ES2991647T3

ES2991647T3 - Preparación de ácido algínico liofilizado

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Publication number: ES2991647T3
Application number: ES16844346T
Authority: ES
Original assignee: Mochida Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Mochida Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2015-09-07
Filing date: 2016-09-06
Publication date: 2024-12-04
Anticipated expiration: 2036-09-06
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Abstract

Se proporciona: una composición liofilizada que contiene (a) una sal metálica monovalente de ácido algínico y (b) una sal seleccionada entre sales metálicas monovalentes y sales de amonio; y un método para producir una composición liofilizada de una sal metálica monovalente de ácido algínico, que comprende una etapa en la que una solución acuosa, en la que se disuelven al menos los componentes (a) y (b) descritos anteriormente, se congela y se seca principalmente y luego, si se desea, se seca secundariamente de modo que el contenido de humedad de la misma llegue a ser del 3 % en masa o menos. La presente invención es una composición liofilizada de una sal metálica monovalente de ácido algínico, que suprime la disminución de la viscosidad con el tiempo. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN

Preparación de ácido algínico liofilizado

Campo técnico

La presente invención se refiere a una preparación de alginato de metal monovalente liofilizada (para la que se usa el término "composición" de forma representativa que incluye un cuerpo liofilizado, un material liofilizado y una composición liofilizada, así como la preparación liofilizada) que es útil como, por ejemplo, productos farmacéuticos, tales como una composición para la regeneración del cartílago, un agente terapéutico para trastornos del cartílago, y un material antiadhesivo, un material médico, equipo médico y un reactivo y, en particular, a una composición de alginato de metal monovalente liofilizada con disminución de la viscosidad suprimida con el paso del tiempo, una composición liofilizada en vial, a un método para producir la misma, un supresor de la disminución de la viscosidad con el paso del tiempo para una composición de alginato de metal monovalente liofilizada, un método para suprimir la disminución de la viscosidad con el paso del tiempo de una composición de alginato de metal monovalente liofilizada, y un método para estabilizar una composición de alginato de metal monovalente liofilizada, especialmente un método de estabilización en almacenamiento.

Técnica anterior

Se conoce la inyección de una porción de defecto de cartílago en un cartílago articular con una solución acuosa formada disolviendo una composición de alginato de metal monovalente liofilizada, tal como una composición de alginato de sodio liofilizada en agua, regenerando y tratando así el cartílago (Bibliografía de patentes 1).

Al mismo tiempo, el alginato de sodio industrial contiene cloruro de sodio, sulfato de sodio, hidróxido de sodio, carbonato de sodio y similares como electrolitos de impurezas. Se ha investigado que los electrolitos de impureza se pueden eliminar usando la propiedad de ser extraídos por un alcohol de aproximadamente el 40 % o más y que las propiedades tales como viscosidad, pH, viscosidad estructural, la curva de flujo y la acción capilar en el caso de añadir cloruro de sodio o sulfato de sodio a la solución acuosa de alginato de sodio (Bibliografía no perteneciente a patentes 1 y 2).

Además, se realizó un estudio sobre la disminución de la viscosidad atribuida al calentamiento del alginato de sodio en forma de polvo y solución. Como resultado, se ha informado que aunque la viscosidad disminuye debido al calentamiento en ambos casos, la forma de solución tiene una mayor tasa de disminución de la viscosidad (Bibliografía no perteneciente a patentes 3 y 4).

Sin embargo, hasta ahora no se sabía que si una composición de alginato de metal monovalente liofilizada se mantiene almacenada, surge el problema de que el alginato de metal monovalente en la composición liofilizada se deteriora con el tiempo y la viscosidad disminuye.

Lista de citas

Bibliografía de patentes

Bibliografía de patentes 1: Publicación Internacional N:°WO 2008/102855

Bibliografía no perteneciente a patentes

Bibliografía no perteneciente a patentes 1: Kagaku Kogyo Magazine vol. 61, N.° 7, 1958 págs. 871-874

Bibliografía no perteneciente a patentes 2: Kagaku Kogyo Magazine vol. 61, N.° 7, 1958 págs. 874-877

Bibliografía no perteneciente a patentes 3: Muroran Institute of Technology Research Report, 1957, Vol. 2, N.° 3, págs.

609-616

Bibliografía no perteneciente a patentes 4: Muroran Institute of Technology Research Report, 1960, Vol. 3, págs. 443 449

Sumario de la invención

Problemas que debe resolver la invención

La presente invención tiene como objetivo proporcionar una composición de alginato de metal monovalente liofilizada con una estabilidad mejorada y, en particular, tiene como objetivo proporcionar una composición liofilizada cuya estabilidad de almacenamiento a largo plazo esté mejorada. Además, la presente invención tiene como objetivo proporcionar una composición de alginato de metal monovalente liofilizada de alta pureza que no contenga sustancialmente una endotoxina.

