puede seleccionarse independientemente entre alquilenos sustituidos o no sustituidos y arilenos sustituidos o no sustituidos, preferiblemente propilenos sustituidos o no sustituidos, tales como propano-1,3-diilo y 2,2-dimetilpropano-1,3-diilo, y fenileno o bifenileno sustituidos o no sustituidos. Preferiblemente, ambas apariciones de R<3>son las mismas. Incluso más preferiblemente, R<3>es un propano-1,3-diilo sustituido, tal como 2,2-di(alquil)propano-1,3-diilo, especialmente 2,2-dimetilpropano-1,3-diilo.

[0067] Preferiblemente, cada R<4>se selecciona independientemente entre hidrógeno y alifático o arilo opcionalmente sustituido. Más preferiblemente, cada R<4>se selecciona independientemente entre hidrógeno y alquilo o arilo opcionalmente sustituido. Incluso más preferiblemente, cada R<4>es la misma, y se selecciona entre hidrógeno y alquilo o arilo opcionalmente sustituido. Los grupos R<4>ejemplares incluyen hidrógeno, metilo, etilo, npropilo, n-butilo, fenilo y trifluorometilo, preferiblemente hidrógeno, metilo o trifluorometilo. Incluso más preferiblemente, cada R<4>es hidrógeno.

[0068] En combinaciones preferidas del grupo R<4>y del grupo R<1>, R<1>se selecciona entre H, metilo, etilo, n-propilo, nbutilo, t-butilo, t-octilo, Cl, Br, F, nitro, trimetilsililo, trietilsililo, metoxi o metiltio y R<4>se selecciona entre H, metilo, etilo, n-propilo, fenilo, trifluorometilo.

[0069] Preferiblemente, R<5>se selecciona independientemente entre hidrógeno, alifático opcionalmente sustituido, heteroalifático, alicíclico, alcanoato, arilato, carboxilo, heteroalicíclico, arilo, heteroarilo, alquilheteroarilo o alquilarilo; o dos grupos R5 pueden ser juntos un grupo alquileno opcionalmente sustituido, por ejemplo un grupo C(1-10alquileno) opcionalmente sustituido por un grupo arilo opcionalmente sustituido. Al menos una especie R<5>es hidrógeno. En realizaciones de la invención, una, dos, tres o cuatro especies R<5>pueden ser hidrógeno, como se muestra en las estructuras (IIa) – (IId) anteriores. Las especies NR<5>que son NH proporcionan un sitio o sitios para la reacción del compuesto de estructura (III) y la introducción de la especie R<6>. Por lo tanto, una especie NH en el compuesto de estructura (II) puede proporcionar el sitio para una especie NR<6>en el compuesto de estructura (I).

[0070] Preferiblemente,R<5>se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido que está opcionalmente interrumpido por al menos un átomo de N, o por al menos un átomo de O, o por al menos un átomo de S, alquiltio opcionalmente sustituido, alquilarilo, alquilheteroarilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquenilo, heteroalquinilo, arilo, heteroarilo, alicíclico, heteroalicíclico, sulfonato, alcanoato (-C(O)-OR<10>), carbonilo (-C(O)-R<10>), éter o poliéter, arilato o carboxilo. Especies R<5>más preferidas incluyen grupos opcionalmente sustituidos seleccionados de alquilo (tal como metilo, etilo, propilo, butilo), alquilarilo, alquilheteroarilo (tal como bencilo, bencilo sustituido o metil piridina), alquenilo (tal como alilo), alquinilo (tal como propargilo), sulfonato (tal como tosilato), alcanoato (tal como –C(O)-O-t-butilo (BOC), -C(O)-O-bencilo, -C(O)-O-9-fluorenilmetilo (FMOC)), y aril-C(O)OR<10>, alquilaril-C(O)OR<10>, alquil-C(O)-OR<10>opcionalmente sustituidos (tal como -CH<2>-C(O)-OMe, -CH<2>CH<2>-C(O)-OMe) o alquil-C≡N (tal como -CH<2>CH<2>-C≡N). Las especies R<5>más preferidas incluyen metilo, etilo, propilo (preferiblemente n-propilo), butilo (preferiblemente nbutilo), alilo, propargilo, bencilo, 4-nitrobencilo, -CH<2>CH<2>-C(O)-OR<10>, -CH<2>CH<2>-C≡N. o -alquilo C(1-4)C(O)O-, por ejemplo, acetato o propanoato, o alquilarilC(O)O- o arilC(O)O- opcionalmente sustituidos, por ejemplo benzoato que no está sustituido o está sustituido en el anillo con 1, 2 o 3 grupos alquilo C(1-4). Se apreciará que algunos de los grupos definidos anteriormente estarán asociados con un catión. El catión normalmente será un catión de sodio, litio o amonio.

[0071] Cuando existe una pluralidad de grupos R<5>que no son hidrógeno, tales grupos pueden ser idénticos o pueden ser todos diferentes entre sí.

[0072] En algunas realizaciones, dos especies R<5>se seleccionan juntas entre metileno –CH<2>–, etileno –CH<2>–CH<2>–, propileno –CH<2>–CH<2>–CH<2>– o fenilmetileno –CH(Ph) –, unidas a dos grupos N diferentes del compuesto de estructura (II).

[0073] Cada R<6>se selecciona independientemente entre alquilarilo, opcionalmente bencilo, o se selecciona entre alquilo C(1-1), alilo o propargilo.

[0074] En combinaciones preferidas del grupo R<6>y del grupo R<1>, R<1>se selecciona entre H, metilo, etilo, n-propilo, nbutilo, t-butilo, t-octilo, Cl, Br, F, nitro, trimetilsililo, trietilsililo, metoxi o metiltio y R<6>se selecciona entre metilo, etilo, n-propilo, n-butilo, alilo y bencilo.

[0075] Cuando existe una pluralidad de grupos R<6>, dichos grupos son preferiblemente idénticos.

[0076] Preferiblemente, cada grupo R<5>es diferente de cada grupo R<6>.

[0077] El compuesto que tiene la estructura (III) introduce grupos R<6>para proporcionar el compuesto de fórmula (I). El grupo saliente L del compuesto que tiene la estructura (III) se selecciona preferiblemente entre halógeno, por ejemplo: cloro, bromo o yodo; o un grupo éter (por ejemplo cuando el compuesto R<6>-L es un compuesto de trialquiloxonio); o una amina terciaria (por ejemplo cuando el compuesto R<6>–L es una sal de amonio cuaternario, por ejemplo una sal de tetraalquil amonio; o un grupo sulfonato de fórmula –O-SO<2>-R<x>donde R<x>se selecciona de alifático o arilo o alcarilo opcionalmente sustituido; por ejemplo un alquil sulfonato, aril sulfonato, halosulfonato o trifluoroalquil sulfonato, por ejemplo tosilato, mesilato, triflato, fluorosulfonato, nosilato o brosilato; o un grupo de fórmula –O--SO<2>-O-R<y>o –O--CO-O-R<y>donde R<y>representa alifático o arilo o alcarilo opcionalmente sustituidos, preferiblemente un grupo alquilo, por ejemplo metilo y etilo. Los compuestos de sulfonato adecuados para su uso en la presente invención pueden estar unidos a polímeros, por ejemplo sobre poliestireno. Cuando el grupo saliente L es de fórmula -O--SO<2>-O-R<y>o –O--CO-O-R<y>se prefiere que R<6>y R<y>sean idénticos. Preferiblemente, ambos son grupos alquilo C<(1-4)>, preferiblemente ambos metilo o ambos etilo.

[0078] Una base para utilizar en el proceso del primer aspecto puede ser una base inorgánica o una base orgánica. Las bases inorgánicas preferidas incluyen compuestos de metal, por ejemplo, de metales del Grupo 1 y del Grupo II. Los compuestos de metal preferidos son carbonatos, hidrogenocarbonatos, alcanoatos, hidróxidos, silicatos, fosfatos y boratos. Las especies catiónicas preferidas de los mismos son los metales del Grupo 1, preferiblemente sodio, potasio o cesio; los metales del Grupo II, preferiblemente magnesio, calcio, estroncio y bario; o amonio. Las especies aniónicas preferidas de los compuestos de metal son los alcanoatos (C1-4) (especialmente acetatos), carbonatos e hidróxidos. Las bases preferidas incluyen carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de cesio, carbonato de magnesio, carbonato de calcio, carbonato de amonio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de magnesio, hidróxido de calcio, hidróxido de amonio, alcanoatos de sodio (C1-10), preferiblemente alcanoatos de sodio (C1-4), especialmente acetato de sodio, alcanoatos de potasio, preferiblemente alcanoatos de potasio (C1-4), especialmente acetato de potasio, metasilicato de sodio, metasilicato de potasio, borato de sodio, borato de potasio, fosfato trisódico, fosfato disódico, fosfato monosódico, fosfato monopotásico, fosfato dipotásico y fosfato tripotásico. Las bases especialmente preferidas son carbonato de sodio, carbonato de potasio, acetato de sodio, acetato de potasio, fosfato mono-, di- o trisódico, fosfato mono-, di- o tripotásico, hidróxido de sodio o hidróxido de potasio.

