ES3027562T3 - Stable formulation for parenteral administration of tapentadol - Google Patents

Abstract

La invención se refiere a una composición farmacéutica acuosa para administración parenteral que comprende tapentadol o una sal fisiológicamente aceptable del mismo; donde la concentración de tapentadol es superior a 8,00 mg/ml, basada en el peso de la base libre de tapentadol y en el volumen total de la composición; donde la composición comprende un sistema tampón; y donde el valor de pH de la composición está en el rango de más de 3,0 a menos de 6,7. La invención también se refiere a un kit que comprende la composición según la invención en un envase. La composición farmacéutica según la invención es particularmente útil para el tratamiento del dolor, especialmente el dolor agudo, preferiblemente en pacientes adultos. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN

Formulación estable para la administración parenteral de Tapentadol

La invención se refiere a una composición farmacéutica acuosa para administración parenteral que es estable al autoclave y que comprende Tapentadol o una sal fisiológicamente aceptable del mismo; en donde la concentración de Tapentadol es mayor de 8,00 mg/mL, en función del peso de Tapentadol base libre y en función del volumen total de la composición; en donde la composición comprende un sistema tampón; el sistema tampón comprende al menos una base conjugada y al menos un ácido conjugado, en donde dicha al menos una base conjugada y dicho al menos un ácido conjugado se seleccionan del grupo que consiste en citrato, hidrogenocitrato, dihidrogenocitrato y ácido cítrico; la concentración total de dicha al menos una base conjugada y dicho al menos un ácido conjugado es al menos 1,0 mmol/L, en función del contenido total de la al menos una base conjugada y el al menos un ácido conjugado y en función del volumen total de la composición; y en donde el valor de pH de la composición está dentro del rango de 4,5 a no más de 5,4. La invención se refiere también a un kit que comprende la composición según la invención en un envase. La composición farmacéutica según la invención es particularmente útil para el tratamiento del dolor, especialmente el dolor agudo, preferiblemente en pacientes pediátricos.

Son conocidas diversas formulaciones para administración parenteral por la técnica anterior.

El documento WO 01/22998 divulga una solución terapéutica de calcitriol que es adecuada para empaquetar en viales farmacéuticos sin producir decoloración del componente antioxidante de la solución.

El documento WO 01/93830 se refiere a un procedimiento para obtener formulaciones acuosas con principios activos fácilmente oxidables, sobre todo fenoles, estables durante un período prolongado, que consiste en someterlos a desoxigenación extrema por burbujeo con un gas inerte y/o colocación bajo vacío, protegiéndolos contra la posible resorción del oxígeno manteniéndolos bajo atmósfera de gas inerte mediante llenado, bajo gas inerte, en frascos previamente despejados de aire por insuflación con el gas inerte, sometiéndolos entonces, taponados, a una baja presión como se obtiene en el frasco, de 65.000 Pa máximo, obteniendo por tanto soluciones acuosas con una concentración de oxígeno residual en la solución por debajo de 2 ppm, y preferiblemente del orden de 1 ppm e incluso 0,5 ppm.

El documento WO 02/072080 se refiere a soluciones de paracetamol acuosas administrables por vía parenteral, especialmente infusibles, que son estables al almacenamiento y están libres de partículas y decoloración. Dichas soluciones contienen una mezcla de: a) entre 1 y 17 gramos de paracetamol por litro, y b) entre 0,01 y 0,17 gramos de al menos un antioxidante fisiológicamente compatible por litro, seleccionado del grupo que comprende ácido ascórbico, N-acetil-L-cisteína y compuestos estabilizadores que contienen grupos SH que son diferentes de N-acetil-L-cisteína. La solución acuosa está libre de disolventes orgánicos y tiene un valor de pH de entre 5,5 y 6,5 y un contenido de oxígeno de menos de 0,5 miligramos por litro.

El documento WO 03/041687 un procedimiento para producir soluciones estabilizadas libres de antioxidantes basadas en sustancias fenólicas que consiste en: desoxigenación de las soluciones con un gas inerte, y desoxigenación de las retenciones de gas de los vasos, de las tuberías de fabricación e inertización de ampollas y matraces que contengan el soluto con un gas raro inerte denso tal como el argón, a baja temperatura y con pH ajustado por encima de 3,0 y por debajo de 5,0 para obtener soluciones estables de sustancias fenólicas que contengan no más de 0,02 ppm de oxígeno en la solución, que se filtra por filtración esterilizante doble.

El documento WO 2004/062689 divulga composiciones acuosas estabilizadas de inhibidor de la ruta del factor de tejido (TFPI, por sus siglas en inglés) o variantes de TFPI que comprenden un agente solubilizante, un antioxidante y un tampón. La combinación de un agente solubilizante y un antioxidante puede conducir a una mejora significativa en la vida de almacenamiento de las composiciones de TFPI o variantes de TFPI. Los agentes solubilizante y antioxidante contrarrestan sustancialmente los efectos de la degradación de TFPI o variante de TFPI mediante agregación y oxidación.

El documento WO 2008/135601 se refiere a una formulación líquida, estable a la oxidación, en función de un principio activo fenólico susceptible de oxidación tal como paracetamol en un disolvente acuoso y a un procedimiento para preparar dicha formulación. La formulación y el procedimiento se caracterizan por que el principio activo se mezcla con el disolvente acuoso que tiene una temperatura entre 60 °C y 105 °C, un pH entre 5,0 y 6,0 y una concentración de oxígeno por debajo de 0,0002 %.

El documento WO 2009/124586 concierne a una composición farmacéutica acuosa estable que comprende 5-[(2RS)-2-ciclopropil-7,8-dimetoxi-2H-1-benzopiran-5-ilmetil]pirimidin-2,4-diamina en forma de una sal soluble en agua de ácido metanosulfónico, una solución fisiológica de cloruro de sodio, etanol y Povidone 12 PF, teniendo el líquido un pH superior y por encima de 4,8, pero no mayor de 5,2, y donde la cantidad de oxígeno se controla para ser 0,8 ppm o menos; que puede esterilizarse por filtración y/o por tratamiento térmico, almacenarse durante períodos de tiempo más largos y que se puede usar para inyección en embolada o diluida para la infusión i.v.

El documento WO 2011/071400 se refiere a formulaciones líquidas estables de paracetamol para uso farmacéutico y a un procedimiento de preparación de soluciones de paracetamol estables.

El documento WO 2013/144814 divulga una composición farmacéutica lista para usar estable que comprende pemetrexed o sales farmacéuticas aceptables del mismo, en donde la composición está libre de antioxidantes, aminoácidos y agentes quelantes. También se proporciona un proceso para preparar una composición farmacéutica lista para usar estable que comprenda las etapas siguientes: i) purgar el gas inerte en un disolvente acuoso parenteralmente aceptable hasta que el contenido de oxígeno disuelto del disolvente llegue a menos de 7 mg/l, preferiblemente menos de 3 mg/l; ii) añadir pemetrexed de disodio bajo agitación; iii) ajustar el pH de la solución resultante a entre 4 y 9; iv) opcionalmente añadir disolvente acuoso adicional; donde la composición se purga con gas inerte durante todo el proceso.

También se conocen formas farmacéuticas de dosificación de Tapentadol en la técnica anterior, por ejemplo, los documentos WO 02/67651, WO 03/035053, WO 2006/002886, WO 2007/128412, WO 2007/128413, WO 2008/110323, WO 2009/067703, WO 2009/092601, US 2010/272815, y T.M. Tzschentke et al., Drugs of the future, 31(12), 2006, 1053-1061.

El documento WO 2012/119727 se refiere a una composición farmacéutica acuosa que contiene Tapentadol o una sal fisiológicamente aceptable del mismo y se adapta para administración oral. La composición tiene una excelente estabilidad al almacenamiento sin depender de la presencia de grandes cantidades de conservantes.

El documento WO 2012/119728 divulga formulaciones parenterales para la administración de Tapentadol. La concentración de Tapentadol en estas formulaciones está preferiblemente por debajo de 100 mg/ml. La<concentración de Tapentadol en las formulaciones ejemplificadas según el documento>W<o 2012/119728 es de>15 mg/ml y 20 mg/ml, respectivamente. Según el documento WO 2012/119728, el Tapentadol presentar propiedades antimicrobianas. Estas propiedades antimicrobianas son más pronunciadas a valores de pH más altos. En consecuencia, los conservantes pueden omitirse o su contenido en las formulaciones puede al menos disminuir. La ausencia completa de conservantes es preferible cuando el contenido de Tapentadol es suficientemente alto para que, debido a su propiedad conservante, la vida útil o estabilidad en uso deseadas se puedan conseguir por la presencia del Tapentadol mismo. Con ese fin, la concentración de Tapentadol es preferiblemente de al menos 10 mg/ml, en función del volumen total de la composición.

El documento CN 103 735 500 A divulga una inyección de clorhidrato de Tapentadol, particularmente una inyección de pequeña capacidad y un método de preparación de la misma. La inyección se compone de clorhidrato de Tapentadol o Tapentadol alcalino con ingredientes activos y vehículos medicinales. La inyección de clorhidrato de Tapentadol puede ser adecuada para inyecciones de pequeña capacidad con varios tamaños. En comparación con las preparaciones orales convencionales, la inyección de clorhidrato de Tapentadol tiene las ventajas de alta biodisponibilidad, buen efecto de absorción del medicamento, distribución rápida, buen efecto del tratamiento y similares. Se amplía la ocasión medicinal del clorhidrato de Tapentadol y se mejora el nivel de medicación clínica del clorhidrato de Tapentadol.

Sin embargo, se ha encontrado que en soluciones el Tapentadol disuelto puede tender a la descomposición (degradación química), lo que tiene un impacto negativo en la estabilidad de almacenamiento de las formulaciones parenterales.

Un objeto de la invención es proporcionar formulaciones parenterales de Tapentadol que tengan ventajas en comparación con las formulaciones parenterales de Tapentadol de la técnica anterior. Las formulaciones parenterales deben contener Tapentadol o sales fisiológicamente aceptables del mismo en concentraciones suficientemente altas pero al mismo tiempo deben tener una buena estabilidad de almacenamiento y vida útil.

Este objeto se ha conseguido por la materia objeto de las reivindicaciones de la patente.

Los inventores han descubierto inesperadamente que la estabilidad química de Tapentadol se puede mejorar sustancialmente proporcionando un valor de pH ajustado y mantenido de forma robusta. Mientras que las soluciones diluidas convencionales de Tapentadol son inestables y muestran un aumento sucesivo del valor de pH después de esterilización por autoclave y almacenamiento a largo plazo, el valor de pH de la composición de acuerdo con la invención permanece sustancialmente sin cambios.

Por lo tanto, se ha descubierto sorprendentemente que el ajuste, especialmente la reducción del valor de pH de la composición farmacéutica para administración parenteral tiene un efecto estabilizador, de modo que la descomposición (degradación) de Tapentadol se puede reducir significativamente o incluso suprimir, también en condiciones de estrés después de un autoclave repetido. Parece que en determinadas condiciones el efecto antimicrobiano del Tapentadol por un lado (cf. El documento WO 2012/119728) y por otra parte, la estabilidad química del Tapentadol son ambas funciones del valor del pH, pero en direcciones opuestas.

Además, se ha descubierto sorprendentemente que a valores de pH bajos por debajo de 3,0, la estabilidad del Tapentadol es una función de la concentración del tampón, mientras que el tampón tiene un efecto estabilizador relativo (cuanto mayor sea la concentración del tampón, menor será la degradación). Sin embargo, por el contrario, se ha encontrado sorprendentemente que a valores de pH más altos de 7,0, es decir, fuera del rango de pH según la invención, la estabilidad de Tapentadol también es función de la concentración del tampón, mientras que el tampón tiene un efecto desestabilizador relativo (cuanto mayor sea la concentración del tampón, mayor será la degradación). Inesperadamente, dentro del rango de pH según la invención, Tapentadol es estable frente a la descomposición química a diversas concentraciones de tampón.

Además, se ha descubierto sorprendentemente que incluso a valores de pH de la composición dentro del rango de 4,0 a 6,0, se pueden proporcionar composiciones farmacéuticas estables para administración parenteral que no necesitan ni un conservante ni un antioxidante y, sin embargo, son estables durante el almacenamiento durante un largo período de tiempo.

Además, se ha descubierto sorprendentemente que la composición permanece químicamente estable en las duras condiciones del autoclave, por ejemplo durante al menos 20 minutos a 2 bar y 121 °C. Por tanto, la estabilidad de almacenamiento de la composición según la invención no necesita depender únicamente del efecto antimicrobiano de Tapentadol. La esterilización por autoclave consigue una estabilidad al almacenamiento suficiente contra la descontaminación antimicrobiana sin necesidad de conservantes.

Además, se ha descubierto sorprendentemente que el Tapentadol puede estabilizarse suficientemente frente a la descomposición química desgasificando y proporcionando la composición bajo una atmósfera de gas inerte, respectivamente, por ejemplo. mediante desgasificación con purga de nitrógeno. Por tanto, se puede evitar el uso de antioxidantes.

La invención se refiere a una composición farmacéutica acuosa para administración parenteral que es estable al autoclave y que comprende Tapentadol o una sal fisiológicamente aceptable del mismo; en donde la concentración de Tapentadol es mayor de 8,00 mg/mL, preferiblemente al menos 9,00 mg/mL, más preferiblemente al menos 10 mg/mL, en función del peso de Tapentadol base libre y en función del volumen total de la composición; en donde la composición comprende un sistema tampón; el sistema tampón comprende al menos una base conjugada y al menos un ácido conjugado, en donde dicha al menos una base conjugada y dicho al menos un ácido conjugado se seleccionan del grupo que consiste en citrato, hidrogenocitrato, dihidrogenocitrato y ácido cítrico; la concentración total de dicha al menos una base conjugada y dicho al menos un ácido conjugado es al menos 1,0 mmol/L, en función del contenido total de la al menos una base conjugada y el al menos un ácido conjugado y en función del volumen total de la composición; y en donde el valor de pH de la composición está dentro del rango de 4,5 a no más de 5,4.

Preferiblemente, la composición de acuerdo con la invención ha sido sometida a un tratamiento en autoclave, preferiblemente al menos durante al menos 20 minutos, al menos a 2 bar y al menos a 121 °C, y el valor de pH antes del tratamiento en autoclave así como el valor de pH después del tratamiento en autoclave están independientemente dentro del rango de 4,5 a no más de 5,4.

El término "composición farmacéutica" incluye cualquier preparación o formulación farmacéutica personalizada para ser administrada a un ser humano o un animal. Preferiblemente, la composición es una solución acuosa.

Salvo que se indique expresamente lo contrario, todos los porcentajes son en peso, respecto al peso total de la composición farmacéutica según la invención.

Salvo que se indique expresamente lo contrario, todos los valores en mL y L se refieren al volumen total de la composición farmacéutica según la invención.

A menos que se indique expresamente lo contrario, los parámetros y condiciones (como temperatura, presión, humedad relativa, volumen, peso, concentración, valor de pH, acidez de titulación, capacidad del sistema tampón, osmolaridad, contenido de oxígeno molecular, estabilidad de almacenamiento, color y similares) se determinan y miden de acuerdo con los requisitos y recomendaciones establecidos en la Farmacopea Europea (Ph. Eur.). A menos que se indique expresamente lo contrario, todas las referencias a la Ph. Eur. hacen referencia a la versión que es oficialmente válida en Septiembre de 2016. Las condiciones generales son típicamente condiciones ambientales.

A los efectos de la presente memoria descriptiva, el término "Tapentadol" incluye la base libre ((1R,2R)-3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metil-propil)-fenol), así como cualquier sal fisiológicamente aceptable del mismo, en particular el hidrocloruro (hidrocloruro de (1R,2R)-3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metil-propil)-fenol).

Por tanto, a menos que se indique expresamente lo contrario, el término "Tapentadol" no se refiere sólo a la base libre sino también a cualquier sal fisiológicamente aceptable. Además, a menos que se indique expresamente lo contrario, todas las cantidades, contenidos y concentraciones son equivalentes referidos a la base libre de Tapentadol.

