ES3035147T3

ES3035147T3 - Method for treating cancers

Info

Publication number: ES3035147T3
Application number: ES20878437T
Authority: ES
Inventors: Hung-Kun Hsu
Original assignee: Acura Nanomedicine Corp
Current assignee: Acura Nanomedicine Corp
Priority date: 2019-10-21
Filing date: 2020-10-20
Publication date: 2025-08-29
Anticipated expiration: 2040-10-20
Also published as: PL4048284T3; AU2020369741A1; JP2022553298A; CA3157841A1; KR20220066938A; CN114585369A; AU2020369741B2; EP4048284A4; US20220387391A1; TWI826738B; WO2021078126A1; NZ787377A; TW202128151A; EP4048284A1; PL4048284T4; EP4048284C0; JP7568309B2; CN114585369B; US12419864B2; EP4048284B1

Abstract

Se proporcionan aquí métodos y formulaciones para reducir la viabilidad de un cáncer o aumentar su susceptibilidad a un agente anticancerígeno. El método incluye administrar al sujeto una cantidad eficaz de un agente antiparasitario y un inhibidor de la autofagia. De forma adicional u opcional, el método también incluye administrar al sujeto el agente anticancerígeno. También se proporcionan aquí formulaciones para el tratamiento de cánceres, en particular cánceres que no responden a agentes anticancerígenos. La formulación incluye al menos dos agentes seleccionados del grupo que consiste en un agente antiparasitario, un inhibidor de la autofagia y un inhibidor de HDAC; y un excipiente farmacéuticamente aceptable. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN

Método para tratar cánceres

REFERENCIA CRUZADA A LA SOLICITUD RELACIONADA

[0001] La presente solicitud reivindica prioridad de la Solicitud provisional de EE.UU. N° 62/923,629 y 62/923,631 presentada el 21 de octubre de 2019.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

1. CAMPO DE LA INVENCIÓN

[0002] La presente divulgación se refiere al tratamiento de cánceres. Más particularmente, al tratamiento de cánceres que no responden o son resistentes a agentes anticancerígenos (por ejemplo, agentes quimioterapéuticos).

2. DESCRIPCIÓN DE LA TÉCNICA RELACIONADA

[0003] La terapia contra el cáncer se ve a menudo obstaculizada por la rápida aparición de resistencias a los fármacos, especialmente a los fármacos de la categoría de la quimioterapia convencional. Por ejemplo, para el tratamiento del cáncer de páncreas, menos del 20% de los cánceres de páncreas son susceptibles de cirugía; en cuanto a los cánceres de páncreas invasivos y metastásicos, responden mal a los tratamientos existentes en quimioterapia y radioterapia. Por tanto, la tasa de supervivencia global es menor del 4% y la mediana de supervivencia después del diagnóstico es de menos de un año. Esta falta de beneficio en la supervivencia global es consecuencia de la rápida aparición de variantes resistentes a los fármacos, es decir, células cancerosas resistentes a la gemcitabina.

[0004] En vista de lo anterior, en la técnica relacionada existe una necesidad de una forma mejorada de combatir el problema de la resistencia a los fármacos en la terapia contra el cáncer.

[0005] Pantziarka et al., eCancer 2014, 8:443 divulgan una combinación de mebendazol con el fármaco antipalúdico cloroquina o hidroxicloroquina y sugiere un uso de esta combinación en el tratamiento de cánceres, en particular el glioblastoma y el melanoma.

SUMARIO

[0006] Esta invención se basa en el descubrimiento inesperado de que ciertos agentes pueden reducir la viabilidad de las células cancerosas o aumentar la susceptibilidad de las células cancerosas, en particular, las células cancerosas resistentes a los fármacos, hacia un agente contra el cáncer.

[0007] La invención se define en las reivindicaciones. Cualquier materia que no esté comprendida en el alcance de las reivindicaciones no forma parte de la invención y se proporciona únicamente a efectos de referencia o comparación.

[0008] Debe entenderse que cualquier referencia a un método no patentable de tratamiento del cuerpo humano o animal mediante terapia que implique un determinado compuesto o composición se refiere a dicho compuesto o composición para su uso en dicho método terapéutico.

[0009] En consecuencia, el primer aspecto de la presente divulgación se dirige a una combinación de un agente antiparasitario y un inhibidor de la autofagia para su uso en el tratamiento del cáncer que es resistente a un agente anticancerígeno, en donde el agente antiparasitario es mebendazol (MBZ); el inhibidor de la autofagia es cloroquina (CQ) o hidroxicloroquina (HCQ); el cáncer se selecciona del grupo que consiste en cáncer de páncreas, tumor cerebral y cáncer de hígado; y el agente anticancerígeno se selecciona del grupo que consiste en gemcitabina, doxorrubicina, sorafenib y temozolomida (TMZ).

[0010] El cáncer tratable mediante el presente método se selecciona entre cáncer de páncreas, tumor cerebral y cáncer de hígado. En algunas realizaciones, el cáncer tratable mediante el presente método es cáncer de páncreas. En otras realizaciones, el cáncer tratable mediante el presente método es cáncer de hígado. En otras realizaciones, el cáncer tratable mediante el presente método es un tumor cerebral.

[0011] El cáncer tratable mediante el presente método es resistente a un agente anticancerígeno seleccionado entre gemcitabina, doxorrubicina, sorafenib y temozolomida (TMZ). En algunas realizaciones, el cáncer tratable mediante el presente método es resistente a la gemcitabina. En otras realizaciones, el cáncer tratable mediante el presente método es resistente al sorafenib.

[0012] Según algunas realizaciones de la presente divulgación, el sujeto tiene el cáncer pancreático, y la viabilidad del cáncer es suprimida por el tratamiento combinado de MBZ y CQ, o el tratamiento combinado de MBZ y HCQ.

[0013] Según otras realizaciones de la presente divulgación, el sujeto tiene el cáncer pancreático resistente a la gemcitabina, y la viabilidad del cáncer es suprimida por el tratamiento combinado de MBZ y CQ, o el tratamiento combinado de MBZ y HCQ.

[0014] Según otras realizaciones de la presente divulgación, el sujeto tiene cáncer de hígado, y la viabilidad del cáncer se suprime mediante el tratamiento combinado de MBZ y CQ, o el tratamiento combinado de MBZ y HCQ.

[0015] Según otras realizaciones de la presente divulgación, el sujeto tiene cáncer cerebral, y la viabilidad del cáncer se suprime mediante el tratamiento combinado de MBZ y CQ, o el tratamiento combinado de MBZ y HCQ.