[0079] Las bases orgánicas preferidas incluyen bases de amina terciaria, que llevan adecuadamente grupos seleccionados entre alquilo y alquileno. Preferiblemente, las bases de alquilamina terciaria tienen de 1 a 3 grupos amina y grupos alquilo C(1-10) o alquileno C(1-10) en lugar de todas las especies de N-hidrógeno. Las bases de alquilamina terciaria preferidas son las de fórmula (alquilo C1-10)<3>-N, especialmente trietilamina, tripropilamina, tributilamina, tri-isobutilamina o diisopropiletilamina. Las bases orgánicas preferidas pueden incluir además bases de trialcanolamina, especialmente trietanolamina.

[0080] Una base preferida para utilizar en el proceso de la invención tiene un pKb en el rango de -2 a 14 cuando está en una solución acuosa. Se entenderá que el proceso de la presente invención no necesita emplear condiciones acuosas y, por lo tanto, el pKb de la base no representa ningún pKb medible en las condiciones de reacción. Más bien, se utiliza una representación de la resistencia de la base y se cree que proporciona una guía útil para las bases que son adecuadas para su uso en la presente invención. En realizaciones preferidas, el pKb se encuentra en el rango de al menos 0 (cero) a menos de 13,5. Preferiblemente, la base tiene un pKb de al menos 0, preferiblemente al menos 0,5, preferiblemente al menos 1, más preferiblemente al menos 2, más preferiblemente al menos 3. Preferiblemente, tiene un pKb no mayor de 13, preferiblemente no mayor de 12, más preferiblemente no mayor de 10.

[0081] El procedimiento de la presente invención puede tener lugar en presencia de un disolvente. Sin embargo, en realizaciones de la invención, los reactivos descritos anteriormente, en particular el compuesto de estructura (III) y/o la base, pueden funcionar como disolvente, y no se emplea ningún otro disolvente.

[0082] Cuando se emplea un disolvente (además de las especies reactivas), puede seleccionarse adecuadamente entre alquilo sustituido, alcanol opcionalmente sustituido (especialmente alcanol halogenado; siendo los átomos de halógeno adecuados cloro, bromo y yodo), un éter cíclico, un éter alifático, una dialquilformamida, una cetona, un éster, un sulfóxido de dialquilo, un nitrilo de alquilo, arilo opcionalmente sustituido; o heteroarilo opcionalmente sustituido. En algunas realizaciones también se puede utilizar agua. Se puede utilizar un solo disolvente o una mezcla de disolventes.

[0083] Los disolventes preferidos tienen hasta 20 átomos de carbono, preferiblemente hasta 12 átomos de carbono, preferiblemente hasta 8 átomos de carbono.

[0084] Los grupos alquilo sustituidos preferidos incluyen grupos haloalquilo C(1-4), preferiblemente grupos cloroalquilo (C1-4), por ejemplo cloroformo o diclorometano.

[0085] Los alcanoles y haloalcanoles preferidos son metanol, etanol, propanol, isopropanol, isobutanol, alcohol tbutílico, fenol, n-butanol y alcohol clorocaprílico. Los alcanoles especialmente preferidos son el metanol y el etanol. Un alcanol particularmente preferido es el metanol.

[0086] Los éteres cíclicos preferidos son compuestos cicloalifáticos opcionalmente sustituidos que tienen de 5 a 8 átomos de anillo, de los cuales al menos un átomo de anillo es un átomo de oxígeno. Los sustituyentes preferidos son uno o dos grupos alquilo C(1-4). Ejemplos de éteres cíclicos adecuados incluyen tetrahidrofurano, tetrahidrofuranos sustituidos con alquilo C(1-4), por ejemplo 2-metiltetrahidrofurano, dioxano y dioxolano.

[0087] Los éteres alifáticos preferidos incluyen éteres simples, por ejemplo alquileno interrumpido por uno o más átomos de oxígeno, siendo por ejemplo éteres de fórmula R-O-R, donde cada R representa un grupo alquilo; o pueden ser glicoles, éteres de glicol y dialquil glicoles. Los éteres simples preferidos tienen la fórmula C(1-6)alquil-O-C(1-6)alquilo, por ejemplo éter dibutílico. Los glicoles preferidos tienen la fórmula HO-C(1-6)alquil-OH. Los éteres de glicol preferidos tienen la fórmula C(1-6)alquil-O-C(1-6)alquil-OH. Los dialquilglicoles preferidos tienen la fórmula C(1-6)alquil-O-C(1-6)alquil-O-C(1-6)alquil, por ejemplo, el dimetiloxietano.

[0088] Los nitrilos de alquilo preferidos son nitrilos de alquilo C(1-10), preferiblemente nitrilos de alquilo C(1-4), por ejemplo acetonitrilo.

[0089] Las dialquilformamidas preferidas son di-C(1-10)alquil formamidas, preferiblemente C(1-4)alquil formamidas, por ejemplo dimetil formamida.

[0090] Las cetonas preferidas son diC(1-10)alquil cetonas, preferiblemente di(C(1-4)alquil cetonas, por ejemplo acetona.

[0091] Los ésteres preferidos son ésteres de alcanoato C(1-10), por ejemplo ésteres de alcanoato de alquilo C(1-4) y C(1-4), por ejemplo acetato de etilo.

[0092] Los sulfóxidos de dialquilo preferidos son sulfóxidos de di-C(1-10)alquilo, preferiblemente sulfóxidos de diC(1-4)alquilo, por ejemplo sulfóxido de dimetilo.

[0093] Los grupos arilo opcionalmente sustituidos preferidos incluyen benceno sustituido por 1-3 grupos alquilo (C(1-4). Los disolventes de alquilbenceno especialmente preferidos incluyen tolueno, xileno y etilbenceno.

[0094] Un grupo heteroarilo opcionalmente sustituido preferido es piridina.

[0095] Preferiblemente, el proceso de la presente invención se lleva a cabo a una temperatura en el rango de 0 a 100 °C, más preferiblemente entre de 20 a 80 °C. Algunas realizaciones preferidas se llevan a cabo a temperatura ambiente. Otras realizaciones preferidas se llevan a cabo a la temperatura de reflujo del sistema de reacción.

[0096] En un proceso preferido de la presente invención, la relación molar de la base con respecto al compuesto precursor que tiene la estructura (II) es al menos 1; preferiblemente al menos 2; en algunas realizaciones es preferiblemente al menos 4; preferiblemente al menos 5.

[0097] En un proceso preferido de la presente invención, la relación molar de la base con respecto al compuesto precursor que tiene la estructura (II) no es mayor que 7,5; preferiblemente no mayor que 6.

[0098] Preferiblemente, la relación molar de la base con respecto al número de sitios NH en el compuesto de estructura (II) es de 1 a 1,9, preferiblemente de 1,1 a 1,8 y, más preferiblemente, de 1,25 a 1,75.

[0099] Los precursores de ligando de bifenol que tienen la estructura (II) utilizados en la presente invención y que tienen cuatro grupos NH en el anillo macrocíclico se describen en fuentes disponibles públicamente; por ejemplo, en el documento WO2016/012785 y en Chen et al., CrystEngComm, 2013, 15, 5168-5178, descrito anteriormente.

[0100] Los precursores de ligando de bifenol que tienen la estructura (II) utilizada en la presente invención y que tienen uno, dos o tres grupos NH en el anillo macrocíclico (el otro átomo de N tiene un sustituyente) se pueden preparar utilizando la química del grupo protector en ausencia de una base, como se describe en el documento WO2016/012785. Se describen métodos alternativos en Hodgkin, Polymer Science: Part A: Polymer Chemistry Edition, Vol.24, 3117-3127 (1986), mencionado anteriormente.

[0101] Preferiblemente, el proceso de la presente invención no emplea un grupo protector que proteja las fracciones fenólicas. Sorprendentemente, se ha descubierto que el proceso avanza con un alto rendimiento para obtener el producto amino tetrasustituido de fórmula (I) incluso sin dicha protección. En realizaciones preferidas de la invención se logran rendimientos de más del 50 % del producto amino tetrasustituido de fórmula (I), incluso sin dicha protección. En ejemplos preferidos se han obtenido rendimientos sustancialmente mayores.

[0102] En el proceso de la invención, la base puede disolverse en el sistema de reacción. La base puede estar completamente disuelta ya al comienzo de la reacción. Alternativamente, la base puede ser heterogénea o puede estar parcialmente disuelta, pero capaz de aceptar protones a medida que avanza la reacción.