La presente invención tiene como objetivo proporcionar una composición de alginato de metal monovalente liofilizada con una disminución de la viscosidad suprimida con el paso del tiempo en un estado liofilizado.

La presente invención tiene como objetivo proporcionar una composición de alginato de metal monovalente liofilizada en vial con una disminución de la viscosidad suprimida con el paso del tiempo.

La presente invención tiene como objetivo proporcionar un método para producir eficientemente una composición de alginato de metal monovalente liofilizada en vial con una disminución de la viscosidad suprimida con el paso del tiempo. La presente invención tiene como objetivo proporcionar un supresor de la disminución de la viscosidad con el paso del tiempo para una composición de alginato de metal monovalente liofilizada.

La presente invención tiene como objetivo proporcionar un método para suprimir la disminución de la viscosidad con el paso del tiempo de una composición de alginato de metal monovalente liofilizada.

Medios para la solución de los problemas

La materia objeto de la invención es como se expone en las reivindicaciones adjuntas.

Un aspecto de la invención se refiere a una composición liofilizada que comprende (a) alginato de sodio y (b) cloruro de sodio, en donde (c) la relación en masa del componente (a)/componente (b) es de 100/70 a 100/10, y en donde la composición liofilizada se puede disolver usando agua para inyección y/o una solución salina fisiológica.

Un aspecto adicional de la invención se refiere a una composición liofilizada en vial formada mediante el almacenamiento de la composición liofilizada de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, mostrando dicha composición liofilizada una disminución de la viscosidad inferior al 40 % después del almacenamiento durante 2 años a una temperatura de 2 a 8 °C, medida a una concentración del 1 % en masa después de la adición de agua para inyección.

Un aspecto adicional de la invención se refiere a un método para producir una composición liofilizada, que comprende liofilizar una solución acuosa formada mediante la disolución de al menos (a) alginato de sodio y (b) cloruro de sodio, en donde la composición liofilizada se puede disolver usando agua para inyección y/o una solución salina fisiológica, en donde una relación en masa del componente (a)/el componente (b) es de 100/70 a 100/10.

Un aspecto adicional de la invención se refiere a un método para suprimir la disminución de la viscosidad con el paso del tiempo de una composición de alginato de sodio liofilizada, mediante (i) la adición de cloruro de sodio a una solución acuosa de alginato de sodio en una cantidad en la que la relación en masa del alginato de sodio/cloruro de sodio sea de 100/70 a 100/10, y (ii) la liofilización de la solución acuosa obtenida a partir de la etapa (i).

Un aspecto adicional de la invención se refiere al uso de un supresor para suprimir la disminución de la viscosidad con el paso del tiempo para una composición de alginato de sodio liofilizada, comprendiendo dicho supresor cloruro de sodio en una cantidad en la que la relación en masa del alginato de sodio/cloruro de sodio sea de 100/70 a 100/10. Las realizaciones preferidas se exponen en las reivindicaciones dependientes.

La presente invención mejora la estabilidad de una composición de alginato de metal monovalente liofilizada representada por alginato de sodio. Además, la presente invención permite proporcionar una composición de alginato de sodio monovalente liofilizada que puede suprimir eficazmente la disminución de la viscosidad con el paso del tiempo de un alginato de sodio monovalente en una composición de alginato de sodio monovalente liofilizada incluso en el caso de almacenamiento o conservación a largo plazo. Además, la presente invención proporciona un método para producir una composición de alginato de sodio monovalente liofilizada que comprende la etapa de congelar una solución acuosa que contiene el componente (a) y el componente (b), realizar un primer secado a presión reducida dentro de un intervalo de temperatura donde se mantiene la congelación y, a continuación, realizar un segundo secado para reducir el contenido de agua al 3 % en masa o menos, en el que el segundo secado se puede realizar en una condición de temperatura superior a la temperatura del primer secado. Por lo tanto, la presente invención tiene la ventaja de poder acortar el tiempo de producción.

Breve descripción de los dibujos

La figura 1 es un diagrama que muestra cómo disminuye la viscosidad en el tiempo para composiciones de alginato de sodio liofilizadas sin cloruro de sodio añadido [Ejemplos 1-3 y 1-4] y composiciones de alginato de sodio liofilizadas con cloruro de sodio añadido [Ejemplos 1-1 y 1-2].