[0016] El segundo aspecto de la presente divulgación se dirige a un método para aumentar la susceptibilidad de un cáncer en un sujeto a un agente anticancerígeno. El método comprende administrar al sujeto una cantidad eficaz de un sensibilizador antes, durante o después de la administración del agente anticancerígeno, en el que el sensibilizador comprende un agente antiparasitario, un inhibidor de la autofagia y, opcionalmente, un inhibidor de la histona deacetilasa (HDAC), como se define adicionalmente en las reivindicaciones.

[0017] El agente anticancerígeno se selecciona del grupo que consiste en gemcitabina, doxorrubicina, sorafenib y TMZ.

[0018] El agente antiparasitario adecuado para su uso en el presente método es el mebendazol (MBX).

[0019] El inhibidor de la autofagia adecuado para su uso en el presente método es CQ o HCQ.

[0020] Según realizaciones de la presente divulgación, el inhibidor de HDAC adecuado para su uso en el presente método puede ser cualquiera de belinostat, 4-fenilbutirato (4-PB), romidepsina o vorinostat.

[0021] El cáncer tratable mediante el presente método se selecciona entre cáncer de páncreas, tumor cerebral y cáncer de hígado.

[0022] Según algunas realizaciones de la presente divulgación, el sujeto tiene el cáncer de páncreas que es resistente a la gemcitabina, y el cáncer es más susceptible a la gemcitabina durante, antes o después de que el sujeto sea tratado con el sensibilizador que comprende MBZ y CQ.

[0023] Según realizaciones opcionales de la presente divulgación, el sujeto tiene el cáncer de páncreas resistente a la gemcitabina, que es más susceptible a gemcitabina durante, antes o después de que el sujeto sea tratado con el sensibilizador que comprende MBZ, CQ y 4-PB.

[0024] Según algunas realizaciones de la presente divulgación, el sujeto tiene el cáncer de hígado, que es más susceptible a la doxorrubicina durante, antes o después de que el sujeto sea tratado con el sensibilizador que comprende MBZ y CQ.

[0025] Según algunas realizaciones de la presente divulgación, el sujeto tiene el cáncer de hígado, que es más susceptible al sorafenib durante, antes o después de que el sujeto sea tratado con el sensibilizador que comprende MBZ y HCQ.

[0026] Según otras realizaciones de la presente divulgación, el sujeto tiene el tumor cerebral, que es más susceptible a TMZ durante, antes o después de que el sujeto sea tratado con el sensibilizador que comprende MBZ y CQ.

[0027] Los detalles de una o más realizaciones de la invención se exponen en la descripción acompañante siguiente. Otras características y ventajas de la invención serán evidentes a partir de las descripciones detalladas y de las reivindicaciones.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS

[0028]

La FIG. 1 es un gráfico de barras que representa el efecto de MBZ y HCQ sobre la viabilidad de las células BxPC-3 de cáncer de páncreas de acuerdo con una realización de la presente divulgación;

Las FIGS 2A y 2<b>son gráficos de barras que representan el efecto de MBZ y CQ sobre la viabilidad de células de glioblastoma GBM8401 de acuerdo con una realización de la presente divulgación;

La FIG. 3 es un gráfico de barras que representa el efecto de MBZ y CQ sobre la viabilidad de las células Mia-Paca-2/R de cáncer pancreático resistente a fármacos de acuerdo con otra realización de la presente divulgación; La FIG. 4 es un gráfico de barras que representa la viabilidad celular de células BxPC-3 frente a gemcitabina (0,05 |jM), después del tratamiento del presente sensibilizador, que comprendía MBZ (5 jM ) y CQ (100 jM ), de acuerdo con una realización de la presente divulgación;

La FIG. 5 es un gráfico de barras que representa la viabilidad celular de las células Mia-Paca-2/R resistentes a los fármacos frente a la gemcitabina (20 jM ), después del tratamiento del presente sensibilizador, que comprendía MBZ (5 jM ) y HCQ (100 jiM), de acuerdo con una realización de la presente divulgación;

La FIG. 6 es un gráfico de barras que representa la viabilidad celular de células de hepatoma SK-Hep-1 frente a doxorrubicina (0,5 jig/ml), después del tratamiento del presente sensibilizador, que comprendía MBZ (10 jiM) y CQ (50 jM ), de acuerdo con una realización de la presente divulgación;

La FIG. 7 es un gráfico de barras que representa la viabilidad celular de células de hepatoma Hep-3B frente a sorafenib (5 jM ), después del tratamiento del presente sensibilizador, que comprendía MBZ (5 jM ) y HCQ (100 jM ), de acuerdo con una realización de la presente divulgación;

Las FIG. 8A y 8B son gráficos de barras que representan la viabilidad celular de células de glioblastoma GBM8401 frente a TMZ (200 o 400 jM ), después del tratamiento del presente sensibilizador, que comprendía MBZ (5 jM ) y CQ (100 jM ), de acuerdo con una realización de la presente divulgación;

La FIG. 9 es un gráfico de barras que representa el efecto de MBZ, CQ y 4-PB sobre la susceptibilidad de las células Panc-1/R resistentes a los fármacos hacia la gemcitabina de acuerdo con una realización de la presente divulgación;

La FIG. 10 es un gráfico de líneas que representa el cambio en el volumen tumoral en ratones xenoinjertados de cáncer de páncreas resistentes a fármacos tratados independientemente con gemcitabina, la combinación de MBZ y CQ, y la combinación de gemcitabina, MBZ y CQ de acuerdo con una realización de la presente divulgación; y La FIG. 11 es un gráfico de barras que representa el cambio en el peso del tumor en los ratones xenoinjertados con cáncer de páncreas resistentes a los fármacos de la FIG. 10.

DESCRIPCIÓN DETALLADA

[0029] Se pretende que la descripción detallada proporcionada a continuación en relación con los dibujos adjuntos sea una descripción de la presente invención y no se pretende que represente las únicas formas en las que puede construirse o utilizarse la presente invención.

1. Definición

[0030] Por comodidad, se recogen aquí ciertos términos empleados en la memoria descriptiva, los ejemplos y las reivindicaciones adjuntas. A menos que se definan de otro modo en el presente documento, los términos científicos y técnicos empleados en la presente divulgación tendrán los significados entendidos y utilizados comúnmente por un experto en la materia.

[0031] El término "susceptibilidad", como se usa en el presente documento en relación con una célula cancerosa, se refiere al grado en que se ve afectado un cáncer por un agente anticancerígeno. La célula cancerosa puede no verse afectada en absoluto, puede ralentizarse o detenerse su crecimiento o proliferación sin que se elimine, o puede eliminarse. La susceptibilidad también se refiere al grado en que una población de células cancerosas, como un tumor, se ve afectada por un agente anticancerígeno. "Aumentar la susceptibilidad" de un cáncer a un agente anticancerígeno después del contacto o tratamiento con el presente sensibilizador, es decir, una combinación de un agente antiparasitario y un inhibidor de la autofagia, y opcionalmente un inhibidor de la histona deacetilasa (HDAC), indica que las células cancerosas se ven más afectadas por el agente anticancerígeno que las células cancerosas correspondientes que no han sido expuestas al agente.

[0032] El término "una cantidad eficaz", como se usa en el presente documento, se refiere a una cantidad eficaz, en las dosis y durante los períodos de tiempo necesarios, para lograr el resultado deseado con respecto a la reducción de la viabilidad de un cáncer o el aumento de la susceptibilidad de un cáncer, en particular, un cáncer resistente a los fármacos, en un sujeto a un agente anticancerígeno. La cantidad eficaz específica variará en función de factores como la enfermedad particular que se esté tratando, el estado físico del paciente (por ejemplo, la masa corporal, edad o sexo del paciente), el tipo de mamífero o animal que se esté tratando, la duración del tratamiento, la naturaleza de la terapia concurrente (si la hubiese) y las formulaciones específicas empleadas y la estructura de los compuestos o sus derivados. La cantidad eficaz puede expresarse, por ejemplo, en gramos, miligramos o microgramos o como miligramos por peso corporal (por ejemplo, mg/Kg); o en gramos, miligramos o microgramos o como miligramos al día (por ejemplo, mg/día). Alternativamente, la cantidad eficaz puede expresarse en la concentración del componente activo (p. ej., el presente sensibilizador o un agente quimioterapéutico), como concentración molar, concentración másica, concentración volumétrica, molalidad, fracción molar, fracción másica y relación de mezcla. Específicamente, el término "cantidad eficaz" usado en relación con el fármaco o los compuestos descritos en el presente documento se refiere a la cantidad del fármaco o los compuestos, que es suficiente para reducir la viabilidad de un cáncer o aumentar la susceptibilidad de un cáncer a un agente anticancerígeno, con el fin de suprimir o inhibir el crecimiento del cáncer. Las personas con conocimientos ordinarios podrían calcular la dosis humana equivalente (HED) para el medicamento (como el sensibilizador de la presente divulgación) basándose en las dosis determinadas a partir de modelos animales expuestos en los ejemplos prácticos de la presente divulgación. Por ejemplo, se puede seguir la guía para la industria publicada por la Administración de Alimentos y Fármacos de EE.UU. (f Da ) titulada "Estimating the Máximum Safe Starting Dose in Initial Clinical Trials for Therapeutics in Adult Healthy Volunteers" (Estimación de la dosis inicial máxima segura en ensayos clínicos iniciales de terapias en voluntarios adultos sanos) para estimar una dosis máxima segura para su uso en seres humanos.

[0033] Cuando las terapias se administran "en combinación" (o "terapia combinada") significa que durante el curso de la aflicción del sujeto con un trastorno (por ejemplo, cáncer) se administran al sujeto dos (o más) tratamientos o agentes diferentes, los dos o más tratamientos o agentes se administran después de que al sujeto se le haya diagnosticado el trastorno y antes de que se haya curado o eliminado el trastorno o haya cesado el tratamiento por otras razones. En algunas realizaciones, todavía se está produciendo la administración de un tratamiento cuando comienza la administración del segundo, de tal manera que hay un solapamiento en términos de administración. Esto se denomina a veces "durante", "junto con" o "concurrentemente". En otras realizaciones, la administración de un tratamiento finaliza antes de que comience la administración del otro tratamiento. En algunas realizaciones de cualquiera de los casos, el tratamiento es más eficaz debido a la administración combinada. Por ejemplo, el segundo tratamiento es más eficaz, es decir, se observa un efecto equivalente con menos cantidad del segundo tratamiento, o el segundo tratamiento reduce los síntomas en mayor medida de lo que se observaría si el segundo tratamiento se administrara en ausencia del primer tratamiento, o se observa una situación análoga con el primer tratamiento. En algunas realizaciones, la administración es tal que la reducción de un síntoma u otro parámetro relacionado con el trastorno es mayor que la que se observaría con un tratamiento administrado en ausencia del otro. El efecto de los dos tratamientos o agentes puede ser parcialmente aditivo, totalmente aditivo o mayor que aditivo. La administración puede ser tal que el efecto del primer tratamiento o agente administrado siga siendo detectable cuando se administra el segundo. La determinación del orden de los tratamientos está dentro de los conocimientos del médico experto tras la evaluación de la enfermedad tratada y el estado del sujeto.

[0034] El término "sujeto" o "paciente" se refiere a un animal, incluyendo la especie humana, que puede tratarse con la formulación y/o los métodos de la presente invención. El término "sujeto" o "paciente" pretende referirse tanto al género masculino como al femenino, a menos que se indique específicamente un género. Por consiguiente, el término "sujeto" o "paciente" comprende cualquier mamífero, preferiblemente un humano, que pueda beneficiarse de las formulaciones y/o métodos de la presente divulgación.

[0035] Asimismo, a menos que el contexto exija lo contrario, se entenderá que los términos singulares incluirán las formas plurales de los mismos y los términos plurales incluirán el singular. Específicamente, como se usa en el presente documento y en las reivindicaciones, las formas singulares "un" y "uno" incluyen la referencia plural a menos que el contexto indique claramente lo contrario. Además, como se usan en el presente documento y en las reivindicaciones, los términos "al menos uno" y "uno o más" tienen el mismo significado e incluyen uno, dos, tres o más.

[0036] A pesar de que los intervalos numéricos y parámetros que establecen el amplio alcance de la invención son aproximaciones, los valores numéricos establecidos en los ejemplos específicos se informan con la mayor precisión posible. Cualquier valor numérico, sin embargo, contiene inherentemente ciertos errores que resultan necesariamente de la desviación estándar que se encuentra en las respectivas mediciones de prueba. Además, como se usa en el presente documento, el término "aproximadamente" significa generalmente dentro del 10%, 5%, 1% o 0,5% de un valor o intervalo dado. Alternativamente, el término "aproximadamente" significa dentro de un error estándar aceptable de la media cuando se considera por un experto en la materia. Salvo en los ejemplos operativos/de funcionamiento, o a menos que se especifique expresamente lo contrario, todos los intervalos numéricos, cantidades, valores y porcentajes, como los relativos a cantidades de materiales, duraciones de tiempo, temperaturas, condiciones de funcionamiento, proporciones de cantidades y similares de los mismos divulgados en el presente documento deben entenderse modificados en todos los casos por el término "aproximadamente". Por consiguiente, a menos que se indique lo contrario, los parámetros numéricos expuestos en la presente divulgación y en las reivindicaciones adjuntas son aproximaciones que pueden variar según se desee. Como mínimo, cada parámetro numérico debe interpretarse a la luz del número de dígitos significativos indicados y aplicando técnicas ordinarias de redondeo.

2. Método de tratamiento de los cánceres

[0037] La presente invención se basa, al menos en parte, en el descubrimiento de que cierta combinación de compuestos puede reducir la viabilidad de las células cancerosas, por lo que son útiles para tratar cánceres. Un aspecto de la presente divulgación consiste en proporcionar un método para tratar un cáncer en un sujeto. El método incluye administrar al sujeto una cantidad eficaz de un agente antiparasitario y un inhibidor de la autofagia, con el fin de reducir la viabilidad del cáncer, como se define adicionalmente en las reivindicaciones. En algunas realizaciones, el cáncer tratable mediante el presente método es cáncer de páncreas. En otras realizaciones, el cáncer tratable mediante el presente método es cáncer de hígado. En realizaciones adicionales, el cáncer tratable por el presente método es un tumor cerebral.

[0038] El cáncer tratable mediante el presente método es resistente a un agente anticancerígeno seleccionado entre gemcitabina, doxorrubicina, sorafenib y temozolomida (TMZ). En algunas realizaciones, el cáncer es resistente a la gemcitabina. En otras realizaciones, el cáncer es resistente a sorafenib.

[0039] Según algunas realizaciones de la presente divulgación, el sujeto tiene cáncer de páncreas, y la viabilidad del cáncer de páncreas se reduce mediante el tratamiento combinado de MBZ y CQ, o el tratamiento combinado de MBZ y HCQ.

[0040] Según otras realizaciones de la presente divulgación, el sujeto tiene cáncer de páncreas resistente a la gemcitabina, y la viabilidad del cáncer de páncreas resistente a la gemcitabina se reduce por el tratamiento combinado de MBZ y CQ, o el tratamiento combinado de MBZ y HCQ.

[0041] Según otras realizaciones adicionales de la presente divulgación, el sujeto tiene cáncer de hígado, y la viabilidad del cáncer de hígado se reduce mediante el tratamiento combinado de MBZ y CQ, o el tratamiento combinado de MBZ y HCQ.

[0042] Según otras realizaciones de la presente divulgación, el sujeto tiene cáncer cerebral, y la viabilidad del cáncer cerebral se reduce mediante el tratamiento combinado de MBZ y CQ, o el tratamiento combinado de MBZ y HCQ.

3. Método para aumentar la susceptibilidad de un cáncer a un agente anticancerígeno

[0043] La presente invención se basa, al menos en parte, en el descubrimiento de que cierta combinación de compuestos puede aumentar la susceptibilidad de un cáncer, en particular, un cáncer resistente a los fármacos, a un agente anticancerígeno (por ejemplo, quimioterapia). Así, la presente invención no sólo permite tratar el cáncer resistente a los fármacos, sino que también permite usar dosis más bajas del agente anticancerígeno en el cáncer que puede ser tratado por el agente anticancerígeno.

[0044] Por consiguiente, el segundo aspecto de la presente divulgación consiste en proporcionar un método para aumentar la susceptibilidad de un cáncer en un sujeto a un agente anticancerígeno.

[0045] En el tratamiento de un cáncer que no responde (o es resistente) a un agente anticancerígeno (por ejemplo, un agente quimioterapéutico), se administra un sensibilizador antes, junto con o después de administrar el agente anticancerígeno al sujeto.

[0046] Según realizaciones de la presente divulgación, el sensibilizador se compone de al menos dos agentes seleccionados del grupo que consiste en un agente antiparasitario, un inhibidor de la autofagia y un inhibidor de la histona deacetilasa (HDAC), como se define en las reivindicaciones.

[0047] El agente antiparasitario es el mebendazol (MBX).

[0048] El inhibidor de la autofagia para su uso en la presente invención se selecciona entre CQ y HCQ.

[0049] El inhibidor de HDAC para su uso en la presente invención se selecciona entre belinostat, 4-fenilbutirato (4-PB), romidepsina y vorinostat.

[0050] En algunas realizaciones, el sensibilizador está compuesto por el agente antiparasitario MBZ y el inhibidor de la autofagia (CQ o HCQ).

[0051] En otras realizaciones, el sensibilizador está compuesto por el agente antiparasitario MBZ, el inhibidor de la autofagia CQ o HCQ y el inhibidor de HDAC (por ejemplo, 4-PB).

[0052] El cáncer es resistente a un agente anticancerígeno seleccionado entre gemcitabina, doxorrubicina, sorafenib y temozolomida (TMZ). Según realizaciones preferidas de la presente divulgación, el cáncer es resistente a la gemcitabina.

[0053] Los cánceres que pueden tratarse con la presente invención se seleccionan entre cáncer de páncreas, tumor cerebral y cáncer de hígado. En algunas realizaciones, el cáncer es cáncer de páncreas. En realizaciones adicionales, el cáncer de páncreas es resistente a la gemcitabina.

[0054] En ciertas realizaciones, el sujeto tiene cáncer pancreático y es resistente al tratamiento con gemcitabina, por tanto, el sensibilizador que comprende MBZ y CQ se administra junto con gemcitabina al sujeto para aumentar la susceptibilidad del cáncer a la gemcitabina. Opcional o alternativamente, el sensibilizador que comprende MBZ, CQ y 4-PB se administra junto con gemcitabina al sujeto para aumentar la susceptibilidad del cáncer a la gemcitabina.

[0055] Un experto en la materia estará al tanto de que el sensibilizador descrito en el presente documento puede administrarse de cualquier manera adecuada. Por ejemplo, la administración puede ser parenteral, como intravenosa o subcutánea, oral, transdérmica, intranasal, por inhalación o rectal. En algunas realizaciones preferidas, el sensibilizador se administra por vía oral. En otras realizaciones preferidas, el sensibilizador se administra por inyección.

[0056] La dosis del sensibilizador administrada al sujeto, en particular a un humano, en el contexto de la presente invención debe ser suficiente para producir una respuesta terapéutica (por ejemplo, supresión o inhibición del crecimiento del cáncer, y/o reducción del tamaño del cáncer) en el sujeto durante un periodo de tiempo razonable. Un experto en la materia reconocerá que la dosificación adecuada depende de una variedad de factores, incluyendo la edad, el sexo, el estado y el peso corporal del paciente, así como el estadio/gravedad de la enfermedad. La dosis también vendrá determinada por la vía, la cadencia y la frecuencia de administración. En el caso de la administración oral, la dosificación para el sensibilizador puede variar de aproximadamente 0,01 mg a aproximadamente 10 g, preferiblemente de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 8 g, preferiblemente de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 5 g, más preferiblemente de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 2 g, más preferiblemente de aproximadamente 100 mg a aproximadamente 1 g al día del compuesto (por ejemplo, el agente antiparasitario, el inhibidor de HDAC, el inhibidor de autofagia y/o una combinación de los mismos). Para determinar si el tratamiento es eficaz a la dosificación administrada, el profesional clínico tendrá en cuenta el bienestar general del sujeto, así como signos más concretos como el alivio de los síntomas relacionados con la enfermedad, la inhibición del crecimiento tumoral, la reducción real del tumor o la inhibición de la metástasis. El tamaño del tumor puede medirse mediante métodos estándar como estudios radiológicos, por ejemplo, una exploración TAC o RM, y las mediciones sucesivas pueden usarse para juzgar si el crecimiento del tumor se ha retrasado o incluso revertido. El alivio de los síntomas relacionados con la enfermedad, como el dolor, y la mejora del estado general también pueden usarse para ayudar a juzgar la eficacia del tratamiento.

[0057] Alternativa u opcionalmente, el método descrito en la presente puede usarse en combinación adicional con otras terapias conocidas, incluyendo cirugía, radiación, criocirugía y/o termoterapia. El efecto de los dos tratamientos puede ser parcialmente aditivo, completamente aditivo o mayor que aditivo. Tales terapias combinadas pueden usar ventajosamente dosificaciones más bajas del agente administrado y/u otro agente quimioterapéutico, evitando así posibles toxicidades o complicaciones asociadas a las terapias combinadas. El término "radiación" incluye, pero no se limita a, la radioterapia de haz externo, que implica una radioterapia tridimensional y conformada en la que el campo de radiación está diseñado para adaptarse al volumen de tejido tratado; la radioterapia intersticial, en la que se implantan semillas de compuestos radiactivos guiadas por ultrasonidos; y una combinación de radioterapia de haz externo y radioterapia intersticial. La elección particular del tratamiento adicional dependerá del diagnóstico de los médicos tratantes y de su juicio sobre el estado del sujeto y el protocolo de tratamiento adecuado. La determinación del orden de administración de, y el número de repeticiones de la administración de cada agente terapéutico durante un protocolo de tratamiento, está bien dentro de los conocimientos del médico experto después de la evaluación de la enfermedad que se está tratando y el estado del sujeto.

4. Formulaciones para reducir la viabilidad de un cáncer y/o aumentar la susceptibilidad de un cáncer a un agente anticancerígeno

[0058] Un aspecto adicional de la presente divulgación es proporcionar formulaciones para su uso en el presente método. En algunas realizaciones, el sensibilizador descrito anteriormente adecuado para aumentar la susceptibilidad de un cáncer a un agente anticancerígeno se formula en formas de dosificación para su administración al sujeto.

[0059] La presente formulación comprende una cantidad eficaz del agente antiparasitario MBZ, el inhibidor de la autofagia seleccionado entre CQ y HCQ y, opcionalmente, el inhibidor de HDAC seleccionado entre el grupo que consiste en belinostat, 4-fenilbutirato (4-PB), romidepsina y vorinostat, y un excipiente farmacéuticamente aceptable. Por ejemplo, el antiparasitario MBZ y el inhibidor de la autofagia seleccionado entre CQ y HCQ pueden mezclarse con excipientes farmacéuticamente aceptables para formar una formulación para su administración al sujeto.

[0060] Los sensibilizadores están presentes a un nivel de aproximadamente el 0,1% al 99% en peso, sobre la base del peso total de la formulación. En algunas realizaciones, los sensibilizadores están presentes a un nivel de al menos el 1% en peso, sobre la base del peso total de la formulación. En ciertas realizaciones, los agentes están presentes a un nivel de al menos el 5% en peso, sobre la base del peso total de la formulación. En otras realizaciones, los agentes están presentes a un nivel de al menos el 10% en peso, sobre la base del peso total de la formulación. En otras realizaciones, los agentes están presentes a un nivel de al menos el 25% en peso, sobre la base del peso total de la formulación.

[0061] La formulación se prepara de acuerdo con procedimientos farmacéuticos aceptables, como los descritos en Remington's Pharmaceutical Sciences, 17a edición, ed., Mack Publishing Company Easton, Pa (1985). Alfonoso R. Gennaro, Mack Publishing Company, Easton, Pa (1985). Los excipientes farmacéuticamente aceptables son aquellos que son compatibles con otros ingredientes de la formulación y son biológicamente aceptables.

[0062] La formulación se fabrica de acuerdo con las vías previstas para su administración. Por ejemplo, si la formulación va a administrarse por ingestión oral, puede aplicarse un recubrimiento entérico a la formulación para evitar que el compuesto de la presente invención se degrade en el entorno ácido o hasta que llegue a los intestinos del sujeto. La formulación puede incluir además componentes adicionales que ayuden a administrar el compuesto de la presente invención a su sitio diana previsto. En algunos ejemplos, los agentes constituidos por el sensibilizador están encerrados en un liposoma para evitar su degradación enzimática y para ayudar a transportar los agentes a través del sistema circulatorio del sujeto y/o a través de la membrana celular hasta el sitio celular diana previsto.

[0063] Además, el agente menos soluble del sensibilizador puede formularse con agentes adicionales, como un agente solvatante, un agente emulsionante y/o un tensioactivo, en una formulación líquida. Ejemplos del agente adicional incluyen, entre otros, ciclodextrina (por ejemplo, a-ciclodextrina y p-ciclodextrina), y solventes no acuosos que incluyen, entre otros, etanol, isopropanol, carbonato de etilo, acetato de etilo, alcohol bencílico, benzoato de bencilo, propilglicol, 1,3-butilglicol, dimetilformamida, dimetilsulfóxido, aceites biocompatibles (por ejemplo, aceite de semilla de algodón, aceite de cacahuete, aceite de maíz, aceite de germen de trigo, aceite de ricino, aceite de oliva, aceite de sésamo, glicerol, tetrahidrógeno furano, polietilenglicol (PEG), ésteres de ácidos grasos de sorbitán y una combinación de los mismos).

[0064] La cantidad de sensibilizador en la formulación varía con la vía de administración. Por ejemplo, las formulaciones para tratamiento agudo contendrán mayores cantidades del sensibilizador, en comparación con las formulaciones que son para tratamiento crónico. De manera similar, las formulaciones parenterales contendrán menos cantidades del presente sensibilizador, en comparación con las formulaciones que son para ingestión oral. En el alcance de la presente divulgación también se incluyen las formulaciones adecuadas para otras vías de administración.

[0065] Las formulaciones pueden presentarse en forma de líquidos, soluciones, suspensiones, emulsiones, elixires, jarabes, comprimidos, pastillas para chupar, gránulos, polvos, cápsulas, obleas, píldoras, ampollas, supositorios, pesarios, pomadas, geles, pastas, cremas, espráis, nebulizaciones, espumas, lociones, aceites, bolos, electuarios o aerosoles.

4.1 Formulación para ingestión oral

[0066] El presente sensibilizador puede formularse en composiciones adecuadas para la ingestión oral. Las formulaciones adecuadas para la administración oral (por ejemplo, por ingestión) pueden presentarse como unidades discretas tales como cápsulas, obleas o comprimidos, cada uno conteniendo una cantidad predeterminada del compuesto activo; como polvo o gránulos; como solución o suspensión en un líquido acuoso o no acuoso; o como emulsión líquida de aceite en agua o emulsión líquida de agua en aceite; como bolo; como electuario; o como pasta.

[0067] Un comprimido puede elaborarse mediante medios convencionales, por ejemplo, compresión o moldeo, opcionalmente con uno o más ingredientes accesorios. Los comprimidos pueden prepararse comprimiendo en una máquina adecuada el compuesto activo en una forma fluida libre, como polvo o gránulos, opcionalmente mezclado con uno o más aglutinantes (por ejemplo, povidona, gelatina, acacia, sorbitol, tragacanto, hidroxipropilmetilcelulosa); cargas o diluyentes (por ejemplo, lactosa, celulosa microcristalina, hidrogenofosfato de calcio); lubricantes (por ejemplo, estearato de magnesio, talco, sílice); disgregantes (por ejemplo, almidón glicolato sódico, povidona reticulada, carboximetilcelulosa sódica reticulada); agentes tensioactivos, dispersantes o humectantes (por ejemplo, lauril sulfato sódico); y conservantes (por ejemplo, p-hidroxibenzoato de metilo, p-hidroxibenzoato de propilo, ácido sórbico). Los comprimidos moldeados pueden elaborarse moldeando en una máquina adecuada una mezcla del compuesto en polvo humedecido con un diluyente líquido inerte. Los comprimidos pueden estar opcionalmente recubiertos o ranurados y pueden formularse para proporcionar una liberación lenta o controlada del compuesto activo en el mismo usando, por ejemplo, hidroxipropilmetilcelulosa en proporciones variables para proporcionar el perfil de liberación deseado. Los comprimidos pueden estar provistos opcionalmente de un recubrimiento entérico, para proporcionar la liberación en partes del intestino distintas del estómago.

4.2 Formulación para la administración parental

[0068] Las formulaciones adecuadas para la administración parenteral (por ejemplo por inyección, incluyendo cutánea, subcutánea, intramuscular, intravenosa e intradérmica), incluyen soluciones isotónicas, libres de pirógenos, estériles acuosas y no acuosas para inyección que pueden contener antioxidantes, tampones, conservantes, estabilizadores, bacteriostáticos y solutos que hacen que la formulación sea isotónica con la sangre del receptor previsto; y suspensiones estériles acuosas y no acuosas que pueden incluir agentes de suspensión y espesantes, y liposomas u otros sistemas microparticulados diseñados para dirigir el compuesto a los componentes sanguíneos o a uno o más órganos. Ejemplos de vehículos isotónicos adecuados para su uso en tales formulaciones incluyen la inyección de cloruro de sodio, solución de Ringer o inyección de Ringer lactada. Las formulaciones pueden presentarse en envases sellados de dosis unitaria o de múltiples dosis, por ejemplo, ampollas y viales, y pueden almacenarse en un estado secado por congelación (liofilizado) que sólo requiere la adición del portador líquido estéril, por ejemplo agua para inyecciones, inmediatamente antes de su uso. Las soluciones y suspensiones para inyección extemporáneas pueden prepararse a partir de polvos, gránulos y comprimidos estériles. Las formulaciones pueden presentarse en forma de liposomas u otros sistemas nanoparticulados o microparticulados diseñados para dirigir el compuesto activo a los componentes sanguíneos o a uno o más órganos.

4.3 Formulación transmembrana

[0069] Las formulaciones transmembrana son las adecuadas para usos tópicos y tansmucosales, que incluyen, entre otras, soluciones oftálmicas, espráis, aerosoles, cremas, lociones, pomadas, geles, soluciones, suspensiones, parches cutáneos y similares. Los parches incluyen parches cutáneos de tipo depósito y de tipo matriz, y pueden adherirse sobre la piel durante un cierto periodo de tiempo para permitir que el componente activo sea adsorbido en el cuerpo del sujeto.

[0070] Para la administración tópica, pueden emplearse una amplia variedad de excipientes inertes dermatológicamente aceptables bien conocidos en la técnica. Los excipientes inertes típicos pueden ser, por ejemplo, agua, alcohol etílico, polivinilpirrolidona, propilenglicol, aceite mineral, alcohol estearílico y sustancias productoras de geles. Todas las formas de dosificación y excipientes mencionados anteriormente son bien conocidos en la técnica farmacéutica. La elección de la forma de dosificación no es crítica para la eficacia de la composición descrita en la presente.

[0071] Para la administración transmucosal, el presente sensibilizador también puede formularse en una variedad de formas de dosificación para aplicación mucosal, como unidades de dosificación de fármacos bucales y/o sublinguales para la administración de fármacos a través de las membranas mucosales orales. Pueden utilizarse una amplia variedad de excipientes poliméricos biodegradables que sean farmacéuticamente aceptables, proporcionen tanto un grado adecuado de adhesión como el perfil de liberación de fármaco deseado, y sean compatibles con los agentes activos que se van a administrar y con cualquier otro componente que pueda estar presente en las unidades de dosificación de fármacos bucales y/o sublinguales. Generalmente, el excipiente polimérico comprende polímeros hidrófilos que se adhieren a la superficie húmeda de la mucosa oral. Los ejemplos de excipientes poliméricos incluyen, entre otros, polímeros y copolímeros de ácido acrílico; alcohol polivinílico hidrolizado; óxidos de polietileno; poliacrilatos; polímeros y copolímeros de vinilo; polivinilpirrolidona; dextrano; goma guar; pectinas; almidones; y polímeros celulósicos.

[0072] Ahora se describirá de manera más específica la presente invención con referencia a los siguientes ejemplos.

EJEMPLOS

Materiales y métodos

Cultivo celular y animales

[0073] Las líneas celulares utilizadas en la presente divulgación incluyen las líneas celulares de cáncer de páncreas humano BxPC-3, Mia-Paca-2/R (línea celular resistente a la gemcitabina) y Panc-1/R (línea celular resistente a la gemcitabina); las líneas celulares de cáncer de hígado humano SK-Hep-1 y Hep 3B; y la línea celular de glioblastoma cerebral humano GBM8401, que es una línea celular resistente a<t>M<z>. Las células se cultivaron en medio Eagle modificado de Dulbecco (DMEM) suplementado con un 10% de suero bovino fetal (FBS) inactivado por calor, 50 unidades/ml de penicilina G, 50 pg/ml de estreptomicina (pH 7,4), y las células se mantuvieron en un ambiente humidificado compuesto por un 5% deCO2/95% de aire a 37° C.

Inducción de células Panc-1 resistentes a los fármacos

[0074] Las células Panc-1/Gem resistentes a los fármacos se indujeron cultivando células Panc-1 en presencia de una dosis baja continua de gemcitabina (20pM) para generar su resistencia a la gemcitabina. En funcionamiento, las células Panc-1 resistentes a la gemcitabina (Panc-1/Gem) se mantuvieron en el DMEM suplementado con un 10% de suero fetal de ternera (FCS), 100 Ul/ml de penicilina, 100 pg/ml de estreptomicina, 2 mM de glutamina y 20 pM de gemcitabina en 5% de CO<2>a 37° C.

Ensayo MTT

[0075] El ensayo MTT es un ensayo colorimétrico que mide la actividad de enzimas (es decir, reductasa) que reducen (3-(4,5-dimetiltiazol-2il)-2,5-difeniltetrazoliobromuro (MTT), un tetrazol amarillo, a formazán púrpura, en células vivas. Esta reducción sólo tiene lugar cuando las células están vivas; de ahí que el ensayo MTT se use generalmente para evaluar la viabilidad y proliferación de las células. Brevemente, las células se expusieron a varias dosis del compuesto probado (por ejemplo, MB, 4-PB, CQ, HCQ, etc.) durante 48 o 72 horas. A continuación, se añadió el colorante MTT (500 pg/ml) y se dejó que la reacción continuara durante 4 horas antes de finalizarla mediante la adición de 500 pl de isopropanol. La absorbancia de la solución a 570 nm se midió mediante espectrofotómetro.

Modelo en ratones con xenoinjerto de cáncer de páncreas

[0076] Para el modelo de cáncer pancreático primario, se dividieron aleatoriamente un total de 30 ratones de xx semanas de edad en 6 grupos, con 5 ratones en cada grupo. Para iniciar el experimento, a cada ratón se le inyectaron 7 x 106 células Mia-Paca-2/R por vía subcutánea para generar cáncer de páncreas resistente a fármacos en el día 0, y luego se volvió a cultivar durante otros 14 días para permitir la progresión del tumor hasta que alcanzó un tamaño de aproximadamente 200 mm3. Para evaluar la eficacia de los compuestos de prueba, los ratones del grupo de ensayo recibieron gemcitabina (50 mg/Kg/dosis, i.p., una vez a la semana), MBZ (100 mg/Kg/dosis, oral, tres veces a la semana); CQ (100 mg/Kg/dosis, oral, tres veces a la semana); MBZ+CQ (oral, tres veces a la semana); o MBZ+CQ+gemcitabina (MBZ y CQ se administraron por vía oral con una frecuencia de 3 veces/semana, la gemcitabina se administró una vez a la semana mediante inyección) durante un periodo de 28 días tras el tratamiento iniciado el día 2. El tamaño de los tumores se midió usando calibres. El peso corporal y el recuento de glóbulos blancos de cada ratón se registraron respectivamente cada día durante todo el experimento. El volumen tumoral se calculó mediante la fórmula: volumen = anchura2 * longitud * 0,52.

EJEMPLOS

Ejemplo 1 El tratamiento combinado de agente antiparasitario e inhibidor de la autofagia suprime el crecimiento de células cancerosas

[0077] Los efectos del tratamiento combinado de MBZ y HCQ/CQ sobre la viabilidad celular de las células de cáncer pancreático BxPC-3, las células de cáncer pancreático resistentes a fármacos Mia-Paca-2/R y las células de glioblastoma GBM8401 se investigaron mediante el ensayo MTT. Los resultados se ilustran en las FIGS 1 a 3.

1.1 Tratamiento combinado de MBZ y CQ/HCQ en células cancerosas

[0078] En primer lugar, se hace referencia a la FIG. 1, que representa la viabilidad celular de las células BxPC-3 de cáncer de páncreas después del tratamiento combinado de m Bz (5 j M) y HCQ (50 o 100 j M). Se descubrió que la viabilidad celular de las células BxPC-3 no se veía afectada y/o se veía ligeramente afectada por el tratamiento de HCQ (20 o 50 j M) solo. Cuando las células BxPC-3 se trataron con una combinación de MBZ (5 j M), la viabilidad celular descendió hasta aproximadamente el 60%. Sorprendentemente, cuando se trató simultáneamente a las células BxPC-3 con MBZ (5 j M) y HCQ (50 o 100 j M), la viabilidad celular se redujo aún más hasta un nivel bajo de aproximadamente el 55-38%, en comparación con la del control.

[0079] También se encontraron resultados similares en células de glioblastoma GBM8401, en las que la viabilidad celular de las células GBM8401 se redujo aún más después del tratamiento combinado de MBZ (5<j>M) y CQ (50 o 100<j>M) (FIGS 2A y 2B).

1.2 Tratamiento combinado de MBZ y HCQ en células cancerosas resistentes a fármacos

[0080] Se investigaron los efectos del tratamiento combinado de MBZ y CQ sobre la viabilidad celular de las células Mia-Paca-2/R de cáncer de páncreas resistentes a fármacos, y los resultados se ilustran en la FIG 3.

[0081] Como se representa en la FIG 3, la viabilidad celular de las células de cáncer de páncreas Mia-Paca-2/R resistentes a los fármacos alcanzó un nivel significativamente bajo de aproximadamente el 10% después del tratamiento combinado de MBZ (1 o 5 j M) y CQ (100 j M), en comparación con la del control, o el tratamiento con gemcitabina (20 j M), MBZ o CQ solos.

Ejemplo 2 El presente sensibilizador aumenta la susceptibilidad de las células cancerosas a los agentes anticancerígenos

[0082] Se investigaron los efectos del presente sensibilizador sobre la viabilidad celular de células de cáncer de páncreas BxPC-3, células de cáncer de páncreas resistentes a fármacos Mia-Paca-2/R, células Pan-1/Gem, células de hepatoma Sk-Hep-1, o células de glioblastoma GBM8401 frente al agente anticancerígeno (por ejemplo, gemcitabina, doxorrubicina, sorafenib, o TMZ) mediante ensayo MTT. Los resultados se ilustran en las FIGS 4 a 9.

2.1 Uso combinado de MBZ y CQ en células cancerosas

[0083] En primer lugar se hace referencia a la FIG. 4, que representa la viabilidad celular de células BxPC-3 frente al agente quimioterapéutico - gemcitabina (0,05 j M), después del tratamiento del presente sensibilizador, que comprendía MBZ (5 j M) y CQ (100 j M). Se descubrió que cuando se trató a las células BxPC-3 con una combinación de MBZ (5 j M) y CQ (100 j M), la viabilidad celular descendía a aproximadamente el 38%. Sorprendentemente, cuando se trató a las células BxPC-3 simultáneamente con MBZ (5<j>M), CQ (100<j>M) y gemcitabina (0,05<j>M), la viabilidad celular se redujo aún más, en comparación con la del tratamiento combinado de MBZ y CQ, o el tratamiento de gemcitabina sola (FIG. 4). En otras palabras, el presente sensibilizador (es decir, MBZ y CQ) aumentó la susceptibilidad de las células de cáncer de páncreas al agente quimioterapéutico - gemcitabina. También se encontraron resultados similares en células de cáncer de páncreas Mia-Paca-2/R resistentes a los fármacos (FIG. 5), células de hepatoma Sk-Hep-1 (FIGS. 6 y 7) y células de glioblastoma GBM8401 (FIGS. 8A y 8B), en las que cada línea celular de cáncer se volvió más susceptible al tratamiento del agente anticancerígeno (por ejemplo, doxorrubicina, sorafenib o TMZ).

2.2 Tratamiento combinado de MBZ, CQ y 4-PB en células cancerosas resistentes a fármacos

[0084] Similar a los procedimientos descritos en el Ejemplo 2.1, en este ejemplo, se investigó el tratamiento de MBZ, CQ y 4-PB en células de cáncer de páncreas resistentes a gemcitabina (células Panc-1/Gem). Los resultados se ilustran en la FIG. 9.

[0085] Se descubrió que la combinación de 4-PB (1 o 2 mM), MBZ (1<j>M) y CQ (100<j>M) era capaz de reducir la viabilidad de las células Panc-1/Gem hasta un nivel de aproximadamente el 35%. Sin embargo, si la concentración de 4-PB en la presente combinación (es decir, la combinación de MBZ, 4-PB y CQ) se aumentaba a 5 mM, la viabilidad de las células Panc-1/Gem se reducía a un nivel menor del 20%.

[0086] El descubrimiento de este ejemplo es una clara indicación de que el tratamiento combinado del presente sensibilizador (es decir, al menos dos agentes seleccionados del grupo que consiste en un agente antiparasitario, un inhibidor de la autofagia y un inhibidor de HDAC) puede aumentar la susceptibilidad de las células cancerosas resistentes a los fármacos al agente quimioterapéutico (por ejemplo, gemcitabina), al que las células cancerosas se habían vuelto resistentes.

Ejemplo 3 El presente sensibilizador aumenta la susceptibilidad de las células cancerosas resistentes a los fármacos hacia un agente anticancerígeno en un modelo de xenoinjerto de cáncer de páncreas en ratones.

[0087] Se investigaron los efectos del sensibilizador de la presente divulgación en ratones injertados con células de cáncer de páncreas Mia-Paca-2/R resistentes a fármacos midiendo el volumen tumoral injertado y el peso tumoral de acuerdo con los pasos descritos en la sección "Materiales y métodos". Los resultados se ilustran en las FIGS 10 y 11.

[0088] Como se representa, el tratamiento de MBZ y CQ, a la concentración de 100 mg/Kg/dosis, durante al menos 12 dosis (3 dosis/semana, 4 semanas) fue eficaz para reducir significativamente tanto el volumen como el peso del tumor pancreático xenoinjertado, en comparación con el de los ratones de control (es decir, ratones a los que se les inyectó el vehículo o gemcitabina solamente). Y lo que es más significativo, tanto el volumen como el peso del tumor xenoinjertado se redujeron aún más cuando los ratones fueron expuestos a MBZ, CQ y gemcitabina. En otras palabras, el tumor pancreático xenoinjertado resistente a los fármacos se hizo sensible a la gemcitabina tras ser expuesto al presente sensibilizador - MBZ y CQ.

[0089] Por consiguiente, el resultado de esta divulgación confirmó que el presente tratamiento combinado (es decir, un agente antiparasitario y un inhibidor de la autofagia, y opcionalmente, un inhibidor de HDAC) puede utilizarse para tratar cánceres, incluyendo los cánceres resistentes a los fármacos; por consiguiente, el presente tratamiento combinado ofrece a los pacientes con cáncer que no responden al tratamiento de un agente quimioterapéutico una manera de revertir la insensibilidad de las células cancerosas al agente quimioterapéutico, de modo que puede suprimirse o inhibirse el crecimiento de las células cancerosas.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Una combinación de un agente antiparasitario y un inhibidor de la autofagia para su uso en el tratamiento del cáncer resistente a un agente anticancerígeno, en donde

el agente antiparasitario es el mebendazol (MBZ),;

el inhibidor de la autofagia es cloroquina (CQ) o hidroxicloroquina (HCQ);

el cáncer se selecciona del grupo que consiste en cáncer de páncreas, tumor cerebral y cáncer de hígado; y el agente anticancerígeno se selecciona del grupo que consiste en gemcitabina, doxorrubicina, sorafenib y temozolomida (TMZ).

2. La combinación para su uso según la reivindicación 1, en donde el cáncer es el cáncer de páncreas resistente a la gemcitabina, el agente antiparasitario es MBZ, y el inhibidor de la autofagia es CQ o HCQ.

3. La combinación para su uso según la reivindicación 1, en donde el cáncer es el cáncer de hígado resistente a la doxorrubicina o al sorafenib, el agente antiparasitario es MBZ, y el inhibidor de la autofagia es CQ o HCQ.

4. La combinación para su uso según la reivindicación 1, en donde el cáncer es el tumor cerebral resistente a TMZ, el agente antiparasitario es MBZ, y el inhibidor de la autofagia es CQ o HCQ.

5. La combinación para su uso según la reivindicación 1, en donde la combinación comprende además un inhibidor de la histona deacetilasa (HDAC) seleccionado del grupo que consiste en belinostat, 4-fenilbutirato (4-PB), romidepsina y vorinostat.

6. La combinación para su uso según la reivindicación 5, en donde el cáncer es el cáncer de páncreas resistente a la gemcitabina, el agente anticancerígeno es gemcitabina, el agente antiparasitario es MBZ, el inhibidor de la autofagia es CQ, y el inhibidor de HDAC es 4-PB.