[0103] De acuerdo con un segundo aspecto de la invención, se proporciona un compuesto de estructura (Ie)

[0105]

[0107] en donde R<1>y R<2>se seleccionan independientemente entre hidrógeno, haluro, un grupo nitro, un grupo nitrilo, un grupo imina, –NCR<13>R<14>, una amina, un grupo éter –OR<15>o –R<16>OR<17>, un grupo éster –OC(O)R<10>o – C(O)OR<10>, un grupo amido –NR<9>C(O)R<9>o –C(O)-NR<9>(R<9>), –COOH, -C(O)R<15>, –OP(O)(OR<18>)(OR<19>), – P(O)R<20>R<21>, un grupo sililo, un grupo silil éter, un grupo sulfóxido, un grupo sulfonilo, un grupo sulfinato o un grupo acetiluro o un grupo alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, arilo, heteroarilo, alcoxi, ariloxi, alquiltio, ariltio, acilcíclico o heteroalicíclico opcionalmente sustituido;

[0108] R<3>se selecciona independientemente entre alquileno, alquenileno, alquinileno, heteroalquileno, heteroalquenileno, heteroalquinileno, arileno, heteroarileno o cicloalquileno opcionalmente sustituidos, en donde alquileno, alquenileno, alquinileno, heteroalquileno, heteroalquenileno y heteroalquinileno, en cada caso interrumpidos opcionalmente por arilo, heteroarilo, alicíclico o heteroalicíclico;

[0109] R<4>se selecciona independientemente entre hidrógeno, o alifático, heteroalifático, alicíclico, heteroalicíclico, arilo, heteroarilo, alquilheteroarilo o alquilarilo opcionalmente sustituidos

[0110] y E se selecciona independientemente entre NR<5>y NR<6>,

[0111] en donde R<5>se selecciona independientemente entre hidrógeno, alifático opcionalmente sustituido, heteroalifático, alicíclico, alcanoato, arilato, carboxilo, heteroalicíclico, arilo, heteroarilo, alquilheteroarilo o alquilarilo;

[0112] o dos especies R<5>pueden seleccionarse juntas entre alquileno, alquenileno o alquinileno opcionalmente sustituidos, unidos a dos grupos N diferentes del compuesto de estructura (II);

[0113] en donde R<6>se selecciona independientemente entre alifático opcionalmente sustituido, alicíclico, heteroalicíclico, arilo, heteroarilo, éter, poliéter o alquilarilo o alquilheteroarilo opcionalmente sustituido; con la primera condición de que al menos una de las especies E se ajuste a la definición dada para NR<6>; y con la segunda condición de que los grupos R<5>y R<6>no sean todos idénticos entre sí.

[0114] en donde R<9>, R<10>, R<13>, R<14>, R<18>, R<19>, R<20>y R<21>se seleccionan independientemente entre hidrógeno o un grupo alifático, heteroalifático, alicíclico, heteroalicíclico, arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido y R<15>, R<16>y R<17>se seleccionan independientemente entre un grupo alifático, heteroalifático, alicíclico, heteroalicíclico, arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido.

[0115] Por tanto, estos compuestos de estructura (Ie) son asimétricos respecto a sus grupos R<5>y R<6>.

[0116] En este aspecto de la invención, R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, E, R<6>, R<9>, R<10>, R<13>, R<14>, R<18>, R<19>, R<20>y R<21>pueden ser como se definen en cualquier declaración o reivindicación contenida en esta memoria descriptiva. R<5>en el compuesto de estructura (Ie) puede ser como se ha definido anteriormente para R<5>y no puede ser hidrógeno. Es el proceso del primer aspecto el que posibilita estos compuestos de estructura (Ie). En el proceso, el grupo o los grupos NH en el macrociclo de estructura (II) se reemplazan al introducirse el grupo o los grupos R<6>; mientras que el grupo o los grupos N-sustituyentes que ya están en el macrociclo (II) permanecen. Los grupos del macrociclo, designados como R<5>y R<6>en la definición de los compuestos (Ie), pueden seleccionarse para que no sean idénticos. Por lo tanto, se pueden proporcionar compuestos asimétricos de estructura (Ie).

[0117] Definiciones

[0118] Para los fines de la presente invención, un grupo alifático es una fracción hidrocarburo que puede ser de cadena lineal o ramificada y puede estar completamente saturado, o contener una o más unidades de insaturación, pero que no es aromático. El término "insaturado" significa una fracción que tiene uno o más enlaces dobles y/o triples. Por lo tanto, el término "alifático" pretende abarcar grupos alquilo, alquenilo o alquinilo, incluidos equivalentes multivalentes tales como alquileno, alquenileno y alquinileno, y combinaciones de los mismos. Un grupo alifático es preferiblemente un grupo alifático C<1-20>, es decir, un grupo alifático con 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 o 20 átomos de carbono. Preferiblemente, un grupo alifático es un alifático C<1-15>, más preferiblemente un alifático C<1-12>, más preferiblemente un alifático C<1-10>, incluso más preferiblemente un alifático C<1-8>, tal como un grupo alifático C<1->6.

[0119] Un grupo alquilo es preferiblemente un "grupo alquilo C<1-20>", es decir un grupo alquilo que es una cadena lineal o ramificada con de 1 a 20 carbonos. El grupo alquilo tiene por tanto 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 o 20 átomos de carbono. Preferiblemente, un grupo alquilo es un alquilo C<1-15>, preferiblemente un alquilo C<1-12>, más preferiblemente un alquilo C<1-10>, incluso más preferiblemente un alquilo C<1-8>, incluso más preferiblemente un grupo alquilo C<1-6>. Específicamente, los ejemplos de "grupo alquilo C<1-20>" incluyen grupo metilo, grupo etilo, grupo n-propilo, grupo isopropilo, grupo n-butilo, grupo isobutilo, grupo secbutilo, grupo terc-butilo, grupo n-pentilo, grupo n-hexilo, grupo n-heptilo, grupo n-octilo, grupo n-nonilo, grupo n-decilo, grupo n-undecilo, grupo n-dodecilo, grupo n-tridecilo, grupo n-tetradecilo, grupo n-pentadecilo, grupo n-hexadecilo, grupo n-heptadecilo, grupo n-octadecilo, grupo n-nonadecilo, grupo n-eicosilo, grupo 1,1-dimetilpropilo, grupo 1,2-dimetilpropilo, grupo 2,2-dimetilpropilo, grupo 1-etilpropilo, grupo n-hexilo, grupo 1-etil-2-metilpropilo, grupo 1,1,2-trimetilpropilo, grupo 1-etilbutilo, grupo 1-metilbutilo, grupo 2-metilbutilo, grupo 1,1-dimetilbutilo, grupo 1,2-dimetilbutilo, grupo 2,2-dimetilbutilo, grupo 1,3-dimetilbutilo, grupo 2,3-dimetilbutilo, grupo 2-etilbutilo, grupo 2-metilpentilo, grupo 3-metilpentilo y similares.

[0121] Los grupos alquenilo y alquinilo son preferiblemente "alquenilo C<2-20>" y "alquinilo C<2-20>", más preferiblemente "alquenilo C<2-15>" y "alquinilo C<2-15>", incluso más preferiblemente "alquenilo C<2-12>" y "alquinilo C<2-12>", incluso más preferiblemente "alquenilo C<2-10>" y "alquinilo C<2-10>", incluso más preferiblemente "alquenilo C<2-8>" y "alquinilo C<2-8>", lo más preferiblemente grupos "alquenilo C<2-6>" y "alquinilo C<2-6>", respectivamente.

[0123] El alquileno es divalente pero se define de otro modo como un grupo alquilo anteriormente. Del mismo modo, alquenileno y alquinileno se definen como equivalentes divalentes de alquenilo y alquinilo anteriores.

[0125] Un grupo heteroalifático (incluyendo heteroalquilo, heteroalquenilo y heteroalquinilo) es un grupo alifático como se ha descrito anteriormente, que además contiene uno o más heteroátomos. Por lo tanto, los grupos heteroalifáticos contienen preferiblemente de 2 a 21 átomos, preferiblemente de 2 a 16 átomos, más preferiblemente de 2 a 13 átomos, más preferiblemente de 2 a 11 átomos, más preferiblemente de 2 a 9 átomos, incluso más preferiblemente de 2 a 7 átomos, en donde al menos un átomo es un átomo de carbono. Los heteroátomos particularmente preferidos se seleccionan entre O, S, N, P y Si. Cuando los grupos heteroalifáticos tienen dos o más heteroátomos, los heteroátomos pueden ser iguales o diferentes.

[0127] El heteroalquileno es divalente pero se define de otro modo como un grupo heteroalquilo anteriormente. Del mismo modo, el heteroalquenileno y el heteroalquinileno se definen como equivalentes divalentes del heteroalquenilo y el heteroalquinilo anteriores. Un grupo alicíclico es un sistema de anillo alifático cíclico monocíclico o policíclico (incluyendo fusionados, en puente y espiro-fusionados) saturado o parcialmente insaturado que tiene de 3 a 20 átomos de carbono, es decir, un grupo alicíclico con 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 o 20 átomos de carbono. Preferiblemente, un grupo alicíclico tiene de 3 a 15, más preferiblemente de 3 a 12, incluso más preferiblemente de 3 a 10, incluso más preferiblemente de 3 a 8 átomos de carbono, incluso más preferiblemente de 3 a 6 átomos de carbono. El término "alicíclico" abarca grupos cicloalquilo, cicloalquenilo y cicloalquinilo. Se apreciará que el grupo alicíclico puede comprender un anillo alicíclico que lleva uno o más sustituyentes alquilo enlazantes o no enlazantes, tales como -CH<2>-ciclohexilo. Específicamente, los ejemplos de grupo cicloalquilo C<3-20>incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, adamantilo y ciclooctilo.

