ES3053333T3 - Therapeutic agents for use in the prophylaxis and/or treatment of hyperkinetic movement disorders - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere al uso de (RS)-[2-(3,4-dimetoxifenil)etil][2-hidroxi-3-(3-metilfenoxi)propil]amina que tiene la fórmula (IA), o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma para la formulación de una composición farmacéutica, útil para la profilaxis y/o el tratamiento de trastornos del movimiento hipercinético asociados con la enfermedad de Huntington, la enfermedad de Wilson, el síndrome de Tourette, el síndrome de piernas inquietas y la discinesia tardía. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

[0001] DESCRIPCIÓN

[0002] Agentes terapéuticos para su uso en la profilaxis y/o el tratamiento de trastornos del movimiento hipercinético Esta invención se refiere a una segunda indicación médica de agentes terapéuticos conocidos. Particularmente, esta invención se refiere a un agente terapéutico que tiene dos anillos carbocíclicos aromáticos conectados por una cadena alquílica (C<4>-C<7>) que comprende al menos un átomo de nitrógeno u oxígeno para su uso en la profilaxis y/o el tratamiento de trastornos del movimiento hipercinéticos.

[0003] Técnica anterior

[0004] Los trastornos del movimiento son un grupo de afecciones y/o enfermedades del sistema nervioso central en las que el control del movimiento se altera con la conservación relativa de la fuerza, volumen muscular y rango mecánico de movimiento. Incluyen aquellas enfermedades que implican un exceso de movimiento o con una escasez de movimientos voluntarios y automáticos. Así, los trastornos del movimiento pueden dividirse en hipercinesias (movimientos excesivos), discinesias (movimientos no naturales), hipocinesias (escasez de movimientos) y movimientos involuntarios anormales.

[0005] Los trastornos del movimiento hipercinéticos (también conocido como hipercinesia) implican un aumento en la actividad muscular que puede dar como resultado movimientos excesivos, movimientos normales o anormales, o una combinación de ambos.

[0006] Los movimientos hipercinéticos se pueden definir como una amplia serie de trastornos de movimiento caracterizados por movimientos involuntarios repetitivos o esporádicos excesivos. Los síntomas hipercinéticos más frecuentemente son, entre otros, ataxia, atetosis, corea, distonía, balismo, espasmo hemifacial, mioclono, estereotipos, distonía tardía, tics y temblores. Los movimientos pueden ser rítmicos, discretos, repetidos y/o aleatorios. La patofisiología específica de estos trastornos es diversa, aunque muchos movimientos hipercinéticos son el resultado de una regulación inapropiada de la circuitería basal de los ganglios talamocorticales.

[0007] Cada trastorno puede presentar uno o más movimientos hipercinéticos como síntomas prominentes, por ejemplo, en trastornos como la enfermedad de Huntington, discinesia tardía y síndrome de Tourette.

[0008] La enfermedad de Huntington (HD) es un trastorno genético neurodegenerativo heredado dominantemente que afecta a la coordinación muscular y conduce a deterioro cognitivo y problemas psiquiátricos. La HD se debe a mutaciones en el gen que codifica la huntingtina, y es la causa genética más común de movimientos de contorsión involuntarios anormales denominada corea, por lo que la enfermedad se usó para denominarse corea de Huntington. Por lo tanto, los términos "enfermedad de Huntington" y "corea de Huntington" tienen el mismo significado y se utilizan indistintamente. Los efectos tempranos más prominentes en la HD están en una parte de los ganglios basales denominados neostriatum, que está compuesto por el núcleo caudado y el putamen. Los síntomas de la enfermedad pueden variar entre individuos, pero usualmente progresan predeciblemente. Los síntomas más tempranos son a menudo problemas sutiles con el estado de ánimo o la cognición, seguido de una falta general de coordinación y una marcha inestable. En etapas avanzadas de la enfermedad, los movimientos corporales no coordenados espasmódicos se vuelven más evidentes, junto con una disminución de las capacidades mentales, así como problemas conductuales y psiquiátricos. Las capacidades físicas se impiden gradualmente hasta que el movimiento coordinado se hace muy difícil, y las capacidades mentales generalmente se deterioran hasta demencia. Aunque la base genética de la patología es bien conocida, todavía no hay una cura para la HD. Los tratamientos farmacológicos y no farmacológicos descritos en el estado de la técnica se centran en minimizar los síntomas de la enfermedad, principalmente en aliviar los movimientos hipercinéticos asociados con la HD.

[0009] El síndrome de Tourette (TS) es un trastorno neurológico manifestado por tics motores y vocales o fónicos que comienzan usualmente durante la infancia y a menudo van acompañados de algunos problemas de comportamiento comórbidos tales como trastorno obsesivo-compulsivo o trastorno de hiperactividad con déficit de atención. Los tics se definen como movimientos involuntarios, repentinos, rápidos, recurrentes, no rítmicos (tics motores) y vocalizaciones (tics vocales o fónicos). La causa de TS es aún desconocida, pero el trastorno parece ser heredado en la mayoría de los pacientes, como se muestra por estudios familiares tempranos. Se sabe poco acerca de los mecanismos cerebrales exactos asociados con el desarrollo y la expresión de los tics, aunque la evidencia preliminar de investigaciones neuroquímicas y de obtención de neuroimágenes sugiere un papel principal para la disfunción de las rutas dopaminérgicas dentro de la circuitería cortico-estorato-corticofrontal. El tratamiento de la TS incluye tanto la farmacoterapia como el tratamiento del comportamiento cognitivo.

[0010] La discinesia tardía (TD) es un trastorno caracterizado por movimientos corporales repetitivos e involuntarios y es el resultado del tratamiento con agentes bloqueantes de receptores de dopamina. El sitio principal afectado por la TD clásica es la cara, particularmente alrededor de la boca, típicamente denominada discinesia oralbucal-facial.