Preferiblemente, Tapentadol está presente en la composición según la invención como hidrocloruro de Tapentadol. En una realización preferida, Tapentadol se presenta como sal de clorhidrato de Tapentadol solubilizada, forma A. La forma A de clorhidrato de Tapentadol se conoce en el estado de la técnica. A este respecto, puede consultarse, por ejemplo, el documento US2007/0213405. Preferiblemente, la forma A se caracteriza por mostrar al menos una o más líneas de rayos X (valores 2-theta) en un patrón de difracción de polvo cuando se mide usando la radiación Cu Ka seleccionadas de la lista que comprende 15,1 ± 0,2, 16,0 ± 0,2, 18,9 ± 0,2, 20,4 ± 0,2, 22,5 ± 0,2, 27,3 ± 0,2, 29,3 ± 0,2 y 30,4 ± 0,2

La concentración de Tapentadol en la composición según la invención es superior a 8,00 mg/mL, en función del peso de la base libre de Tapentadol y en función del volumen total de la composición.

Preferiblemente, la concentración de Tapentadol en la composición según la invención es de al menos 8,50 mg/mL o al menos 9,00 mg/mL, más preferiblemente de al menos 9,50 mg/mL o al menos 10,00 mg/mL, aún más preferiblemente de al menos 11,00 mg/mL o al menos 12,00 mg/mL, aún más preferiblemente de al menos 13.00 mg/mL o al menos 14,00 mg/mL, incluso más preferiblemente de al menos 15,00 mg/mL o al menos 16.00 mg/mL, lo más preferiblemente de al menos 17,00 mg/mL o al menos 18,00 mg/mL, y en particular de al menos 19,00 mg/mL o al menos 20,00 mg/mL, en función del peso de la base libre de Tapentadol y en función del volumen total de la composición.

En realizaciones preferidas según la invención, la concentración de Tapentadol en la composición según la invención es de al menos 21 mg/mL o al menos 22 mg/mL, más preferiblemente de al menos 23 mg/mL o al menos 24 mg/mL, aún más preferiblemente de al menos 25 mg/mL o al menos 27,5 mg/mL, aún más preferiblemente de al menos 30 mg/mL o al menos 35 mg/mL, incluso más preferiblemente de al menos 40 mg/mL o al menos 45 mg/mL, lo más preferiblemente de al menos 50 mg/mL o al menos 60 mg/mL o al menos 70 mg/mL, y en particular de al menos 80 mg/mL o al menos 90 mg/mL o al menos 100 mg/mL, en función del peso de la base libre de Tapentadol y en función del volumen total de la composición.

Preferiblemente, la concentración de Tapentadol en la composición según la invención es como máximo 100 mg/mL o como máximo 97,5 mg/mL, más preferiblemente como máximo 95 mg/mL o como máximo 92,5 mg/mL, aún más preferiblemente como máximo 90 mg/mL o como máximo 87,5 mg/mL, aún más preferiblemente como máximo 85 mg/mL o como máximo 82,5 mg/mL, incluso más preferiblemente como máximo 80 mg/mL o como máximo 77,5 mg/mL, lo más preferiblemente como máximo 75 mg/mL o como máximo 72,5 mg/mL, y en particular como máximo 70 mg/mL o como máximo 67,5 mg/mL, en función del peso de la base libre de Tapentadol y en función del volumen total de la composición.

En realizaciones preferidas según la invención, la concentración de Tapentadol en la composición según la invención es como máximo 65,00 mg/ml o como máximo 60,00 mg/ml, más preferiblemente como máximo 57,50 mg/ml o como máximo 55,00 mg/ml, aún más preferiblemente como máximo 52,50 mg/ml o como máximo 50,00 mg/ml, aún más preferiblemente como máximo 47,50 mg/ml o como máximo 45,00 mg/ml, incluso más preferiblemente como máximo 42,50 mg/ml o como máximo 40,00 mg/ml, lo más preferiblemente como máximo 37,50 mg/ml o como máximo 35,00 mg/ml, y en particular como máximo 32,50 mg/ml o como máximo 30,00 mg/ml, en función del peso de la base libre de Tapentadol y en función de la volumen total de la composición.

De acuerdo con una realización preferida, la concentración de Tapentadol en la composición de acuerdo con la invención está dentro del rango de 10,0 ± 1,5 mg/mL, más preferiblemente 10,0 ± 1,4 mg/mL, aún más preferiblemente 10,0 ± 1,3 mg/mL, aún más preferiblemente 10,0 ± 1,2 mg/mL, incluso más preferiblemente 10.0 ± 1,1 mg/mL, lo más preferiblemente 10,0 ± 1,0 mg/mL, y en particular 10,0 ± 0,9 mg/mL, en función del peso de la base libre de Tapentadol y en función del volumen total de la composición.

De acuerdo con una realización preferida, la concentración de Tapentadol en la composición de acuerdo con la invención está dentro del rango de 12,5 ± 4,0 mg/mL, más preferiblemente 12,5 ± 3,5 mg/mL, aún más preferiblemente 12,5 ± 3,0 mg/mL, aún más preferiblemente 12,5 ± 2,5 mg/mL, incluso más preferiblemente 12,5 ± 2,0 mg/mL, lo más preferiblemente 12,5 ± 1,5 mg/mL, y en particular 12,5 ± 1,0 mg/mL, en función del peso de la base libre de Tapentadol y en función del volumen total de la composición.

Según una realización preferida, la concentración de Tapentadol en la composición según la invención está dentro del rango de 15 ± 6,5 mg/ml, más preferiblemente 15 ± 6,0 mg/ml, aún más preferiblemente 15 ± 5,0 mg/ml, aún más preferiblemente 15 ± 4,0 mg/ml, incluso más preferiblemente 15 ± 3,0 mg/ml, lo más preferiblemente 15 ± 2,0 mg/ml, y en particular 15 ± 1,9 mg/ml, en función del peso de la base libre de Tapentadol y en función del volumen total de la composición.

De acuerdo con una realización preferida, la concentración de Tapentadol en la composición de acuerdo con la invención está dentro del rango de 17,5 ± 9,0 mg/mL, más preferiblemente 17,5 ± 8,0 mg/mL, aún más preferiblemente 17,5 ± 7,0 mg/mL, aún más preferiblemente 17,5 ± 6,0 mg/mL, incluso más preferiblemente 17,5 ± 5,0 mg/mL, lo más preferiblemente 17,5 ± 4,0 mg/mL, y en particular 17,5 ± 3,0 mg/mL, en función del peso de la base libre de Tapentadol y en función del volumen total de la composición.

De acuerdo con una realización preferida, la concentración de Tapentadol en la composición de acuerdo con la invención está dentro del rango de 20 ± 11,5 mg/mL, más preferiblemente 20 ± 10 mg/mL, aún más preferiblemente 20 ± 9 mg/mL, aún más preferiblemente 20 ± 8 mg/mL, incluso más preferiblemente 20 ± 7 mg/mL, lo más preferiblemente 20 ± 6 mg/mL, y en particular 20 ± 5 mg/mL, en función del peso de la base libre de Tapentadol y en función del volumen total de la composición.

De acuerdo con una realización preferida, la concentración de Tapentadol en la composición de acuerdo con la invención está dentro del rango de 25 ± 16,5 mg/mL, más preferiblemente 25 ± 15 mg/mL, aún más preferiblemente 25 ± 13 mg/mL, aún más preferiblemente 25 ± 11 mg/mL, incluso más preferiblemente 25 ± 9 mg/mL, lo más preferiblemente 25 ± 7 mg/mL, y en particular 25 ± 5 mg/mL, en función del peso de la base libre de Tapentadol y en función del volumen total de la composición.

De acuerdo con una realización preferida, la concentración de Tapentadol en la composición de acuerdo con la invención está dentro del rango de 30 ± 21,5 mg/mL, más preferiblemente 30 ± 21 mg/mL, aún más preferiblemente 30 ± 18 mg/mL, aún más preferiblemente 30 ± 15 mg/mL, incluso más preferiblemente 30 ± 12 mg/mL, lo más preferiblemente 30 ± 9 mg/mL, y en particular 30 ± 6 mg/mL, en función del peso de la base libre de Tapentadol y en función del volumen total de la composición.

De acuerdo con una realización preferida, la concentración de Tapentadol en la composición de acuerdo con la invención está dentro del rango de 40 ± 31,5 mg/mL, más preferiblemente 40 ± 28 mg/mL, aún más preferiblemente 40 ± 24 mg/mL, aún más preferiblemente 40 ± 20 mg/mL, incluso más preferiblemente 40 ± 16 mg/mL, lo más preferiblemente 40 ± 12 mg/mL, y en particular 40 ± 8 mg/mL, en función del peso de la base libre de Tapentadol y en función del volumen total de la composición.

De acuerdo con una realización preferida, la concentración de Tapentadol en la composición de acuerdo con la invención está dentro del rango de 50 ± 41,5 mg/mL, más preferiblemente 50 ± 40 mg/mL, aún más preferiblemente 50 ± 35 mg/mL, aún más preferiblemente 50 ± 30 mg/mL, incluso más preferiblemente 50 ± 25 mg/mL, lo más preferiblemente 50 ± 20 mg/mL, y en particular 50 ± 15 mg/mL, en función del peso de la base libre de Tapentadol y en función del volumen total de la composición.

De acuerdo con una realización preferida, la concentración de Tapentadol en la composición de acuerdo con la invención está dentro del rango de 60 ± 51,5 mg/mL, más preferiblemente 60 ± 48 mg/mL, aún más preferiblemente 60 ± 42 mg/mL, aún más preferiblemente 60 ± 36 mg/mL, incluso más preferiblemente 60 ± 30 mg/mL, lo más preferiblemente 60 ± 24 mg/mL, y en particular 60 ± 18 mg/mL, en función del peso de la base libre de Tapentadol y en función del volumen total de la composición.

La composición según la invención es acuosa, es decir, la composición comprende agua que normalmente es agua para inyección, es decir, agua altamente pura y estéril.

Preferiblemente, el contenido de agua es al menos 50 % en peso, más preferiblemente al menos 60 % en peso, aún más preferiblemente al menos 70 % en peso, aún más preferiblemente al menos 80 % en peso, lo más preferiblemente al menos 85 % en peso y en particular al menos 90 % en peso, en función del peso total de la composición.

Preferiblemente, el contenido de agua es al menos 95 % en peso, más preferiblemente al menos 96 % en peso, aún más preferiblemente al menos 97 % en peso, aún más preferiblemente al menos 98 % en peso, lo más preferiblemente al menos 99 % en peso y en particular al menos 99,5 % en peso, en función del peso total de la composición.

Además del agua, la composición según la invención puede contener disolventes adicionales.

Otros disolventes adecuados incluyen todos los tipos de disolventes hidrófilos fisiológicamente aceptables, preferiblemente seleccionados del grupo que consiste en etanol, glicerol, propilenglicol, 1,3-butanodiol y macrogol 300.

preferiblemente, sin embargo, la composición según la invención no contiene otros disolventes además del agua.

El valor de pH de la composición según la invención está tamponado, es decir, la composición incluye un sistema tampón (es decir, un par de al menos un ácido conjugado y al menos una base conjugada).

Preferiblemente, la composición según la invención comprende un sistema tampón que comprende al menos una base conjugada y al menos un ácido conjugado, en donde dicha al menos una base conjugada y dicho al menos un ácido conjugado se seleccionan del grupo que consiste en citrato, hidrogenocitrato, dihidrogenocitrato y ácido cítrico.

Una persona experta es plenamente consciente de que los ácidos multiprotónicos pueden formar más de un par de un ácido conjugado y una base conjugada. Por ejemplo, el ácido cítrico es un ácido triprotónico, de modo que forma los siguientes pares de ácido conjugado y base conjugada: (i) ácido cítrico - dihidrogenocitrato, (ii) dihidrogenocitrato - hidrogenocitrato, (iii) y hidrogenocitrato - citrato. En otras palabras, cualquiera de ácido cítrico, dihidrogenocitrato e hidrogenocitrato puede ser el ácido de un sistema de tampón con la base conjugada. Un experto también es plenamente consciente de que los ácidos conjugados y las bases conjugadas están en equilibrio entre sí y que las especies predominantes que están presentes en una mezcla de citrato, hidrogenocitrato, dihidrogenocitrato y ácido cítrico se pueden determinar basándose en los valores de pKA y el valor de pH de la composición.

A los efectos de la presente especificación, la expresión "sistema tampón" se refiere a la cantidad total de ácidos conjugados y bases conjugadas. Por ejemplo, cuando el sistema tampón se deriva del ácido cítrico, es decir, es un sistema tampón de citrato, la expresión "sistema tampón" se refiere a la cantidad total de citrato, hidrogenocitrato, dihidrogenocitrato y ácido cítrico. Además, un experto en la materia es plenamente consciente de que un sistema de amortiguación, p. ej. El ácido cítrico como ácido conjugado y el dihidrogencitrato de sodio como base conjugada, se pueden establecer mediante la adición de ácido cítrico y una cantidad apropiada de hidróxido de sodio, o citrato de sodio y una cantidad apropiada de ácido clorhídrico, o ácido cítrico y dihidrogencitrato de sodio como tales. A menos que se indique expresamente lo contrario, "citrato de sodio" es sinónimo de "citrato de trisodio". El citrato de sodio dihidratado (= citrato trisódico dihidratado) tiene por tanto la fórmula lineal HOC(COONa)(CH<2>EOONa)<2>■<2>H<2>O y un peso molecular relativo de 294,10 g/mol.

En consecuencia, en caso de que la composición contenga una cantidad adecuada de Tapentadol en forma de su hidrocloruro, se puede establecer un sistema tampón añadiendo citrato de sodio, por ejemplo. en forma de citrato de sodio dihidrato. Sin embargo, Tapentadol y sus sales fisiológicamente aceptables no deben considerarse como ácido conjugado o base conjugada del sistema tampón.

Preferiblemente, la concentración del sistema tampón, preferiblemente citrato de sodio o su dihidrato, se ajusta para proporcionar una capacidad de sistema tampón suficiente.

La composición según la invención comprende un sistema tampón que comprende al menos una base conjugada y al menos un ácido conjugado seleccionado del grupo que consiste en citrato, hidrogenocitrato, dihidrogenocitrato y ácido cítrico.

En realizaciones preferidas, la composición según la invención comprende un sistema tampón que comprende al menos una base conjugada y al menos un ácido conjugado como se describió anteriormente y que tiene una concentración total (es decir, una concentración global de todas las bases conjugadas y todos los ácidos conjugados del sistema tampón) de al menos 0,03 % en peso, o al menos 0,04 % en peso, o al menos 0,05 % en peso, o al menos 0,06 % en peso, o al menos 0,07 % en peso, o al menos 0,08 % en peso, o al menos 0,09 % en peso, o al menos 0,10 % en peso; más preferiblemente al menos 0,11 % en peso, o al menos 0,12 % en peso, o al menos 0,13 % en peso, o al menos 0,14 % en peso, o al menos 0,15 % en peso; aún más preferiblemente al menos 0,16 % en peso, o al menos 0,17 % en peso, o al menos 0,18 % en peso, o al menos 0,19 % en peso, o al menos 0,20 % en peso; aún más preferiblemente al menos 0,21 % en peso, o al menos 0,22 % en peso, o al menos 0,23 % en peso, o al menos 0,24 % en peso, o al menos 0,25 % en peso; aún más preferiblemente al menos 0,26 % en peso, o al menos 0,27 % en peso, o al menos 0,28 % en peso, o al menos 0,29 % en peso, o al menos 0,30 % en peso; más preferiblemente al menos 0,35 % en peso, o al menos 0,40 % en peso, o al menos 0,45 % en peso, o al menos 0,50 % en peso, o al menos 0,55 % en peso; y en particular al menos 0,60 % en peso, o al menos 0,65 % en peso, o al menos 0,70 % en peso, o al menos 0,75 % en peso, o al menos 0,80 % en peso, o al menos 0,85 % en peso, o al menos 0,90 % en peso, o al menos 0,95 % en peso, o al menos 1,00 % en peso, o al menos 1,50 % en peso, o al menos 2,00 % en peso, o al menos 2,50 % en peso, o al menos 3,00 % en peso, o al menos 3,50 % en peso, o al menos 4,00 % en peso, o al menos 4,50 % en peso, o al menos 5,00 % en peso; en función del peso total de al menos una base conjugada y el al menos un ácido conjugado y en función del peso total de la composición.

Preferiblemente, la concentración total de dicha al menos una base conjugada y dicho al menos un ácido conjugado es al menos 0,03 % en peso, más preferiblemente al menos 0,08 % en peso, aún más preferiblemente al menos 0,13 % en peso, aún más preferiblemente al menos 0,18 % en peso, y en particular al menos 0,23 % en peso, en función del peso total de la al menos una base conjugada y el al menos un ácido conjugado y en función del peso total de la composición.

En realizaciones preferidas, la composición según la invención comprende un sistema tampón que comprende al menos una base conjugada y al menos un ácido conjugado como se describió anteriormente y que tiene una concentración total de como máximo 5,0 % en peso, o como máximo 4,5 % en peso, o como máximo 4,0 % en peso, o como máximo 3,5 % en peso, o como máximo 3,0 % en peso, o como máximo 2,5 % en peso, o como máximo 2,0 % en peso, o como máximo 1,5 % en peso, o como máximo 1,45 % en peso, o como máximo 1,40 % en peso, o como máximo 1,35 % en peso, o como máximo 1,30 % en peso; más preferiblemente como máximo 1,25 % en peso, o como máximo 1,20 % en peso, o como máximo 1,15 % en peso, o como máximo 1,20 % en peso, o como máximo 1,15 % en peso; aún más preferiblemente como máximo 1,10 % en peso, o como máximo 1,05 % en peso, o como máximo 1,00 % en peso, o como máximo 0,95 % en peso, o como máximo 0,90 % en peso; aún más preferiblemente como máximo 0,85 % en peso, o como máximo 0,80 % en peso, o como máximo 0,75 % en peso, o como máximo 0,70 % en peso, o como máximo 0,65 % en peso; aún más preferiblemente como máximo 0,60 % en peso, o como máximo 0,55 % en peso, o como máximo 0,50 % en peso, o como máximo 0,49 % en peso, o como máximo 0,48 % en peso; lo más preferiblemente como máximo 0,47 % en peso, o como máximo 0,45 % en peso, o como máximo 0,45 % en peso, o como máximo 0,44 % en peso, o como máximo 0,43 % en peso; y en particular, como máximo el 0,42 % en peso, o como máximo el 0,41 % en peso, o como máximo el 0,40 % en peso, o como máximo el 0,39 % en peso, o como máximo el 0,38 % en peso, o como máximo el 0,37 % en peso, o como máximo el 0,36 % en peso, o como máximo el 0,35 % en peso, o como máximo el 0,34 % en peso, o como máximo el 0,33 % en peso, o como máximo el 0,32 % en peso, o como máximo el 0,31 % en peso, o como máximo el 0,30 % en peso, o como máximo el 0,29 % en peso, o como máximo el 0,28 % en peso, o como máximo el 0,27 % en peso, o como máximo el 0,26 % en peso, o como máximo 0,25 % en peso, o como máximo 0,24 % en peso, o como máximo 0,23 % en peso, o como máximo 0,22 % en peso, o como máximo 0,21 % en peso, o como máximo 0,20 % en peso, o como máximo 0,19 % en peso, o como máximo 0,18 % en peso, o como máximo 0,17 % en peso, o como máximo 0,16 % en peso, o como máximo 0,15 % en peso, o como máximo 0,14 % en peso, o como máximo 0,13 % en peso, o como máximo 0,12 % en peso, o como máximo 0,11 % en peso, o como máximo 0,10 % en peso; en función del peso total de la al menos una base conjugada y el al menos un ácido conjugado y en función del peso total de la composición.

Preferiblemente, la concentración total de dicha al menos una base conjugada y dicho al menos un ácido conjugado no es más de 1,16 % en peso, más preferiblemente no más de 1,03 % en peso, aún más preferiblemente no más de 0,90 % en peso, aún más preferiblemente no más de 0,77 % en peso, y lo más preferiblemente no más de 0,65 % en peso, en función del peso total de la al menos una base conjugada y el al menos un ácido conjugado y en función del peso total de la composición.

En realizaciones preferidas, la composición según la invención comprende un sistema tampón que comprende al menos una base conjugada y al menos un ácido conjugado como se describió anteriormente y que tiene una concentración total dentro del rango de 0.001 a 5.00 % en peso, o de 0.001 a 4.00 % en peso, o de 0.001 a 3.00 % en peso, o de 0.001 a 2.00 % en peso, o de 0.001 a 1.00 % en peso, más preferiblemente dentro del rango de 0.005 a 0.90 % en peso, aún más preferiblemente dentro del rango de 0.010 a 0.80 % en peso, aún más preferiblemente dentro del rango de 0.015 a 0.70 % en peso, incluso más preferiblemente dentro del rango de 0,020 a 0,65 % en peso, más preferiblemente dentro del rango de 0,025 a 0,60 % en peso, y en particular dentro del rango de 0,030 a 0,55 % en peso en función del peso total de la al menos una base conjugada y el al menos un ácido conjugado y en función del peso total de la composición.

Preferiblemente, la concentración total de dicha al menos una base conjugada y dicho al menos un ácido conjugado está dentro del rango de desde 0,03 a 1,16 % en peso, más preferiblemente dentro del rango de desde 0,08 a 1,03 % en peso, aún más preferiblemente dentro del rango de desde 0,13 a 0,90 % en peso, y lo más preferiblemente dentro del rango de desde 0,18 a 0,77 % en peso, en función del peso total de la al menos una base conjugada y el al menos un ácido conjugado y en función del peso total de la composición.

Preferiblemente, el sistema de tampones comprende citrato de sodio o su dihidrato de tal manera que, dependiendo del valor de pH ajustado de la composición, el citrato, el hidrogenocitrato, el dihidrogenocitrato y el ácido cítrico están en equilibrio entre sí.

En una realización preferida, el contenido del sistema tampón, preferiblemente citrato de sodio o su dihidrato, está dentro del rango de 0,020 ± 0,018 % en peso, o 0,020 ± 0,016 % en peso, o 0,020 ± 0,014 % en peso, o 0,020 ± 0,012 % en peso, o 0,020 ± 0,010 % en peso, o 0,020 ± 0,008 % en peso, o 0,020 ± 0,006 % en peso, o 0,020 ± 0,004 % en peso, en función del peso total de la al menos una base conjugada y el al menos un ácido conjugado y en función del peso total de la composición.

En otra realización preferida, el contenido del sistema tampón, preferiblemente citrato de sodio o su dihidrato, está dentro del rango de 0,030 ± 0,018 % en peso, o 0,030 ± 0,016 % en peso, o 0,030 ± 0,014 % en peso, o 0,030 ± 0,012 % en peso, o 0,030 ± 0,010 % en peso, o 0,030 ± 0,008 % en peso, o 0,030 ± 0,006 % en peso, o 0,030 ± 0,004 % en peso, en función del peso total de la al menos una base conjugada y el al menos un ácido conjugado y en función del peso total de la composición.

En otra realización preferida, el contenido del sistema tampón, preferiblemente citrato de sodio o su dihidrato, está dentro del rango de 0,040 ± 0,035%en peso, o 0,040 ± 0,030%en peso, o 0,040 ± 0,025%en peso, o 0,040 ± 0,020 % en peso, o 0,040 ± 0,015 % en peso, o 0,040 ± 0,010 % en peso, o 0,040 ± 0,005 % en peso, en función del peso total de la al menos una base conjugada y el al menos un ácido conjugado y en función del peso total de la composición.

En otra realización preferida, el contenido del sistema tampón, preferiblemente citrato de sodio o su dihidrato, está dentro del rango de 0,050 ± 0,035 % en peso, o 0,050 ± 0,030 % en peso, o 0,050 ± 0,025 % en peso, o 0,050 ± 0,020 % en peso, o 0,050 ± 0,015 % en peso, o 0,050 ± 0,010 % en peso, o 0,050 ± 0,005 % en peso, en función del peso total de la al menos una base conjugada y el al menos un ácido conjugado y en función del peso total de la composición.

En otra realización preferida, el contenido del sistema tampón, preferiblemente citrato de sodio o su dihidrato, está dentro del rango de 0,060 ± 0,035 % en peso, o 0,060 ± 0,030 % en peso, o 0,060 ± 0,025 % en peso, o 0,060 ± 0,020 % en peso, o 0,060 ± 0,015 % en peso, o 0,060 ± 0,010 % en peso, o 0,060 ± 0,005 % en peso, en función del peso total de la al menos una base conjugada y el al menos un ácido conjugado y en función del peso total de la composición.

En una realización más preferida, el contenido del sistema tampón, preferiblemente citrato de sodio o su dihidrato, está dentro del rango de 0,070 ± 0,035 % en peso, o 0,070 ± 0,030 % en peso, o 0,070 ± 0,025 % en peso, o 0,070 ± 0,020 % en peso, o 0,070 ± 0,015 % en peso, o 0,070 ± 0,010 % en peso, o 0,070 ± 0,005 % en peso, en función del peso total de la al menos una base conjugada y el al menos un ácido conjugado y en función del peso total de la composición.

En otra realización preferida, el contenido del sistema tampón, preferiblemente citrato de sodio o su dihidrato, está dentro del rango de 0,080 ± 0,035 % en peso, o 0,080 ± 0,030 % en peso, o 0,080 ± 0,025 % en peso, o 0,080 ± 0,020 % en peso, o 0,080 ± 0,015 % en peso, o 0,080 ± 0,010 % en peso, o 0,080 ± 0,005 % en peso, en función del peso total de la al menos una base conjugada y el al menos un ácido conjugado y en función del peso total de la composición.

En otra realización preferida, el contenido del sistema tampón, preferiblemente citrato de sodio o su dihidrato, está dentro del rango de 0,090 ± 0,035 % en peso, o 0,090 ± 0,030 % en peso, o 0,090 ± 0,025 % en peso, o 0,090 ± 0,020 % en peso, o 0,090 ± 0,015 % en peso, o 0,090 ± 0,010 % en peso, o 0,090 ± 0,005 % en peso, en función del peso total de la al menos una base conjugada y el al menos un ácido conjugado y en función del peso total de la composición.

En otra realización preferida, el contenido del sistema tampón, preferiblemente citrato de sodio o su dihidrato, está dentro del rango de 0,100 ± 0,070 % en peso, o 0,100 ± 0,060 % en peso, o 0,100 ± 0,050 % en peso, o 0,100 ± 0,040 % en peso, o 0,100 ± 0,030 % en peso, o 0,100 ± 0,020 % en peso, o 0,100 ± 0,010 % en peso, en función del peso total de la al menos una base conjugada y el al menos un ácido conjugado y en función del peso total de la composición.

En otra realización preferida, el contenido del sistema tampón, preferiblemente citrato de sodio o su dihidrato, está dentro del rango de 0,120 ± 0,070 % en peso, o 0,120 ± 0,060 % en peso, o 0,120 ± 0,050 % en peso, o 0,120 ± 0,040 % en peso, o 0,120 ± 0,030 % en peso, o 0,120 ± 0,020 % en peso, o 0,120 ± 0,010 % en peso, en función del peso total de la al menos una base conjugada y el al menos un ácido conjugado y en función del peso total de la composición.

En otra realización preferida, el contenido del sistema tampón, preferiblemente citrato de sodio o su dihidrato, está dentro del rango de 0,140 ± 0,070 % en peso, o 0,140 ± 0,060 % en peso, o 0,140 ± 0,050 % en peso, o 0,140 ± 0,040 % en peso, o 0,140 ± 0,030 % en peso, o 0,140 ± 0,020 % en peso, o 0,140 ± 0,010 % en peso, en función del peso total de la al menos una base conjugada y el al menos un ácido conjugado y en función del peso total de la composición.

En otra realización preferida, el contenido del sistema tampón, preferiblemente citrato de sodio o su dihidrato, está dentro del rango de 0,160 ± 0,070 % en peso, o 0,160 ± 0,060 % en peso, o 0,160 ± 0,050 % en peso, o 0,160 ± 0,040 % en peso, o 0,160 ± 0,030 % en peso, o 0,160 ± 0,020 % en peso, o 0,160 ± 0,010 % en peso, en función del peso total de al menos una base conjugada y el al menos un ácido conjugado y en función del peso total de la composición.

En otra realización preferida, el contenido del sistema tampón, preferiblemente citrato de sodio o su dihidrato, está dentro del rango de 0,180 ± 0,070 % en peso, o 0,180 ± 0,060 % en peso, o 0,180 ± 0,050 % en peso, o 0,180 ± 0,040 % en peso, o 0,180 ± 0,030 % en peso, o 0,180 ± 0,020 % en peso, o 0,180 ± 0,010 % en peso, en función del peso total de la al menos una base conjugada y el al menos un ácido conjugado y en función del peso total de la composición.

En otra ejecución preferida, el contenido del sistema tampón, preferiblemente citrato de sodio o dihidrato, está del RANGO de 0.200 ± 0,070%en peso, o 0,200 ± 0,060%en peso, o 0,200 ± 0,050%en peso, o 0,200 ± 0,040 % en peso, o 0,200 ± 0,030 % en peso, o 0,200 ± 0,020 % en peso, o 0,200 ± 0,010 % en peso, en función del peso total de la menos una base conjugada y el al menos un ácido conjugado y en función del peso total de la composición.

En otra realización preferida, el contenido del sistema tampón, preferiblemente citrato de sodio o su dihidrato, está dentro del rango de 0,220 ± 0,070 % en peso, o 0,220 ± 0,060 % en peso, o 0,220 ± 0,050 % en peso, o 0,220 ± 0,040 % en peso, o 0,220 ± 0,030 % en peso, o 0,220 ± 0,020 % en peso, o 0,220 ± 0,010 % en peso, en función del peso total de la al menos una base conjugada y el al menos un ácido conjugado y en función del peso total de la composición.

En otra realización preferida, el contenido del sistema tampón, preferiblemente citrato de sodio o su dihidrato, está dentro del rango de 0,240 ± 0,070 % en peso, o 0,240 ± 0,060 % en peso, o 0,240 ± 0,050 % en peso, o 0,240 ± 0,040 % en peso, o 0,240 ± 0,030 % en peso, o 0,240 ± 0,020 % en peso, o 0,240 ± 0,010 % en peso, en función del peso total de la al menos una base conjugada y el al menos un ácido conjugado y en función del peso total de la composición.

En otra realización preferida, el contenido del sistema tampón, preferiblemente citrato de sodio o su dihidrato, está dentro del rango de 0,260 ± 0,070 % en peso, o 0,260 ± 0,060 % en peso, o 0,260 ± 0,050 % en peso, o 0,260 ± 0,040 % en peso, o 0,260 ± 0,030 % en peso, o 0,260 ± 0,020 % en peso, o 0,260 ± 0,010 % en peso, en función del peso total de la al menos una base conjugada y el al menos un ácido conjugado y en función del peso total de la composición.

En otra realización preferida, el contenido del sistema tampón, preferiblemente citrato de sodio o su dihidrato, está dentro del rango de 0,280 ± 0,070 % en peso, o 0,280 ± 0,060 % en peso, o 0,280 ± 0,050 % en peso, o 0,280 ± 0,040 % en peso, o 0,280 ± 0,030 % en peso, o 0,280 ± 0,020 % en peso, o 0,280 ± 0,010 % en peso, en función del peso total de la al menos una base conjugada y el al menos un ácido conjugado y en función del peso total de la composición.

En otra realización preferida, el contenido del sistema tampón, preferiblemente citrato de sodio o su dihidrato, está dentro del rango de 0,300 ± 0,070 % en peso, o 0,300 ± 0,060 % en peso, o 0,300 ± 0,050 % en peso, o 0,300 ± 0,040 % en peso, o 0,300 ± 0,030 % en peso, o 0,300 ± 0,020 % en peso, o 0,300 ± 0,010 % en peso, en función del peso total de la al menos una base conjugada y el al menos un ácido conjugado y en función del peso total de la composición.

En otra realización preferida, el contenido del sistema tampón, preferiblemente citrato de sodio o su dihidrato, está dentro del rango de 0,350 ± 0,070 % en peso, o 0,350 ± 0,060 % en peso, o 0,350 ± 0,050 % en peso, o 0,350 ± 0,040 % en peso, o 0,350 ± 0,030 % en peso, o 0,350 ± 0,020 % en peso, o 0,350 ± 0,010 % en peso, en función del peso total de la al menos una base conjugada y el al menos un ácido conjugado y en función del peso total de la composición.

En otra realización preferida, el contenido del sistema tampón, preferiblemente citrato de sodio o su dihidrato, está dentro del rango de 0,400 ± 0,070 % en peso, o 0,400 ± 0,060 % en peso, o 0,400 ± 0,050 % en peso, o 0,400 ± 0,040 % en peso, o 0,400 ± 0,030 % en peso, o 0,400 ± 0,020 % en peso, o 0,400 ± 0,010 % en peso, en función del peso total de la al menos una base conjugada y el al menos un ácido conjugado y en función del peso total de la composición.

En otra realización preferida, el contenido del sistema tampón, preferiblemente citrato de sodio o su dihidrato, está dentro del rango de 0,450 ± 0,070 % en peso, o 0,450 ± 0,060 % en peso, o 0,450 ± 0,050 % en peso, o 0,450 ± 0,040 % en peso, o 0,450 ± 0,030 % en peso, o 0,450 ± 0,020 % en peso, o 0,450 ± 0,010 % en peso, en función del peso total de la al menos una base conjugada y el al menos un ácido conjugado y en función del peso total de la composición.

En otra realización preferida, el contenido del sistema tampón, preferiblemente citrato de sodio o su dihidrato, está dentro del rango de 0,500 ± 0,070 % en peso, o 0,500 ± 0,060 % en peso, o 0,500 ± 0,050 % en peso, o 0,500 ± 0,040 % en peso, o 0,500 ± 0,030 % en peso, o 0,500 ± 0,020 % en peso, o 0,500 ± 0,010 % en peso, en función del peso total de la al menos una base conjugada y el al menos un ácido conjugado y en función del peso total de la composición.

En otra realización preferida, el contenido del sistema tampón, preferiblemente citrato de sodio o su dihidrato, está dentro del rango de 0,550 ± 0,070 % en peso, o 0,550 ± 0,060 % en peso, o 0,550 ± 0,050 % en peso, o 0,550 ± 0,040 % en peso, o 0,550 ± 0,030 % en peso, o 0,550 ± 0,020 % en peso, o 0,550 ± 0,010 % en peso, en función del peso total de la al menos una base conjugada y el al menos un ácido conjugado y en función del peso total de la composición.

En otra realización preferida, el contenido del sistema tampón, preferiblemente citrato de sodio o su dihidrato, está dentro del rango de 0,600 ± 0,070%en peso, o 0,600 ± 0,060%en peso, o 0,600 ± 0,050%en peso, o 0,600 ± 0,040 % en peso, o 0,600 ± 0,030 % en peso, o 0,600 ± 0,020 % en peso, o 0,600 ± 0,010 % en peso, en función del peso total de la al menos una base conjugada y el al menos un ácido conjugado y en función del peso total de la composición.

En otra realización preferida, el contenido del sistema tampón, preferiblemente citrato de sodio o su dihidrato, está dentro del rango de 0,650 ± 0,070 % en peso, o 0,650 ± 0,060 % en peso, o 0,650 ± 0,050 % en peso, o 0,650 ± 0,040 % en peso, o 0,650 ± 0,030 % en peso, o 0,650 ± 0,020 % en peso, o 0,650 ± 0,010 % en peso, en función del peso total de la al menos una base conjugada y el al menos un ácido conjugado y en función del peso total de la composición.

En otra realización preferida, el contenido del sistema tampón, preferiblemente citrato de sodio o su dihidrato, está dentro del rango de 0,700 ± 0,070 % en peso, o 0,700 ± 0,060 % en peso, o 0,700 ± 0,050 % en peso, o 0,700 ± 0,040 % en peso, o 0,700 ± 0,030 % en peso, o 0,700 ± 0,020 % en peso, o 0,700 ± 0,010 % en peso, en función del peso total de la al menos una base conjugada y el al menos un ácido conjugado y en función del peso total de la composición.

La composición según la invención comprende un sistema tampón que comprende al menos una base conjugada y al menos un ácido conjugado y que tiene una concentración total de al menos 1,0 mmol/L; preferiblemente al menos 1,2 mmol/L, o al menos 1,4 mmol/L, o al menos 1,6 mmol/L, o al menos 1,8 mmol/L, o al menos 2,0 mmol/L; aún más preferiblemente al menos 2,2 mmol/L, o al menos 2,4 mmol/L, o al menos 2,6 mmol/L, o al menos 2,8 mmol/L, o al menos 3,0 mmol/L; incluso más preferiblemente al menos 3,2 mmol/L, o al menos 3,4 mmol/L, o al menos 3,6 mmol/L, o al menos 3,8 mmol/L, o al menos 4,0 mmol/L; lo más preferiblemente al menos 4,2 mmol/L, o al menos 4,4 mmol/L, o al menos 4,6 mmol/L, o al menos 4,8 mmol/L, o al menos 5,0 mmol/L; y en particular al menos 5,2 mmol/L, o al menos 5,4 mmol/L, o al menos 5,6 mmol/L, o al menos 5,8 mmol/L, o al menos 6,0 mmol/L; en función del contenido total de al menos una base conjugada y el al menos un ácido conjugado y en función del volumen total de la composición.

Preferiblemente, la concentración total de dicha al menos una base conjugada y dicho al menos un ácido conjugado es al menos 3,0 mmol/L, aún más preferiblemente al menos 5,0 mmol/L, aún más preferiblemente al menos 7,0 mmol/L, y lo más preferiblemente al menos 9,0 mmol/L, en función del contenido total de la al menos una base conjugada y el al menos un ácido conjugado y en función del volumen total de la composición.

En realizaciones preferidas, la composición según la invención comprende un sistema tampón que comprende al menos una base conjugada y al menos un ácido conjugado como se describió anteriormente, en donde la concentración total de grupos funcionales ácidos protonados o desprotonados (equivalentes) es al menos 0,3 mmol-eq/L, o al menos 0,6 mmol-eq/L, o al menos 0,9 mmol-eq/L, o al menos 1,2 mmol-eq/L, o al menos 1,5 mmol-eq/L; más preferiblemente al menos 1,8 mmol-eq/L, o al menos 2,1 mmol-eq/L, o al menos 2,4 mmoleq/L, o al menos 2,7 mmol-eq/L, o al menos 3,0 mmol-eq/L; aún más preferiblemente al menos 3,6 mmol-eq/L, o al menos 4,2 mmol-eq/L, o al menos 4,8 mmol-eq/L, o al menos 5,4 mmol-eq/L, o al menos 6,0 mmol-eq/L; aún más preferiblemente al menos 6,6 mmol-eq/L, o al menos 7,2 mmol-eq/L, o al menos 7,8 mmol-eq/L, o al menos 8,4 mmol-eq/L, o al menos 9,0 mmol-eq/L; incluso más preferiblemente al menos 9,6 mmol-eq/L, o al menos 10,2 mmol-eq/L, o al menos 10,8 mmol-eq/L, o al menos 11,4 mmol-eq/L, o al menos 12,0 mmol-eq/L; lo más preferiblemente al menos 12,6 mmol-eq/L, o al menos 13,2 mmol-eq/L, o al menos 13,8 mmol-eq/L, o al menos 14,4 mmol-eq/L, o al menos 15,0 mmol-eq/L; y en particular al menos 15,6 mmol-eq/L, o al menos 16,2 mmol-eq/L, o al menos 16,8 mmol-eq/L, o al menos 17,4 mmol-eq/L, o al menos 18,0 mmol-eq/L; en función de la cantidad total de dichos grupos funcionales ácidos protonados o desprotonados y en función del volumen total de la composición.

En realizaciones preferidas, la composición según la invención comprende un sistema tampón que comprende al menos una base conjugada y al menos un ácido conjugado como se describió anteriormente y que tiene una concentración total de como máximo 100 mmol/L, o como máximo 95 mmol/L, o como máximo 90 mmol/L, o como máximo 85 mmol/L, o como máximo 80 mmol/L; más preferiblemente como máximo 78 mmol/L, o como máximo 76 mmol/L, o como máximo 74 mmol/L, o como máximo 72 mmol/L, o como máximo 70 mmol/L; aún más preferiblemente como máximo 68 mmol/L, o como máximo 66 mmol/L, o como máximo 64 mmol/L, o como máximo 62 mmol/L, o como máximo 60 mmol/L; aún más preferiblemente como máximo 58 mmol/L, o como máximo 56 mmol/L, o como máximo 54 mmol/L, o como máximo 52 mmol/L, o como máximo 50 mmol/L; incluso más preferiblemente como máximo 48 mmol/L, o como máximo 46 mmol/L, o como máximo 44 mmol/L, o como máximo 42 mmol/L, o como máximo 40 mmol/L; lo más preferiblemente como máximo 38 mmol/L, o como máximo 36 mmol/L, o como máximo 34 mmol/L, o como máximo 32 mmol/L, o como máximo 30 mmol/L; y en particular como máximo 28 mmol/L, o como máximo 26 mmol/L, o como máximo 24 mmol/L, o como máximo 22 mmol/L, o como máximo 20 mmol/L; en función del contenido total de como máximo una base conjugada y como máximo un ácido conjugado y en función del volumen total de la composición.

Preferiblemente, la concentración total de dicha al menos una base conjugada y dicho al menos un ácido conjugado no es más de 200 mmol/L, más preferiblemente no más de 150 mmol/L, aún más preferiblemente no más de 100 mmol/L, aún más preferiblemente no más de 75 mmol/L, y lo más preferiblemente no más de 50 mmol/L, en función del contenido total de la al menos una base conjugada y el al menos un ácido conjugado y en función del volumen total de la composición.

Preferiblemente, la concentración total de dicha al menos una base conjugada y dicho al menos un ácido conjugado no es más de 45 mmol/L, más preferiblemente no más de 40 mmol/L, aún más preferiblemente no más de 35 mmol/L, aún más preferiblemente no más de 30 mmol/L, y lo más preferiblemente no más de 25 mmol/L, en función del contenido total de la al menos una base conjugada y el al menos un ácido conjugado y base en el volumen total de la composición.

En realizaciones preferidas, la composición según la invención comprende un sistema tampón que comprende al menos una base conjugada y al menos un ácido conjugado como se describió anteriormente; en donde la concentración total de dichos grupos funcionales ácidos protonados o desprotonados (equivalentes) es como máximo 300 mmol-eq/L, o como máximo 285 mmol-eq/L, o como máximo 270 mmol-eq/L, o como máximo 255 mmol-eq/L, o como máximo 240 mmol-eq/L; más preferiblemente como máximo 234 mmol-eq/L, o como máximo 228 mmol-eq/L, o como máximo 222 mmol-eq/L, o como máximo 216 mmol-eq/L, o como máximo 210 mmol-eq/L; aún más preferiblemente como máximo 204 mmol-eq/L, o como máximo 198 mmol-eq/L, o como máximo 192 mmol-eq/L, o como máximo 186 mmol-eq/L, o como máximo 180 mmol-eq/L; aún más preferiblemente como máximo 174 mmol-eq/L, o como máximo 168 mmol-eq/L, o como máximo 162 mmoleq/L, o como máximo 156 mmol-eq/L, o como máximo 150 mmol-eq/L; incluso más preferiblemente como máximo 144 mmol-eq/L, o como máximo 138 mmol-eq/L, o como máximo 132 mmol-eq/L, o como máximo 126 mmol-eq/L, o como máximo 120 mmol-eq/L; lo más preferiblemente como máximo 114 mmol-eq/L, o como máximo 108 mmol-eq/L, o como máximo 102 mmol-eq/L, o como máximo 96 mmol-eq/L, o como máximo 90 mmol-eq/L; y en particular como máximo 84 mmol-eq/L, o como máximo 78 mmol-eq/L, o como máximo 72 mmol-eq/L, o como máximo 66 mmol-eq/L, o como máximo 60 mmol-eq/L; en función de la cantidad total de dichos grupos funcionales ácidos protonados o desprotonados y en función del volumen total de la composición.

En realizaciones preferidas, la composición según la invención comprende un sistema tampón que comprende al menos una base conjugada y al menos un ácido conjugado como se describió anteriormente y que tiene una concentración total dentro del intervalo de 1,5 ± 0,5 mmol/L, o 1,5 ± 0,4 mmol/L, o 1,5 ± 0,3 mmol/L; o 2,0 ± 0,9 mmol/L, o 2,0 ± 0,8 mmol/L, o 2,0 ± 0,7 mmol/L, o 2,0 ± 0,6 mmol/L, o 2,0 ± 0,5 mmol/L, o 2,0 ± 0,4 mmol/L, o 2.0 ± 0,3 mmol/L; o 2,5 ± 0,9 mmol/L, o 2,5 ± 0,8 mmol/L, o 2,5 ± 0,7 mmol/L, o 2,5 ± 0,6 mmol/L, o 2,5 ± 0,5 mmol/L, o 2,5 ± 0,4 mmol/L, o 2,5 ± 0,3 mmol/L; o 3,0 ± 0,9 mmol/L, o 3,0 ± 0,8 mmol/L, o 3,0 ± 0,7 mmol/L, o 3.0 ± 0,6 mmol/L, o 3,0 ± 0,5 mmol/L, o 3,0 ± 0,4 mmol/L, o 3,0 ± 0,3 mmol/L; o 3,5 ± 0,9 mmol/L, o 3,5 ± 0,8 mmol/L, o 3,5 ± 0,7 mmol/L, o 3,5 ± 0,6 mmol/L, o 3,5 ± 0,5 mmol/L, o 3,5 ± 0,4 mmol/L, o 3,5 ± 0,3 mmol/L; o 4.0 ± 0,9 mmol/L, o 4,0 ± 0,8 mmol/L, o 4,0 ± 0,7 mmol/L, o 4,0 ± 0,6 mmol/L, o 4,0 ± 0,5 mmol/L, o 4,0 ± 0,4 mmol/L, o 4,0 ± 0,3 mmol/L; o 4,5 ± 0,9 mmol/L, o 4,5 ± 0,8 mmol/L, o 4,5 ± 0,7 mmol/L, o 4,5 ± 0,6 mmol/L, o 4.5 ± 0,5 mmol/L, o 4,5 ± 0,4 mmol/L, o 4,5 ± 0,3 mmol/L; o 5,0 ± 0,9 mmol/L, o 5,0 ± 0,8 mmol/L, o 5,0 ± 0,7 mmol/L, o 5,0 ± 0,6 mmol/L, o 5,0 ± 0,5 mmol/L, o 5,0 ± 0,4 mmol/L, o 5,0 ± 0,3 mmol/L; o 7,5 ± 5,0 mmol/L, o 7.5 ± 4,5 mmol/L, o 7,5 ± 4,0 mmol/L, o 7,5 ± 3,5 mmol/L, o 7,5 ± 3,0 mmol/L, o 7,5 ± 2,5 mmol/L, o 7,5 ± 2,0 mmol/L, o 7,5 ± 1,5 mmol/L, o 7,5 ± 1,0 mmol/L; o 10 ± 5,0 mmol/L, o 10 ± 4,5 mmol/L, o 10 ± 4,0 mmol/L, o 10 ± 3,5 mmol/L, o 10 ± 3,0 mmol/L, o 10 ± 2,5 mmol/L, o 10 ± 2,0 mmol/L, o 10 ± 1,5 mmol/L, o 10 ± 1,0 mmol/L; o 12,5 ± 5,0 mmol/L, o 12,5 ± 4,5 mmol/L, o 12,5 ± 4,0 mmol/L, o 12,5 ± 3,5 mmol/L, o 12,5 ± 3,0 mmol/L, o 12.5 ± 2,5 mmol/L, o 12,5 ± 2,0 mmol/L, o 12,5 ± 1,5 mmol/L, o 12,5 ± 1,0 mmol/L; o 15±5,0 mmol/L, o 15±4,5 mmol/L, o 15±4,0 mmol/L, o 15±3,5 mmol/L, o 15±3,0 mmol/L, o 15±2,5 mmol/L, o 15±2,0 mmol/L, o 15±1,5 mmol/L, o 15±1,0 mmol/L; o 17,5 ± 5,0 mmol/L, o 17,5 ± 4,5 mmol/L, o 17,5 ± 4,0 mmol/L, o 17,5 ± 3,5 mmol/L, o 17,5 ± 3,0 mmol/L, o 17,5 ± 2,5 mmol/L, o 17,5 ± 2,0 mmol/L, o 17,5 ± 1,5 mmol/L, o 17,5 ± 1,0 mmol/L; o 20 ± 5,0 mmol/L, o 20 ± 4,5 mmol/L, o 20 ± 4,0 mmol/L, o 20 ± 3,5 mmol/L, o 20 ± 3,0 mmol/L, o 20 ± 2,5 mmol/L, o 20 ± 2,0 mmol/L, o 20 ± 1,5 mmol/L, o 20 ± 1,0 mmol/L; o 22,5 ± 5,0 mmol/L, o 22,5 ± 4,5 mmol/L, o 22,5 ± 4.0 mmol/L, o 22,5 ± 3,5 mmol/L, o 22,5 ± 3,0 mmol/L, o 22,5 ± 2,5 mmol/L, o 22,5 ± 2,0 mmol/L, o 22,5 ± 1,5 mmol/L, o 22,5 ± 1,0 mmol/L; o 25±5,0 mmol/L, o 25±4,5 mmol/L, o 25±4,0 mmol/L, o 25±3,5 mmol/L, o 25±3,0 mmol/L, o 25±2,5 mmol/L, o 25±2,0 mmol/L, o 25±1,5 mmol/L, o 25±1,0 mmol/L; en función del contenido total de como máximo una base conjugada y como máximo un ácido conjugado y en función del volumen total de la composición.

Preferiblemente, la concentración total de dicha al menos una base conjugada y dicho al menos un ácido conjugado está dentro del rango de 1,0 a 45 mmol/L, más preferiblemente dentro del rango de 3,0 a 40 mmol/L, aún más preferiblemente dentro del rango de 5,0 a 35 mmol/L, aún más preferiblemente dentro del rango de 7.0 a 30 mmol/L, y lo más preferiblemente dentro del rango de 9,0 a 25 mmol/L, en función del contenido total de la al menos una base conjugada y el al menos un ácido conjugado y en función del volumen total de la composición.

En realizaciones preferidas, la composición según la invención comprende un sistema tampón que comprende al menos una base conjugada y al menos un ácido conjugado como se describió anteriormente; en donde la concentración total de grupos funcionales ácidos protonados o desprotonados (equivalentes) está dentro del rango de 3,0 ± 2,7 mmol-eq/L, o 3,0 ± 2,4 mmol-eq/L, o 3,0 ± 2,1 mmol-eq/L, o 3,0 ± 1,8 mmol-eq/L, o 3,0 ± 1,5 mmol-eq/L, o 3,0 ± 1,2 mmol-eq/L, o 3,0 ± 0,9 mmol-eq/L; o 4,5 ± 2,7 mmol-eq/L, o 4,5 ± 2,4 mmol-eq/L, o 4,5 ± 2,1 mmol-eq/L, o 4,5 ± 1,8 mmol-eq/L, o 4,5 ± 1,5 mmol-eq/L, o 4,5 ± 1,2 mmol-eq/L, o 4,5 ± 0,9 mmol-eq/L; o 6,0 ± 2,7 mmol-eq/L, o 6,0 ± 2,4 mmol-eq/L, o 6,0 ± 2,1 mmol-eq/L, o 6,0 ± 1,8 mmol-eq/L, o 6,0 ± 1,5 mmoleq/L, o 6,0 ± 1,2 mmol-eq/L, o 6,0 ± 0,9 mmol-eq/L; o 7,5 ± 2,7 mmol-eq/L, o 7,5 ± 2,4 mmol-eq/L, o 7,5 ± 2,1 mmol-eq/L, o 7,5 ± 1,8 mmol-eq/L, o 7,5 ± 1,5 mmol-eq/L, o 7,5 ± 1,2 mmol-eq/L, o 7,5 ± 0,9 mmol-eq/L; o 9,0 ± 2,7 mmol-eq/L, o 9,0 ± 2,4 mmol-eq/L, o 9,0 ± 2,1 mmol-eq/L, o 9,0 ± 1,8 mmol-eq/L, o 9,0 ± 1,5 mmol-eq/L, o 9,0 ± 1,2 mmol-eq/L, o 9,0 ± 0,9 mmol-eq/L; o 10,5 ± 2,7 mmol-eq/L, o 10,5 ± 2,4 mmol-eq/L, o 10,5 ± 2,1 mmol-eq/L, o 10,5 ± 1,8 mmol-eq/L, o 10,5 ± 1,5 mmol-eq/L, o 10,5 ± 1,2 mmol-eq/L, o 10,5 ± 0,9 mmol-eq/L; o 12 ± 2,7 mmol-eq/L, o 12 ± 2,4 mmol-eq/L, o 12 ± 2,1 mmol-eq/L, o 12 ± 1,8 mmol-eq/L, o 12 ± 1,5 mmoleq/L, o 12 ± 1,2 mmol-eq/L, o 12 ± 0,9 mmol-eq/L; o 13,5 ± 2,7 mmol-eq/L, o 13,5 ± 2,4 mmol-eq/L, o 13,5 ± 2,1 mmol-eq/L, o 13,5 ± 1,8 mmol-eq/L, o 13,5 ± 1,5 mmol-eq/L, o 13,5 ± 1,2 mmol-eq/L, o 13,5 ± 0,9 mmoleq/L; o 15 ± 2,7 mmol-eq/L, o 15 ± 2,4 mmol-eq/L, o 15 ± 2,1 mmol-eq/L, o 15 ± 1,8 mmol-eq/L, o 15 ± 1,5 mmol-eq/L, o 15 ± 1,2 mmol-eq/L, o 15 ± 0,9 mmol-eq/L; o 22,5 ± 15 mmol-eq/L, o 22,5 ± 13,5 mmol-eq/L, o 22,5 ± 12 mmol-eq/L, o 22,5 ± 10,5 mmol-eq/L, o 22,5 ± 9,0 mmol-eq/L, o 22,5 ± 7,5 mmol-eq/L, o 22,5 ± 6,0 mmol-eq/L, o 22,5 ± 4,5 mmol-eq/L, o 22,5 ± 3,0 mmol-eq/L; o 30 ± 15 mmol-eq/L, o 30 ± 13,5 mmol-eq/L, o 30 ± 12 mmol-eq/L, o 30 ± 10,5 mmol-eq/L, o 30 ± 9,0 mmol-eq/L, o 30 ± 7,5 mmol-eq/L, o 30 ± 6,0 mmol-eq/L, o 30 ± 4,5 mmol-eq/L, o 30 ± 3,0 mmol-eq/L; o 37,5 ± 15 mmol-eq/L, o 37,5 ± 13,5 mmol-eq/L, o 37,5 ± 12 mmoleq/L, o 37,5 ± 10,5 mmol-eq/L, o 37,5 ± 9,0 mmol-eq/L, o 37,5 ± 7,5 mmol-eq/L, o 37,5 ± 6,0 mmol-eq/L, o 37,5 ± 4,5 mmol-eq/L, o 37,5 ± 3,0 mmol-eq/L; o 45±15 mmol-eq/L, o 45±13,5 mmol-eq/L, o 45±12 mmol-eq/L, o 45±10,5 mmol-eq/L, o 45±9,0 mmol-eq/L, o 45±7,5 mmol-eq/L, o 45±6,0 mmol-eq/L, o 45±4,5 mmol-eq/L, o 45±3,0 mmol-eq/L; o 52,5 ± 15 mmol-eq/L, o 52,5 ± 13,5 mmol-eq/L, o 52,5 ± 12 mmol-eq/L, o 52,5 ± 10,5 mmol-eq/L, o 52,5 ± 9,0 mmol-eq/L, o 52,5 ± 7,5 mmol-eq/L, o 52,5 ± 6,0 mmol-eq/L, o 52,5 ± 4,5 mmol-eq/L, o 52,5 ± 3,0 mmol-eq/L; o 60 ± 15 mmol-eq/L, o 60 ± 13,5 mmol-eq/L, o 60 ± 12 mmol-eq/L, o 60 ± 10,5 mmoleq/L, o 60 ± 9,0 mmol-eq/L, o 60 ± 7,5 mmol-eq/L, o 60 ± 6,0 mmol-eq/L, o 60 ± 4,5 mmol-eq/L, o 60 ± 3,0 mmol-eq/L; o 67,5 ± 15 mmol-eq/L, o 67,5 ± 13,5 mmol-eq/L, o 67,5 ± 12 mmol-eq/L, o 67,5 ± 10,5 mmol-eq/L, o 67,5 ± 9,0 mmol-eq/L, o 67,5 ± 7,5 mmol-eq/L, o 67,5 ± 6,0 mmol-eq/L, o 67,5 ± 4,5 mmol-eq/L, o 67,5 ± 3,0 mmol-eq/L; o 75 ± 15 mmol-eq/L, o 75 ± 13,5 mmol-eq/L, o 75 ± 12 mmol-eq/L, o 75 ± 10,5 mmol-eq/L, o 75 ± 9.0 mmol-eq/L, o 75 ± 7,5 mmol-eq/L, o 75 ± 6,0 mmol-eq/L, o 75 ± 4,5 mmol-eq/L, o 75 ± 3,0 mmol-eq/L; en función de la cantidad total de dichos grupos funcionales ácidos protonados o desprotonados y en función del volumen total de la composición.

El valor de pH tamponado de la composición según la invención está dentro del rango de 4,5 a no más de 5,4.

En realizaciones preferidas, el valor de pH tamponado de la composición según la invención no es mayor que 5,3.

Preferiblemente, el valor de pH tamponado de la composición según la invención está dentro del rango de 4,5 a 5,0.

En otra realización preferida, la composición tiene un valor de pH tamponado dentro del rango de 5,0 ± 0,4 o 5.0 ± 0,3, y en particular 5,0 ± 0,2 o 5,0 ± 0,1.

En otra realización preferida, la composición tiene un valor de pH tamponado dentro del rango de 5,25 ± 0,10.

Preferiblemente, el contenido de oxígeno molecular de la composición, es decir, el contenido de oxígeno molecular disuelto, no es más de 9,0 mg/L, más preferiblemente no más de 7,0 mg/L, aún más preferiblemente no más de 5,0 mg/L, aún más preferiblemente no más de 3,0 mg/L, y lo más preferiblemente no más de 1,0 mg/L, en función del volumen total de la composición.

Preferiblemente, el contenido de oxígeno molecular en la composición no es más de 0,2 mg/L, más preferiblemente 0,1 mg/L, aún más preferiblemente 0,05 mg/L, en función del volumen total de la composición.

En realizaciones preferidas, el contenido de oxígeno molecular en la composición no es más de 0,20 mg/L, o 0,18 mg/L, o 0,16 mg/L, o 0,14 mg/L, o 0,12 mg/L, o 0,10 mg/L, o 0,09 mg/L, o 0,08 mg/L, o 0,07 mg/L, o 0,006 mg/L, oro 0,05 mg/L, oro 0,04 mg/L, oro 0,03 mg/L, oro 0,02 mg/L.

En realizaciones preferidas, el contenido de oxígeno molecular en la composición no es más de 0,048 mg/L, o 0,046 mg/L, o 0,044 mg/L, o 0,042 mg/L, o 0,040 mg/L, o 0,038 mg/L, o 0,036 mg/L, o 0,034 mg/L, o 0,032 mg/L, o 0,030 mg/L, o 0,028 mg/L, o 0,026 mg/L, o 0,024 mg/L, o 0,022 mg/L, o 0,020 mg/L, o 0,018 mg/L, o 0,016 mg/L, o 0,014 mg/L, o 0,012 mg/L, o 0,010 mg/L.

La composición según la invención se envasa preferiblemente en recipientes, p. ej. en ampollas de vidrio. El espacio interior del recipiente comprende típicamente al menos dos fases, a saber, una fase líquida y una fase gaseosa (espacio de cabeza). En lo que atañe al contenido de oxígeno molecular, el contenido de oxígeno en la fase líquida y el contenido de oxígeno en el espacio de cabeza están típicamente equilibrados. Por tanto, la medida del contenido de oxígeno molecular en la fase gaseosa del espacio de cabeza permite extraer conclusiones también relativas al contenido de oxígeno molecular disuelto de la fase líquida, es decir, la composición acuosa como tal.

En realizaciones preferidas, al rellenar con 2,0 ml de la composición una ampolla de vidrio cerrada que tiene un volumen interior de 3,0 ml y que contiene gas nitrógeno puro, de tal modo que la ampolla rellena comprende la composición como una fase líquida y una fase gaseosa en un espacio de cabeza sobre la fase líquida, y permitir equilibrar el gas disuelto en la fase líquida y el gas en la fase gaseosa, la fase gaseosa tiene un contenido de oxígeno molecular de no más de 2,5 % de VBar, más preferiblemente no más de 2,4 % de VBar, aún más preferiblemente no más de 2,3 % de VBar, todavía más preferiblemente no más de 2,2 % de VBar, incluso más preferiblemente no más de 2,1 % de VBar y lo más preferiblemente no más de 2,0 % de VBar. En realizaciones preferidas, en las condiciones dadas, la fase gaseosa tiene preferiblemente un contenido de oxígeno molecular de no más de 1,8 % de VBar, más preferiblemente no más de 1,6 % de VBar, aún más preferiblemente no más de 1,4 % de VBar, todavía más preferiblemente no más de 1,2 % de VBar, incluso más preferiblemente no más de 1,0 % de VBar y lo más preferiblemente no más de 0,8 % de VBar.

El experto en la materia conoce métodos adecuados para ajustar y determinar el contenido de oxígeno de composiciones farmacéuticas acuosas y existen dispositivos de medición adecuados disponibles comercialmente. El contenido de oxígeno se puede reducir mediante la purga de la composición con un gas inerte como el nitrógeno y/o sometiendo la composición a una presión reducida y/o purgando el espacio de cabeza de la composición con un gas inerte tal como nitrógeno. Preferiblemente, el contenido de oxígeno en el espacio de cabeza se determina por medio de un sensor de oxígeno electroquímico, por ejemplo, un analizador de espacio de cabeza Orbisphere 510, Hach Lange.

Se ha descubierto sorprendentemente que al reducir el contenido de oxígeno de la composición farmacéutica, se puede mejorar sustancialmente la vida útil, particularmente la estabilidad química del Tapentadol en la composición.

La osmolaridad de la composición depende del contenido de sus constituyentes y se ajusta preferiblemente durante la fabricación de la composición mediante la adición de una cantidad apropiada de un agente isotonizante, preferiblemente cloruro de sodio. Otros agentes de isotonización, tales como manitol o sorbitol, pueden añadirse también como alternativa o adicionalmente. Se prefieren los agentes de isotonización iónicos.

Así, preferiblemente la composición según la invención comprende un agente isotonizante, más preferiblemente cloruro de sodio.

Preferiblemente, el contenido de cloruro de sodio no es más de 1,0 % en peso, más preferiblemente no más de 0,8 % en peso, aún más preferiblemente no más de 0,6 % en peso, aún más preferiblemente no más de 0,4 % en peso, lo más preferiblemente no más de 0,2 % en peso y, en particular, no más de 0,1 % en peso, en función del peso total de la composición.

En realizaciones preferidas, el contenido de cloruro de sodio está dentro del rango de 0,848 ± 0,800 % en peso, o 0,848 ± 0,700 % en peso, o 0,848 ± 0,600 % en peso, o 0,848 ± 0,500 % en peso, o 0,848 ± 0,400 % en peso, o 0,848 ± 0,300 % en peso, o 0,848 ± 0,200 % en peso, o 0,848 ± 0,100 % en peso, en función del peso total de la composición.

Preferiblemente, la composición según la invención no contiene ningún conservante. A los efectos de la memoria descriptiva, un “conservante” se refiere preferiblemente a cualquier sustancia que se añade normalmente a las composiciones farmacéuticas con el fin de conservarlas frente a la degradación microbiana o el crecimiento microbiano. A este respecto, el crecimiento microbiano habitualmente juega un papel esencial, es decir, el conservante actúa con la finalidad principal de evitar la contaminación microbiana. Como aspecto secundario, también puede ser deseable evitar cualquier efecto de los microbios sobre los ingredientes activos y excipientes, respectivamente, es decir, para evitar la degradación microbiana. Sin embargo, la composición según la invención puede contener un sistema tampón de citrato y, en estas circunstancias, el ácido cítrico y sus sales deben considerarse como un sistema tampón y no como un conservante, aunque se sabe que el ácido cítrico y su sal también pueden tener un cierto grado de capacidad conservante.

Los ejemplos representativos de conservantes incluyen cloruro de benzalconio, cloruro de bencetonio, ácido benzoico, benzoato de sodio, alcohol bencílico, bronopol, cetrimida, cloruro de cetilpiridinio, clorhexidina, clorobutanol, clorocresol, cloroxilenol, cresol, alcohol etílico, glicerina, hexetidina, imidurea, fenol, fenoxietanol, alcohol feniletílico, nitrato fenilmercúrico, propilenglicol, propionato de sodio, timerosal, metilparabeno, etilparabeno, propilparabeno, butilparabeno, isobutilparabeno, bencilparabeno, ácido sórbico, y sorbato de potasio.

Preferiblemente, la composición según la invención no contiene ningún agente quelante tal como EDTA o sus sales de sodio o calcio. Sin embargo, la composición según la invención puede contener un sistema tampón de citrato y, en estas circunstancias, el ácido cítrico y sus sales deben considerarse como un sistema tampón y no como un agente quelante, aunque se sabe que el ácido cítrico y su sal también tienen un cierto grado de capacidad quelante.

Preferiblemente, la composición según la invención no contiene ningún antioxidante. Los ejemplos de antioxidantes que preferiblemente no están contenidos en la composición de acuerdo con la invención incluyen pero sin limitación

ésteres de propilo, octilo y dodecilo de ácido gálico,

hidroxianisol butilado (BHA), hidroxitolueno butilado (BHT),

ácido ascórbico, ascorbato de sodio,

monotioglicerol

metabisulfito de potasio o de sodio,

ácido propiónico,

galato de propilo,

bisulfito de sodio, sulfito de sodio y

los tocoferoles o vitamina E.

Preferiblemente, la composición según la invención no contiene ningún antioxidante.

Preferiblemente, la composición de acuerdo con la invención tiene una acidez de titulación de no más de 1,8 mmol/L, más preferiblemente no más de 1,7 mmol/L, todavía más preferiblemente no más de 1,6 mmol/L, aún más preferiblemente no más de 1,5 mmol/L, y lo más preferiblemente no más de 1,4 mmol/L.

Preferiblemente, la composición según la invención tiene una acidez de titulación dentro del rango de 1,0 a 1,8 mmol/L, más preferiblemente 1,4 a 1,8 mmol/L.

Preferiblemente, la acidez de titulación se determina a una presión parcial de CO<2>de 0 mm Hg bajo argón a 37 °C. Al titular la composición según la invención en estas condiciones con NaOH 0,01 M hasta un punto final de pH 7,4.

En una realización preferida, la acidez de titulación está preferiblemente dentro del rango de 1,20 ± 0,20 mmol/L, más preferiblemente 1,20 ± 0,10 mmol/L.

En otra realización preferida, la acidez de titulación está preferiblemente dentro del rango de 1,60 ± 0,20 mmol/L, más preferiblemente 1,60 ± 0,10 mmol/L.

Para satisfacer los requisitos de alta calidad para soluciones de infusión e inyección, respectivamente, la composición debe exhibir una osmolaridad fisiológicamente aceptable y un pH fisiológicamente aceptable. La solución isotónica de cloruro de sodio (salina), por ejemplo, contiene 0,9 % en peso de cloruro de sodio y presenta una osmolaridad de 0,308 osmol/L, que es cercana a la osmolaridad de la sangre.

Preferiblemente, la composición tiene una osmolaridad de al menos 0,20 o al menos 0,22 osmol/L, más preferiblemente de al menos 0,23 osmol/L, aún más preferiblemente de al menos 0,24 osmol/L, aún más preferiblemente de al menos 0,25 osmol/L, lo más preferiblemente de al menos 0,26 osmol/L, y en particular de al menos 0,27 osmol/L.

Preferiblemente, la composición tiene una osmolaridad de no más de 0,36 osmol/L, más preferiblemente de no más de 0,34 osmol/L, aún más preferiblemente de no más de 0,32 osmol/L, aún más preferiblemente de no más de 0,31 osmol/L, lo más preferiblemente de no más de 0,30 osmol/L y en particular de no más de 0,29 osmol/L.

En realizaciones preferidas, la composición tiene una osmolaridad de 0,28 ± 0,08 osmol/L, más preferiblemente de 0,28 ± 0,06 osmol/L, aún más preferiblemente de 0,28 ± 0,04 osmol/L, aún más preferiblemente de 0,28 ± 0,03 osmol/L, lo más preferiblemente de 0,28 ± 0,02 osmol/L, y en particular de 0,28 ± 0,01 osmol/L.

Otro aspecto de la invención se refiere a un recipiente que comprende la composición farmacéutica según la invención, en donde el recipiente es preferiblemente un recipiente cerrado y hermético. Todas las realizaciones preferidas que se han definido anteriormente en relación con la composición de acuerdo con la invención se aplican también de forma análoga al recipiente de acuerdo con la invención.

El recipiente según la invención comprende un volumen diferenciado de la composición según la invención que está adaptado para la administración parenteral al paciente. Como la composición acuosa de acuerdo con la invención es típicamente líquida, se proporciona preferiblemente en un recipiente. Antes de la administración parenteral, la composición de acuerdo con la invención se retira entonces, completamente (dosificación única) o parcialmente (dosificación múltiple) del recipiente.

Preferiblemente el recipiente es una ampolla de vidrio. Preferiblemente, el recipiente está compuesto de vidrio de calidad de tipo I que satisface los requisitos de la Ph. Eur. para formulaciones parenterales.

Preferiblemente, el recipiente comprende la composición como una fase líquida y una fase gaseosa en un espacio de cabeza por encima de la fase líquida, en donde la fase gaseosa tiene un contenido de oxígeno molecular de no más de 2,5 %Vbar, más preferiblemente no más de 2,4 %Vbar, aún más preferiblemente no más de 2,3 %Vbar, aún más preferiblemente no más de 2,2 %Vbar, incluso más preferiblemente no más de 2,1 %Vbar, y lo más preferiblemente no más de 2,0 %Vbar. En realizaciones preferidas, en las condiciones dadas, la fase gaseosa tiene preferiblemente un contenido de oxígeno molecular de no más de 1,8 % de VBar, más preferiblemente no más de 1,6 % de VBar, aún más preferiblemente no más de 1,4 % de VBar, todavía más preferiblemente no más de 1,2 % de VBar, incluso más preferiblemente no más de 1,0 % de VBar y lo más preferiblemente no más de 0,8 % de VBar.

El envase según la invención puede incluir una dosis única de Tapentadol o puede contener dosis múltiples. A efectos de la memoria descriptiva, "de dosis múltiples" preferiblemente significa que el recipiente abarca más de una unidad de dosificación única.

En una realización preferida, el envase contiene la composición según la invención en una cantidad que excede una dosis de administración única (unidad de dosificación). En estas circunstancias, el recipiente comprende unidades de dosificación múltiple, es decir, se personaliza para más de una única administración, preferiblemente por inyección.

En una realización preferida, el envase contiene la composición según la invención en una cantidad que excede una dosis de administración única (unidad de dosificación). En cambio, la solución de inyección de dosis múltiples se personaliza para dividirse en una multitud de unidades de dosificación que se van a administrar durante un intervalo de tratamiento que abarca típicamente varios días. Las unidades de dosificación individuales se pueden separar preferiblemente de la unidad de dosificación múltiple por medio de una jeringa. Un ejemplo típico para un recipiente de acuerdo con la invención que comprende las unidades de dosificación múltiple es un recipiente de vidrio preferiblemente esterilizado sellado con un septo. Dicho recipiente de vidrio contiene un volumen de la composición farmacéutica que supera en mucho el volumen individual de una unidad de dosificación individual que se destina a administración de una vez al paciente. Por ejemplo, cuando el envase tiene un volumen total de 250 mL y la unidad de dosis prescrita es de 25 mL una vez al día, en el día 1 del intervalo de tratamiento el paciente toma 25 mL de modo que quedan 225 mL en el envase; en el día 2 del intervalo de tratamiento el paciente toma otros 25 mL de manera que quedan 200 mL en el envase; y así sucesivamente hasta que el día 10 se le administra al paciente toda la cantidad.

Preferiblemente, el recipiente contiene al menos 2, más preferiblemente al menos 3, incluso más preferiblemente al menos 5, aún más preferiblemente al menos 10, lo más preferiblemente al menos 12, y en particular al menos 15 unidades de dosificación individuales.

En otra realización preferida, el contenedor incluye una sola unidad de dosificación, es decir, sólo una unidad de dosificación individual. En estas circunstancias, según una realización preferida, el recipiente comprende preferiblemente de 1,0 a 3,0 mL de la composición. Según otra realización preferida, el recipiente comprende preferiblemente de 1,0 a 500 mL, preferiblemente de 5,0 a 500 mL de la composición, por ejemplo 10 ± 5 mL, o 15 ± 10 mL, o 20 ± 10 mL, o 25 ± 10 mL, o 30 ± 10 mL, o 35 ± 10 mL, o 40 ± 10 mL, o 45 ± 10 mL, o 50 ± 25 mL, o 75 ± 25 mL, o 100 ± 25 mL, o 150 ± 50 mL, o 200 ± 50 mL, o 250 ± 50 mL, o 300 ± 100 mL, o 400 ± 100 mL, o 500 ± 100 mL.

Preferiblemente, las unidades de dosificación individuales tienen un volumen de 0,25 mL a 3,0 mL, más preferiblemente de 0,5 mL a 2,75 mL, aún más preferiblemente de 0,75 mL a 2,5 mL, y lo más preferiblemente de 1,0 mL a 2,0 mL.

En una realización preferida, las unidades de dosificación individuales tienen un volumen de 1,0 ± 0,9 mL, más preferiblemente de 1,0 ± 0,75 mL, aún más preferiblemente de 1,0 ± 0,5 mL, aún más preferiblemente de 1,0 ± 0,4 mL, incluso más preferiblemente de 1,0 ± 0,2 mL, lo más preferiblemente de 1,0 ± 0,15 mL, y en particular de 1,0 ± 0,1 mL.

En otra realización preferida, las unidades de dosificación individuales tienen un volumen de 2,0 ± 0,9 mL, más preferiblemente de 2,0 ± 0,75 mL, aún más preferiblemente de 2,0 ± 0,5 mL, aún más preferiblemente de 2,0 ± 0,4 mL, incluso más preferiblemente de 2,0 ± 0,2 mL, lo más preferiblemente de 2,0 ± 0,15 mL, y en particular de 2,0 ± 0,1 mL.

En otra realización preferida, las unidades de dosificación individuales tienen un volumen de 3,0 ± 0,9 mL, más preferiblemente de 3,0 ± 0,75 mL, aún más preferiblemente de 3,0 ± 0,5 mL, aún más preferiblemente de 3,0 ± 0,4 mL, incluso más preferiblemente de 3,0 ± 0,2 mL, lo más preferiblemente de 3,0 ± 0,15 mL, y en particular de 3,0 ± 0,1 mL.

Según otra realización preferida, las unidades de dosificación individuales comprenden preferiblemente de 5,0 a 500 mL de la composición, por ejemplo. 10±5 mL, o 15±10 mL, o 20±10 mL, o 25±10 mL, o 30±10 mL, o 35±10 mL, o 40±10 mL, o 45±10 mL, o 50±25 mL, oro 75±25 mL, oro 100±25 mL, oro 150±50 mL, oro 200±50 mL, oro 250±50 mL, oro 300±100 mL, oro 400±100 mL, oro 500±100 mL.

La o más unidades de dosificación individuales que se encuentran en el envase pueden personalizarse para su administración una, dos, tres, cuatro, cinco, seis veces o incluso con mayor frecuencia, opcionalmente en intervalos de tiempo regulares.

La composición contenida en el envase también puede personalizarse para una administración continua, preferiblemente por infusión. Preferiblemente, la composición que está contenida en el recipiente se adapta para una administración continua durante al menos 30 minutos o 45 minutos, más preferiblemente durante al menos 1 h o 2 h, aún más preferiblemente durante al menos 3 h o 4 h, todavía más preferiblemente durante al menos 6 h u 8 h , lo más preferiblemente durante al menos 10 h y en particular durante al menos 12 h.

Tapentadol se administra en una cantidad terapéuticamente eficaz. La cantidad que constituye una cantidad terapéuticamente efectiva varía en función de la afección tratada, la gravedad de dicha afección y el paciente que está siendo tratado.

Preferiblemente, la cantidad de Tapentadol que está contenida en la unidad de dosificación individual está preferiblemente dentro del rango de 0,2 a 0,6 mg/kg de peso corporal. Normalmente, la dosis diaria de Tapentadol está dentro del rango de 25 mg a 600 mg, como 25 mg, 50 mg, 75 mg, 100 mg, 150 mg, 200 mg, 250 mg, 300 mg, 400 mg, 500 mg o 600 mg. La biodisponibilidad tras la administración parenteral puede ser mayor que la biodisponibilidad tras la administración oral.

Preferiblemente, la dosis diaria de Tapentadol no es más de 250 mg, más preferiblemente no más de 225 mg, aún más preferiblemente no más de 200 mg, aún más preferiblemente no más de 175 mg, y en particular no más de 150 mg.

Preferiblemente, la dosis diaria de Tapentadol es de al menos 15 mg, más preferiblemente de al menos 20 mg, aún más preferiblemente de al menos 25 mg, aún más preferiblemente de al menos 30 mg, más preferiblemente de al menos 35 mg, y en particular de al menos 40 mg.

En una realización preferida, la cantidad de Tapentadol que está contenida en la unidad de dosificación individual está preferiblemente dentro del intervalo de 10 mg a 250 mg, más preferiblemente dentro del intervalo de 15 mg a 200 mg, aún más preferiblemente dentro del intervalo de 20 mg a 150 mg, todavía más preferiblemente dentro del intervalo de 30 mg a 130 mg, y lo más preferiblemente dentro del intervalo de 40 mg a 115 mg y en particular dentro del intervalo de 50 mg a 100 mg.

En otra realización preferida, la cantidad de Tapentadol que está contenida en la unidad de dosificación individual está preferiblemente dentro del rango de 0,1 mg a 60 mg, más preferiblemente dentro del rango de 0,1 mg a 55 mg, aún más preferiblemente dentro del rango de 0,2 mg a 50 mg.

Preferiblemente, el recipiente según la invención comprende Tapentadol en una cantidad dentro del rango de 5,0 mg a 6 g, preferiblemente de 5,0 mg a 3 g, más preferiblemente de 5,0 mg a 600 mg o de 10 mg a 600 mg, en función del peso de la base libre de Tapentadol.

En realizaciones preferidas, el envase según la invención comprende Tapentadol en una cantidad de al menos 10 mg, o al menos 15 mg, o al menos 20 mg, o al menos 25 mg, o al menos 30 mg, o al menos 40 mg, o al menos 50 mg, o al menos 75 mg, o al menos 100 mg, o al menos 150 mg, o al menos 200 mg, o al menos 250 mg, o al menos 300 mg, o al menos 400 mg, o al menos 500 mg, o al menos 600 mg, o al menos 700 mg, o al menos 800 mg, o al menos 900 mg, o al menos 1 g, o al menos 1,5 g, o al menos 2 g, o al menos 2,5 g, o al menos 3 g, o al menos 3,5 g, o al menos 4 g, o al menos 4,5 g, o al menos 5 g, o al menos 5,5 g, o al menos 6 g, en función del peso de la base libre de Tapentadol.

En realizaciones preferidas, el recipiente según la invención comprende Tapentadol en una cantidad de como máximo 600 mg, o como máximo 550 mg, o como máximo 500 mg, o como máximo 450 mg, o como máximo 400 mg, o como máximo 350 mg, o como máximo 300 mg, o como máximo 250 mg, o como máximo 200 mg, o como máximo 175 mg, o como máximo 150 mg, o como máximo 100 mg, en función del peso de la base libre de Tapentadol.

En realizaciones preferidas, el recipiente según la invención comprende Tapentadol en una cantidad de 25 ± 15 mg, o 50 ± 15 mg, o 75 ± 15 mg, o 100 ± 15 mg, o 150 ± 15 mg, o 200 ± 15 mg, o 250 ± 15 mg, o en función del peso de la base libre de Tapentadol.

La composición según la invención, particularmente cuando está contenida en el recipiente según la invención, tiene una excelente vida útil y estabilidad de almacenamiento. Por tanto, preferiblemente, la composición de acuerdo con la invención es estable tras almacenamiento.

Preferiblemente, la composición de acuerdo con la invención es estable durante el almacenamiento en condiciones de almacenamiento acelerado a 40 °C y 75 % de humedad relativa durante al menos 3 meses, más preferiblemente al menos 6 meses. Preferiblemente, los criterios de estabilidad están de acuerdo con la Ph. Eur. y las directrices de la EMEA, respectivamente, preferiblemente según la edición que es válida en marzo de 2016.

En realizaciones preferidas, el valor de pH de la composición después del almacenamiento en condiciones de almacenamiento acelerado a 40 °C y 75 % de humedad relativa durante al menos 3 meses, más preferiblemente al menos 6 meses, no difiere relativamente en más de ±0,4 unidades de pH, más preferiblemente en no más de ±0,3 unidades de pH, más preferiblemente en no más de ±0,2 unidades de pH, del valor de pH inicial de la composición antes del almacenamiento.

Preferiblemente, la composición es incolora antes del almacenamiento y después del almacenamiento en condiciones de almacenamiento acelerado a 40 °C y 75 % de humedad relativa durante al menos 3 meses, más preferiblemente al menos 6 meses. Preferiblemente, la composición es incolora antes del almacenamiento y durante/después del almacenamiento, en particular durante/después de un tiempo de almacenamiento de más de tres meses, preferiblemente de más de 6 meses, más preferiblemente de más de 12 meses, lo más preferiblemente de al menos durante veinticuatro meses.

En realizaciones preferidas, la composición tiene un contenido de productos de descomposición de Tapentadol después del almacenamiento en condiciones de almacenamiento acelerado a 40 °C y 75 % de humedad relativa durante al menos 3 meses, más preferiblemente al menos 6 meses, de no más de 1,0 % en peso, más preferiblemente no más de 0,9 % en peso, aún más preferiblemente no más de 0,8 % en peso, todavía más preferiblemente no más de 0,7 % en peso, aún más preferiblemente no más de 0,6 % en peso, y lo más preferiblemente no más de 0,5 % en peso, en relación con el contenido total de Tapentadol que estaba originalmente contenido en la composición antes del almacenamiento y en función del peso de la base libre de Tapentadol. Los productos de descomposición de Tapentadol son preferiblemente analizados por HPLC.

A los efectos de la especificación, se puede distinguir además entre vida útil y estabilidad en uso. La vida útil hace referencia preferiblemente a la estabilidad al almacenamiento de un recipiente cerrado. La estabilidad en uso hace referencia preferiblemente al recipiente de almacenamiento que contiene una preparación de unidad de dosificación múltiple que se ha utilizado por primera vez. Típicamente, la vida útil de una preparación de unidad de dosificación múltiple es mucho más larga que su estabilidad en uso. Preferiblemente, los criterios de estabilidad están de acuerdo con la Ph. Eur. y las directrices de la EMA, respectivamente, preferiblemente según la edición que es válida en marzo de 2016.

Preferiblemente, la composición según la invención, especialmente cuando está contenida en el recipiente según la invención, presenta una vida útil en condiciones ambientales de al menos 6 meses, más preferiblemente al menos 12 meses, aún más preferiblemente al menos 15 meses, todavía más preferiblemente al menos 18 meses, lo más preferiblemente al menos 21 meses y en particular al menos 24 meses.

Preferiblemente, la composición según la invención, particularmente cuando está contenida en el recipiente según la invención, se proporciona como una preparación unidad de dosificación múltiple que presenta una estabilidad en uso en condiciones ambientales de al menos 1 semana, más preferiblemente al menos 2 semanas, aún más preferiblemente al menos 3 semanas, todavía más preferiblemente al menos 4 semanas, lo más preferiblemente al menos 5 semanas y en particular al menos 6 semanas.

Se ha descubierto sorprendentemente que el valor de pH y el contenido de oxígeno molecular se pueden controlar de tal manera que se pueden reducir las reacciones de descomposición no deseadas de Tapentadol. No se necesitan excipientes adicionales para la estabilización.

Preferiblemente, la composición según la invención presenta una potencia antimicrobiana que cumple con los requisitos de la Ph. Eur., preferiblemente en su versión de 2010. Preferiblemente, la potencia antimicrobiana se consigue contra S.aureus, Ps. Aeruginosa, S. spp., C. albicans,y/oA. niger,preferiblemente satisfaciendo el requisito de reducción logarítmica de 1, preferiblemente 3, después de 7 días y ningún aumento después de 28 días. En una realización particularmente preferida, se consigue potencia antimicrobiana contra bacterias que satisfacen el requisito de reducción logarítmica de 3 después de 14 días y contra mohos y levaduras de reducción logarítmica de 1 después de 14 días.

La composición según la invención, particularmente cuando está contenida en el recipiente según la invención, exhibe una excelente capacidad de autoclave, es decir, puede someterse a autoclave en condiciones adecuadas durante un período de tiempo adecuado sin causar una degradación significativa de Tapentadol en las condiciones típicamente drásticas de autoclave. Preferiblemente, la composición es estable tras esterilización en autoclave y exhibe preferiblemente un valor de pH inalterado tras esterilización en autoclave.

Preferiblemente, la composición es estable tras esterilización en autoclave durante 20 minutos a 121 °C y 2 bar. Preferiblemente, la composición es estable tras esterilización en autoclave durante 20 minutos a 121 °C y 2 bar y, preferiblemente, presenta un valor de pH inalterado tras esterilización en autoclave bajo estas condiciones.

Preferiblemente, los criterios de estabilidad están de acuerdo con Ph. Eur. y las directrices de la EMEA, respectivamente, preferiblemente según la edición que es válida en marzo de 2016.

En realizaciones preferidas, la composición según la invención, particularmente cuando está contenida en el recipiente según la invención, tiene un contenido de productos de descomposición de Tapentadol después del tratamiento en autoclave de no más del 0,80 % en peso, o no más del 0,75 % en peso, o no más del 0,70 % en peso, o no más del 0,65 % en peso, o no más del 0,55 % en peso, o no más del 0,50 % en peso, o no más del 0,45 % en peso, o no más del 0,40 % en peso, o no más del 0,35 % en peso, o no más del 0,30 % en peso, o no más del 0,25 % en peso, o no más del 0,20 % en peso, o no más del 0,15 % en peso, o no más del 0,10 % en peso, o no más de 0,75 % en peso, o no más de 0,05 % en peso, más preferiblemente no más de 0,04 % en peso, y lo más preferiblemente no más de 0,03 % en peso, con relación al contenido total de Tapentadol que originalmente estaba contenido en la composición antes del autoclave y con base en el peso de la base libre de Tapentadol.

En realizaciones preferidas, la composición según la invención, particularmente cuando está contenida en el recipiente según la invención, tiene un contenido de productos de descomposición de Tapentadol después de 10 autoclaves, preferiblemente en cada caso durante 20 minutos a 121 °C y 2 bar, de no más de 4,0 % en peso, o no más de 3,9 % en peso, o no más de 3,8 % en peso, o no más de 3,7 % en peso, o no más de 3,6 % en peso, o no más de 3,5 % en peso, o no más de 3,2 % en peso, o no más de 3,1 % en peso; más preferiblemente no más de 3,0 % en peso, o no más de 2,9 % en peso, o no más de 2,8 % en peso, o no más de 2,7 % en peso, o no más de 2,6 % en peso, o no más de 2,5 % en peso, o no más de 2,4 % en peso, o no más de 2,3 % en peso, o no más de 2,2 % en peso, o no más de 2,15 % en peso, o no más de 2,1 % en peso; aún más preferiblemente no más de 2,0 % en peso, o no más de 1,9 % en peso, o no más de 1,8 % en peso, o no más de 1,7 % en peso, o no más de 1,6 % en peso, o no más de 1,50 % en peso, o no más de 1,4 % en peso, o no más de 1,3 % en peso, o no más de 1,2 % en peso, o no más de 1,1 % en peso; lo más preferiblemente no más de 1,0 % en peso, o no más de 0,9 % en peso, o no más de 0,8 % en peso, o no más de 0,75 % en peso, o no más de 0,7 % en peso, o no más de 0,6 % en peso; relativo al contenido total de Tapentadol que originalmente estaba contenido en la composición antes del primer autoclave y en función del peso de la base libre de Tapentadol.

Preferiblemente, la composición farmacéutica según la invención es para uso en el tratamiento del dolor.

Por consiguiente, un aspecto adicional de la invención se refiere a la composición farmacéutica según la invención como se ha descrito anteriormente para su uso en el tratamiento del dolor, incluyendo la administración parenteral de una cantidad terapéuticamente eficaz de la composición farmacéutica, que puede proporcionarse en el recipiente según la invención como se ha descrito anteriormente, a un sujeto que la necesite.

Además, la invención se refiere también al uso de Tapentadol o a una sal fisiológicamente aceptable del mismo para la fabricación de la composición farmacéutica según la invención como se describe anteriormente, o del recipiente que contiene la composición farmacéutica según la invención como se describe anteriormente, para el tratamiento del dolor. Preferiblemente, Tapentadol se emplea como polimorfo A de hidrocloruro de Tapentadol. La forma A de hidrocloruro de Tapentadol se conoce de la técnica anterior. A este respecto, se puede hacer referencia, por ejemplo, el documento US 2007/0213405. La forma A se caracteriza preferiblemente por mostrar al menos una o más líneas de rayos X (valores 2-theta) en un patrón de difracción de polvo cuando se mide usando la radiación Cu Ka seleccionadas de la lista que comprende 15,1 ± 0,2, 16,0 ± 0,2, 18,9 ± 0,2, 20,4 ± 0,2, 22,5 ± 0,2, 27,3 ± 0,2, 29,3 ± 0,2 y 30,4 ± 0,2

El dolor puede ser crónico o agudo. Se prefiere el dolor agudo.

Preferiblemente, el dolor se selecciona del grupo que consiste en dolor inflamatorio, dolor neuropático, dolor visceral, dolor de parto, dolor oncológico, dolor perioperatorio y postoperatorio.

En una realización preferida, el dolor es dolor por cáncer, preferiblemente dolor neuropático inducido por el cáncer, incluido el dolor neuropático como resultado directo del cáncer sobre los nervios periféricos, o como efecto secundario de la quimioterapia, la cirugía o una lesión por radiación.

En otra realización preferida, el dolor es dolor perioperatorio o postoperatorio (postquirúrgico).

En otra realización preferida más, la composición farmacéutica según la invención es para uso en el manejo del dolor de emergencia.

Preferiblemente, la composición según la invención es para uso en el tratamiento del dolor en mamíferos. Preferiblemente, los mamíferos son seres humanos. Preferiblemente, los humanos son adultos.

Preferiblemente, la composición según la invención, particularmente cuando está contenida en el recipiente según la invención, es una formulación parenteral seleccionada de entre el grupo consistente en soluciones de inyección, suspensiones de inyección, soluciones de infusión, suspensiones de infusión y formulaciones de depósito, tales como soluciones de inyección de depósito, suspensiones de inyección de depósito, implantes y bombas de infusión.

En comparación con las formulaciones orales, las formulaciones parenterales tienen varias ventajas, especialmente cuando el paciente es joven o tiene problemas para tragar. Se pueden dosificar con exactitud, p. ej. según el peso corporal de los pacientes. Además, pueden administrarse por infusión continua durante un período prolongado de tiempo (p. ej. 24 h), p. ej., mediante una bomba de infusión.

En una realización preferida, la formulación parenteral según la invención es una solución para infusión o una suspensión para infusión.

En otra realización preferida, la formulación parenteral es una solución inyectable o una suspensión inyectable, que preferiblemente es una forma unitaria de dosificación única o una forma unitaria de dosificación múltiple. Las soluciones de inyección de unidad de dosificación múltiple están preferiblemente contenidas en un vial de inyección, mientras que las formas de unidad de dosificación única están preferiblemente contenidas en una jeringa de un solo uso.

En otra realización preferida, la formulación parenteral es un dispositivo implantable, tal como una bomba de infusión implantable.

En una realización preferida, la formulación parenteral según la invención es una formulación de depósito (formulación de retardo).

Preferiblemente, la formulación de depósito es una solución para infusión o una suspensión para infusión, preferiblemente personalizada para una administración intramuscular o subcutánea.

Preferiblemente, la formulación de depósito contiene además excipientes que mejoran la viscosidad, tales como metilcelulosa, gelatina y polividona (polivinilpirrolidona) que preferiblemente tienen un peso molecular de no más de 40.000 g/mol. Eligiendo el tipo apropiado y la cantidad apropiada del excipiente potenciador de la viscosidad, puede influirse en el efecto de depósito de la formulación de depósito.

Preferiblemente, la formulación de depósito es capaz de liberar el fármaco durante un período de tiempo de al menos 12 h o 14 h, más preferiblemente al menos 16 h o 18 h, aún más preferiblemente al menos 20 h, aún más preferiblemente al menos 24 h, más preferiblemente al menos 36 h, y en particular al menos 48 h.

La formulación de depósito se administra preferiblemente para su uso en el tratamiento del dolor agudo y/o dolor posquirúrgico.

En una realización preferida, la composición según la invención, particularmente cuando está contenida en el recipiente según la invención, está adaptada para la administración local. En este sentido, la administración local incluye cada administración de la composición a un sitio que es idéntico al sitio de trastorno y/o al menos está localizado cerca. En particular, la administración local tiene el propósito de suministrar Tapentadol directamente al sitio de acción deseado, evitando así efectos secundarios sistémicos. En estas circunstancias, la concentración sistémica de Tapentadol se mantiene preferiblemente a una concentración subterapéutica; es decir, durante el tratamiento, la concentración sistémica de Tapentadol nunca alcanza el nivel que se requiere para exhibir un efecto terapéutico cuando el fármaco sólo se administra por vía sistémica.

En otra realización preferida, la composición según la invención, particularmente cuando está contenida en el recipiente según la invención, está adaptada para la administración sistémica. En esta realización la administración de la composición preferiblemente tiene el propósito de inducir una acción sistémica del Tapentadol.

La composición según la invención está adaptada para administración parenteral, preferiblemente mediante inyección o infusión.

La composición según la invención está adaptada para la administración parenteral de Tapentadol. La administración parenteral puede proceder por infusión o por inyección.

Las soluciones o suspensiones para infusión pueden administrarse de forma continua, intermitente o controlada por el paciente. Para la administración, se pueden usar dispositivos de infusión tales como bombas de infusión implantables, bombas de infusión no implantables y bombas espinales.

La administración de la composición puede realizarse por vía intramuscular, intravenosa, subcutánea, epidural, intratecal, intraespinal y/o intracerebroventricular. La administración intravenosa es particularmente preferible. En una realización preferida, la administración se realiza por vía intraespinal, ya sea intratecal o epidural, preferiblemente por infusión. La administración intraespinal es especialmente adecuada para tratar dolor seleccionado de dolor perioperatorio, dolor postoperatorio, dolor de parto y dolor de cáncer. La dosificación de la administración intraespinal se puede controlar por medio de una bomba de infusión, ya sea por el paciente o por la selección de una tasa de infusión constante o intermitente apropiada.

En otra realización preferida, la administración se realiza por vía intramuscular, intravenosa o subcutánea. Este tipo de administración se prefiere especialmente para el tratamiento local o regional del dolor en las extremidades distales.

Las formulaciones de depósito se administran preferiblemente por vía intramuscular o subcutánea.

Otro aspecto de la invención se refiere a un procedimiento para la preparación de la composición farmacéutica según la invención o del recipiente según la invención, respectivamente, procedimiento que comprende la etapa de

(a) preparar una mezcla que comprende Tapentadol o una sal fisiológicamente aceptable del mismo, agua y un sistema tampón.

En una realización preferida, el Tapentadol se emplea como la forma polimorfa A del hidrocloruro de Tapentadol, que se caracteriza preferiblemente por mostrar al menos una o más líneas de rayos X (valores 2-theta) en un patrón de difracción de polvo cuando se mide usando radiación Cu Ka seleccionada de la lista que comprende 15,1 ±0,2, 16,0±0,2, 18,9±0,2, 20,4±0,2, 22,5±0,2, 27,3±0,2, 29,3±0,2 y 30,4±0,2.

Preferiblemente, en el curso de la fabricación de la composición según la invención y del recipiente según la invención, respectivamente, las mezclas intermedias que se obtienen después de las etapas del proceso se purgan con gas inerte, preferiblemente nitrógeno, para descargar el oxígeno disuelto y evitar el arrastre de oxígeno de la atmósfera de gas por encima de la composición.

Preferiblemente, la etapa (a) del procedimiento según la invención comprende una subetapa relativa a la adición de cada constituyente a la composición, subetapa que comprende añadir, disolver/mezclar y purgar con gas inerte, preferiblemente nitrógeno.

Así, la etapa (a) del procedimiento según la invención se entiende preferiblemente

- la subetapa (ai) de proporcionar agua para inyecciones y purgar con gas inerte;

- la subetapa (a<2>) de añadir un sistema tampón, preferiblemente citrato de sodio dihidratado, disolver y purgar con gas inerte;

- la subetapa (a3) de añadir Tapentadol, preferiblemente clorhidrato de Tapentadol, disolver y purgar con gas inerte;

- la subetapa (a4) de agregar el agente de isotonización, preferiblemente cloruro de sodio, disolver y purgar con gas inerte;

- la subetapa (as) de añadir ácido, preferiblemente ácido clorhídrico, mezclar y purgar con gas inerte; y - la subetapa (a6) de añadir más agua para inyecciones, mezclar y purgar con gas inerte.

Las subetapas (ai) a (a6) puede realizarse en orden numérico o en cualquier otro orden.

Preferiblemente, el procedimiento según la invención comprende una o más etapas adicionales seleccionadas del grupo que consiste en

(b) purgar la mezcla con un gas inerte; y/o

(c) filtrar la mezcla a través de un filtro, preferiblemente de un tamaño de poro medio de no más de 1,0 pm, más preferiblemente no más de 0,5 |jm, aún más preferiblemente no más de 0,2 |jm; y/o (d) rellenar con la mezcla un recipiente adecuado, preferiblemente una ampolla de vidrio; y/o

(e) esterilizar por autoclave la mezcla a temperatura elevada y presión elevada, preferiblemente a 121 °C y 2 bar durante al menos 20 minutos.

Preferiblemente, laetapas (b), (c), (d) y/o (e) se realizan en orden alfabético.

La invención se refiere también a una composición o a un recipiente que se puede obtener mediante el procedimiento según la invención tal como se ha descrito anteriormente.

Otro aspecto de la invención se refiere a un kit que incluye el contenedor según la invención tal como se ha descrito anteriormente y un embalaje, en donde el recipiente está empaquetado por el embalaje. El recipiente puede considerarse como un envase primario de la composición, mientras que el envase puede considerarse como un envase secundario de dicho envase primario.

Así, cuando la composición según la invención está contenida en un recipiente tal como una ampolla de vidrio, dicho recipiente está preferiblemente acondicionado además mediante un embalaje. Preferiblemente, el envase contiene información impresa y/o proporciona una barrera a la luz.

Preferiblemente, el embalaje está hecho de un material que no sea transparente a la luz visual.

Preferiblemente el embalaje sea desechable. Los materiales de envasado apropiados son conocidos por el experto e incluyen, pero no sin limitación, papel, cartón, plásticos y láminas de metal. Preferiblemente, el envase comprende o consiste esencialmente en cartón.

Preferiblemente, la composición que está contenida en el recipiente y envasada por el embalaje es fotoestable. En realizaciones preferidas, el contenido de los productos de descomposición de Tapentadol en la composición después de someter el kit durante 24 horas a radiación UV a 540 Wh/m2 y una iluminación de 1320 kLxh es de no más de 0,05 % en peso, más preferiblemente no más de 0,04 % en peso, y lo más preferiblemente no más de 0,03 % en peso, en relación con el contenido total de Tapentadol que estaba originalmente contenido en la composición antes de someter la composición a radiación UV y en función del peso de base libre de Tapentadol. Otro aspecto de la invención se refiere al uso de Tapentadol o una sal fisiológicamente aceptable del mismo para la preparación de una composición farmacéutica según la invención como se ha descrito anteriormente o de un recipiente según la invención como se ha descrito anteriormente.

Preferentemente, el Tapentadol se emplea como forma polimorfa A de hidrocloruro de Tapentadol, que se caracteriza preferentemente por mostrar al menos una o más líneas de rayos X (valores 2-theta) en un patrón de difracción de polvo cuando se mide usando radiación Cu Ka seleccionada de la lista que comprende 15,1±0,2, 16,0±0,2, 18,9±0,2, 20,4±0,2, 22,5±0,2, 27,3±0,2, 29,3±0,2 y 30,4±0,2.

Los siguientes ejemplos ilustran más a fondo la invención, pero no se han de interpretar como limitantes de su alcance.

Solución de referencia

Se formuló una solución de referencia que contenía 15 mg/mL de Tapentadol según la siguiente tabla:

El valor de pH de esta solución se midió en 6,7. Por tanto, esta solución no está de acuerdo con la presente invención, ya que su valor de pH es demasiado alto.

Soluciones de inyección

Se prepararon diferentes soluciones inyectables para administración intravenosa con una concentración de Tapentadol de 20 mg/mL. En cada caso, se añadió ácido clorhídrico 1 mol qs en la cantidad necesaria para ajustar un valor de pH de 2,0 (comparativo), 3,0 (comparativo), 5,0 (inventivo), 5,5 (comparativo) y 7,0 (comparativo), respectivamente. Para ajustar el valor de pH a concentraciones de tampón de 0,10 % en peso y 0,05 % en peso, se añadió 1 mol de hidróxido de sodio.

Los tamaños de lote fueron 1000 mL, 1500 mL, 3000 mL y 50000 mL. Se llenaron volúmenes de 2,00 mL en ampollas de vidrio.

Composición 1 - concentración del tampón 0,63 % en peso (citrato de sodio dihidrato. Mr) - pH 2: Composición 1A, pH 3: Composición 1B, pH 5: Composición 1C, pH 5,5: Composición 1D, pH 7: Composición 1E

Composición 2 - concentración del tampón 0,40 % en peso (citrato de sodio dihidrato, Mr) - pH 3: Composición 2A, pH 2: Composición 2B, pH 5: Composición 2C, pH 5,5: Composición 2D, pH 7: Composición 2E

Composición 3 - concentración del tampón 0,20 % en peso (citrato de sodio dihidrato, Mr) - pH 2: Composición 3A, pH 3: Composición 3B, pH 5: Composición 3C, pH 5,5: Composición 3D, pH 7: Composición 3E

Composición 4 - concentración del tampón 0,10%en peso (citrato de sodio dihidrato. Mr) - pH 2: Composición 4A, pH 3: Composición 4B, pH 5: Composición 4C, pH 5,5: Composición 4D, pH 7: Composición 4E

Composición 5 - concentración del tampón 0,05 % en peso (citrato de sodio dihidrato. Mr) - pH 2: Composición 5A. pH 3: Composición 5B. pH 5: Composición 5C. pH 5.5: Composición 5D. pH 7: Composición 5E

Las composiciones comparativas a pH 2 (es decir, composiciones 1A, 2A, 3A, 4A y 5A), las composiciones comparativas a pH 3 (es decir, composiciones 1B, 2B, 3B, 4B y 5B), las composiciones inventivas a pH 5 (es decir, composiciones 1C, 2C, 3C, 4C y 5C), las composiciones comparativas a pH 5,5 (es decir, composiciones 1D, 2D, 3D, 4D y 5D) y las composiciones comparativas a pH 7 (es decir, composiciones 1E, 2E, 3E, 4E y 5E) se esterilizaron en autoclave 1 vez durante 20 min a 2 bar y 121 °C ("1x auto") y 10 veces durante 20 min a 2 bar y 121 °C ("10x auto").

a) Cambio del valor de pH al esterilizar en autoclave

Se midieron los valores de pH de las composiciones a pH 3, 5 y 7, en cada caso antes de la esterilización en autoclave ("IPC pH"), después de 1 esterilización en autoclave ("1x auto") y después de 10 esterilizaciones en autoclave ("10x auto"). Los resultados experimentales se resumen en las tablas siguientes. "A pH 1x-10x" indica el cambio relativo del valor de pH después de 10 autoclaves en comparación con 1 autoclave. "A pH IPC-10x" indica el cambio relativo del valor de pH después de 10 autoclaves en comparación con el valor de pH inicial antes de (cualquier) autoclave:

Cambio del valor de pH a pH 3:

Cambio del valor de pH a pH 5:

Cambio del valor de pH a pH 7:

De los datos experimentales anteriores se puede concluir que a un valor de pH de 7,0, en todas las concentraciones de tampón que van desde 0,05 a 0,63 % en peso, los valores de pH de todas las composiciones disminuyeron al esterilizarlas en autoclave. Además, parece que a un valor de pH de 3,0, se observaron pequeños aumentos de los valores de pH, mientras que a un valor de pH de 5,0, el valor de pH de todas las composiciones fue robusto frente al autoclave.

En resumen, en todas las concentraciones de tampón, las composiciones que tenían un valor de pH de 5,0 mostraron la mejor estabilidad de pH en condiciones de almacenamiento adversas.

b) Cambio de apariencia al esterilizarlo en autoclave

Se evaluó visualmente la apariencia de las composiciones a pH 3, 5 y 7, en cada caso después de 1 esterilización en autoclave ("1x auto") y después de 10 esterilizaciones en autoclave ("10x auto"). Los resultados experimentales se resumen en las tablas siguientes:

Cambio de apariencia a pH 3:

Cambio de apariencia a pH 5:

Cambio de apariencia a pH 7:

De los datos experimentales anteriores se puede concluir que a un pH de 7,0 en todas las concentraciones de tampón que van desde 0,05 a 0,63 % en peso, se formó una impureza amarillenta después de 10 autoclaves. Dicha formación no se pudo observar visualmente a pH 3,0 y pH 5,0.

En resumen, en todas las concentraciones de tampón, las composiciones que tenían un valor de pH de 3,0 y 5,0 mostraron una mejor estabilidad en condiciones de almacenamiento severas que las composiciones a pH 7,0.

c) Cambio de ensayo ( % LS) al esterilizar en autoclave

Para las composiciones a pH 3, 5 y 7, en cada caso se determinó la concentración residual de Tapentadol mediante un ensayo. La concentración residual medida de Tapentadol después de 1 esterilización en autoclave ("1* auto") y después de 10 esterilizaciones en autoclave ("10* auto") se determinó en relación con la concentración ajustada inicialmente de 20 mg/mL. Los resultados experimentales se resumen en las tablas siguientes. El "ensayo A" indica el cambio relativo después de 10 autoclaves en comparación con 1 autoclave:

Cambio de ensayo a pH 3:

Cambio de ensayo a pH 5:

Cambio de ensayo a pH 7:

De los datos experimentales anteriores se puede concluir que a un pH de 7,0, en todas las concentraciones de tampón que van desde 0,05 a 0,63 % en peso, la concentración residual de Tapentadol disminuyó al esterilizar en autoclave. Además, parece que a valores de pH inferiores a 7,0 la estabilidad del Tapentadol se puede mejorar aumentando la concentración del tampón. Esto es particularmente pronunciado a pH 3,0, donde a una concentración de tampón de 0,05 % en peso, la concentración residual de Tapentadol disminuyó relativamente en un 1,5 %, mientras que a concentraciones de tampón más altas de 0,20 % en peso y superiores, la disminución relativa fue de apenas 0,4 % y 0,5 %, respectivamente.

En resumen, en todas las concentraciones de tampón, las composiciones con un valor de pH de 3,0 y 5,0 mostraron una mejor estabilidad en condiciones de almacenamiento adversas que las composiciones con un valor de pH de 7,0. Además, aumentar la concentración del tampón tiene un efecto estabilizador.

d) Degradación (área %) en autoclave

Para todas las composiciones, es decir a pH 2, 3, 5, 5,5 y 7, en cada caso se analizaron los productos de degradación de Tapentadol mediante HPLC. Se midió la cantidad total de varios productos de descomposición conocidos o desconocidos de Tapentadol después de 1 esterilización en autoclave ("1* auto") y después de 10 esterilizaciones en autoclave ("10* auto"). Los resultados experimentales se resumen en las tablas siguientes.

Degradación a pH 2 (suma de todas las impurezas):

Degradación a pH 3 (suma de todas las impurezas):

Degradación a pH 5 (suma de todas las impurezas):

Degradación a pH 5,5 (suma de todas las impurezas):

Degradación a pH 7 (suma de todas las impurezas):

Los resultados después de 10 autoclaves para la suma de todos los productos de degradación en todos los valores de pH probados y todas las concentraciones de tampón probadas se resumen en la siguiente tabla:

Los resultados también se visualizan en la Figura 1 (♦ 0,63 % en peso de tampón, ■ 0,40 % en peso de tampón, ▲ 0,20 % en peso de tampón, A 0,10 % en peso de tampón, ° 0,05 % en peso de tampón).

De los datos experimentales anteriores se puede concluir que, dentro del rango de pH según la invención, el Tapentadol se estabiliza inesperadamente frente a la descomposición química. Además, a un pH comparativo de 2,0 así como a un pH comparativo de 7,0, el grado de descomposición química también parece ser una función de la concentración del tampón. Inesperadamente, mientras que a pH 2,0 el tampón parece tener un efecto estabilizador relativo (cuanto mayor sea la concentración del tampón, menos productos de degradación se forman), a pH 7,0 el tampón parece tener un efecto desestabilizador relativo opuesto (cuanto mayor sea la concentración del tampón, más productos de degradación se forman). Sin embargo, a un pH inventivo de 5,0, la estabilidad del Tapentadol frente a la descomposición química mejora sustancialmente y no es una función de la concentración del tampón.

Claims (14)

REIVINDICACIONES

1. Una composición farmacéutica acuosa para administración parenteral que es estable tras la esterilización en autoclave y que comprende Tapentadol o una sal fisiológicamente aceptable del mismo; en donde - la concentración de Tapentadol es superior a 8,00 mg/mL, en función del peso de la base libre de Tapentadol y en función del volumen total de la composición;

- la composición comprende un sistema tampón;

- el sistema tampón comprendía al menos una base conjugada y al menos un ácido conjugado, en donde dicha al menos una base conjugada y dicho al menos un ácido conjugado se seleccionan del grupo que consiste en citrato, hidrogenocitrato, dihidrogenocitrato y ácido cítrico;

- la concentración total de dicha al menos una base conjugada y dicho al menos un ácido conjugado es de al menos 1,0 mmol/L, en función del contenido total de la al menos una base conjugada y el al menos un ácido conjugado y en función del volumen total de la composición; y

- el valor de pH de la composición está dentro del rango de 4,5 a no más de 5,4.

2. La composición según la reivindicación 1, que es estable tras la esterilización en autoclave y presenta un valor de pH inalterado al autoclave.

3. La composición según la reivindicación 2, que es estable tras la esterilización en autoclave durante 20 minutos a 121 °C y 2 bar y preferiblemente presenta un valor de pH inalterado tras la esterilización en autoclave en estas condiciones.

4. La composición según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el valor de pH está dentro del rango de 5,0 ± 0,4, 5,0 ± 0,3, 5,0 ± 0,2 o 5,0 ± 0,1.

5. La composición según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la donde la concentración total de dicha al menos una base conjugada y dicho al menos un ácido conjugado es de al menos 3,0 mmol/L, en función del contenido total de la al menos una base conjugada y el al menos un ácido conjugado y en función del volumen total de la composición; preferiblemente al menos 5,0 mmol/L; más preferiblemente al menos 7,0 mmol/L; aún más preferiblemente al menos 9,0 mmol/L.

6. La composición según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde la concentración total de dicha al menos una base conjugada y dicho al menos un ácido conjugado no es superior a 45 mmol/L, basándose en el contenido total de la al menos una base conjugada y el al menos un ácido conjugado y basándose en el volumen total de la composición; preferiblemente no más de 40 mmol/L; más preferiblemente no más de 35 mmol/L; Aún más preferiblemente no más de 30 mmol/L; aún más preferiblemente no más de 25 mmol/L.

7. La composición según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde la concentración total de dicha al menos una base conjugada y dicho al menos un ácido conjugado está dentro del intervalo de 1,0 a 45 mmol/L, en función del contenido total de la al menos una base conjugada y el al menos un ácido conjugado y en función del volumen total de la composición; preferiblemente dentro del rango de 3,0 a 40 mmol/L; más preferiblemente dentro del rango de 5,0 a 35 mmol/L; aún más preferiblemente dentro del rango de 7,0 a 30 mmol/L; aún más preferiblemente dentro del rango de 9,0 a 25 mmol/L.

8. La composición según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde Tapentadol está presente como hidrocloruro de Tapentadol.

9. La composición según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde la concentración de Tapentadol está dentro del rango de 10 ± 1,5 mg/mL; o 12,5 ± 4,0 mg/mL; o 15 ± 6,5 mg/mL; o 17,5 ± 9,0 mg/mL; o 20 ± 11,5 mg/mL; o 25 ± 16,5 mg/mL; 30 ± 21,5 mg/ml; o 40 ± 31,5 mg/mL; o 50 ± 41,5 mg/mL; o 60 ± 51,5 mg/mL, en función del peso de la base libre de Tapentadol y en función del volumen total de la composición.

10. La composición según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que incluye un agente isotonizante.

11. La composición según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que no contiene ningún agente antioxidante y/o quelante.

12. La composición según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que no contiene ningún conservante.

13. La composición según cualquiera de las reivindicaciones anteriores para su uso en el tratamiento del dolor.

14. Un recipiente que comprende la composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones anteriores.