[0129] Un grupo heteroalicíclico es un grupo alicíclico como se ha definido anteriormente que tiene, además de átomos de carbono, uno o más heteroátomos en el anillo, que se seleccionan preferiblemente entre O, S, N, P y Si. Los grupos heteroalicíclicos contienen preferiblemente de uno a cuatro heteroátomos, que pueden ser iguales o diferentes. Los grupos heteroalicíclicos contienen preferiblemente de 5 a 20 átomos, más preferiblemente de 5 a 14 átomos, incluso más preferiblemente de 5 a 12 átomos.

[0131] Un grupo arilo es un sistema de anillo monocíclico o policíclico que tiene de 5 a 20 átomos de carbono. Un grupo arilo es preferiblemente un "grupo arilo C<6-12>" y es un grupo arilo constituido por 6, 7, 8, 9, 10, 11 o 12 átomos de carbono e incluye grupos de anillos condensados, tales como un grupo de anillos monocíclicos o un grupo de anillos bicíclicos y similares. Específicamente, los ejemplos de "grupo arilo C<6-10>" incluyen el grupo fenilo, el grupo bifenilo, el grupo indenilo, el grupo naftilo o el grupo azulenilo y similares. Cabe señalar que los anillos condensados, tales como el indano y tetrahidronaftaleno, también están incluidos en el grupo arilo.

[0133] Un grupo heteroarilo es un grupo arilo que tiene, además de átomos de carbono, de uno a cuatro heteroátomos en el anillo que se seleccionan preferiblemente entre O, S, N, P y Si. Un grupo heteroarilo tiene preferiblemente de 5 a 20, más preferiblemente de 5 a 14 átomos de anillo. Específicamente, los ejemplos de un grupo heteroarilo incluyen piridina, imidazol, metilimidazol y dimetilaminopiridina.

[0135] Ejemplos de grupos alicíclicos, heteroalicíclicos, arilo y heteroarilo incluyen, pero no se limitan a, ciclohexilo, fenilo, acridina, bencimidazol, benzofurano, benzotiofeno, benzoxazol, benzotiazol, carbazol, cinolina, dioxina, dioxano, dioxolano, ditiano, ditiazina, ditiazol, ditiolano, furano, imidazol, imidazolina, imidazolidina, indol, indolina, indolizina, indazol, isoindol, isoquinolina, isoxazol, isotiazol, morfolina, naftiridina, oxazol, oxadiazol, oxatiazol, oxatiazolidina, oxazina, oxadiazina, fenazina, fenotiazina, fenoxazina, ftalazina, piperazina, piperidina, pteridina, purina, pirano, pirazina, pirazol, pirazolina, pirazolidina, piridazina, piridina, pirimidina, pirrol, pirrolidina, pirrolina, quinolina, quinoxalina, quinazolina, quinolizina, tetrahidrofurano, tetrazina, tetrazol, tiofeno, tiadiazina, tiadiazol, tiatriazol, tiazina, tiazol, tiomorfolina, tianaftaleno, tiopirano, triazina, triazol y tritiano.

[0136] El arileno es divalente pero se define de otro modo como un grupo alquilo anteriormente. Del mismo modo, el heteroarileno se define como equivalentes divalentes de heteroarilo y el cicloalquileno como equivalentes divalentes de alicíclico y heteroalicíclico anteriores.

[0137] El término "haluro" o "halógeno" o "halo" se utilizan indistintamente y, tal como se utiliza en el presente documento, significa un átomo de flúor, un átomo de cloro, un átomo de bromo, un átomo de yodo y similares, preferiblemente un átomo de flúor, un átomo de bromo o un átomo de cloro, y más preferiblemente un átomo de flúor.

[0138] Un grupo haloalquilo es preferiblemente un "grupo haloalquilo C<1-20>", más preferiblemente un "grupo haloalquilo C<1-15>", más preferiblemente un "grupo haloalquilo C<1-12>", más preferiblemente un "grupo haloalquilo C<1-10>", incluso más preferiblemente un "grupo haloalquilo C<1-8>", incluso más preferiblemente un "grupo haloalquilo C<1-6>" y es un alquilo C<1-20>, un alquilo C<1-15>, un alquilo C<1-12>, un alquilo C<1-10>, un alquilo C<1-8>o un grupo alquilo C<1-6>, respectivamente, como se describió anteriormente sustituido con al menos un átomo de halógeno, preferiblemente 1, 2 o 3 átomos de halógeno. Específicamente, los ejemplos de "grupo haloalquilo C<1-20>" incluyen un grupo fluorometilo, un grupo difluorometilo, un grupo trifluorometilo, un grupo fluoroetilo, un grupo difluoroetilo, un grupo trifluoroetilo, un grupo clorometilo, un grupo bromometilo, un grupo yodometilo y similares.

[0139] Un grupo alcoxi es preferiblemente un "grupo alcoxi C<1-20>", más preferiblemente un "grupo alcoxi C<1-15>", más preferiblemente un "grupo alcoxi C<1-12>", más preferiblemente un "grupo alcoxi C<1-10>", incluso más preferiblemente un "grupo alcoxi C<1-8>", incluso más preferiblemente un "grupo alcoxi "C<1-6>" y es un grupo oxi que está unido al grupo alquilo C<1-20>, alquilo C<1-15>, alquilo C<1-12>, alquilo C<1-10>, alquilo C<1-8>o alquilo C<1-6>respectivamente, definido previamente. Específicamente, los ejemplos de "grupo alcoxi C<1-20>" incluyen un grupo metoxi, un grupo etoxi, un grupo n-propoxi, un grupo isopropoxi, un grupo n-butoxi, un grupo isobutoxi, un grupo sec-butoxi, un grupo terc-butoxi, un grupo n-pentiloxi, un grupo isopentiloxi, un grupo sec-pentiloxi, un grupo n-hexiloxi, un grupo isohexiloxi, un grupo n-hexiloxi, un grupo n-heptiloxi, un grupo n-octiloxi, un grupo n-noniloxi, un grupo n-deciloxi, un grupo n-undeciloxi, un grupo n-dodeciloxi, un grupo n-trideciloxi, un grupo n-tetradeciloxi, un grupo n-pentadeciloxi, un grupo n-hexadeciloxi, un grupo n-heptadeciloxi, un grupo n-octadeciloxi, un grupo n-nonadeciloxi, un grupo n-eicosiloxi, un grupo 1,1-dimetilpropoxi, un grupo 1,2-dimetilpropoxi, un grupo 2,2-dimetilpropoxi, un grupo 2-metilbutoxi, un grupo 1-etil-2-metilpropoxi, un grupo 1,1,2-trimetilpropoxi, un grupo 1,1-dimetilbutoxi, un grupo 1,2-dimetilbutoxi, un grupo 2,2-dimetilbutoxi, un grupo 2,3-dimetilbutoxi, un grupo 1,3-dimetilbutoxi, un grupo 2-etilbutoxi, un grupo 2-metilpentiloxi, un grupo 3-metilpentiloxi y similares.

[0140] Un grupo ariloxi es preferiblemente un "grupo ariloxi C<5-20>", más preferiblemente un "grupo ariloxi C<6-12>", incluso más preferiblemente un "grupo ariloxi C<6-10>" y es un grupo oxi que está unido al grupo arilo C<5-20>, arilo C<6-12>o arilo C<6-10>respectivamente, definido previamente.

[0141] Un grupo alquiltio es preferiblemente un "grupo alquiltio C<1-20>", más preferiblemente un "grupo alquiltio C<1-15>", más preferiblemente un "grupo alquiltio C<1-12>", más preferiblemente un "grupo alquiltio C<1-10>", incluso más preferiblemente un "grupo alquiltio C<1-8>", incluso más preferiblemente un "grupo alquiltio C<1-6>" y es un grupo tio (-S-) que está unido al grupo alquilo C<1-20>, alquilo C<1-15>, alquilo C<1-12>, alquilo C<1-10>, alquilo C<1-8>o alquilo C<1-6>respectivamente, definido previamente. Un grupo alquiltio utilizado como sustituyente como se define en el presente documento, puede estar conectado a través de un átomo de carbono del grupo alquilo como se ha definido anteriormente o del átomo de azufre del grupo tio. Un grupo ariltio es preferiblemente un "grupo ariltio C<5-20>", más preferiblemente un "grupo ariltio C<6-12>", incluso más preferiblemente un "grupo ariltio C<6-10>" y es un grupo tio (-S-) que está unido al grupo arilo C<5-20>, arilo C<6-12>o arilo C<6-10>respectivamente, definido previamente.

[0142] Un grupo alquilarilo es preferiblemente un "grupo alquil C<1-20>arilo C<6-12>", más preferiblemente un "grupo alquil C<1-16>arilo C<6-12>", incluso más preferiblemente un "grupo alquil C<1-6>arilo C<6-12>" y es un grupo arilo como se ha definido anteriormente unido en cualquier posición a un grupo alquilo como se ha definido anteriormente. El punto de fijación del grupo alquilarilo a una molécula puede ser a través de la porción alquilo y, por lo tanto, preferiblemente, el grupo alquilarilo es -CH<2>-Ph o -CH<2>-CH<2>-Ph. Un grupo alquilarilo también puede denominarse "aralquilo".