[0011] Las extremidades y el tronco se ven afectados con menos frecuencia que la boca. Los síndromes de TD tienden a aparecer tarde en el curso del tratamiento, por lo tanto, el términotardía.Los síntomas pueden ocurrir cuando el paciente está tomando estos fármacos o dentro de un período de tiempo después de detener el tratamiento. El síndrome de piernas inquietas (SPI) se caracteriza por una incomodidad o disestesia profunda, mal definida en las piernas, que surge durante un reposo prolongado, o cuando el paciente está dormido y trata de dormir, especialmente por la noche. La afección médica asociada más comúnmente es la deficiencia de hierro, aunque también hay pruebas para sugerir que el trastorno en muchos, si no en la mayoría de los pacientes, se transmite como un rasgo autosómico dominante.

[0012] La enfermedad de Wilson es un error innato del metabolismo del cobre manifestado como cirrosis hepática y daño de los ganglios basales. La afección se debe a mutaciones en el gen de la proteína de la enfermedad de Wilson (ATP7B) y las manifestaciones iniciales de la enfermedad son neurológicas en aproximadamente 40% de los pacientes. Las anomalías patológicas en el cerebro están principalmente en los ganglios basales, con necrosis cavitaria del putamen y el núcleo caudado, asociada con pérdida neuronal, degeneración axonal y astrocitosis. Además, hay atrofia cortical.

[0013] Uno de los tratamientos farmacológicos sintomáticos de los trastornos del movimiento hipercinéticos descritos en el estado de la técnica se basa en la administración de un inhibidor del transportador de monoaminas vesicular 2 (VMAT2). En el cuerpo estriado, VMAT2 transporta principalmente dopamina desde citosol celular a vesículas sinápticas desde neuronas dopaminérgicas, protegiéndolas de la autooxidación en presencia de radicales de oxígeno. Por tanto, la inhibición de VMAT2 reduce la captación de dopamina en las vesículas sinápticas, dando como resultado una reducción global en la dopamina total.

[0014] En particular, la tetrabenazina (SS,RR)-3-isobutil-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b-hexahidro-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-ona) es un inhibidor selectivo del transportador de monoaminas VMAT2 que bloquea el transporte de dopamina a las vesículas neuronales presinápticas, perjudicando su liberación a la hendidura sináptica.

[0015] La tetrabenazina es un inhibidor reversible de VMAT2, y el fármaco aprobado para el tratamiento sintomático de corea asociada con la enfermedad de Huntington, discinesia tardía y síndrome de Tourette, así como para síntomas como hemibalísmo.

[0016] Zheng G et al., "Vesicular monoamine transporter 2: role as a novel target for drug development" AAPS J. 10 de noviembre de 2006; 8(4): E682-92 y Yao Z et al., ‘Preparation and evaluation of tetrabenazine enantiomers and the all eight stereoisomers of dihydrotetrabenazine as VMAT2 inhibitors’, Eur J Med Chem. Mayo 2011; 46(5):1841-8 divulgan la preparación de compuestos de fórmula general I como inhibidores de VMAT2 y sus usos para tratar la enfermedad de Parkinson, la corea de Huntington y otros trastornos del movimiento hipercinéticos.

[0017] Desafortunadamente, la tetrabenazina tiene una biodisponibilidad pobre y variable, siendo también metabolizada extensivamente por el metabolismo de primer paso. Adicionalmente, la tetrabenazina tiene un aviso de caja negra debido a un aumento en la depresión y la propensión al suicidio, así como al potencial para provocar Parkinsonismo y Síndrome Maligno Neuroléptico. A pesar de todos los esfuerzos de investigación realizados en el pasado, la profilaxis y/o el tratamiento de trastornos del movimiento hipercinéticos está lejos de ser satisfactorio. Por lo tanto, existe una alta necesidad no satisfecha de un tratamiento seguro y eficaz para esos trastornos.

[0018] C. Lofdahl et al., Selectivity of Bevantolol Hydrochloride, a β1-Adrenoceptor Antagonist, in Asthmatic Patients, Pharmacotherapy, 1984; 4: 205-210 analiza la selectividad del bevantolol para los adrenorreceptores beta1 sobre beta2.

[0019] K. Hirate et al., "General Pharmacological Studies of Bevantolol Hydrochloride, a Selective β1-Adrenoceptor Blocking Drug" analiza las propiedades del hidrocloruro de bevantolol y sus efectos sobre la actividad motora espontánea, la estimulación eléctrica de respuesta de espasmo y la contracción en el íleon.

[0020] Compendio de la invención

[0021] La invención es como se define en las reivindicaciones. Los autores de la presente invención han descubierto sorprendentemente que los compuestos de fórmula (I) permiten la prevención o la mejora de trastornos del movimiento hipercinéticos. Como se muestra en los ejemplos a continuación, los compuestos de la divulgación se han identificado como inhibidores de VMAT2, que muestran valores de inhibición de VMAT2 similares en comparación con la tetrabenazina, el principio activo comercializado para el tratamiento de los trastornos mencionados anteriormente. Por tanto, los compuestos de fórmula (I) tienen una actividad eficaz en la profilaxis y/o el tratamiento de trastornos del movimiento hipercinéticos.

[0022] Las realizaciones de la divulgación se pueden aplicar a todos los síntomas relacionados con el movimiento no deseado y en exceso asociado con hipercinesias. La presente divulgación también se aplica desde las etapas inicial a avanzada de la evolución de las hipercinesias.

[0023] Por consiguiente, la presente divulgación se refiere a compuestos de fórmula (I) o sus sales farmacéuticamente aceptables

[0026]

[0028] para su uso en la profilaxis y/o el tratamiento de algunos trastornos del movimiento hipercinéticos; en donde: R<1>se selecciona del grupo que consiste en H, CH<3>, y CF<3>; R<2>se selecciona del grupo que consiste en H, OH y CH<3>; R<3>es H o -CH<2>CH<2>Cl; R<4>es H o CH<3>; Ar se selecciona del grupo que consiste en 1-naftilo, fenilo y 3,4-dimetoxifenilo; X es CH<2>u O; y m, y n son números enteros seleccionados entre 0 y 1; con la condición de que: R<1>es CH<3>, R<2>es OH, R<3>es H, R es H, Ar es 3,4-dimetoxifenilo, X es O, m es 1 y n es 1; o R<1>es CF<3>, R<2>es H, R<3>es H, R es CH<3>, Ar es 1-naftilo, X es CH<2>, m es 0 y n es 0; o R<1>es H, R<2>es CH<3>, R<3>es -CH<2>CH<2>Cl, R<4>es H, Ar es fenilo, X es O, m es 0 y n es 0.