Descripción de la realización

El ácido algínico, que es un componente constituyente de un alginato de metal monovalente (a) usado en la presente invención, es un polisacárido natural que se produce por extracción de algas marinas seguida de purificación. Además, el ácido algínico es un polímero formado por la polimerización de ácido D-manurónico (M) y ácido L-gulurónico (G). La relación de constituyentes (relación M/G) entre el ácido D-manurónico y el ácido L-gulurónico del ácido algínico difiere dependiendo principalmente del tipo de criatura, tales como algas marinas, de las que se obtiene el ácido algínico, y también se ve afectada por el hábitat de la criatura y por las estaciones. La relación M/G tiene un amplio intervalo, donde el tipo con alto contenido de G tiene una relación M/G de aproximadamente 0,4 y el tipo con alto contenido de M tiene una relación M/G de aproximadamente 5. El ácido algínico tiene propiedades fisicoquímicas variables dependiendo de la relación M/G del ácido algínico y de la disposición de M y G. Además, el uso preferible puede diferir. Un método para producir industrialmente ácido algínico incluye, por ejemplo, el método del ácido algínico y el método del alginato de calcio. En la presente invención, es posible usar ácido algínico producido por cualquiera de estos métodos. El valor cuantitativo determinado por purificación y el método de HPLC está preferentemente dentro de un intervalo del 80 al 120% en masa, más preferentemente dentro de un intervalo del 90 al 110% en masa y, más preferentemente, dentro de un intervalo del 95 al 105 % en masa. En la presente invención, uno que tiene un valor cuantitativo determinado por el método de HPLC dentro de los intervalos descritos anteriormente se denomina ácido algínico de alta pureza. El ácido algínico usado en la presente invención es preferentemente ácido algínico de alta pureza. Los productos comercialmente disponibles que se pueden adquirir y utilizar incluyen productos comercializados por KIMICA Corporation como la serie KIMICA ALGIN, preferentemente productos de alimentos finos y calidades farmacéuticas. Es posible usar productos disponibles comercialmente después de una purificación adicional según corresponda.

El alginato de metal monovalente usado en la presente invención es alginato de sodio. Se recomienda que el alginato de sodio usado en la presente invención sea uno que tenga un peso molecular promedio en peso apropiado dependiendo de la finalidad del uso final. Por ejemplo, en el caso de uso para el tratamiento de trastornos del cartílago, el peso molecular promedio en peso es preferentemente de 500.000 a 5.000.000, más preferentemente, 650.000 o más y, más preferentemente, 800.000 o más, y 3.000.000 o menos.

Dado que el alginato de sodio es un polisacárido, es difícil determinar con precisión el peso molecular. En general y en la presente invención, es posible usar alginato de sodio que tenga un peso molecular promedio en peso de, por ejemplo, 5.000 o más y, preferentemente 10.000 o más, y 10.000.000 o menos y, más preferentemente, 5.000.000 o menos.

En general, una sustancia polimérica de origen natural no tiene un único peso molecular. Dado que la sustancia polimérica de origen natural es una colección de moléculas que tienen diversos pesos moleculares, se mide como una distribución de peso molecular que tiene una anchura determinada. Un método de medición representativo es la cromatografía de filtración en gel. La información representativa sobre la distribución de pesos moleculares obtenida por cromatografía de filtración en gel incluye el peso molecular promedio en peso (Molecular weight, Mw), el peso molecular promedio en número (Mn) y la relación de dispersión (Mw/Mn).

El peso molecular promedio en peso otorga importancia a la contribución de los polímeros que tienen pesos moleculares grandes al peso molecular promedio y se expresa mediante la siguiente ecuación.

Mw = I(W iMi)/W = I (HiMi)/Z (Hi)

El peso molecular promedio en número se calcula dividiendo el peso total del polímero por el número total de polímeros:

Mn = W /IN i = I(M iN i)/IN i =I(Hi)/I(Hi/Mi),

donde W es el peso total del polímero, Wi es el peso del i-ésimo polímero, Mi es el peso molecular en el i-ésimo tiempo de elución, Ni es el número de los pesos moleculares Mi y Hi es la altura en el i-ésimo tiempo de elución.

Se sabe que en la medición del peso molecular de una sustancia polimérica de origen natural, los valores pueden diferir según el método de medición (ejemplos de ácido hialurónico: Chikako YOMOTAet al.Bull. Natl. Health Sci., Vol. 117, págs. 135-139 (1999), Chikako YOMOTAet al.Bull. Natl. Inst. Health Sci., Vol. 121, págs. 30-33 (2003)). Con respecto a la medición del peso molecular de un alginato, existe una bibliografía (ASTM F2064-00 (2006), publicada por ASTM International) que describe un método de cálculo a partir de la viscosidad intrínseca y un método de cálculo por SEC-MALLS (cromatografía de exclusión por tamaño con detección de dispersión de luz láser de múltiples ángulos), Cabe apreciar que al medir el peso molecular por cromatografía de exclusión por tamaño (= cromatografía de filtración en gel), esta bibliografía establece que es insuficiente realizar únicamente el cálculo con una curva de calibración usando pululano como sustancia patrón y recomienda usar también un detector de dispersión de luz láser de múltiples ángulos (Multiple Angle Laser Light Scattering, MALLS) (= medición por SEC-MALLS). Además, existe un caso donde el peso molecular medido por SEC-MALLS se emplea como valor de especificación para un catálogo de alginatos (FMC Biopolymer, catálogo de alginatos de sodio PRONOVA™).

En la presente memoria descriptiva, en el caso de identificar el peso molecular de un alginato, el peso molecular en consideración es el peso molecular promedio en peso calculado por cromatografía de filtración en gel, a menos que se indique lo contrario. Las condiciones preferibles de la cromatografía de filtración en gel implican, por ejemplo, el uso de una curva de calibración con pululano como sustancia patrón. El peso molecular del pululano usado como sustancia patrón es, preferentemente, de al menos 1.600.000, 788.000, 404.000, 212.000 y 112.000. Además de lo anterior, es posible determinar el eluyente (solución de nitrato de sodio de 200 mW) y la condición de la columna. Como la condición de la columna, es preferible usar un material de relleno a base de resina de polimetacrilato y usar al menos una columna que tenga un peso molecular límite de exclusión de 10.000.000 o más, Una columna representativa es TSKgel GMPWxl (diámetro de 7,8 mm x 300 mm) (fabricada por Tosoh Corporation).

Además, se recomienda que el alginato de sodio usado en la presente invención sea uno que tenga una viscosidad adecuada dependiendo de la finalidad del uso final. Por ejemplo, en el caso de uso para el tratamiento de trastornos del cartílago, la viscosidad de un líquido al 1 % (20 °C) medida mediante el método de medición de viscosidad conforme a la Farmacopea Japonesa es preferentemente de 50 a 20.000 mPas, más preferentemente, de 50 a 10.000 mPa s, más preferentemente, de 100 a 5.000 mPa s, más preferentemente, de 300 a 800 mPa s y, más preferentemente, de 300 a 600 mPa s.

Además, se recomienda que el alginato de sodio usado en la presente invención sea uno que tenga una relación M/G adecuada dependiendo de la finalidad del uso final. Por ejemplo, en el caso de uso para el tratamiento de trastornos del cartílago, La relación M/G es preferentemente de 0,4 a 2,0, más preferentemente, de 0,6 a 1,8 y, más preferentemente, de 0,8 a 1,6.

Además, se recomienda que el alginato de sodio usado en la presente invención sea uno que tenga un nivel de endotoxinas reducido. El valor de endotoxinas medido mediante la prueba de endotoxinas conforme a la Farmacopea Japonesa es preferentemente inferior a 100 UE/g, más preferentemente inferior a 75 UE/g y, más preferentemente, inferior a 50 UE/g. En la presente invención, "que no contiene sustancialmente una endotoxina" significa que el valor de endotoxinas medido mediante la prueba de endotoxinas conforme a la Farmacopea Japonesa está dentro de los intervalos numéricos descritos anteriormente.

La sal de metal monovalente usada como componente (b) es cloruro de sodio.

En la presente invención, la relación en masa del componente (a)/el componente (b) es de 100/70 a 100/10, preferentemente, de 100/60 a 100/30 y, más preferentemente, de 100/aproximadamente 44. Es preferible mezclar el componente (a) con el componente (b) de modo que la concentración sea equivalente a la de la solución salina fisiológica cuando se suministra con agua para inyección.

La composición liofilizada de la presente invención es preferentemente una solución acuosa liofilizada que contiene los componentes (a) y (b). En este caso, la composición liofilizada es una que tiene un contenido de agua de preferentemente el 3 % en masa o menos, en particular, un contenido de agua del 2 % en masa o menos y, más preferentemente, del 1 % en masa o menos.

La composición liofilizada de la presente invención puede contener azúcares tales como manitol, xilitol y azúcar blanco blando, siempre que no se vea afectado el rendimiento de los mismos, pero contiene solo preferentemente el componente (a) y el componente (b).

Considérese la viscosidad de una solución de la composición liofilizada de la presente invención a la que se suministra agua para inyección inmediatamente después de la liofilización de modo que la concentración se ajuste al 1 % en masa. En una composición de alginato de sodio liofilizada sin sal añadida, la viscosidad indica normalmente un valor de 500 a 900 mPa s y, preferentemente, indica un valor de 550 a 800 mPa s. En una composición de alginato de sodio liofilizada a la que se le ha añadido una sal, la viscosidad indica normalmente un valor de 400 a 800 mPa s y, preferentemente, indica un valor de 450 a 700 mPa s.

La composición liofilizada de la presente invención se conserva preferentemente en almacenamiento en frío, preferentemente de 2 a 8 °C. La conservación en almacenamiento en frío suprime la descomposición del alginato de metal monovalente y suprime la disminución de la viscosidad en el suministro de agua. Considérese el caso donde la composición liofilizada de la presente invención se mantiene almacenada a una temperatura de 2 a 8 °C durante 2 años y a continuación se le suministra agua para inyección de modo que la concentración se ajuste al 1 % en masa. La tasa de disminución de la viscosidad de esa solución es normalmente inferior al 40 %, preferentemente inferior al 30 % y, más preferentemente, inferior al 20 %. La tasa de disminución de la viscosidad se puede extrapolar mediante resultados de pruebas aceleradas y procesamiento estadístico.

La composición liofilizada de la presente invención se puede usar con fines médicos, tales como agente de regeneración del cartílago y agente terapéutico para trastornos del cartílago, y se puede disolver usando un disolvente, tal como agua para inyección y solución salina fisiológica, para formar una solución que tenga una concentración y una viscosidad adecuadas para el uso previsto. La solución se puede usar impregnando un soporte, tal como una esponja, con la solución. Además, es posible usar la solución gelificada mediante la adición de un agente reticulante tal como una solución de cloruro de calcio. Además, el gel se puede usar después de la liofilización. Además, es posible sacar la composición liofilizada de la presente invención del vial y usar la composición liofilizada, por ejemplo, triturándola y espolvoreándola sobre el sitio afectado.

La composición liofilizada de la presente invención incluye una composición liofilizada, una preparación liofilizada, un cuerpo liofilizado y un producto liofilizado.

A continuación, se describe un método preferible para producir una composición liofilizada de la presente invención.

En otras palabras, es preferible producir mediante un método de liofilización una solución acuosa formada disolviendo (a) alginato de sodio y (b) cloruro de sodio.

Más específicamente, se prepara una solución acuosa disolviendo al menos el componente (a) y el componente (b) en agua para inyección. En este caso, es preferible que la concentración de alginato de sodio que es el componente (a) sea del 0,2 al 3 % en masa y, preferentemente, de aproximadamente el 0,3 al 2 % en masa. Se usará cloruro de sodio que es el componente (b) en una cantidad tal que la relación en masa del componente (a)/el componente (b) sea de 100/70 a 100/10 y, más preferentemente, de 100/60 a 100/30 con respecto al componente (a) usado. Aunque el componente (a) y el componente (b) se pueden añadir al agua en cualquier orden, es preferible añadir en el orden del componente (a) y el componente (b). La disolución se suele realizar a temperatura ambiente, pero, en algunos casos, la solución puede calentarse o enfriarse. En la disolución, puede usarse cualquier tipo de agitador.

En la presente invención, la viscosidad (20 °C) de la solución acuosa en la que se disuelven al menos el componente (a) y el componente (b) es preferentemente de 40 a 800 mPa s. En este caso, como la viscosidad de la solución acuosa, es posible utilizar un valor medido a 20 °C mediante el uso de una copa de metal cilíndrica de dos ejes en un RheoStress RS600 (fabricado por Thermo Haake GmbH).

Después de la disolución, la materia no disuelta puede eliminarse mediante filtración de la solución acuosa según sea necesario. En este caso, es preferible realizar una filtración aséptica.

En la presente invención, es posible llenar cualquier tipo de recipiente con la solución acuosa en la que se disuelven al menos el componente (a) y el componente (b) y a continuación liofilizar la solución acuosa. El recipiente que se llena es preferentemente un vial y es particularmente preferible llenar un vial que tenga un volumen de 2 a 50 ml. Es preferible llenar un recipiente que permita un sellado hermético fácilmente después de la liofilización. La cantidad de llenado es de aproximadamente el 1 al 90 % y, preferentemente, de aproximadamente el 10 al 50 % del volumen del vial.

A continuación, la solución acuosa cargada en cualquier tipo de recipiente se congela a cualquier temperatura. La etapa de congelación se realiza preferentemente durante un tiempo suficientemente largo dentro de un intervalo de temperatura entre la temperatura a la que se congela la solución acuosa y la temperatura de -200 °C para que los cristales de hielo crezcan de manera uniforme y suficiente. Después de esto, se realiza la liofilización a presión reducida, manteniendo los ajustes de temperatura dentro de un intervalo que mantenga los cristales de hielo.

Es preferible congelar la solución acuosa formada disolviendo al menos el componente (a) y el componente (b) dentro de un intervalo desde la temperatura de congelación a -50 °C y realizar un primer secado a presión reducida dentro de este intervalo de temperatura. Posteriormente, se realiza un segundo secado para reducir el contenido de agua al 3 % en masa o menos, preferentemente, al 2 % en masa o menos, más preferentemente, al 1 % en masa o menos, y mucho más preferentemente, a un nivel de contenido de agua sustancialmente nulo. El contenido de agua de la composición liofilizada se puede medir de la manera habitual, por ejemplo, mediante el método de pérdida por secado y el método de Karl Fischer. Si la composición liofilizada tiene una propiedad de absorción de humedad, es necesario tener en cuenta que la medición no se verá afectada por la absorción de humedad.

En este caso, el primer secado se refiere al proceso en el que el cristal de hielo desaparece por sublimación de las moléculas de agua del hielo, y el segundo secado se refiere al proceso en el que el agua unida a las moléculas se sublima. El contenido de agua al final del primer secado (cantidad residual) depende de la materia liofilizada y de la cantidad de la misma y se dice que es de aproximadamente el 15 al 30 %.

Cabe apreciar que la temperatura descrita en las condiciones de liofilización de la presente invención significa la temperatura de almacenamiento del liofilizador. La temperatura de almacenamiento se puede medir y controlar normalmente usando un sensor de temperatura proporcionado en la carcasa del liofilizador. Además, la temperatura de congelación descrita en la presente invención significa la temperatura de almacenamiento establecida a la temperatura a la que la solución para la composición liofilizada comienza a congelarse.

El secado implica la sublimación y la eliminación del agua contenida en los cristales de hielo producidos debido a la congelación a presión reducida. Las condiciones de presión reducida aquí dependen de la temperatura de almacenamiento establecida y pueden ser una presión de 0,0 a 50 Pa y, preferentemente, una presión de 0,0 a 5 Pa. Es preferible realizar la liofilización usando un aparato de liofilización disponible comercialmente que permita el secado a presión reducida con enfriamiento.

En la presente invención, el segundo secado se puede realizar en las mismas condiciones de temperatura que el primer secado o en unas condiciones de temperatura superiores a la temperatura del primer secado. En el caso de unas condiciones de temperatura superiores a las del primer secado, existe un caso donde se puede acortar el tiempo de producción. Más específicamente, la segunda temperatura de secado está en el intervalo de -10 °C a 5 °C, por ejemplo.

Una vez finalizada la liofilización, es preferible sustituir el aire del vial por nitrógeno gaseoso, preferentemente nitrógeno gaseoso seco y, a continuación, formar un estado herméticamente sellado usando una tapa. La tapa está hecha preferentemente de caucho, en particular caucho de bromobutilo. Cabe apreciar que es posible usar un vial fabricado con diversos materiales disponibles comercialmente, tal como un vial de vidrio. Además, es posible recubrir la pared interior del vial con, por ejemplo, silicona.

La presente invención proporciona además un supresor de la disminución de la viscosidad con el paso del tiempo para una composición de alginato de sodio liofilizada que incluye un cloruro de sodio. Además, la presente invención proporciona un método para suprimir la disminución de la viscosidad con el paso del tiempo de una composición de alginato de sodio liofilizada que hace que una composición de alginato de sodio liofilizada contenga cloruro de sodio. En estos aspectos, el componente (b), que es cloruro de sodio, se debe usar de manera que la relación en masa del componente (a)/el componente (b) esté dentro del intervalo de 100/70 a 100/10 y, preferentemente, dentro del intervalo de 100/60 a 100/30 en relación con el componente (a), que es alginato de sodio. Por lo tanto, es posible suprimir la disminución de la viscosidad con el paso del tiempo de la composición de alginato de sodio liofilizada.

[Ejemplos]

A continuación, la presente invención se describe con mayor detalle mostrando ejemplos. Sin embargo, pero la presente invención no se limita a estos ejemplos.

Ejemplo 1

Se prepararon varias composiciones de alginato de sodio liofilizadas y sus características se midieron y se compararon mediante el siguiente método.

(1) Método para preparar una solución acuosa de alginato de sodio

Se usaron alginato de sodio refinado (adquirido en KIMICA Corporation: pureza (valor cuantitativo determinado) 98 %: viscosidad (solución al 1 % en masa, 20 °C) 525 mPa s:relación M/G 1,2), cloruro de sodio (fabricado por Merck & Co., Inc.) y agua (agua para inyección: fabricada por Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd.).

Los agentes líquidos A y B que se usarán descritos en la Tabla 1 se prepararon rellenando un recipiente esterilizado que tenía un volumen de 1 a 2 l con alginato de sodio refinado solo o alginato de sodio refinado y cloruro de sodio junto con agua para inyección, seguido de agitación y disolución a temperatura ambiente.

A continuación, los agentes líquidos A y B a usar se sometieron a filtración aséptica usando un filtro de 0,22 pm (fabricado por Millipore) dentro de una bancada limpia y se cargaron en un vial de vidrio con un volumen de 20 ml como un alginato de sodio seco en una cantidad de 102 mg por vial.

(2) Liofilización

Se liofilizó un vial de vidrio lleno con una solución acuosa de alginato de sodio en las siguientes condiciones mediante el uso de un aparato de liofilización.

Condiciones congelación y secado: Se realizó un enfriamiento a -40 °C durante 270 minutos y se realizó una congelación completa a esta temperatura durante 600 minutos de retención. Después de esto, se hizo que la temperatura aumentara a -10 °C. A esta temperatura, la presión se redujo de modo que la presión dentro de la carcasa del liofilizador fuera de 3 Pa o menos, seguido de retención durante aproximadamente 120 horas para realizar el secado y hacer que el contenido de agua fuera de aproximadamente el 2 % en masa.

Después de la liofilización, el aire del vial se sustituyó por nitrógeno gaseoso seco y a continuación se formó un estado herméticamente sellado usando una tapa. El resultado se proporcionó para la siguiente prueba.

La Tabla 1 muestra la formulación, la temperatura de secado y similares de la solución acuosa de alginato de sodio en conjunto.

Tabla 1

(3) Condiciones de prueba

En los ejemplos, el producto de alginato de sodio liofilizado se sometió a tensión al almacenarse en una habitación con temperatura y humedad constantes de 40 °C y el 75 % de HR durante 60 días para evaluar el cambio de viscosidad con el paso del tiempo del alginato de sodio.

(4) Método de análisis

El cambio de viscosidad con el paso del tiempo se investigó de la siguiente manera: La viscosidad a 20 °C se midió durante 3 minutos mediante el uso de una copa cilíndrica de metal de dos ejes en un RheoStress RS600 (fabricado por Thermo Haake GmbH); y el valor de medición empleado fue el promedio durante el intervalo entre 1 minuto después del inicio y hasta 2 minutos después del inicio. Más específicamente, los productos de alginato de sodio liofilizados se eliminaron a medida que transcurría el tiempo. Se suministró agua para inyección de modo que la concentración de alginato de sodio fuera del 1 % en masa, seguido de la medición de la viscosidad.

(5) Resultados

La figura 1 muestra los resultados obtenidos.

La comparación de los Ejemplos 1-1 y 1-2, y los Ejemplos 1-3 y 1-4 en la figura 1 muestra que las viscosidades iniciales de los ejemplos a los que se les añadió cloruro de sodio (1-1 y 1-2) (el período de almacenamiento es de 0 días) tienden a ser bajas en comparación con los ejemplos a los que no se les añadió cloruro de sodio (1-3 y 1-4). Este fenómeno es una disminución aparente causada por el cloruro de sodio añadido y no se atribuye a la degradación de la calidad. La disminución de la viscosidad con el paso del tiempo es más suave para los Ejemplos (1-1 y 1-2) en comparación con los Ejemplos (1-3 y 1-4). Cuando el período de almacenamiento supera los 30 días, las viscosidades de los pares se invierten. Cuando el período de almacenamiento supera los 60 días, se puede observar que la diferencia de viscosidad entre los pares es grande. Esto indica que la sal de metal monovalente, que es el cloruro de sodio, puede suprimir la disminución de la viscosidad con el paso del tiempo del alginato de metal monovalente, que es el alginato de sodio. La tasa de disminución de la viscosidad (tasa de cambio a partir del valor inicial) el día 30 ha disminuido en aproximadamente un 30 % para los Ejemplos (1-3 y 1-4), mientras que en aproximadamente un 10 % para los Ejemplos (1-1 y 1-2). Se observó que la adición de cloruro de sodio suprimía aún más la disminución de la viscosidad.

Simultáneamente, se realizó un experimento de cambio de la concentración de agente líquido (10 mg/l) y cambio del tamaño del vial (vial con un volumen de 50 ml). Sin embargo, ni el cambio en la concentración del agente líquido ni el cambio en el tamaño del vial (cambio en la cantidad de llenado) afectaron a la estabilidad.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Una composición liofilizada que comprende (a) alginato de sodio y (b) cloruro de sodio, en donde (c) la relación en masa del componente (a)/componente (b) es de 100/70 a 100/10, y en donde la composición liofilizada se puede disolver usando agua para inyección y/o una solución salina fisiológica.

2. La composición liofilizada de acuerdo con la reivindicación 1, que es una solución acuosa liofilizada formada disolviendo al menos los componentes (a) y (b).

3. La composición liofilizada de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, en donde el contenido de agua es del 3 % en masa o menos.

4. La composición liofilizada de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, que consiste en el componente (a) y el componente (b).

5. La composición liofilizada de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde el alginato de sodio que tiene un valor de endotoxinas medido mediante la prueba de endotoxinas conforme a la Farmacopea Japonesa es preferentemente inferior a 100 UE/g.

6. La composición liofilizada de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde el contenido de agua es del 2 % en masa o menos.

7. La composición liofilizada de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en donde la composición está caracterizada por su utilización para el tratamiento de la regeneración del cartílago o un trastorno del cartílago.

8. La composición liofilizada de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en donde el alginato de sodio es el que tiene un peso molecular medio en peso de preferentemente 500.000 a 5.000.000 obtenido por cromatografía de filtración en gel.

9. La composición liofilizada de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en donde la relación M/G del alginato de sodio es preferentemente de 0,4 a 2,0.

10. La composición liofilizada de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, donde la composición liofilizada se mantiene almacenada a una temperatura de 2 a 8 °C durante 2 años y a continuación se le suministra agua para inyección de modo que la concentración se ajuste al 1 % en masa, la tasa de disminución de la viscosidad de esa solución es inferior al 40 %.

11. La composición liofilizada de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en donde la composición es una preparación liofilizada.

12. Una composición liofilizada en vial formada mediante el almacenamiento de la composición liofilizada de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, mostrando dicha composición liofilizada una disminución de la viscosidad inferior al 40 % después del almacenamiento durante 2 años a una temperatura de 2 a 8 °C, medida a una concentración del 1 % en masa después de la adición de agua para inyección.

13. La composición liofilizada en vial de acuerdo con la reivindicación 12, en donde el volumen del vial es de 2 a 50 ml.

14. La composición liofilizada en vial de acuerdo con la reivindicación 12 o 13, en donde el aire en el vial se sustituye por nitrógeno gaseoso.

15. Un método para producir una composición liofilizada, que comprende liofilizar una solución acuosa formada mediante la disolución de al menos (a) alginato de sodio y (b) cloruro de sodio, en donde la composición liofilizada se puede disolver usando agua para inyección y/o una solución salina fisiológica, en donde una relación en masa del componente (a)/el componente (b) es de 100/70 a 100/10.

16. El método de producción de acuerdo con la reivindicación 15, que comprende las etapas de congelar una solución acuosa formada disolviendo al menos el componente (a) y el componente (b), realizar un primer secado a presión reducida dentro de un intervalo de temperatura donde se mantiene la congelación y, a continuación, realizar un segundo secado para reducir el contenido de agua al 3 % en masa o menos.

17. El método de producción de acuerdo con la reivindicación 16, que comprende realizar el segundo secado en la misma condición de temperatura que el primer secado o en una condición de temperatura superior a la temperatura del primer secado.

18. El método de producción de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 15 a 17, que comprende llenar un vial con la solución acuosa formada disolviendo al menos el componente (a) y el componente (b) y, a continuación, realizar la liofilización.

19. Un método para suprimir la disminución de la viscosidad con el paso del tiempo de una composición de alginato de sodio liofilizada, mediante (i) la adición de cloruro de sodio a una solución acuosa de alginato de sodio en una cantidad en la que la relación en masa del alginato de sodio/cloruro de sodio sea de 100/70 a 100/10, y (ii) la liofilización de la solución acuosa obtenida a partir de la etapa (i).

20. Uso de un supresor para suprimir la disminución de la viscosidad con el paso del tiempo en una composición de alginato de sodio liofilizada, comprendiendo dicho supresor cloruro de sodio y comprendiendo dicha composición liofilizada (a) alginato de sodio y (b) cloruro de sodio, en donde (c) la relación en masa del componente (a)/el componente (b) es de 100/70 a 100/10.