[0143] Un grupo sililo es preferiblemente un grupo –Si(R<s>)<3>, donde cada R<s>puede ser independientemente un grupo alifático, heteroalifático, alicíclico, heteroalicíclico, arilo o heteroarilo como se ha definido anteriormente. En ciertas realizaciones, cada R<s>es independientemente un alifático, alicíclico o arilo no sustituido. Preferiblemente, cada R<s>es un grupo alquilo seleccionado entre metilo, etilo o propilo.

[0144] Un grupo silil éter es preferiblemente un grupo OSi(R<5>)<3>en donde cada R<5>puede ser independientemente un grupo alifático, heteroalifático, alicíclico, heteroalicíclico, arilo o heteroarilo como se ha definido anteriormente. En ciertas realizaciones, cada R<5>puede ser independientemente un alifático, alicíclico o arilo no sustituido. Preferiblemente, cada R<5>es un fenilo opcionalmente sustituido o grupo alquilo opcionalmente sustituido seleccionado de metilo, etilo, propilo o butilo (tal como n-butilo o terc-butilo (tBu)). Los grupos silil éter ejemplares incluyen OSi(CH<3>)<3>, OSi(C<2>H<5>)<3>, OSi(C<6>H<5>)<3>, OSi(CH<3>)<2>(tBu), OSi(tBu)<3>y OSi(C<6>H<5>)<2>(tBu).

[0145] Un grupo nitrilo (también conocido como grupo ciano) es un grupo CN.

[0146] Un grupo imina es un grupo –CR<6>NR<6>, preferiblemente un grupo –CHNR<6>donde R<6>es un grupo alifático, heteroalifático, alicíclico, heteroalicíclico, arilo o heteroarilo como se ha definido anteriormente. En ciertas realizaciones, R<6>es alifático, alicíclico o arilo no sustituido. Preferiblemente, R<6>es un grupo alquilo seleccionado entre metilo, etilo o propilo.

[0147] Un grupo acetiluro contiene un triple enlace C≡C-R<7>, preferiblemente en donde R<7>puede ser hidrógeno, un grupo alifático, heteroalifático, alicíclico, heteroalicíclico, arilo o heteroarilo como se ha definido anteriormente. Para los fines de la invención, cuando R<7>es alquilo, el triple enlace puede estar presente en cualquier posición a lo largo de la cadena de alquilo. En ciertas realizaciones, R<7>es alifático, alicíclico o arilo no sustituido. Preferiblemente, R<7>es metilo, etilo, propilo o fenilo.

[0148] Un grupo amino es preferiblemente -NH<2>, -NHR<8>o -N(R<8>)<2>en donde R<8>puede ser un alifático, heteroalifático, alicíclico, heteroalicíclico, un grupo sililo, un grupo arilo o heteroarilo como se ha definido anteriormente. Se apreciará que cuando el grupo amino es N(R<8>)<2>, cada grupo R<8>puede ser igual o diferente. En ciertas realizaciones, cada R<8>es independientemente un alifático, alicíclico, sililo o arilo no sustituido. Preferiblemente, R<8>es metilo, etilo, propilo, Si(CH<3>)<3>o fenilo.

[0149] Un grupo amido es preferiblemente –NR<9>C(O)R<9>o –C(O)-NR<9>(R<9>) en donde R<9>puede ser hidrógeno, un grupo alifático, heteroalifático, alicíclico, heteroalicíclico, arilo o heteroarilo como se ha definido anteriormente. En ciertas realizaciones, R<9>es alifático, alicíclico o arilo no sustituido. Preferiblemente, R<9>es hidrógeno, metilo, etilo, propilo o fenilo. El grupo amido puede estar terminado por hidrógeno, un grupo alifático, heteroalifático, alicíclico, heteroalicíclico, arilo o heteroarilo.

[0150] Un grupo éster es preferiblemente –OC(O)R<10>o –C(O)OR<10>en donde R<10>puede ser hidrógeno, un grupo alifático, heteroalifático, alicíclico, heteroalicíclico, arilo o heteroarilo como se ha definido anteriormente. En ciertas realizaciones, R<10>es alifático, alicíclico o arilo no sustituido. Preferiblemente, R<10>es hidrógeno, metilo, etilo, propilo o fenilo. El grupo éster puede estar terminado por hidrógeno, un grupo alifático, heteroalifático, alicíclico, heteroalicíclico, arilo o heteroarilo.

[0151] Un grupo éter es preferiblemente –OR<15>o –R<16>OR<17>en donde R<15>, R<16>y R<17>pueden ser un grupo alifático, heteroalifático, alicíclico, heteroalicíclico, arilo o heteroarilo como se ha definido anteriormente. En ciertas realizaciones, R<15>, R<16>y R<17>son cada uno alifático, alicíclico o arilo no sustituido. Preferiblemente, R<15>, R<16>y R<17>son cada uno metilo, etilo, propilo o fenilo. El grupo éter puede estar terminado por hidrógeno, un grupo alifático, heteroalifático, alicíclico, heteroalicíclico, arilo o heteroarilo.

[0152] Un sulfóxido es preferiblemente –S(O)R<11>y un grupo sulfonilo es preferiblemente –S(O)<2>R<11>, en donde R<11>puede ser hidrógeno, un grupo alifático, heteroalifático, alicíclico, heteroalicíclico, arilo o heteroarilo como se ha definido anteriormente. En ciertas realizaciones, R<11>es alifático, alicíclico o arilo no sustituido. Preferiblemente, R<11>es hidrógeno, metilo, etilo, propilo o fenilo.

[0153] Un grupo sulfinato es preferiblemente –OSOR<12>en donde R<12>puede ser hidrógeno, un grupo alifático, heteroalifático, haloalifático, alicíclico, heteroalicíclico, arilo o heteroarilo como se ha definido anteriormente. En ciertas realizaciones, R<12>es alifático, alicíclico o arilo no sustituido. Preferiblemente, R<12>es hidrógeno, metilo, etilo, propilo o fenilo.

[0154] Los grupos R<13>, R<14>, R<18>, R<19>, R<20>y R<21>pueden ser un hidrógeno, un grupo alifático, heteroalifático, alicíclico, heteroalicíclico, arilo o heteroarilo como se ha definido anteriormente. En ciertas realizaciones, R<13>, R<14>, R<18>, R<19>, R<20>y R<21>son cada uno alifático, alicíclico o arilo no sustituido. Preferiblemente, R<13>, R<14>, R<18>, R<19>, R<20>y R<21>son cada uno hidrógeno, metilo, etilo, propilo o fenilo.

[0155] Por el término "fosfonio" tal como se utiliza en el presente documento se entiende el catión que comprende la fórmula PH<4>+

.

[0156] Cualquiera de los grupos alifáticos (incluidos alquilo, alquenilo, alquinilo, alquileno, alquenileno y alquinileno), heteroalifáticos (incluidos heteroalquilo, heteroalquenilo, heteroalquinilo, heteroalquileno, heteroalquenileno y heteroalquinileno), alicíclicos, carboxílicos, carboxilato, cicloalquileno, heteroalicíclicos, arilo, arileno, heteroarilo, heteroarileno, haloalquilo, alcoxi, ariloxi, alquiltio, ariltio, alquilarilo, sililo, silil éter, éster, sulfóxido, sulfonilo, imina, acetiluro, amino, sulfonato o amido, dondequiera que se mencionen anteriormente, particularmente cuando se mencionan como opcionalmente sustituidos anteriormente, pueden estar opcionalmente sustituidos por halógeno, hidroxi, nitro, alcoxi, ariloxi, alquiltio, ariltio, heteroariloxi, alquilarilo, amino, amido, imina, nitrilo, sililo, silil éter, éster, sulfóxido, sulfonilo, acetiluro, sulfonato o grupos alifáticos, heteroalifáticos, alicíclicos, heteroalicíclicos, arilo o heteroarilo opcionalmente sustituidos (por ejemplo, opcionalmente sustituidos por halógeno, hidroxi, nitro, alcoxi, ariloxi, alquiltio, ariltio, amino, imina, nitrilo, sililo, sulfóxido, sulfonilo, sulfonato o acetiluro).

[0157] Cuando se utiliza el término "opcionalmente sustituido" al comienzo de una lista de especies químicas, se quiere decir que todas las especies de la lista que pueden ser sustituidas pueden ser sustituidas opcionalmente; es decir, no se quiere decir que sólo la primera especie mencionada en la lista pueda ser sustituida opcionalmente.

[0158] Todas las características contenidas en el presente documento pueden combinarse con cualquiera de los aspectos anteriores y en cualquier combinación, siempre que se encuentren dentro del objeto de las reivindicaciones.

[0159] A continuación se describirán realizaciones de la invención con referencia a los siguientes ejemplos no limitantes.

[0160] Los precursores de ligando de bifenol no alquilado utilizados en los siguientes ejemplos se describen en el documento WO2016/012785.

[0161] Los precursores de ligando de bifenol parcialmente alquilados utilizados en los siguientes ejemplos se prepararon utilizando química de grupo protector en ausencia de una base, como se describe en el documento WO2016/012785.

[0162] La invención se ilustrará en mayor detalle por medio de los siguientes ejemplos no vinculantes.