[0029] Los compuestos de fórmula (I) son: bevantolol, cinacalcet y fenoxibenzamina.

[0030] El bevantolol es el nombre comúnmente utilizado para la (RS)-[2-(3,4-dimetoxifenil)etil][2-hidroxi-3-(3-metilfenoxi)propil]amina que tiene CAS RN 59170-23-9 de fórmula (IA)

[0033]

[0035] Es un antagonista de adrenorreceptores beta-1 que se ha demostrado que también tiene efectos tanto agonísticos como antagónicos sobre el adrenorreceptor alfa. Se utiliza para el tratamiento de angina de pecho e hipertensión.

[0036] Cinacalcet es el nombre comúnmente utilizado para (R)-N-[1-(1-naftil)etil]-3-[3-(trifluorometil)fenil]propan-1-amina) que tiene CAS RN 226256-56-0 de fórmula (IB).

[0039]

[0041] Es un principio activo que actúa como un agente calcimimético por activación alostérica del receptor sensor de calcio expresado en la superficie de las células principales de la glándula paratiroidea. Se ha administrado de forma segura a los seres humanos para el tratamiento del hiperparatiroidismo secundario y para el carcinoma paratiroideo.

[0042] El documento WO2012117073 divulga una terapia combinada para el tratamiento de trastornos neurológicos que comprende un primer ingrediente activo seleccionado de una primera lista y al menos un segundo ingrediente activo seleccionado de una segunda lista, en donde la segunda lista incluye, sin limitarse a, cinacalcet. En particular, solo se describe el efecto sobre el rendimiento cognitivo en modelos animales de enfermedad de Alzheimer.

[0043] La fenoxibenzamina es el nombre comúnmente utilizado para la (RS)-N-bencil-N-(2-cloroetil)-1-fenoxi-propan-2-amina que tiene CAS RN 59-96-1 de fórmula (IC)

[0046]

[0048] Es un antagonista irreversible no selectivo de los adrenorreceptores alfa que ha sido indicado para controlar los episodios de hipertensión y sudoración en el tratamiento del feocromocitoma.

[0049] En particular, la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula (IA) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo

[0052]

[0054] para su uso en la profilaxis y/o el tratamiento de un trastorno del movimiento hipercinético asociado con un trastorno seleccionado entre enfermedad de Huntington, enfermedad de Wilson, síndrome de Tourette, síndrome de piernas inquietas y discinesia tardía.

[0055] Por consiguiente, ninguno de los compuestos de fórmula (I) ya se ha divulgado o sugerido para la profilaxis y/o el tratamiento de trastornos del movimiento hipercinéticos.

[0056] Descripción detallada de realizaciones particulares

[0057] Como se mencionó anteriormente, la divulgación se refiere a un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en la profilaxis y/o el tratamiento de trastornos del movimiento hipercinéticos. Este aspecto se podría formular como el uso de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para la preparación de un medicamento para el tratamiento profiláctico y/o terapéutico de trastornos del movimiento hipercinéticos en un mamífero, incluyendo un ser humano. Este aspecto también se podría formular como un método para el tratamiento y/o profilaxis de un mamífero, incluyendo un ser humano, que padece o es susceptible de padecer trastornos del movimiento hipercinéticos, comprendiendo el método la administración a dicho paciente de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con excipientes o portadores farmacéuticamente aceptables.

[0058] En una realización particular, un compuesto de fórmula (IA) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo

[0061]

[0063] para su uso en la profilaxis y/o el tratamiento de un trastorno del movimiento hipercinético asociado con un trastorno seleccionado entre enfermedad de Huntington, discinesia tardía, enfermedad de Wilson, síndrome de Tourette y síndrome de piernas inquietas.

[0064] En una realización, un compuesto de fórmula (IA) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en la profilaxis y/o el tratamiento de un trastorno del movimiento hipercinético asociado con un trastorno seleccionado entre enfermedad de Huntington, enfermedad de Wilson, síndrome de Tourette y síndrome de piernas inquietas.

[0065] En una realización de la divulgación, los compuestos de fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables se pueden utilizar en el tratamiento de trastornos del movimiento hipercinéticos. En una realización particular de la invención, el compuesto de fórmula (IA) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, para su uso en el tratamiento del trastorno del movimiento hipercinético asociado con un trastorno seleccionado entre enfermedad de Huntington, discinesia tardía, enfermedad de Wilson, síndrome de Tourette y síndrome de piernas inquietas. En una realización, para su uso en el tratamiento del trastorno del movimiento hipercinético asociado con un trastorno seleccionado entre enfermedad de Huntington, enfermedad de Wilson, síndrome de Tourette y síndrome de piernas inquietas.

[0066] Se puede utilizarse cualquier sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de fórmula (I) para los fines de la divulgación. La expresión "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a sales preparadas a partir de ácidos no tóxicos farmacéuticamente aceptables que son, dentro del alcance del criterio médico, adecuados para su uso en contacto con los tejidos de seres humanos y animales sin excesiva toxicidad, irritación, respuesta alérgica u otro problema o complicación, acorde con una relación beneficio/riesgo razonable. Algunos compuestos de la divulgación pueden tener centros quirales que pueden dar lugar a diversos estereoisómeros. Como se emplea en el presente documento, el término "estereoisómero" se refiere a todos los isómeros de compuestos individuales que difieren solo en la orientación de sus átomos en el espacio. El término estereoisómero incluye isómeros de imagen especular (enantiómeros) y mezclas de isómeros de imagen especular (racematos, mezclas racémicas). La presente divulgación se refiere a cada uno de estos estereoisómeros y también a mezclas de los mismos. Los enantiómeros se pueden separar mediante técnicas convencionales tales como cromatografía o cristalización fraccionada. Los isómeros ópticos se pueden resolver mediante técnicas convencionales de resolución óptica para proporcionar isómeros ópticamente puros. Esta resolución puede llevarse a cabo en cualquier intermedio sintético quiral o en compuestos de la divulgación. Los isómeros ópticamente puros también se pueden obtener individualmente utilizando síntesis enantioespecífica.

[0067] La expresión "excipientes o portadores farmacéuticamente aceptables" se refiere a materiales, composiciones o vehículos farmacéuticamente aceptables. Cada componente debe ser farmacéuticamente aceptable en el sentido de ser compatible con los otros ingredientes de la composición farmacéutica. También debe ser adecuado para su uso en contacto con el tejido u órgano de seres humanos y animales sin excesiva toxicidad, irritación, respuesta alérgica, inmunogenicidad u otros problemas o complicaciones acordes con una relación beneficio/riesgo razonable.

[0068] En una realización preferida, el compuesto para su uso de la presente invención es aquel en donde R<1>es CH<3>, R<2>es OH, R<3>es H, R es H, Ar es 3,4-dimetoxifenilo, X es O, m es 1 y n es 1. Este compuesto es el compuesto conocido bevantolol de fórmula (IA).

[0069] En otra divulgación preferida, el compuesto para su uso de la presente invención es aquel en donde R<1>es CF<3>, R<2>es OH, R<3>es H, R es H, Ar es 3,4-dimetoxifenilo, X es O, m es 1 y n es 1. Este compuesto es el compuesto conocido cinacalcet de fórmula (IB).

[0070] En otra divulgación preferida, el compuesto para su uso de la presente invención es aquel en donde R<1>es H, R<2>es CH<3>, R<3>es -CH<2>CH<2>Cl, R<4>es H, Ar es fenilo, X es O, m es 0 y n es 0. Este compuesto es el compuesto conocido fenoxibenzamina de fórmula (IC).

[0071] Los compuestos de la invención se utilizan en la profilaxis y/o tratamiento de trastornos del movimiento hipercinéticos. Los ejemplos de movimientos hipercinéticos incluyen discinesias abdominales, movimientos acatisicos, asinergia, ataxia, atetosis, balismo, corea, dismeria, distonía, espasmos hemifaciales, hiperekplexia, discinesias hipnogénicas, muñones de salto, dedos y/o dedos en movimiento, mioclono, mioquimia, mioritmia, discinesias paroxísticas, tics y temblores. En una realización de la invención, los trastornos del movimiento hipercinéticos se seleccionan del grupo que consiste en corea, distonía, mioclonus, estereotipia, tics, balismo y temblores. En una realización preferida, el trastorno del movimiento hipercinético se selecciona entre tics, balismo, distonía y corea.

[0072] En una realización preferida, el trastorno del movimiento hipercinético es corea. El término corea como se emplea en el presente documento se refiere a un trastorno de movimiento hipercinético que consiste en movimientos involuntarios, continuos, bruscos, rápidos, breves, no detenidos, irregulares que fluyen aleatoriamente de una parte del cuerpo a otra.

[0073] La corea puede ser una manifestación de un trastorno genético neurológico primario, tal como la enfermedad de Huntington, o puede aparecer como una complicación neurológica de otros trastornos tales como trastornos sistémicos, trastornos tóxicos, y/o un tratamiento farmacológico tal como el tratamiento con antagonistas de receptores de dopamina, causando, por ejemplo, corea tardía y síndrome emergente de abstinencia.

[0074] En otra realización preferida, el trastorno del movimiento hipercinético es el balismo. Se refiere a un trastorno de movimiento raro que consiste en movimientos de sacudida, balísticos y no deseados de las extremidades. El movimiento involuntario afecta normalmente sólo a un lado del cuerpo; el término hemibalismo se utiliza para describir el balismo unilateral. El daño al núcleo subtalámico y a las vías palido-subtalámicas son las causas principales asociadas con el balismo.

[0075] En otra realización preferida, el trastorno del movimiento hipercinético consiste en tics. Se refiere a movimientos (tics motores) o sonidos (tics vocales o fónicos) relativamente breves, bruscos e intermitentes. Varían en frecuencia e intensidad y a menudo cambian la distribución. El aumento de la actividad en el núcleo caudado derecho, la corteza frontal derecha y otras áreas corticales del cerebro se ha relacionado con la aparición de tics.

[0076] En otra realización preferida, el trastorno del movimiento hipercinético es la distonía. Se refiere a movimientos involuntarios y contracciones musculares extendidas. El paciente distónico tiene movimientos corporales de torsión, temblores y posturas inusuales o incómodas. Para algunos pacientes, todo el cuerpo puede estar implicado en los movimientos, mientras que para otros sólo ciertas partes del cuerpo están afectadas. La distonía se puede clasificar por la edad de inicio, por la parte o partes del cuerpo afectadas y por la etiología (primaria o secundaria). La disminución de la producción de neurotransmisores en los ganglios basales está asociada muy probablemente con síntomas de distonía primaria. Sin embargo, también hay varias disfonías que tienen un origen genético.

[0077] Los movimientos hipercinéticos como se mencionó anteriormente pueden estar asociados con varias enfermedades o trastornos. Los ejemplos de enfermedades que presentan uno o más movimientos hipercinéticos incluyen, enfermedad de Huntington, enfermedades similares a la enfermedad de Huntington (HDL1, HDL2 y HDL3), corea de Sydenham, corea hereditaria benigna, neuroacantocitosis, neurodegeneración con acumulación de hierro cerebral (NBIA), atetosis, enfermedad de Wilson, síndrome de Tourette, síndrome de piernas inquietas, discinesia tardía, ataxia de Friedreich, ataxia espinocerebelosa, atrofia sistémica múltiple, atrofia dentatorubralpallidoluisiana, ataxia con apraxia oculomotora (tipos 1 y 2), ataxia telangiectasia, distonías focales, distonías idiopáticas tales como distonía de Oppenheim y tortícolis, síndromes de distonía-plus, distonías secundarias, distrofia muscular de Duchenne, síndrome de Down, enfermedad de Parkinson, y parálisis supranuclear progresiva.

[0078] En una realización de la invención, las enfermedades adecuadas que presentan uno o más movimientos hipercinéticos para la presente invención se seleccionan del grupo que consiste en enfermedad de Huntington, enfermedad de Wilson, síndrome de Tourette, discinesia tardía y síndrome de piernas inquietas. En una realización, los movimientos hipercinéticos para la presente invención se seleccionan del grupo que consiste en enfermedad de Huntington, enfermedad de Wilson, síndrome de Tourette y síndrome de piernas inquietas. En una realización preferida, la enfermedad se selecciona de enfermedad de Huntington, síndrome de Tourette y discinesia tardía.

[0079] En una realización preferida, el compuesto de fórmula (IA) se utiliza en la profilaxis y/o el tratamiento de corea asociada con un trastorno seleccionado entre enfermedad de Huntington, síndrome de Tourette y discinesia tardía. Particularmente, el compuesto de fórmula (I) se utiliza en la profilaxis y/o el tratamiento de corea asociada con la enfermedad de Huntington. En una realización particular, el compuesto de fórmula (IA) se utiliza en la profilaxis y/o el tratamiento de corea asociada con un trastorno seleccionado entre enfermedad de Huntington, síndrome de Tourette y discinesia tardía. Particularmente, en la profilaxis y/o tratamiento de corea asociada con la enfermedad de Huntington.

[0080] En otra realización preferida, el compuesto de fórmula (IA) se utiliza en la profilaxis y/o el tratamiento de tics asociados con el síndrome de Tourette y la discinesia tardía.

[0081] Las cantidades eficaces de un compuesto de fórmula (I), particularmente el compuesto de fórmula (IA) o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, se administran preferiblemente a un paciente que necesite tal tratamiento según las vías de administración habituales y se formulan en composiciones farmacéuticas habituales, que comprenden una cantidad eficaz del principio activo y un portador farmacéuticamente aceptable adecuado, y formas de dosificación según métodos conocidos en la técnica.

[0082] La expresión "cantidad terapéuticamente eficaz", como se emplea en el presente documento, se refiere a la cantidad del principio activo que, cuando se administra, es suficiente para prevenir el desarrollo de, o aliviar en algún grado, uno o más de los síntomas de la enfermedad que se aborda. La dosis particular de compuesto administrado según esta invención estará determinada por las circunstancias particulares que rodean el caso, incluyendo el compuesto administrado, la vía de administración, la afección particular que se está tratando, y consideraciones similares. En particular, la expresión "cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I)" como se emplea en el presente documento, se refiere a la cantidad del compuesto de fórmula (I) que es suficiente para prevenir o aliviar en cierta medida uno o más de los movimientos hipercinéticos. Particularmente, la cantidad del compuesto de fórmula (I) que es suficiente para prevenir o aliviar en cierto grado uno o más de los movimientos hipercinéticos asociados con la HD. En particular, la expresión "cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (IA)" como se emplea en el presente documento se refiere a la cantidad del compuesto de fórmula (IA) que es suficiente para prevenir o aliviar en cierto grado uno o más de los movimientos hipercinéticos asociados con la enfermedad de Huntington, la enfermedad de Wilson, el síndrome de Tourette, la discinesia tardía y el síndrome de piernas inquietas; en particular, la enfermedad de Huntington, la enfermedad de Wilson, el síndrome de Tourette y el síndrome de piernas inquietas. En una realización, la cantidad del compuesto de fórmula (I), particularmente (IA) que es suficiente para prevenir o aliviar en cierto grado uno o más de los movimientos hipercinéticos asociados con un trastorno seleccionado entre enfermedad de Huntington, síndrome de Tourette y discinesia tardía.

[0083] La dosificación individual, así como la dosificación diaria varían dependiendo del tipo y gravedad del movimiento hipercinético que vaya a tratar, y la respuesta específica del paciente a la medicación. Por lo tanto, la dosificación individual exacta se determinará según los principios médicos convencionales bajo la dirección de un facultativo.

[0084] La dosis diaria eficaz de un compuesto de fórmula (I) para su uso en el tratamiento de trastornos del movimiento hipercinéticos está comprendida de 1 a 10000 mg/día. En una realización particular, cuando el compuesto de fórmula (I) es el compuesto de fórmula (IA), la dosis diaria eficaz para su uso en el tratamiento de trastornos del movimiento hipercinéticos está comprendida entre 1 y 6000 mg/día; preferiblemente entre 1 y 3000 mg/día; más preferiblemente entre 1 y 600 mg/día. En otra realización particular, cuando el compuesto de fórmula (I) es el compuesto de fórmula (IB), la dosis diaria eficaz para su uso en el tratamiento de trastornos del movimiento hipercinéticos está comprendida entre 1 y 4000 mg/día; preferiblemente entre 1 y 400 mg/día. En otra realización particular, cuando el compuesto de fórmula (I) es el compuesto de fórmula (IC), la dosis diaria eficaz para su uso en el tratamiento de trastornos del movimiento hipercinéticos está comprendida entre 1 y 2000 mg/día; preferiblemente entre 1 y 200 mg/día.

[0085] El compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se pueden solos o en terapia combinada con otro compuesto de fórmula (I) o con otros agentes terapéuticos. En una realización particular, el compuesto de fórmula (IA) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se pueden utilizar solos o en terapia combinada con un compuesto de fórmula (IB), un compuesto de fórmula (IC) o con otros agentes terapéuticos.

[0086] En una realización de la divulgación, el compuesto de fórmula (I) se utiliza en la profilaxis y/o el tratamiento de un trastorno del movimiento hipercinético, en donde dicha profilaxis o tratamiento comprende administrar como un principio activo único el compuesto de fórmula (I). En una realización particular de la invención, el compuesto de fórmula (IA) se utiliza en la profilaxis y/o el tratamiento de un trastorno del movimiento hipercinético asociado con un trastorno seleccionado entre enfermedad de Huntington, enfermedad de Wilson, síndrome de Tourette, discinesia tardía y síndrome de piernas inquietas, en donde dicha profilaxis o tratamiento comprende administrar como un principio activo único el compuesto de fórmula (IA); particularmente enfermedad de Huntington, enfermedad de Wilson, síndrome de Tourette y síndrome de piernas inquietas.

[0087] En otra realización de la divulgación, el compuesto de fórmula (I) se utiliza en la profilaxis y/o el tratamiento de un trastorno del movimiento hipercinético, en donde dicha profilaxis o tratamiento comprenden administrar el compuesto de fórmula (I) en terapia combinada con un agente terapéutico adicional seleccionado del grupo que consiste en otro compuesto de fórmula (I), un agente neuroléptico, un agente antiglutamatérgico, un agente de agotamiento de dopamina, un inhibidor de acetilcolinesterasa y una mezcla de los mismos. En una realización preferida, el agente terapéutico adicional se selecciona del grupo que consiste en otro compuesto de fórmula (I), amantadina, riluzol, tetrabenazina, reserpina y donepezilo; preferiblemente, el agente terapéutico adicional es tetrabenazina.

[0088] En una realización particular, el compuesto de fórmula (IA) para su uso en la profilaxis o el tratamiento comprende administrar el compuesto de fórmula (IA) en terapia combinada con un agente terapéutico adicional seleccionado del grupo que consiste en un compuesto de fórmula (IB), un compuesto de fórmula (IC), un agente neuroléptico, un agente antiglutamatérgico, un agente de agotamiento de dopamina, un inhibidor de acetilcolinesterasa y una mezcla de los mismos;

[0089] en donde:

[0090] el compuesto de fórmula (IB) es

[0091]

[0093] y el compuesto de fórmula (IC) es

[0096]

[0098] Como será evidente para el experto en la técnica, la combinación de la divulgación que comprende un compuesto de fórmula (I) con un agente terapéutico adicional es eficaz no solo cuando los principios activos se utilizan en una única composición, sino también cuando se utilizan en dos composiciones diferentes, administradas simultáneamente, secuencialmente o por separado después de un cierto período de tiempo. Además, el experto en la técnica entenderá que el compuesto de fórmula (I), particularmente el compuesto de fórmula (IA), se puede recetar para utilizarse junto con el otro principio activo en una terapia combinada con el fin de prevenir y/o tratar un trastorno del movimiento hipercinético.

[0099] En una realización particular, la terapia combinada comprende administrar a un sujeto simultáneamente, secuencialmente o por separado el compuesto de fórmula (I) y el agente terapéutico adicional. Alternativamente, la terapia combinada comprende administrar a un sujeto el compuesto de fórmula (I) y el agente terapéutico adicional en una única composición.

[0100] En una realización particular, la terapia combinada comprende administrar a un sujeto simultáneamente, secuencialmente o por separado el compuesto de fórmula (IA) y el agente terapéutico adicional. Alternativamente, la terapia combinada comprende administrar a un sujeto el compuesto de fórmula (IA) y el agente terapéutico adicional en una única composición.

[0101] La divulgación también se refiere a una combinación de un compuesto de fórmula (I) y un agente terapéutico adicional como se ha definido anteriormente, para su uso en la profilaxis y/o el tratamiento de un trastorno del movimiento hipercinético. En una realización particular, la invención también se refiere a una combinación de un compuesto de fórmula (IA) y un agente terapéutico adicional como se definió anteriormente, para su uso en la profilaxis y/o el tratamiento de un trastorno del movimiento hipercinético asociado con un trastorno seleccionado entre enfermedad de Huntington, enfermedad de Wilson, síndrome de Tourette, discinesia tardía y síndrome de piernas inquietas; particularmente en la profilaxis y/o el tratamiento de un trastorno del movimiento hipercinético asociado con un trastorno seleccionado entre enfermedad de Huntington, enfermedad de Wilson, síndrome de Tourette y síndrome de piernas inquietas.

[0102] En una realización de la divulgación, el compuesto de fórmula (I) o sales farmacéuticamente aceptables del mismo se puede administrar convenientemente a un paciente. Por lo tanto, el compuesto para su uso de la presente divulgación puede estar en forma de una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, combinados con excipientes o portadores farmacéuticamente aceptables. Este aspecto también se puede formular como una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, combinados con excipientes o portadores farmacéuticamente aceptables para su uso en la profilaxis y/o el tratamiento de los trastornos del movimiento hipercinético. En una realización particular de la invención, el compuesto de fórmula (IA) o sales farmacéuticamente aceptables del mismo se puede administrar convenientemente a un paciente. Por lo tanto, el compuesto para su uso de la presente invención puede estar en forma de una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (IA) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, combinados con excipientes o portadores farmacéuticamente aceptables. Este aspecto también se puede formular como una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (IA) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, combinados con excipientes o portadores farmacéuticamente aceptables para su uso en la profilaxis y/o tratamiento de los trastornos del movimiento hipercinéticos asociados con un trastorno seleccionado entre enfermedad de Huntington, enfermedad de Wilson, síndrome de Tourette, discinesia tardía y síndrome de piernas inquietas; particularmente en la profilaxis y/o tratamiento de un trastorno del movimiento hipercinético asociado con un trastorno seleccionado entre enfermedad de Huntington, enfermedad de Wilson, síndrome de Tourette y síndrome de piernas inquietas. En una realización de la invención, el compuesto para su uso está en forma de forma de dosificación unitaria oral. En otra realización de la invención, el compuesto para su uso está en forma de forma de dosificación unitaria intraoral, incluyendo sublingual y bucal. Las composiciones farmacéuticas preferidas son composiciones farmacéuticas sólidas que se desintegran rápidamente en la boca de un sujeto, después de la inserción en la bolsa bucal o después de la colocación debajo de la lengua. Los ejemplos de formas de dosificación oral adecuadas para la presente invención incluyen formas de dosificación sólidas como comprimidos, polvos, cápsulas, sobres, así como jarabes líquidos, suspensiones y elixires. Los portadores y excipientes farmacéuticamente aceptables adecuados para su uso en las formulaciones orales descritas en la presente memoria incluyen, pero sin limitarse a, diluyentes tales como cargas y agentes de carga, aglutinantes, lubricantes, agentes antiapelmazantes, disgregantes, edulcorantes, agentes tamponantes, conservantes, potenciadores de la solubilidad, agentes isotónicos, agentes de suspensión y dispersión, agentes humectantes o emulsionantes, sabores y aromas, agentes espesantes y vehículos.

[0103] En otra realización, el compuesto para uso de la presente invención está en forma de forma de dosificación unitaria para inhalación, que se inhala a través de la boca o la nariz administrada mediante un aerosol o un inhalador de polvo seco. Los ejemplos de formas de dosificación por inhalación adecuadas para la presente invención incluyen, pero sin limitarse a, soluciones, suspensiones y polvos. Las soluciones y suspensiones se pueden administrar mediante atomizadores, nebulizadores y dispositivos vaporizadores de aerosol; y los polvos pueden administrarse mediante insufladores o inhaladores "puffers". Los portadores y excipientes farmacéuticamente aceptables adecuados para su uso en las formulaciones de inhalación divulgadas en el presente documento incluyen, pero sin limitarse a, conservantes, sales tampón, agentes modificadores de la viscosidad, agentes de suspensión, agentes reguladores del pH, agente regulador de la tonicidad, disolvente, codisolvente, tensioactivo y aromatizantes.

[0104] Los dispersores presurizados de la divulgación pueden estar en forma de dispositivos de dosis unitaria, de dos dosis o de múltiples dosis. Los dispersores presurizados definidos comprenden adicionalmente al menos un agente propelente. El propelente es el agente que suministra la presión necesaria dentro del sistema de aerosol, nebulizador o insuflador para expeler el material del recipiente. Los propelentes se clasifican comúnmente como gases licuados o comprimidos que tienen presiones de vapor que exceden generalmente la presión atmosférica. Los ejemplos de propelentes adecuados para la presente divulgación incluyen hidrocarburos, especialmente derivados halogenados de metano, etano y propano, hidrocarburos de bajo peso molecular tales como butanos y pentanos, y gases comprimidos tales como dióxido de carbono, nitrógeno y óxido nitroso. Las mezclas de propelentes se utilizan frecuentemente para obtener características deseables de presión, suministro y pulverización.

[0105] En otra realización, el compuesto para su uso de la presente invención está en forma de forma de dosificación unitaria tópica para aplicarse a la piel o membranas mucosas de un paciente que se vaya a tratar. Los ejemplos de formas de dosificación tópica adecuadas para la presente invención incluyen parches transdérmicos, emplastos transdérmicos, soluciones, aerosoles y pulverizaciones que no están en aerosol, cremas, polvos, lociones, geles, pomadas, pastas, emulsiones, plumas o barras. Los portadores y excipientes farmacéuticamente aceptables adecuados para su uso en las formulaciones tópicas descritas en la presente memoria incluyen, pero sin limitarse a, un emoliente, un espesante, un humectante, un agente regulador del pH, un antioxidante, un agente conservante, potenciadores de la solubilidad, agentes isotónicos, agentes de suspensión y dispersión, agentes humectantes o emulsionantes, sabores y aromas, agentes espesantes y vehículos o sus mezclas.

[0106] A lo largo de la descripción y las reivindicaciones, no se pretende que el término "comprende" y las variaciones de la palabra, excluyan otras características técnicas, aditivos, componentes o etapas. El término incluye la expresión "consiste en y variaciones de la misma. Los objetos, ventajas y características adicionales de la invención resultarán evidentes para los expertos en la técnica tras el examen de la descripción o pueden aprenderse mediante la práctica de la invención. Los siguientes ejemplos se proporcionan a modo de ilustración, y no se pretende que sean limitantes de la presente invención. Además, la presente invención cubre todas las combinaciones posibles de realizaciones particulares y preferidas descritas en el presente documento.

[0107] Ejemplos

[0108] Ejemplo 1. Ensayo VMAT2

[0109] El ensayo funcional de VMAT2 determina la interacción entre los compuestos de la presente divulgación y el VMAT2 presente en vesículas corticales cerebrales aisladas. El ensayo de VMAT2 utilizado en la presente divulgación es el ensayo divulgado por Sandoval et al en 2002 (Sandoval et al; Methylphenidate redistributes vesicular monoamine transporter-2: role of dopamine receptors. Journal of Neuroscience. 2002, Vol. 22, pág.

[0110] 8705-8710).

[0111] A. Materiales

[0112] Fuente de transportador: Vesículas corticales de rata

[0113] Tampones: tartrato de potasio 100 mM, ácido ascórbico 1,7 mM, EGTA 0,05 mM, EDTA 0,1 mM, Magnesio-ATP 2 mM y HEPES 25 mM.

[0114] Radioligando: Monoamina: [3H]-dopamina

[0115] Concentración final de ligando: 30 nM

[0116] KT (parámetro cinético constante de transporte de dopamina): 140 nM

[0117] Vmax (velocidad de transporte): 1800 fmoles/mg de tejido/min

[0118] B. Muestras

[0120]

[0122] C. Método

[0123] (1) Se purificaron vesículas corticales de rata utilizando centrifugación diferencial, y las vesículas obtenidas se diluyeron en el tampón de ensayo y se preincubaron con el control de referencia positivo, la muestra comparativa o un compuesto de la divulgación durante 30 minutos a temperatura ambiente.

[0124] (2) La captación comienza con la adición de [3H]-dopamina y la mezcla se deja incubando durante 15 minutos a temperatura ambiente.

[0125] (3) Después de ese tiempo, la reacción se detuvo por filtración al vacío, y se determinó la cantidad de radiactividad de la [3H]-dopamina radiomarcada atrapada en los filtros.

[0126] (4) La radiactividad de la [3H]-dopamina atrapada se determinó utilizando espectrofotometría de centelleo líquido (Beckman y Perkin Elmer). La cantidad de radiactividad obtenida con la muestra comparativa o un compuesto de la divulgación se comparó con la cantidad de radiactividad obtenida con el control de referencia positivo (reserpina).

[0127] D. Resultados

[0128] La concentración inhibitoria semimáxima (CI50) de la muestra comparativa y los compuestos de la divulgación se determinó midiendo la concentración de ligando competitivo que desplazó 50% de la unión específica de la [3H]-dopamina. El valor de CI<50>se convierte en una constante de inhibición absoluta K<i>utilizando la ecuación de Cheng-Prusoff. Se realizaron dos experimentos independientes separados.

[0129] Los valores de CI50 se resumen en la Tabla 1:

[0130] Tabla 1

[0132]

[0133] Los valores de CI50 en la Tabla 1 muestran que los compuestos de la divulgación inhiben VMAT2 en el mismo orden de magnitud que la muestra comparativa (tetrabenazina). Los valores de CI50 mencionados anteriormente en el ensayo de inhibición de VMAT2 son buenos indicadores de la eficacia del tratamiento de trastornos del movimiento hipercinéticos por los compuestos de la presente invención.

[0134] Referencias citadas en la solicitud

[0135] 1. WO2012117073

[0136] 2. Sandoval et al; Methylphenidate redistributes vesicular monoamine transporter-2: role of dopamine receptors. Journal of Neuroscience. 2002, Vol.22, págs.8705-8710.

Claims (15)

1. REIVINDICACIONES

1. Un compuesto de fórmula (IA) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo

para su uso en la profilaxis y/o el tratamiento de un trastorno del movimiento hipercinético asociado con la enfermedad de Huntington, la enfermedad de Wilson, el síndrome de Tourette, el síndrome de piernas inquietas y la discinesia tardía.

2. El compuesto para su uso según la reivindicación 1, para su uso en la profilaxis y/o el tratamiento de un trastorno del movimiento hipercinético asociado con la enfermedad de Huntington, la enfermedad de Wilson, el síndrome de Tourette y el síndrome de piernas inquietas.

3. El compuesto para su uso según la reivindicación 1 o 2, en donde dicha profilaxis o tratamiento comprende administrar como ingrediente activo único el compuesto de fórmula (IA).

4. El compuesto para su uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde dicha profilaxis o tratamiento comprenden administrar el compuesto de fórmula (IA) en terapia combinada con un agente terapéutico adicional seleccionado del grupo que consiste en un compuesto de fórmula (IB), un compuesto de fórmula (IC), un agente neuroléptico, un agente antiglutamérgico, un agente de agotamiento de dopamina, un inhibidor de acetilcolinesterasa y una mezcla de los mismos;

en donde: el compuesto de fórmula (IB) es

y el compuesto de fórmula (IC) es

5. El compuesto para su uso según la reivindicación 4, en donde la terapia combinada comprende administrar a un sujeto simultáneamente, secuencialmente o por separado el compuesto de fórmula (IA) y el agente terapéutico adicional.

6. El compuesto para su uso según cualquiera de las reivindicaciones 4 o 5, en donde el agente terapéutico adicional se selecciona del grupo que consiste en un compuesto de fórmula (IB), un compuesto de fórmula (IC), amantadina, riluzol, tetrabenazina, reserpina y donepezilo.

7. Una combinación de un compuesto de fórmula (IA) y un agente terapéutico adicional como se define en cualquiera de las reivindicaciones 4 a 6, para su uso en la profilaxis y/o el tratamiento de un trastorno del movimiento hipercinético asociado con la enfermedad de Huntington, la enfermedad de Wilson, el síndrome de Tourette, el síndrome de piernas inquietas y discinesia tardía.

8. La combinación para su uso según la reivindicación 7, en donde el trastorno del movimiento hipercinético está asociado con la enfermedad de Huntington, la enfermedad de Wilson, el síndrome de Tourette y el síndrome de piernas inquietas.

9. El compuesto o combinación para su uso según cualquiera de las reivindicaciones 1-8, en donde el trastorno del movimiento hipercinético se selecciona del grupo que consiste en discinesias abdominales, movimientos acatisicos, asinergia, ataxia, atetosis, balismo, corea, dismetría, distonía, espasmo hemifacial, hiperekplexia, discinesias hipnogénicas, muñones saltarines, dedos de pies y/o manos en movimiento, mioclono, mioquimia, mioritmia, discinesias paroxísticas, tics y temblores.

10. El compuesto o combinación para su uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en donde el trastorno del movimiento hipercinético es corea asociada a la enfermedad de Huntington, síndrome de Tourette y discinesia tardía; o el trastorno del movimiento hipercinético es corea asociada a la enfermedad de Huntington; o el trastorno del movimiento hipercinético consiste en tics asociados al síndrome de Tourette y discinesia tardía; o el trastorno del movimiento hipercinético es balismo; o el trastorno del movimiento hipercinético es distonía.

11. El compuesto o combinación para su uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 como ingrediente de una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz del compuesto de fórmula (IA) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, combinada con excipientes o portadores farmacéuticamente aceptables.

12. El compuesto o combinación para su uso según la reivindicación 11, en donde la composición farmacéutica es una forma de dosificación unitaria oral, forma de dosificación unitaria intraoral, forma de dosificación por inhalación y forma de dosificación unitaria tópica.

13. La combinación para su uso según cualquiera de las reivindicaciones 7 u 8, en donde el trastorno del movimiento hipercinético es corea asociada a la enfermedad de Huntington, síndrome de Tourette y discinesia tardía; o el trastorno del movimiento hipercinético es corea asociada a la enfermedad de Huntington.

14. La combinación para su uso según cualquiera de las reivindicaciones 7 u 8 como ingrediente de una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz del compuesto de fórmula (IA) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, combinada con excipientes o portadores farmacéuticamente aceptables.

15. La combinación para su uso según la reivindicación 14, en donde la composición farmacéutica es una forma de dosificación unitaria oral, forma de dosificación unitaria intraoral, forma de dosificación por inhalación y forma de dosificación unitaria tópica.