[0163] Descripción experimental

[0164] Cabe señalar aquí que los ejemplos dados demuestran la amplitud de aplicabilidad del proceso de la presente invención. Los rendimientos informados en los siguientes ejemplos están sustancialmente no optimizados y las condiciones de reacción no se han adaptado exhaustivamente para adecuarse a los macrociclos objetivo individuales. Por lo tanto, algunos rendimientos son inferiores al < 40 %, pero se entiende que con variación de las condiciones, estos rendimientos podrían mejorarse sustancialmente. En muchos casos se obtuvieron rendimientos muy elevados incluso sin optimización. Cabe señalar que en cada caso, y como lo demuestran los datos de RMN adjuntos, no se observó alquilación de los fenoles. Los productos obtenidos fueron los compuestos difenólicos tetra-N-alquilados deseados.

[0165] Conjunto de ejemplos 1: Preparación del ligando tetrabencilado2

[0168]

[0171] A una solución de ligando1(1,00 g, 1,0 eq) en tetrahidrofurano (10 mL) y acetonitrilo (20 mL) se añadieron bromuro de bencilo (0,96 mL, 4,5 eq) y carbonato de sodio (1,05 g, 5,5 eq). La mezcla de reacción se agitó a reflujo durante 18 h. Después de este tiempo, la mezcla de reacción se filtró y la torta de filtración se lavó con acetonitrilo. La torta de filtración se solubilizó en diclorometano/agua y se separaron las fases. La fase acuosa se extrajo con diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio y los disolventes se evaporaron al vacío para producir el ligando tetrabencilado2(>85 %). MS (ESI): 913,6 [M+H]+; 1H RMN (400 MHz, CDCl<3>) δ (ppm) 10,60 (s, 2H, fenoles), 7,45 - 7,41 (m, 8H), 7,39 - 7,34 (m, 8H), 7,31 - 7,26 (m, 4H), 6,89 (s, 4H), 3,75 - 3,64 (m, 16H), 2,54 (s, 8H), 1,26 (s, 18H), 0,85 (s, 12H).

[0172] Conjunto de ejemplos 2: Preparación de ligandos tetraalquilados3, 4

[0173]

[0175] Procedimiento representativo: A una solución de ligando1(1,00 g, 1,0 eq) en tolueno (12 mL) y acetonitrilo (24 mL) se añadieron dietilsulfato (1,06 mL, 4,5 eq) y carbonato de sodio (1,05 g, 5,5 eq). La mezcla de reacción se agitó a 85 °C durante 2 días. Después de este tiempo, la mezcla de reacción se filtró y las aguas madre se evaporaron. El residuo se solubilizó en diclorometano/agua y se separaron las fases. La fase acuosa se extrajo con diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y se separaron las fases. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y los disolventes se evaporaron al vacío para producir el ligando tetraalquilado3(33 %).<1>H RMN (400 MHz, CDCl<3>) δ (ppm) 10,68 (s, 2H, fenoles), 6,95 (s, 4H), 3,63 (s, 8H), 2,55 (q,J= 6,9 Hz, 8H), 2,37 (s, 8H), 1,26 (s, 18H), 1,07 (t,J= 6,9 Hz, 12H), 0,78 (s, 12H). MS (ESI): 665,6 [M+H]<+>Datos de espectrometría de masas para el compuesto4(28 %): MS (ESI): 721,6 [M+H]<+>

[0176] Conjunto de ejemplos 3: Preparación de ligandos tetrametilados12 – 19

[0178]

[0180] Procedimiento representativo: A una suspensión de ligando1(R<1>=tBu, R<2>= H) (1,00 g, 1,0 eq) en acetonitrilo (30 mL) se añadieron Me<2>SO<4>(0,77 mL, 4,5 eq) y carbonato de sodio (1,05 g, 5,5 eq). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente (TA) durante 18 h. Después de este tiempo, la mezcla de reacción se filtró y la torta de filtración se lavó con acetonitrilo. La torta de filtración se solubilizó en diclorometano/agua y se separaron las fases. La fase acuosa se extrajo con diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio y los disolventes se evaporaron al vacío para producir el ligando tetrametilado12(R<1>=tBu, R<2>= H >70 %) como un polvo blanco.<1>H RMN (400 MHz, CDCl<3>) δ (ppm) 10,99 (s, 2H, fenoles), 6,96 (s, 4H), 3,59 (s, 8H), 2,38 (s, 8 H), 2,33 (s, 12H), 1,29 (s, 18H), 0,89 (s, 12H). MS (ESI) 609,4 [M+H]<+>

[0181] Datos de espectrometría de masas para los compuestos13-19:

[0182] 13(56 %) (R<1>= SMe, R<2>= H): MS (ESI) 589,3 [M+H]<+>

[0183] 14(53 %) (R<1>= Br, R<2>= H): MS (ESI) 655,2 [M+H]<+>

[0184] 15(52 %) (R<1>= F, R<2>= H): MS (ESI) 533,4 [M+H]<+>

[0185] 16(59 %) (R<1>= SiEt<3>, R<2>= H): MS (ESI) 725,5 [M+H]<+>

[0186] 17(33 %) (R<1>= OMe, R<2>= H): MS (ESI) 557,4 [M+H]<+>

[0187] 18(40 %) (R<1>=nBu, R<2>= H): MS (ESI) 609,4 [M+H]<+>

[0188] 19(40 %) (R<1>= Me, R<2>= Me): MS (ESI) 581,4 [M+H]<+>

[0189] Ejemplo 4: Preparación del ligando tetra-alilado20

[0190]

[0193] A una solución de ligando1(1,00 g, 1,0 eq) en tolueno (10 mL) y acetonitrilo (20 mL) se añadieron bromuro de alilo (0,70 mL, 4,5 eq) y carbonato de sodio (1,05 g, 5,5 eq). La mezcla de reacción se agitó a 50 °C durante 6 días. Después de este tiempo, la mezcla de reacción se filtró y la torta de filtración se lavó con acetonitrilo. La torta de filtración se solubilizó en diclorometano/agua y se separaron las fases. La fase acuosa se extrajo con diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio y los disolventes se evaporaron al vacío para producir el ligando el ligando tetra-alilado20(>90 %) como un polvo blanco. MS (ESI) 713,6 [M+H]<+>

[0194] Ejemplo 5: Preparación adicional del ligando tetrametilado12

[0196]

[0198] Ejemplo representativo: A una solución de ligando1(1,00 g, 1,0 eq) en 2-metil-tetrahidrofurano (9 mL) y acetona (18 mL) se añadieron dimetilsulfato (0,77 mL, 4,5 eq) y etanoato de sodio (1,04 g, 7,0 eq). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. Después de este tiempo, la mezcla de reacción se filtró y la torta de filtración se lavó con acetonitrilo. La torta de filtración se solubilizó en diclorometano/agua y se separaron las fases. La fase acuosa se extrajo con diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio y los disolventes se evaporaron al vacío para producir el ligando tetrametilado12(35 %).

[0199] Ejemplos de otras bases utilizadas en la preparación del ligando12:

[0200] Base = hidróxido de sodio (NaOH – 5,5 eq), disolvente = tetrahidrofurano/acetonitrilo (1:3), temperatura ambiente, 16 horas. Rendimiento = 18 %.

[0201] Base = hidróxido de sodio (Na<2>HPO<4>– 5,5 eq), disolvente = tetrahidrofurano/acetonitrilo (1:3), temperatura ambiente, 16 horas. Rendimiento = 20 %.

[0202] Ejemplo 6: Preparación del ligando tetrametilado22

[0204]

[0206] A una solución de ligando21(1,00 g, 1,0 eq) en metanol (30 mL) se añadieron dimetilsulfato (0,81 mL, 4,5 eq) y carbonato de sodio (1,10 g, 5,5 eq). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. Después de este tiempo, la mezcla de reacción se filtró y las aguas madre se evaporaron. El residuo se solubilizó en diclorometano/agua y se separaron las fases. La fase acuosa se extrajo con diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y se separaron las fases. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se evaporaron los disolventes.22(60 %); MS (ESI) 581,4 [M+H]<+>

[0207] Ejemplo 7: Preparación del ligando tetrametilado24

[0209]

[0211] A una solución de ligando23(1,00 g, 1,0 eq) en carbonato de dimetilo (30 mL) se añadió carbonato de sodio (1,06 g, 5,0 eq). La mezcla de reacción se agitó a reflujo durante 18 h. Después de este tiempo, la mezcla de reacción se filtró y las aguas madre se evaporaron. El residuo se solubilizó en diclorometano/agua y se separaron las fases. La fase acuosa se extrajo con diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y se separaron las fases. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se evaporaron los disolventes.24(45 %); MS (ESI) 553,4 [M+H]<+>Ejemplo 8: Preparación de ligandos trimetilados 29-32

[0213]

[0215] Procedimiento representativo: A una solución de25(0,835 g, 1,4 mmol) en THF (5 mL) y MeCN (10 mL) se añadió Me<2>SO<4>(0,48 mL, 5,0 mmol), seguido de Na<2>CO<3>(0,690 g, 6,5 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. Después de este tiempo, la mezcla de reacción se filtró y la torta de filtración se lavó con acetonitrilo. El sólido recogido se suspendió en DCM, se lavó con H<2>O y NaHCO<3>saturado, antes de secarlo sobre MgSO<4>y reducirlo en volumen para dar29(rendimiento del 70 %) como un<sólido blanco.>

[0216] <1>H RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm) 10,92 (br s, 2H, fenol), 7,00 (d, 1H, J = 2,5 Hz), 6,99 (d, 1H, J = 2,5 Hz.),

6,85 (d, 1H, J = 2,5 Hz,), 6,84 (d, 1H, J = 2,5 Hz,), 3,65 (s, 2H), 3,62 (s, 2H), 3,42 (s, 2H), 3,41 (s, 2H), 2,56 (q, 4H, J = 7,0 Hz), 2,40 (s, 2H), 2,37 (s, 2H), 2,33 (s, 3H), 2,33 (s, 2H), 2,31 (s, 2H), 2,25 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 1,25 (2xs, 18H), 1,05 (t, 3H, J = 7,0 Hz), 0,86 (s, 6H), 0,83 (s, 6H). MS (ESI)m/z= 623,5 [M+H]<+>.

[0217] Datos para los compuestos30-32:

[0218] 30(84 %) (R = Bn): MS (ESI) 685,4 [M+H]<+>

[0219] 31(67 %) (R = alilo): MS (ESI) 635,5 [M+H]<+>

[0220] 32(73 %) (R = p-NO<2>-C<6>H<5>-CH<2>): MS (ESI) 730,5 [M+H]<+>

[0221] Ejemplo 9: Preparación de ligandos trietilados y tribencilados 34, 35

[0222]

[0224] Ejemplo representativo: A una solución de33(1,501 g, 2,6 mmol) en tolueno (5 mL) y MeCN (8 mL) se añadió Et<2>SO<4>(1,2 mL, 9,3 mmol), seguido de Na<2>CO<3>(1,267 g, 11,9 mmol). La reacción se agitó a 60 °C durante la noche. La torta de filtración se recogió por filtración y se lavó con MeCN. El sólido recogido se suspendió en DCM, se lavó con H<2>O y NaHCO<3>saturado, antes de secarlo sobre MgSO<4>y reducirlo en volumen para dar34(rendimiento del 65 %) como un sólido blanco.

[0225] <1>H RMN (400 MHz, CDCl<3>) δ (ppm) 10,80 (br s, 2H, fenol), 6,97 (dd, 4H, J = 2,5, 11,6 Hz), 6,86 (dd, 4H, J = 2,4, 7,4 Hz,), 3,66 (d, 4H, J = 7,8 Hz,), 3,50 (s, 2H), 3,46 (s, 2H), 2,53 (m, 6H), 2,39 (d, 4H, J = 7,5 Hz.), 2,35 (s, 2H), 2,31 (s, 2H), 2,23 (3H, s), 1,25 (18H, d), 1,05 (6H, td. J = 1,5, 7,0 Hz), 1,01 (t, 3H, J = 7,0 Hz,), 0,82 (s, 6H), 0,79 (s, 6H). MS (ESI) 651,6 [M+H]<+>

[0226] Datos para el compuesto35 (74 %): Como en el ejemplo representativo, excepto que se utilizó BnBr como agente alquilante y se sustituyó el THF por tolueno. MS (ESI) 837,6 [M+H]<+>

[0227] Ejemplo 10: Preparación de ligandos dietilados y dibencilados 38, 39

[0229]

[0231] Ejemplo representativo:37(2,000 g, 3 mmol), BnBr (0,93 mL, 8 mmol) y Na<2>CO<3>(1,182 g, 11 mmol) se suspendieron en MeCN (30 mL) y se agitaron a 40 °C durante 2 días. La mezcla de reacción se filtró, se extrajo en DCM, se lavó con NaHCO<3>(x3), se secó sobre MgSO<4>, y se redujo en volumen para obtener39con un rendimiento del 75 %. MS (ESI) 821,6 [M+H]<+>

[0232] Datos para el compuesto38 (80 %): Como en el ejemplo representativo, excepto que se utilizó Et<2>SO<4>como agente alquilante y la reacción se llevó a cabo en THF/MeCN (1:2). MS (ESI) 697,5 [M+H]<+>.

[0233] Ejemplo 11: Preparación de los ligandos cis-dimetil-dialquilados42y43

[0234]

[0236] Procedimiento representativo: A una solución de40(1 g, 1,6 mmol) en THF (3 mL) y MeCN (8 mL) se añadió Me<2>SO<4>(0,34 mL, 3,6 mmol), seguido de Na<2>CO<3>(0,56 g, 5,3 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Después de este tiempo, la mezcla de reacción se filtró y la torta de filtración se lavó con acetonitrilo. El sólido recogido se suspendió en DCM, se lavó con H<2>O y NaHCO<3>saturado, antes de secarlo sobre MgSO<4>y reducirlo en volumen para dar42(rendimiento del 72 %) como un sólido blanco. MS (ESI) 637,2 [M+H]<+>.

[0237] Datos para el compuesto43(84 %), MS (ESI) 761,2 [M+H]<+>.

[0238] Todas las características divulgadas en esta memoria descriptiva y/o todas las etapas de cualquier método o proceso así divulgado, pueden combinarse en cualquier combinación, siempre que caigan dentro del objeto de las reivindicaciones, excepto combinaciones en las que al menos algunas de tales características y/o etapas sean mutuamente excluyentes.

Claims (10)

1. REIVINDICACIONES

1. Un proceso para preparar un ligando macrocíclico de aminobifenol tetrasustituido que tiene la estructura (I), que comprende la etapa de tratar un compuesto precursor que tiene la estructura (II) con un compuesto que tiene la estructura R<6>-L, donde L representa un grupo saliente (en adelante compuesto (III)) en presencia de una base;

en donde R<1>y R<2>se seleccionan independientemente entre hidrógeno, haluro, un grupo nitro, un grupo nitrilo, un grupo imina, –NCR<13>R<14>, una amina, un grupo éter –OR<15>o –R<16>OR<17>, un grupo éster –OC(O)R<10>o – C(O)OR<10>, un grupo amido –NR<9>C(O)R<9>o –C(O)-NR<9>(R<9>), –COOH, -C(O)R<15>, –OP(O)(OR<18>)(OR<19>), – P(O)R<20>R<21>, un grupo sililo, un grupo silil éter, un grupo sulfóxido, un grupo sulfonilo, un grupo sulfinato o un grupo acetiluro o un grupo alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, arilo, heteroarilo, alcoxi, ariloxi, alquiltio, ariltio, acilcíclico o heteroalicíclico opcionalmente sustituido;

R<3>se selecciona independientemente entre alquileno, alquenileno, alquinileno, heteroalquileno, heteroalquenileno, heteroalquinileno, arileno, heteroarileno o cicloalquileno opcionalmente sustituidos, en donde alquileno, alquenileno, alquinileno, heteroalquileno, heteroalquenileno y heteroalquinileno, en cada caso interrumpidos opcionalmente por arilo, heteroarilo, alicíclico o heteroalicíclico;

R<4>se selecciona independientemente entre hidrógeno, o alifático, heteroalifático, alicíclico, heteroalicíclico, arilo, heteroarilo, alquilheteroarilo o alquilarilo opcionalmente sustituidos

R<5>se selecciona independientemente entre hidrógeno, alifático, heteroalifático, alicíclico, alcanoato, arilato, carboxilo, heteroalicíclico, arilo, heteroarilo, alquilheteroarilo o alquilarilo opcionalmente sustituidos, o dos especies R5 pueden seleccionarse juntas entre alquileno, alquenileno o alquinileno opcionalmente sustituidos, unidos a dos grupos N diferentes del compuesto de estructura (II),

con la condición de que al menos una de las especies R<5>sea hidrógeno;

y E se selecciona independientemente entre NR<5>y NR<6>, con la condición de que al menos una de las especies E sea NR<6>y en donde para E, R<5>no sea hidrógeno;

en donde R<6>se selecciona independientemente entre alquilarilo, opcionalmente bencilo, o se selecciona entre alquilo C(1-10), alilo o propargilo;

en donde R<9>, R<10>, R<13>, R<14>, R<18>, R<19>, R<20>y R<21>se seleccionan independientemente entre hidrógeno o un grupo alifático, heteroalifático, alicíclico, heteroalicíclico, arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido y R<15>, R<16>y R<17>se seleccionan independientemente entre un grupo alifático, heteroalifático, alicíclico, heteroalicíclico, arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido; en donde el punto de fijación del grupo alquilarilo a la molécula puede ser a través del grupo alquilo; y

en donde la relación molar del compuesto (III) con respecto al número de sitios NH en el compuesto de estructura (II) es al menos 0,6.

2. El proceso de la reivindicación 1, en donde la relación molar del compuesto que tiene la estructura (III) con respecto al número de sitios NH en el macrociclo es al menos 0,8, opcionalmente al menos 1, por ejemplo al menos 1,1.

3. El proceso de cualquier reivindicación anterior, en el que R<1>y R<2>se seleccionan independientemente entre hidrógeno, haluro, amino, nitro, sulfóxido, sulfonilo, sulfinato, sililo, silil éter y un alquilo, alquenilo, arilo, heteroarilo, heteroalicíclico, alcoxi, ariloxi o alquiltio o ariltiol opcionalmente sustituidos, opcionalmente en donde R<2>es hidrógeno o alquilo y R<1>se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo C<1-6>, haloalquilo C<1-6>, alcoxi, arilo, haluro, nitro, sulfonilo, sililo o alquiltio, por ejemplo, en donde R<2>es hidrógeno y R<1>se selecciona independientemente entre t-butilo, n-butilo, i-propilo, metilo, piperidinilo, metoxi, hexil metil éter, -SCH<3>, -S(C<6>H<5>), H, nitro, trimetilsililo, trietilsililo, metilsulfonilo (-SO<2>CH<3>), trietilsililo, halógeno o fenilo.

4. El proceso de cualquier reivindicación anterior, en donde R<3>se selecciona entre un grupo alquileno, alquenileno, alquinileno, heteroalquileno, heteroalquenileno o heteroalquinileno que puede estar opcionalmente interrumpido por un grupo arilo, heteroarilo, alicíclico o heteroalicíclico, o puede ser un grupo arileno o cicloalquileno divalente que actúa como un grupo de puente entre dos centros de nitrógeno en el macrociclo de fórmula (I), opcionalmente en donde R<3>es un alquileno, cicloalquileno, alquenileno, heteroalquileno y arileno sustituido o no sustituido, por ejemplo, R<3>se selecciona entre 2,2-dimetilpropano-1,3-diilo, etano-1,2-diilo, 2,2-fluoropropano-1,3-diilo, 2,2-propano-1,3-diilo, butano-1,4-diilo, fenileno, ciclohexano-1,4-diilo, ciclohexano-1,2-diilo o bifenileno.

5. El proceso de cualquier reivindicación anterior, en donde R<4>se selecciona independientemente entre hidrógeno y alifático o arilo opcionalmente sustituido, opcionalmente, R<4>se selecciona independientemente entre hidrógeno y un alquilo o arilo opcionalmente sustituido, por ejemplo, los grupos R<4>se seleccionan entre hidrógeno, metilo, etilo, n-propilo, n-butilo, fenilo y trifluorometilo.

6. El proceso de cualquier reivindicación anterior, en donde R<5>se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido que está opcionalmente interrumpido por al menos un átomo de N, o por al menos un átomo de O, o por al menos un átomo de S, alquiltio opcionalmente sustituido, alquilarilo, alquilheteroarilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquenilo, heteroalquinilo, arilo, alicíclico, heteroalicíclico, heteroarilo, sulfonato, alcanoato (-C(O)-OR<10>), arilato (arilC(O)O-), aril-C(O)OR<10>, alquilaril-C(O)OR<10>, alquil-C(O)-OR<10>, carbonilo (-C(O)-R<10>), éter, poliéter, alquilarilC(O)O- o carboxilo; o dos grupos R<5>juntos comprenden un grupo alquileno opcionalmente sustituido unido a dos grupos N diferentes en el mismo macrociclo; en donde al menos una especie R<5>es hidrógeno, opcionalmente R<5>se selecciona independientemente de alquilo opcionalmente sustituido, alquilarilo, alquenilo, alquinilo, sulfonato, alcanoato, aril-C(O)OR<10>, alquilarilC(O)OR<10>, alquil-C(O)OR<10>o alquil-C≡N, por ejemplo en donde R<5>se selecciona independientemente de metilo, etilo, propilo, butilo, alilo, propargilo, bencilo, 4-nitrobencilo, –CH<2>CH<2>-C(O)-OR<10>,-CH<2>CH<2>-C≡N o -C(1-4)alquilC(O)O, o benzoato que no está sustituido o está sustituido en el anillo con 1, 2 o 3 grupos alquilo C(1-4). Se apreciará que algunos de los grupos definidos anteriormente estarán asociados con un catión. El catión será típicamente un catión de sodio, litio o amonio; o se seleccionan dos especies R<5>juntas entre metileno –CH<2>–, etileno –CH<2>–CH<2>––, propileno –CH<2>–CH<2>–CH<2>– o fenilmetileno – CH(Ph)–, unidos a dos grupos N diferentes del compuesto de estructura (II).

7. El proceso de la reivindicación 6, en donde una especie R<5>es hidrógeno y las tres especies R<5>restantes se seleccionan independientemente entre un grupo sustituyente como se define en la reivindicación 1 o 6, opcionalmente en donde dos especies R<5>son hidrógeno y las dos especies R<5>restantes se seleccionan independientemente entre un grupo sustituyente como se define en la reivindicación 1 o 6, u, opcionalmente en donde tres especies R<5>son hidrógeno y la una especie R<5>restante se selecciona independientemente entre un grupo sustituyente como se define en la reivindicación 1 o 6, u, opcionalmente en donde las cuatro especies R<5>son hidrógeno.

8. El proceso de cualquier reivindicación anterior, en donde el compuesto R<6>-L tiene un grupo saliente L que se selecciona entre halógeno, o un grupo éter, o una amina terciaria, o un grupo sulfonato de fórmula –O-SO<2>-R<x>donde R<x>se selecciona entre alifático, o arilo o alcarilo opcionalmente sustituidos (incluyendo grupos sulfonato unidos a polímeros); o un grupo de fórmula –O--SO<2>-O-R<y>o –O--CO-O-R<y>donde R<y>representa un alifático, o arilo o alcarilo opcionalmente sustituidos, en donde, opcionalmente, el grupo saliente L es un átomo de cloro, bromo o yodo o un grupo de fórmula R<y>–O-SO<2>-O- o R<y>–O-CO-O- donde ambas especies R<y>son grupos alquilo C<(1-4)>o un sulfonato de alquilo, sulfonato de arilo, sulfonato de haloalquilo o sulfonato de trihaloalquilo.

9. El proceso de cualquier reivindicación anterior, en donde la base para su uso en el proceso es una base inorgánica seleccionada entre carbonatos, hidrogenocarbonatos, alcanoatos, hidróxidos, silicatos, fosfatos y boratos de metales del Grupo 1 y del Grupo II, o entre una base orgánica seleccionada entre bases de amina terciaria, en donde, opcionalmente, una base se selecciona entre carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de cesio, carbonato de cesio, carbonato de magnesio, carbonato de calcio, carbonato de amonio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de magnesio, hidróxido de calcio, hidróxido de amonio,

alcanoatos de sodio (C1-10), alcanoatos de potasio (C1-10), metasilicato de sodio, metasilicato de potasio, borato de sodio, borato de potasio, fosfato trisódico, fosfato disódico, fosfato monosódico, fosfato monopotásico, fosfato dipotásico o fosfato tripotásico.

10. Un compuesto de estructura (Ie)

en donde R<1>y R<2>se seleccionan independientemente entre hidrógeno, haluro, un grupo nitro, un grupo nitrilo, un grupo imina, –NCR<13>R<14>, una amina, un grupo éter –OR<15>o –R<16>OR<17>, un grupo éster –OC(O)R<10>o – C(O)OR<10>, un grupo amido –NR<9>C(O)R<9>o –C(O)-NR<9>(R<9>), –COOH, -C(O)R<15>, –OP(O)(OR<18>)(OR<19>), – P(O)R<20>R<21>, un grupo sililo, un grupo silil éter, un grupo sulfóxido, un grupo sulfonilo, un grupo sulfinato o un grupo acetiluro o un grupo alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, arilo, heteroarilo, alcoxi, ariloxi, alquiltio, ariltio, alicíclico o heteroalicíclico opcionalmente sustituido;

R<3>se selecciona independientemente entre alquileno, alquenileno, alquinileno, heteroalquileno, heteroalquenileno, heteroalquinileno, arileno, heteroarileno o cicloalquileno opcionalmente sustituidos, en donde alquileno, alquenileno, alquinileno, heteroalquileno, heteroalquenileno y heteroalquinileno, en cada caso interrumpidos opcionalmente por arilo, heteroarilo, alicíclico o heteroalicíclico;

R<4>se selecciona independientemente entre hidrógeno, o alifático, heteroalifático, alicíclico, heteroalicíclico, arilo, heteroarilo, alquilheteroarilo o alquilarilo opcionalmente sustituidos

y E se selecciona independientemente entre NR<5>y NR<6>,

en donde R<5>se selecciona independientemente entre alifático, heteroalifático, alicíclico, alcanoato, arilato, carboxilo, heteroalicíclico, arilo, heteroarilo, alquilheteroarilo o alquilarilo opcionalmente sustituidos;

o dos especies R<5>pueden seleccionarse juntas entre alquileno, alquenileno o alquinileno opcionalmente sustituidos, unidos a dos grupos N diferentes del compuesto de estructura (II);

en donde R<6>se selecciona independientemente entre alifático opcionalmente sustituido, alicíclico, heteroalicíclico, arilo, heteroarilo, éter, poliéter o alquilarilo o alquilheteroarilo opcionalmente sustituido; con la primera condición de que al menos una de las especies E se ajuste a la definición dada para NR<6>; y con la segunda condición de que los grupos R<5>y R<6>no sean todos idénticos entre sí;

en donde R<9>, R<10>, R<13>, R<14>, R<18>, R<19>, R<20>y R<21>se seleccionan independientemente entre hidrógeno o un grupo alifático, heteroalifático, alicíclico, heteroalicíclico, arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido y R<15>, R<16>y R<17>se seleccionan independientemente entre un grupo alifático, heteroalifático, alicíclico, heteroalicíclico, arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido.