ES2959937T3

ES2959937T3 - Formulación líquida de alginato

Info

Publication number: ES2959937T3
Application number: ES18763932T
Authority: ES
Inventors: Shuichi Endo; Motoi Nakahara
Original assignee: Mochida Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Mochida Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2017-03-07
Filing date: 2018-03-06
Publication date: 2024-02-29
Anticipated expiration: 2038-03-06
Also published as: CN110545824A; JP2023054083A; WO2018164128A1; JPWO2018164128A1; EP3593807A4; US11969437B2; EP3593807A1; TW201836618A; US20200069726A1; EP3593807B1; EP4295838A2; EP4295838A3

Abstract

Se proporciona una preparación de solución acuosa de alginato estéril que incluye: (a) una sal metálica monovalente de un alginato bajo en endotoxina que tiene un peso molecular promedio en peso medido mediante un método GPC-MALS de 50000-400000; (b) una sal seleccionada entre sales de metales monovalentes y sales de amonio; yc) agua. La concentración del componente (a) es del 1,5% en masa o superior. La concentración del componente (b) es del 0,5 al 2% en masa. La viscosidad medida a 20 ºC usando un viscosímetro rotacional es de 2700 mPa-s o superior. La preparación de solución acuosa de alginato se carga en un recipiente sellado o en un recipiente hermético, está (lista para usar) y puede usarse inmediatamente y exhibe estabilidad durante el almacenamiento. También se proporciona un método de producción para la preparación de solución acuosa de alginato. La preparación de solución acuosa de alginato es una preparación de solución acuosa de una sal metálica monovalente de un alginato bajo en endotoxinas y está (lista para usar) capaz de usarse inmediatamente. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN

Formulación líquida de alginato

Campo técnico

La presente invención se refiere a una preparación en solución acuosa de un alginato de metal monovalente útil como dispositivo farmacéutico o médico, en particular, a una preparación en solución acuosa de una sal metálica monovalente baja en endotoxinas de ácido algínico que tiene un peso molecular promedio en peso de 50.000 a 400.000 por un método GPC-MALS, a una preparación en solución acuosa de un alginato de metal monovalente cuya viscosidad, medida a 20 °C utilizando un viscosímetro rotatorio es de 2700 mPa s o más, a una preparación en solución acuosa de un alginato de metal monovalente con disminución de la viscosidad suprimida con el lapso de tiempo, a una preparación en solución acuosa en vial de un alginato de metal monovalente, a una preparación en solución acuosa lista para usar de un alginato de metal monovalente, a una preparación en solución acuosa de un alginato de metal monovalente que tiene estabilidad al almacenamiento, a una preparación en solución acuosa estéril de un alginato de metal monovalente, a una preparación en solución acuosa de un alginato de metal monovalente envasado en un recipiente sellado o un recipiente hermético, a una jeringa precargada con una preparación en solución acuosa de un alginato de metal monovalente, a un método para producir la misma, a un método para suprimir la disminución de la viscosidad con el transcurso del tiempo de una preparación en solución acuosa de un alginato de metal monovalente y a un método para estabilizar una preparación en solución acuosa de un alginato de metal monovalente.

Técnica anterior

Se conoce la inyección de una porción de defecto de cartílago en un cartílago articular con una solución acuosa en la que se disuelve en agua una preparación liofilizada de alginato de metal monovalente tal como una preparación de alginato de sodio liofilizado (en lo sucesivo también expresado como alginato de Na), regenerando y tratando así el cartílago (Bibliografía de Patentes 1).

Al mismo tiempo, el alginato de sodio industrial contiene cloruro de sodio, sulfato de sodio, hidróxido de sodio, carbonato de sodio y similares como electrolitos de impurezas. Se ha investigado que los electrolitos de impureza se pueden eliminar usando la propiedad de ser extraídos por un alcohol de aproximadamente el 40 % o más y que propiedades tales como la viscosidad, el pH, la viscosidad estructural, la curva de flujo y el cambio de acción capilar en el caso de añadir cloruro de sodio o sulfato de sodio a la solución acuosa de alginato de sodio (Bibliografía No de Patente 1 y 2).

Además, se realizó un estudio sobre la disminución de la viscosidad atribuida al calentamiento del alginato de sodio en forma de polvo y solución. Como resultado, se ha informado que aunque la viscosidad disminuye debido al calentamiento en ambos casos, la forma de solución tiene una mayor tasa de disminución de la viscosidad (Bibliografía No de Patente 3 y 4).

Asimismo, se ha informado que la adición de citrato de sodio a una solución de alginato de sodio suprime la disminución de la viscosidad con el transcurso del tiempo de la solución de alginato de sodio (Bibliografía No de Patente 5).

Con respecto a las soluciones acuosas de alginato de sodio, se ha vendido un agente para la úlcera péptica Alloid G Solución oral al 5 % cuyo contenido de alginato de sodio es del 5 % en masa y que contiene clorofilina de cobre y sodio, deshidroacetato sódico, un parabeno, sacarina de sodio, etanol y un aroma. Además, la Bibliografía de Patente 2 desvela un método para obtener una solución de alginato que tiene 20 UE/g o menos de endotoxina, y desvela, como preparación de una solución de AG al 1,8 %, que se añadió polvo de alginato de baja viscosidad (sal sódica del ácido algínico (E400)) con una solución fisiológica (NaCl al 0,9 %), seguido de agitación para preparar una solución de AG al 1,8 %. De forma análoga, La Bibliografía de Patente 3 desvela que se disolvió un polisacárido (por ejemplo, un alginato) en una solución fisiológica (NaCl 0,15 M en agua), seguido de agitación enérgica con un homogeneizador para preparar una muestra de alginato que contenía 2 % (p/v) de alginato, y que la muestra se esterilizó mediante filtración con una membrana de nailon de 0,2 pm. Los alginatos usados en el presente documento son los que tienen VLVG (viscosidad muy baja) y LVG (viscosidad baja). Asimismo, la Bibliografía de Patente 4 desvela el uso de una composición de solución hipertónica para fabricar medicamentos para su uso durante un período perioperatorio para promover la cicatrización de heridas quirúrgicas o estomas anastomóticos, y desvela una composición de solución hipertónica que contiene del 3 % al 18 % (p/v) de alginato de sodio que tiene un peso molecular de 20.000 a 26.000, 1,5 % (p/v) o más de cloruro de sodio, iones de sodio a una concentración del 6,9 % (p/v) y una cantidad equilibrada de líquido de inyección convencional. La Bibliografía de Patente 5 desvela una composición acuosa esterilizada que contiene del 0,5 al 10 % en peso de alginato y un mono o dicarboxilato C2-7 disuelto y que tiene una viscosidad a 25 °C de al menos 300 cp y un pH de 6,5 a 7,5. En sus ejemplos, se añadió 0,8 % en masa de cloruro de sodio.

Listado de citas

Bibliografías de patente

Bibliografía de patente 1: documento WO 2008/102855

Bibliografía de patente 2: JP 5684575B

Bibliografía de patente 3: US20150352144A

Bibliografía de patente 4: JP 2010-514707A

Bibliografía de patente 5: US8927524B

Bibliografía no de patente

Bibliografía No de Patente 1: Kagaku Kogyo Magazine vol. 61, No. 7, 1958 pág. 871-874

Bibliografía No de Patente 2: Kagaku Kogyo Magazine vol. 61, No. 7, 1958 pág. 874-877

Bibliografía No de Patente 3: Muroran Institute of Technology Research Report, 1957, Vol.2, , pág. 609-616 Bibliografía No de Patente 4: Muroran Institute of Technology Research Report, 1960, Vol.3, pág. 443-449 Bibliografía No de Patente 5: Biomaterials 1985 Vol. 6 pág. 68-69

Sumario de la invención

El objeto de la presente invención es proporcionar una preparación en solución acuosa de una sal de metal monovalente de ácido algínico con bajo contenido de endotoxinas. Más preferentemente, el objeto de la presente invención es proporcionar una preparación en solución acuosa de una sal de metal monovalente de ácido algínico con bajo contenido de endotoxinas con disminución de la viscosidad suprimida con el transcurso del tiempo.

El objeto de la presente invención es proporcionar una preparación en solución acuosa en vial de una sal de metal monovalente de ácido algínico con bajo contenido de endotoxinas. Más preferentemente, el objeto de la presente invención es proporcionar una preparación en solución acuosa en vial de una sal de metal monovalente de ácido algínico con bajo contenido de endotoxinas con disminución de la viscosidad suprimida con el transcurso del tiempo.

El objeto de la presente invención es proporcionar una preparación en solución acuosa lista para usar de una sal de metal monovalente de ácido algínico con bajo contenido de endotoxinas. Más preferentemente, la presente invención tiene como objetivo proporcionar una preparación en solución acuosa lista para usar de una sal de metal monovalente de ácido algínico con bajo contenido de endotoxinas con disminución de la viscosidad suprimida con el transcurso del tiempo.

El objeto de la presente invención es proporcionar una preparación en solución acuosa estéril de una sal de metal monovalente de ácido algínico con bajo contenido de endotoxinas. Más preferentemente, el objeto de la presente invención es proporcionar una preparación en solución acuosa estéril de una sal de metal monovalente de ácido algínico con bajo contenido de endotoxinas con disminución de la viscosidad suprimida con el transcurso del tiempo.

El objeto de la presente invención es proporcionar una preparación en solución acuosa de una sal de metal monovalente de ácido algínico con bajo contenido de endotoxinas, envasada en un recipiente sellado o un recipiente hermético. Más preferentemente, el objeto de la presente invención es proporcionar una preparación en solución acuosa de una sal de metal monovalente de ácido algínico con bajo contenido de endotoxinas con disminución de la viscosidad suprimida con el transcurso del tiempo, que se envasa en un recipiente sellado o en un recipiente hermético.

El objeto de la presente invención es proporcionar una jeringa precargada llena con una preparación en solución acuosa de una sal de metal monovalente de ácido algínico con bajo contenido de endotoxinas. Más preferentemente, el objeto de la presente invención es proporcionar una jeringa precargada llena con una preparación en solución acuosa de una sal de metal monovalente de ácido algínico con bajo contenido de endotoxinas con disminución de la viscosidad suprimida con el transcurso del tiempo.

El objeto de la presente invención es proporcionar un método eficiente para producir una preparación en solución acuosa de una sal de metal monovalente de ácido algínico con bajo contenido de endotoxinas con disminución de la viscosidad suprimida con el transcurso del tiempo.

El objeto de la presente invención es proporcionar un supresor de la disminución de la viscosidad con el transcurso del tiempo para una preparación en solución acuosa de una sal de metal monovalente de ácido algínico con bajo contenido de endotoxinas.

El objeto de la presente invención es proporcionar un método para suprimir la disminución de la viscosidad con el transcurso del tiempo de una preparación en solución acuosa de una sal de metal monovalente de ácido algínico con bajo contenido de endotoxinas.

El objeto de la presente invención es proporcionar un método de estabilización de una preparación en solución acuosa de una sal de metal monovalente de ácido algínico con bajo contenido de endotoxinas.

El objeto de la invención se establece en las reivindicaciones adjuntas.

Un aspecto de la invención se refiere a una preparación en solución acuosa de alginato estéril, que comprende: (a) una sal de metal monovalente de ácido algínico con bajo contenido de endotoxinas que tiene un peso molecular promedio en peso de 50.000 a 400.000 mediante un método GPC-MALS;

(b) una sal seleccionada entre una sal de metal monovalente y una sal de amonio; y

(c) agua, en donde

una concentración del componente (a) es del 1,5 % en masa o más y

una concentración del componente (b) es del 0,5 al 2 % en masa.

Otro aspecto de la invención se refiere a una preparación en solución acuosa de alginato estéril lista para usar que se envasa en un recipiente sellado o en un recipiente hermético y que tiene estabilidad de almacenamiento, que comprende:

(a) una sal de metal monovalente de ácido algínico con bajo contenido de endotoxinas que tiene un peso molecular promedio en peso de 50.000 a 400.000 mediante un método GPC-MALS;

(c) agua, en donde

una concentración del componente (a) es del 1,5 % en masa o más,

una concentración del componente (b) es del 0,5 al 2 % en masa y una viscosidad medida a 20 °C usando un viscosímetro rotatorio es de 2700 mPa s o más.

Otro aspecto de la invención se refiere a un método para producir la preparación en solución acuosa de alginato de acuerdo con la invención, que comprende:

filtrar estérica o asépticamente una solución acuosa de un alginato de metal monovalente que contiene una sal seleccionada entre una sal de metal monovalente y una sal de amonio, llenar un recipiente con el filtrado, seguido del sellado después de concentrar el filtrado o después de liofilizar el filtrado y reconstituir asépticamente el liofilizado con agua.

filtrar estérica o asépticamente una solución acuosa de un alginato de metal monovalente que contiene una sal seleccionada entre una sal de metal monovalente y una sal de amonio;

concentrar el filtrado; y

llenar asépticamente el filtrado concentrado en un recipiente, seguido de sellado.

Otro aspecto de la invención se refiere a un método para suprimir la disminución de la viscosidad con el transcurso del tiempo de una preparación en solución acuosa de un alginato de metal monovalente, que comprende: incorporar una sal seleccionada entre una sal de metal monovalente y una sal de amonio en una solución acuosa de un alginato de metal monovalente.

Otro aspecto de la invención se refiere a un método para suprimir la disminución de la viscosidad con el transcurso del tiempo de una preparación en solución acuosa de un alginato de metal monovalente, que comprende: incorporar una sal seleccionada entre una sal de metal monovalente y una sal de amonio en una solución acuosa de un alginato de metal monovalente,

en donde una tasa de disminución de la viscosidad de tres meses de la preparación en solución acuosa de alginato satisface cualquiera de

1) menos del 3 % en caso de almacenamiento entre 2 y 8 °C,

2) menos del 7 % en caso de almacenamiento a 25 °C y

3) menos del 47 % en caso de almacenamiento a 40 °C.

Las realizaciones preferidas se establecen en las reivindicaciones dependientes.

Para convertir un dispositivo farmacéutico o médico inyectado directamente en un cuerpo vivo, tal como un agente de regeneración de cartílago, en una preparación lista para usar, la preparación debe ser estéril. Cuando una preparación en solución acuosa de un alginato de metal monovalente se esteriliza por calentamiento o esterilización por haz de electrones o similar con el propósito de esterilización para obtener una preparación en solución acuosa de una sal de metal monovalente de ácido algínico con bajo contenido de endotoxinas, se produce una reducción del peso molecular y una disminución de la viscosidad del ácido algínico, que no es preferible. Al mismo tiempo, para filtrar asépticamente (filtro de 0,22 um) una solución acuosa de ácido algínico de alta viscosidad utilizada como, por ejemplo, un agente regenerador del cartílago, es necesario aplicar una alta presión o se necesita un largo período de tiempo para la filtración, y ambos casos no son preferibles desde el punto de vista industrial y otros. Además, en el caso de, por ejemplo, usar una preparación sólida de un alginato de metal monovalente tal como una preparación liofilizada por disolución en el momento del uso, pueden ser necesarios dispositivos e instalaciones apropiados, como bancadas limpias, para mantener la esterilidad, y la disolución puede requerir tiempo para obtener una solución uniforme de alta concentración de un alginato de metal monovalente. Por lo tanto, hay una demanda de preparaciones más convenientes.

En vista de lo anterior, los presentes inventores han realizado serios estudios sobre un método para obtener una preparación en solución acuosa lista para usar de una sal de metal monovalente de ácido algínico con bajo contenido de endotoxinas y han descubierto como resultado que, sorprendentemente, preparando primero una solución acuosa de baja concentración de un alginato de metal monovalente, disolviendo una cantidad predeterminada de una sal seleccionada de una sal de metal monovalente y una sal de amonio al resultante, filtrando asépticamente la solución acuosa obtenida, llenando un vial y concentrando la concentración del alginato de metal monovalente mediante secado en una atmósfera no oxidante de la manera habitual, tal como secado a presión reducida, es posible obtener una solución acuosa de una sal de metal monovalente de ácido algínico con contenido bajo de endotoxinas que es una preparación en solución acuosa con disminución de viscosidad suprimida y es posible suprimir eficazmente la disminución de viscosidad con el transcurso del tiempo de esta preparación en solución acuosa. Tomando como base estos hallazgos, se ha completado la presente invención.

Como alternativa, se confirmó que, también preparando una solución acuosa de baja concentración de un alginato de metal monovalente, disolviendo una cantidad predeterminada de una sal seleccionada de una sal de metal monovalente y una sal de amonio al resultante, filtrando asépticamente la solución acuosa obtenida, concentrando la solución acuosa de un alginato de metal monovalente secándolo en una atmósfera no oxidante de la manera habitual, como secado a presión reducida, antes de llenar un recipiente, como un vial o una jeringa, y luego llenando el recipiente para sellarlo, es posible obtener una solución acuosa prevista de una sal de metal monovalente de ácido algínico con contenido bajo de endotoxinas que es una preparación en solución acuosa con disminución de viscosidad suprimida y es posible suprimir eficazmente la disminución de viscosidad con el transcurso del tiempo de esta preparación en solución acuosa.

Para ser más específico, la presente invención tiene los siguientes aspectos que consiguen los objetos anteriores. Estos aspectos están de acuerdo con la invención en la medida en que estén abarcados por las reivindicaciones.

(1-1) Una preparación en solución acuosa de alginato estéril lista para usar que se envasa en un recipiente sellado o en un recipiente hermético y que tiene estabilidad de almacenamiento, que comprende: (a) una sal de metal monovalente de ácido algínico con bajo contenido de endotoxinas que tiene un peso molecular promedio en peso de 50.000 a 400.000 mediante un método GPC-MALS; (b) una sal seleccionada entre una sal de metal monovalente y una sal de amonio; y (c) agua, en donde una concentración del componente (a) es del 1,5 % en masa o más, una concentración del componente (b) es del 0,5 al 2 % en masa y una viscosidad medida a 20 °C usando un viscosímetro rotatorio es de 2700 mPa s o más.

(1-2) La preparación en solución acuosa de alginato de (1-1), en donde la sal seleccionada entre una sal de metal monovalente y una sal de amonio es una sal inorgánica soluble en agua.

(1-3) La preparación en solución acuosa de alginato de (1-1) o (1-2), en donde la sal seleccionada entre una sal de metal monovalente y una sal de amonio es cloruro de sodio.

(1-4) La preparación en solución acuosa de alginato de (1-1) a (1-3), en donde el recipiente sellado o el recipiente hermético es un vial.

(1-5) Una jeringa precargada de la preparación en solución acuosa de alginato de (1-1) o (1-3), en donde el recipiente sellado o el recipiente hermético es una jeringa.

(1-6) La preparación en solución acuosa de alginato de uno cualquiera de (1-1) a (1-5), que consiste en los componentes (a), (b) y (c).

(1-7) La preparación en solución acuosa de alginato de uno cualquiera de (1-1) a (1-6), en donde una tasa de disminución de la viscosidad de tres meses de la preparación que tiene estabilidad de almacenamiento satisface cualquiera de

1) menos del 3 % en caso de almacenamiento entre 2 y 8 °C,

2) menos del 7 % en caso de almacenamiento a 25 °C y

3) menos del 47 % en caso de almacenamiento a 40 °C.

(1-8) La preparación en solución acuosa de alginato de uno cualquiera de (1-1) a (1-7) para su uso como dispositivo farmacéutico o médico.

(1-9) La preparación en solución acuosa de alginato de uno cualquiera de (1-1) a (1-8), en donde un volumen del recipiente sellado o del recipiente hermético es de 2 a 50 ml.

(1-10) La preparación en solución acuosa de alginato de uno cualquiera de (1-1) a (1-9), en donde la cantidad de llenado de una solución acuosa de alginato en el recipiente sellado o el recipiente hermético es de 5 a 20 ml.

(1-11) La preparación en solución acuosa de alginato de uno cualquiera de (1-1) a (1-10), en donde la cantidad de llenado de un alginato en el recipiente sellado o el recipiente hermético es, como alginato de sodio desecado, de 50 a 500 mg.

(1-12) La preparación en solución acuosa de alginato de uno cualquiera de (1-9) a (1-11), en donde el recipiente sellado o el recipiente hermético es un vial.

(1-13) Una jeringa precargada de la preparación en solución acuosa de alginato de (1-9) a (1-11), en donde el recipiente sellado o el recipiente hermético es una jeringa.

(1-14) La preparación en solución acuosa de alginato de uno cualquiera de (1-1) a (1-13), en donde el aire en el recipiente sellado o el recipiente hermético se reemplaza por gas nitrógeno.

(1-15) La preparación en solución acuosa de alginato de (1-14), en donde el recipiente sellado o el recipiente hermético es un vial.

(1-16) La preparación en solución acuosa de alginato de (1-14), en donde el recipiente sellado o el recipiente hermético es una jeringa.

(2-1) Un método para producir la preparación en solución acuosa de alginato de uno cualquiera de (1-1) a (1-16), que comprende: filtrar de forma estéril o aséptica una solución acuosa de un alginato de metal monovalente que contiene una sal seleccionada entre una sal de metal monovalente y una sal de amonio, llenar un recipiente con el filtrado, seguido de sellado después de concentrar el filtrado; o después de liofilizar el filtrado y reconstituir asépticamente el liofilizado con agua.

(2-2) El método para producir una preparación en solución acuosa de alginato de (2-1), en donde el recipiente es un vial.

(2-3) Un método para producir la preparación en solución acuosa de alginato de uno cualquiera de (1-1) a (1-16), que comprende: filtrar de forma estéril o aséptica una solución acuosa de un alginato de metal monovalente que contiene una sal seleccionada entre una sal de metal monovalente y una sal de amonio; concentrar el filtrado y llenar asépticamente un recipiente con el filtrado concentrado, seguido de sellado.

(2-4) El método para producir una preparación en solución acuosa de alginato de (2-3), en donde el recipiente sellado o el recipiente hermético es un vial.

(2-5) El método para producir una jeringa precargada de una preparación en solución acuosa de alginato de (2-3), en donde el recipiente es una jeringa.

(3-1) Un supresor de la disminución de la viscosidad con el transcurso del tiempo para una preparación en solución acuosa de un alginato de metal monovalente, que comprende: una sal seleccionada entre una sal de metal monovalente y una sal de amonio como principio activo (realización de referencia)

(4-1) Un método para suprimir la disminución de la viscosidad con el transcurso del tiempo de una preparación en solución acuosa de un alginato de metal monovalente, que comprende: incorporar una sal seleccionada entre una sal de metal monovalente y una sal de amonio en una solución acuosa de un alginato de metal monovalente.

(5) Un vial estéril listo para usar que tiene estabilidad de almacenamiento y que se llena con una solución acuosa de alginato que comprende: (a) una sal de metal monovalente de ácido algínico con bajo contenido de endotoxinas que tiene un peso molecular promedio en peso de 50.000 a 400.000 mediante un método GPC-MALS; (b) una sal seleccionada entre una sal de metal monovalente y una sal de amonio; y (c) agua, en donde una concentración del componente (a) es del 1,5 % en masa o más, una concentración del componente (b) es del 0,5 al 2 % en masa y una viscosidad medida a 20 °C usando un viscosímetro rotatorio es de 2700 mPa s o más.

(6) Una composición que es una solución acuosa de alginato estéril lista para usar que tiene estabilidad durante el almacenamiento y que se envasa en un recipiente sellado o hermético, que comprende: (a) una sal de metal monovalente de ácido algínico con bajo contenido de endotoxinas que tiene un peso molecular promedio en peso de 50.000 a 400.000 mediante un método GPC-MALS; (b) una sal seleccionada entre una sal de metal monovalente y una sal de amonio; y (c) agua, en donde una concentración del componente (a) es del 1,5 % en masa o más, una concentración del componente (b) es del 0,5 al 2 % en masa y una viscosidad medida a 20 °C usando un viscosímetro rotatorio es de 2700 mPa s o más.

La presente invención hace posible proporcionar una preparación en solución acuosa de un alginato de metal monovalente que puede suprimir de manera eficiente la disminución de la viscosidad con el transcurso del tiempo de un alginato de metal monovalente en la preparación en solución acuosa de un alginato de metal monovalente incluso en el caso de almacenamiento o conservación a largo plazo. Además, la presente invención usa la etapa de filtrar asépticamente una solución acuosa formada al disolver el componente (a) y el componente (b), seguido de secado en una atmósfera no oxidante para concentrar la concentración del alginato de metal monovalente, lo que hace posible disfrutar de una ventaja industrial de que es posible obtener una solución acuosa de una sal de metal monovalente de ácido algínico con bajo contenido de endotoxinas que es una preparación en solución acuosa con disminución de la viscosidad suprimida y suprimir de manera eficiente la disminución de la viscosidad con el transcurso del tiempo de esta preparación en solución acuosa.

Breve descripción de los dibujos

La Figura 1 es un diagrama que muestra los resultados de la evaluación del cambio de viscosidad con el transcurso del tiempo de una solución acuosa que tiene una concentración de alginato de sodio al 2 % en masa de la presente invención a 25 °C/60 % de HR (condiciones de aceleración) y 40 °C/75 % de HR (condiciones adversas).

La Figura 2 es un diagrama que muestra el efecto de supresión de la disminución de la viscosidad del cloruro de sodio para el almacenamiento a 40 °C/75 % de HR de preparaciones en solución acuosa de alginato de sodio con varios pesos moleculares en el Ejemplo 2.

La Figura 3 es un diagrama que muestra el efecto de supresión de la disminución de la viscosidad del cloruro de sodio para el almacenamiento a 40 °C/75 % de HR en el Ejemplo 3.

La Figura 4 es un diagrama que muestra el efecto de supresión de la disminución de la viscosidad del cloruro de sodio para el almacenamiento a 25 °C/60 % de HR en el Ejemplo 3.

La Figura 5 es un diagrama que muestra el efecto de supresión de la disminución de la viscosidad del cloruro de sodio para el almacenamiento de 2 a 8 °C en el Ejemplo 3.

La Figura 6 es un diagrama que muestra el cambio de viscosidad con el transcurso del tiempo para el almacenamiento a largo plazo de 25 °C/60 % de HR y de 2 a 8 °C de una preparación en solución acuosa de alginato de sodio de la presente invención en el Ejemplo 4.

La Figura 7 es un diagrama que muestra el cambio de viscosidad con el transcurso del tiempo para el almacenamiento a largo plazo a 40 °C/75 % de HR de una preparación en solución acuosa de alginato de sodio de la presente invención en el Ejemplo 5.

Descripción de las realizaciones

El ácido algínico, que es un componente constituyente de un alginato de metal monovalente (a) usado en la presente invención, es un polisacárido natural que se produce por extracción de algas marinas seguida de purificación. Además, el ácido algínico es un polímero formado por la polimerización de ácido D-manurónico (M) y ácido L-gulurónico (G). Un método de producción industrial de ácido algínico incluye, por ejemplo, el método del ácido y el método del calcio. En la presente invención, es posible usar ácido algínico producido por cualquiera de estos métodos y el valor cuantitativo determinado por purificación y el método de HPLC está preferentemente dentro de un intervalo de 90 a 110% en masa. Los productos comercialmente disponibles que se pueden comprar y utilizar incluyen productos comercializados por KIMICA Corporation como serie KIMICA a Lg IN, preferentemente productos de alimentos finos y calidades farmacéuticos. Es posible utilizar productos disponibles comercialmente después de una purificación adicional según corresponda.

El alginato de metal monovalente utilizado en la presente invención es preferentemente uno en el que los cationes de hidrógeno de los grupos carboxilo del ácido algínico se intercambian con cationes de metales monovalentes tales como sodio y potasio, particularmente cationes de metales alcalinos. Entre estos, son preferentes alginato de sodio, alginato de potasio, una mezcla de estos, o similares, y es particularmente preferente el alginato de sodio.

El alginato de metal monovalente utilizado en la presente invención tiene un peso molecular promedio en peso de 50.000 a 400.000 mediante el método GPC-MALS. Entre estos, es preferible uno que tenga un peso molecular promedio en peso de 100.000 a 400.000. En este caso, uno cuyo límite superior del peso molecular promedio en peso sea 300.000 es además preferible.

En general, una sustancia polimérica de origen natural no tiene un único peso molecular. Dado que la sustancia polimérica de origen natural es una colección de moléculas que tienen varios pesos moleculares, se mide como una distribución de peso molecular que tiene una anchura determinada. Un método de medición representativo es la cromatografía de filtración en gel. La información representativa sobre la distribución de pesos moleculares obtenida por cromatografía de filtración en gel incluye el peso molecular promedio en peso (Mw), el peso molecular promedio en número (Mn) y la proporción de dispersión (Mw/Mn).

El peso molecular promedio en peso otorga importancia a la contribución de los polímeros que tienen pesos moleculares grandes al peso molecular promedio y se expresa mediante la siguiente ecuación.

Mw = £(W¡Mi)/W = I(H¡Mi)/X(H¡)

El peso molecular promedio en número se calcula dividiendo el peso total del polímero por el número total de polímeros:

Mn = W/^Ni = X(MiNi)/^Ni =I(Hi)/X(Hi/Mi),

donde W es el peso total del polímero, Wi es el peso del i-ésimo polímero, Mi es el peso molecular en el i-ésimo tiempo de elución, Ni es el número de los pesos moleculares Mi y Hi es la altura en el i-ésimo tiempo de elución.

Se sabe que en la medición del peso molecular de una sustancia polimérica de origen natural, los valores pueden diferir según el método de medición (ejemplos de ácido hialurónico: Chikako YOMOTAet.al. Bull. Natl. Health Sci., Vol.

117, pp 135-139 (1999), Chikako YOMOTAet.al. Bull. Natl. Inst. Health Sci., Vol. 121, pp 30-33 (2003)). Con respecto a la medición del peso molecular de un alginato, existe una bibliografía (ASTM F2064-00 (2006), publicada por ASTM International) que describe un método de cálculo a partir de la viscosidad intrínseca y un método de cálculo por SEC-MALLS (cromatografía de exclusión por tamaño con detección de dispersión de luz láser de múltiples ángulos). Tenga en cuenta que al medir el peso molecular por cromatografía de exclusión por tamaño (= cromatografía de filtración en gel), esta bibliografía establece que es insuficiente realizar únicamente el cálculo con una curva de calibración utilizando pululano como sustancia patrón y recomienda utilizar también un detector de dispersión de luz láser de ángulo múltiple (MALLS) (= medición por SEC-MALLS). Por consiguiente, la presente invención emplea los pesos moleculares promedio en peso (Mw) de alginatos por SEC-MALLS (FMC Biopolímero, catálogo de alginatos de sodio PRONOVA™). En este caso, SEC-MALLS es un método para determinar el peso molecular absoluto de un polímero conectando un detector de dispersión de luz de ángulo múltiple (MALS) a GPC (SEC).

Por lo tanto, en el caso de identificar el peso molecular de un alginato en la presente memoria descriptiva, el peso molecular a considerar es el peso molecular promedio en peso calculado mediante SEC-MALLS (método GPC-MALS) a menos que se indique lo contrario. Las condiciones preferibles de SEC-MALLS implican, por ejemplo, el uso de una curva de calibración con pululano como sustancia patrón. El peso molecular del pululano utilizado como sustancia patrón es, preferentemente, de al menos 1.600.000, 788.000, 404.000, 212.000 y 112.000. Además de lo anterior, es posible determinar el eluyente (solución de nitrato de sodio 200 mM), estado de la columna y similares. Como la condición de la columna, es preferible utilizar un material de relleno a base de resina de polimetacrilato y utilizar al menos una columna que tenga un peso molecular límite de exclusión de 10.000.000 o más. Una columna representativa es TSKgel GMPWxl (diámetro de 7,8 mm x 300 mm) (fabricada por Tosoh Corporation).

Además, por ejemplo, como el alginato de metal monovalente utilizado en la presente invención, la viscosidad del líquido al 1 % (20 °C) medida con un viscosímetro rotatorio por el método de medición de la viscosidad conforme a la Farmacopea Japonesa es, preferentemente, de 50 a 20.000 mPas, más preferentemente de 50 a 10.000 mPas, más preferentemente, de 100 a 5.000 mPa s, más preferentemente de 300 a 800 mPa s y, aún más preferentemente, de 300 a 600 mPa s. Además, las preparaciones listas para usar como productos farmacéuticos o dispositivos médicos incluyen, por ejemplo, aquellas cuya viscosidad (20 °C) medida usando un viscosímetro rotatorio por el método de medición de viscosidad conforme a la Farmacopea Japonesa es, preferentemente, de 2700 mPa s o más, más preferentemente 3000 mPa s o más y, más preferentemente, 3300 mPa s o más.

Además, se recomienda que el alginato de metal monovalente usado en la presente invención sea uno que tenga una proporción M/G adecuada dependiendo de la finalidad del uso final. Es preferible utilizar uno que tenga una proporción M/G de, preferentemente, 0,4 a 2,0, más preferentemente de 0,6 a 1,8 y, de más preferentemente de 0,8 a 1,6. Los alginatos de metal monovalente que tienen estas proporciones M/G son útiles en el tratamiento del trastorno del cartílago.

Además, se recomienda que el alginato de metal monovalente usado en la presente invención sea uno que tenga un nivel de endotoxinas reducido. El valor de endotoxinas medido mediante la prueba de endotoxinas conforme a la Farmacopea Japonesa es preferentemente inferior a 100 UE/g, más preferentemente inferior 75 UE/g y, más preferentemente, inferior a 50 UE/g. Tal reducción en el nivel de endotoxinas puede llevarse a cabo mediante un método conocido o un método similar. Por ejemplo, la reducción se puede llevar a cabo utilizando el método de Kanet al.de hialuronato de sodio purificante (véase, por ejemplo, el documento JP 9-324001A y similares), el método de Yoshidaet al.de purificación de pl,3-glucano (véase, por ejemplo, el documento JP 8-269102A y similares), el método de Williamet al.de purificar una sal de biopolímero como un alginato y goma gellan (véase, por ejemplo, la traducción japonesa publicada de JP 2002-530440A y similares), el método de Jameset al.(véase, por ejemplo, el documento WO 93/13136 y similares) y el método de Lewiset al.(véase, por ejemplo, la patente de EE. UU. n.° 5589591 y similares) de purificar un polisacárido, el método de Hermann Franket al.de purificar un alginato (véase, por ejemplo, Appl Microbiol Biotechnol (1994) 41: 638-643 y similares), y similares, o usando métodos similares. El tratamiento con bajos niveles de endotoxinas de la presente invención no está limitado a los mismos y puede llevarse a cabo mediante un método conocido tal como lavado, filtración con un filtro (tal como un filtro de eliminación de endotoxinas o un filtro cargado), ultrafiltración, purificación usando una columna (tal como una columna de afinidad de adsorción de endotoxinas, una columna de filtración en gel o una columna de resina de intercambio iónico), adsorción a una sustancia hidrófoba, una resina, carbón activado o similares, tratamiento con disolventes orgánicos (tal como extracción con un disolvente orgánico o la precipitación/sedimentación mediante la adición de un disolvente orgánico), tratamiento con tensioactivos (véase, por ejemplo, el documento JP 2005-036036A y similares), o similares, o mediante una combinación de estos, según corresponda. Las etapas de estos procesos pueden combinarse apropiadamente con métodos conocidos, tales como centrifugación. Es deseable hacer una selección adecuada según el tipo de ácido algínico y similares.

La sal de metal monovalente y la sal de amonio usadas como componente (b) de la presente invención incluyen una sal inorgánica soluble en agua. Entre estos, como la sal de metal monovalente, es preferible utilizar una sal de metal monovalente tal como sodio y potasio, en particular una sal de metal alcalino soluble en agua. Para ser más específico, la sal inorgánica incluye, por ejemplo, un clorhidrato, un sulfato y un nitrato de un metal alcalino. Entre estos, es preferible un clorhidrato y son particularmente preferibles el cloruro de sodio y el cloruro de potasio. El cloruro de sodio es el más preferible.

Además, una sal de amonio preferible incluye cloruro de amonio soluble en agua y similares.

En la presente invención, la proporción en masa del componente (a)/el componente (b) es, preferentemente, de 100/70 a 100/10, más preferentemente 100/60 a 100/20 y, lo más preferentemente, de 100/aproximadamente 45. Si el componente (b) es cloruro de sodio, es preferible mezclar el componente (a) con el componente (b) para que la concentración de cloruro de sodio en la preparación lista para usar sea equivalente a la de la solución salina fisiológica.

En la preparación en solución acuosa de alginato de la presente invención, la concentración del componente (a) es del 1,5% en masa o más y la concentración del componente (b) es del 0,5 al 2% en masa. En este caso, la concentración preferible del componente (a) depende del peso molecular del ácido algínico usado y en el caso de usar ALG-1 (que tiene un peso molecular promedio mediante el método GPC-MALS de 250.000) mencionado en los Ejemplos que se describirán más adelante, la concentración es preferentemente del 1,5 % en masa al 3 % en masa, más preferentemente del 1,8 % en masa al 2,5 % en masa y, lo más preferentemente, del 2 % en masa. En el caso de utilizar ALG-2 (que tiene un peso molecular promedio mediante el método GPC-MALS de 150.000) mencionado en los Ejemplos que se describirán más adelante, la concentración es preferentemente del 2 % en masa al 5 % en masa, más preferentemente del 2,5 % en masa al 4 % en masa y, lo más preferentemente, del 3,5 % en masa. En el caso de utilizar un ácido algínico que tenga un peso molecular promedio mediante el método GPC-MALS de 72.000, la concentración es preferentemente del 3 % en masa al 7 % en masa, más preferentemente del 4 % en masa al 6 % en masa y lo más preferentemente del 4,5 al 5 % en masa.

Además, la concentración del componente (b) es, preferentemente, del 0,5 al 2 % y, más preferentemente, del 0,9 %.

La preparación en solución acuosa de alginato de la presente invención puede contener azúcares tales como manitol, xilitol y azúcar blanco blando como componentes adicionales, siempre que no se vea afectado el rendimiento de los mismos, pero preferentemente contienen solo el componente (a), el componente (b) y agua (c). Al mismo tiempo, es preferible que la preparación en solución acuosa de alginato de la presente invención no contenga un mono- o dicarboxilato C2-7. Además, es preferible que la preparación en solución acuosa de alginato de la presente invención no contenga citrato de sodio. Además, es preferible que la preparación en solución acuosa de alginato de la presente invención no contenga una sal de calcio. Además, es preferible que la preparación en solución acuosa de alginato de la presente invención no contenga un alginato reticulado.

El agua utilizada aquí es, preferentemente, agua para inyectables.

La viscosidad de la preparación en solución acuosa de alginato de la presente invención normalmente indica un valor de 2700 mPas o más, preferentemente indica un valor de 3000 mPa.s o más y, más preferentemente, indica un valor de 3300 mPa.s o más.

La viscosidad de la preparación en solución acuosa de alginato de la presente invención puede medirse según un método convencional. Por ejemplo, la medición puede llevarse a cabo usando un viscosímetro rotatorio cilíndrico doble coaxial, un viscosímetro rotatorio cilíndrico sencillo (viscosímetro de Brookfield), un viscosímetro rotatorio de placa cónica (viscosímetro de placa cónica) o similar del método del viscosímetro rotatorio. La medición preferentemente se ajusta al método de medida de la viscosidad de la Farmacopea Japonesa (decimosexta edición). En la presente invención, es deseable medir la viscosidad en la condición de 20 °C. Por ejemplo, en el caso de la medición con un viscosímetro de placa cónica, la medición puede llevarse a cabo en las siguientes condiciones de medición. La solución de muestra se prepara con agua MilliQ. La temperatura de medición es de 20 °C. La velocidad de rotación del viscosímetro de placa cónica se determina utilizando 1 rpm para la medición de una solución al 1 % de alginato de metal monovalente y 0,5 rpm para la medición de una solución al 2 % y usándolos como patrón. El tiempo de lectura para la medición es de 2 minutos en el caso de medir una solución al 1%de alginato de metal monovalente y el valor promedio empleado es el promedio durante el intervalo entre 1 minuto después del inicio y hasta 2 minutos después del inicio. La medición se realiza durante 2,5 minutos en el caso de una solución al 2 % y el valor promedio empleado es el promedio durante el intervalo entre 0,5 minutos después del inicio y hasta 2,5 minutos después del inicio. El valor de la prueba es el promedio de tres mediciones.

Como se menciona en los ejemplos que se describirán más adelante, la medición de la viscosidad en la presente invención se llevó a cabo en la viscosidad a 20 °C durante 3 minutos mediante el uso de una copa de metal cilíndrica de dos ejes en un viscosímetro rotatorio RheoStress RS600 (fabricado por Thermo Haake GmbH) y el valor de medición empleado fue el promedio durante el intervalo entre 1 minuto después del inicio y hasta 2 minutos después del inicio.

La preparación en solución acuosa de alginato de la presente invención se conserva preferentemente en almacenamiento en frío, preferentemente de 2 a 8 °C. La conservación en almacenamiento en frío suprime la descomposición del alginato de metal monovalente y suprime la disminución de la viscosidad. La preparación en solución acuosa de alginato de la presente invención tiene preferentemente una vida útil o límite de caducidad de 2 años o 3 años de almacenamiento a una temperatura de 2 a 8 °C. La tasa de disminución de la viscosidad después del almacenamiento de la preparación en solución acuosa de alginato de la presente invención a una temperatura de 2 a 8 °C durante 2 años suele ser inferior al 40 %, preferentemente inferior al 30 % y aún más preferentemente inferior al 20 %. La tasa de disminución de la viscosidad se puede extrapolar con resultados de pruebas aceleradas, procesamiento estadístico y similares.

La preparación en solución acuosa de alginato de la presente invención preferentemente tiene estabilidad al almacenamiento. En la presente invención, la expresión que tiene estabilidad de almacenamiento significa que la tasa de disminución de la viscosidad después del almacenamiento de la preparación durante tres meses en las siguientes condiciones satisface cualquiera de los siguientes

1) inferior al 3 % en caso de almacenamiento entre 2 y 8 °C,

2) inferior al 7 % en el caso de almacenamiento a 25 °C y una humedad del 60 % e

3) inferior al 47 % en el caso de almacenamiento a 40 °C y una humedad del 75 %.

Tenga en cuenta que la tasa de disminución de la viscosidad después del almacenamiento durante 3 meses en el caso de un almacenamiento de 2 a 8 °C es preferentemente inferior al 2 % y, más preferentemente, inferior al 1,5 %, la tasa de disminución de la viscosidad después de un almacenamiento de 3 meses en el caso de un almacenamiento a 25 °C y una humedad del 60 % es, preferentemente, inferior al 6 % y, más preferentemente, inferior al 5 %, y la tasa de disminución de la viscosidad después de un almacenamiento de 3 meses en el caso de almacenamiento a 40 °C y una humedad del 75 % es preferentemente inferior al 45 % y, más preferentemente, inferior al 43 %.

La preparación en solución acuosa de alginato de la presente invención se puede utilizar como dispositivo farmacéutico o médico. Para ser más específico, el uso incluye productos farmacéuticos o dispositivos médicos utilizados para agentes de regeneración de cartílago, agentes terapéuticos para trastornos del cartílago, agentes de relleno para el daño del cartílago, agentes terapéuticos para trastornos del disco intervertebral, agentes terapéuticos para trastornos de menisco y similares. La preparación en solución acuosa de alginato de la presente invención se prepara para que esté lista para usar y se puede diluir mediante la adición de un disolvente tal como agua para inyectables o solución salina fisiológica para su uso como una solución que tenga una concentración y viscosidad adecuadas para el uso previsto. La solución se puede utilizar impregnando un soporte, tal como una esponja, con la solución. Además, es posible utilizar la solución gelificada mediante la adición de un agente reticulante tal como una solución de cloruro de calcio. Además, es posible extraer la solución acuosa de alginato de la presente invención de un recipiente tal como un vial y usar la solución acuosa de alginato directamente o después de la dilución en forma de aplicación o similar en el sitio enfermo.

A continuación, se describe un método preferible para producir una preparación en solución acuosa de alginato de la presente invención.

En otras palabras, es preferible producir mediante un método de filtración aséptica una solución acuosa formada mediante disolución de (a) un alginato de metal monovalente y (b) una sal seleccionada entre una sal de metal monovalente y una sal de amonio, llenar un recipiente tal como un vial y luego concentrar la solución acuosa secando hasta una concentración predeterminada.

Además, la producción también es posible filtrando asépticamente una solución acuosa formada al disolver (a) un alginato de metal monovalente y (b) una sal seleccionada entre una sal de metal monovalente y una sal de amonio, llenar un recipiente tal como un vial y luego condensar asépticamente el liofilizado con agua.

Además, la producción también es posible filtrando asépticamente una solución acuosa formada al disolver (a) un alginato de metal monovalente y (b) una sal seleccionada entre una sal de metal monovalente y una sal de amonio, concentrar la solución acuosa secando hasta una concentración predeterminada y luego llenar un recipiente, tal como un vial o una jeringa.

Además, la producción también es posible filtrando asépticamente una solución acuosa formada al disolver (a) un alginato de metal monovalente y (b) una sal seleccionada entre una sal de metal monovalente y una sal de amonio y luego llenar un recipiente como un vial o una jeringa.

Para ser más específico, se prepara una solución acuosa disolviendo el componente (a) y el componente (b) en agua para inyectables. En este caso, es preferible que la concentración del alginato de metal monovalente que es el componente (a) sea del 0,1 % en masa o más y del 1,4 % en masa o menos, más preferentemente del 0,2 % en masa o más y del 1,3 % en masa o menos y, más preferentemente, del 0,3 % en masa o más y del 1,2 % en masa o menos. Se recomienda que la sal que es el componente (b) se use en una cantidad tal que la proporción en masa del componente (a)/el componente (b) sea de 100/70 a 100/10 y, más preferentemente, de 100/60 a 100/20 con respecto al componente (a) utilizado. Sin embargo, después de la concentración por secado, es importante ajustar la concentración del componente (b) a 0,5 al 2 % en masa. Aunque el componente (a) y el componente (b) se pueden añadir al agua en cualquier orden, es preferible añadir en el orden del componente (a) y el componente (b). La disolución se suele realizar a temperatura ambiente, pero en algunos casos la solución puede enfriarse, calentarse o templarse a una temperatura de aproximadamente 40 °C. En la disolución, se puede utilizar cualquier tipo de agitador.

En la presente invención, la viscosidad (20 °C) de la solución acuosa en la que se disuelven el componente (a) y el componente (b) es preferentemente de 40 a 800 mPas. En este caso, como la viscosidad de la solución acuosa, es posible utilizar un valor medido a 20 °C mediante el uso de una copa de metal cilindrica de dos ejes en un viscosímetro rotatorio RheoStress RS600 (fabricado por Thermo Haake GmbH).

Después de la disolución, en la presente invención, la solución acuosa se filtra, preferentemente se filtra asépticamente, para reducir el nivel de endotoxinas. En este caso, es preferible utilizar un filtro de filtración, tal como un filtro de 0,22 um.

Obsérvese que la preparación estéril de la presente invención significa, por ejemplo, una preparación que se ajusta al método de prueba de esterilidad definido en la Farmacopea Japonesa.

La presente invención puede incluir el llenado de un recipiente tal como un vial con la solución acuosa en la que se disuelven el componente (a) y el componente (b) o con la solución acuosa formada al disolver el componente (a) y el componente (b) y luego concentrar la solución acuosa preferentemente en una atmósfera no oxidante, tal como en una corriente de nitrógeno, mediante secado de la manera habitual, como secado a presión reducida o secado a presión normal, de modo que la concentración del alginato de metal monovalente sea del 1,5% o más. Como alternativa, la presente invención puede incluir concentrar la solución acuosa en la que se disuelven el componente (a) y el componente (b) o la solución acuosa formada al disolver el componente (a) y el componente (b) preferentemente en una atmósfera no oxidante tal como en una corriente de nitrógeno secando de la manera habitual, tal como secado a presión reducida o secado a presión normal, de modo que la concentración del alginato de metal monovalente sea del 1,5 % o más y, a continuación, llenando un recipiente como un vial o una jeringa con la solución acuosa. El recipiente tal como un vial o una jeringa para llenar con la solución acuosa de alginato de metal monovalente de la presente invención tiene, preferentemente, un volumen de 2 a 50 ml. Además, la cantidad de llenado de la solución acuosa de alginato de metal monovalente de la presente invención es preferentemente de aproximadamente el 1 al 90 % del volumen del recipiente, tal como un vial o una jeringa. Por ejemplo, la cantidad de llenado de la solución acuosa de alginato en el recipiente es de 2 a 50 ml. Además, la cantidad de llenado de un alginato en el recipiente es, como alginato de sodio desecado, de 50 a 500 mg, preferentemente de 50 a 150 mg y, más preferentemente, de 90 a 110 mg.

Una vez finalizada la concentración o el llenado del recipiente, es preferible reemplazar el aire en el recipiente, tal como un vial con gas nitrógeno, preferentemente gas nitrógeno seco y, a continuación, sellar el recipiente con una tapa, un sello o similar. La tapa utilizada para un vial o similar es preferentemente de caucho, en particular caucho de bromobutilo. Obsérvese que es posible utilizar un vial fabricado con varios materiales disponibles comercialmente, tal como un vial de vidrio. Además, es posible recubrir la pared interior del vial con, por ejemplo, silicona. El recipiente sellado o el recipiente hermético para ser llenado con la preparación en solución acuosa de la presente invención incluye un vial, pero también es posible utilizar una ampolla, una jeringa, una bolsa blanda o similar en lugar de un vial, y es preferible un vial o una jeringa. En el caso de usar una jeringa, está listo para usar como una jeringa precargada, que es más conveniente.

La presente invención proporciona además un supresor de la disminución de la viscosidad con el transcurso del tiempo para una preparación en solución acuosa de alginato de un alginato de metal monovalente que contiene una sal seleccionada entre una sal de metal monovalente y una realización de referencia de sal de amonio. Además, la presente invención proporciona un método para suprimir la disminución de la viscosidad con el transcurso del tiempo de la preparación en solución acuosa de un alginato de metal monovalente mediante la incorporación de una sal seleccionada entre una sal de metal monovalente y una sal de amonio en una preparación en solución acuosa de un alginato de metal monovalente.

En estos aspectos, es preferible usar el componente (b) que es una sal seleccionada entre una sal de metal monovalente y una sal de amonio de modo que la relación en masa del componente (a)/el componente (b) esté dentro del intervalo de 100/70 a 100/10 y, más preferentemente, dentro del intervalo de 100/60 a 100/20 con respecto al componente (a) que es un alginato de metal monovalente. Por lo tanto, es posible suprimir la disminución de la viscosidad con el transcurso del tiempo de la preparación en solución acuosa de un alginato de metal monovalente.

La presente invención también proporciona un método para estabilizar una preparación en solución acuosa de un alginato de metal monovalente que incluye la etapa de filtrar asépticamente una solución acuosa formada al disolver el componente (a) y el componente (b), seguido de secado en atmósfera no oxidante para concentrar la concentración del alginato de metal monovalente.

[Ejemplos]

A continuación, la presente invención se describe con mayor detalle mostrando ejemplos. Sin embargo, pero la presente invención no se limita a estos ejemplos.

Ejemplo 1

Se preparó una solución acuosa de alginato de sodio mediante el siguiente método.

(1) Método de preparación en solución acuosa de alginato de sodio

Se usaron alginato de sodio refinado (adquirido en KIMICA Corporation: ALG-1 (peso molecular promedio 250.000: medido mediante el método GPC-MALS: pureza (valor cuantitativo determinado) 98 %: viscosidad (solución al 1 % en masa, 20 °C) 525 mPa s: relación M/G 1,2), cloruro de sodio (fabricado por Merck & Co., Inc.) y agua (agua para inyectables: fabricado por Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd).

Se preparó una solución acuosa con una concentración de alginato de sodio del 1 % cargando un recipiente esterilizado con un volumen de 1 a 2 l con alginato de sodio refinado y cloruro de sodio junto con agua para inyectables, seguido de agitación y disolución a temperatura ambiente.

A continuación, esta solución de fármaco preparada se sometió a filtración aséptica usando un filtro de 0,22 pm (fabricado por Millipore) dentro de una bancada limpia.

(2) Concentración

La solución de fármaco preparada mediante el método anterior se llenó en un vial de vidrio que tenía un volumen de 20 ml como alginato de sodio seco en una cantidad de 102 mg por vial y se concentró de la manera habitual mediante el uso de un aparato de liofilización. Después de esto, el aire del vial se reemplazó por gas nitrógeno seco para formar un estado sellado usando una tapa. Por lo tanto, se preparó una solución acuosa con 2 % en masa de alginato de sodio y 0,9 % en masa de cloruro de sodio.

(3) Estabilidad con el transcurso del tiempo de la preparación de la solución acuosa de alginato de Na

Con el fin de evaluar el cambio de viscosidad con el transcurso del tiempo de la solución acuosa que tiene una concentración de alginato de Na del 2 % en masa obtenida en (2) anterior, la solución acuosa se almacenó a temperatura y humedad constantes a 25 °C y 60 % de HR (condiciones de aceleración) y 40 °C y 75 % de HR (condiciones adversas) para evaluar el cambio de viscosidad con el transcurso del tiempo.

En cuanto a la medición de la viscosidad, la medición se realizó con una viscosidad a 20 °C durante 3 minutos mediante el uso de una copa cilindrica de metal de dos ejes en un viscosímetro rotatorio RheoStress RS600 (fabricado por Thermo Haake GmbH) y el valor de medición empleado fue el promedio durante el intervalo entre 1 minuto después del inicio y hasta 2 minutos después del inicio.

(4) Resultados

La figura 1 muestra los resultados obtenidos.

A partir de los resultados en la Figura 1, se halló que, a 25 °C (condiciones de aceleración), la estabilidad se puede asegurar en almacenamiento en frío durante 2 años porque la disminución de la viscosidad es suave. En particular, se halló que la tasa de disminución de la viscosidad de tres meses es inferior al 1 % en las condiciones de aceleración de 25 °C y 60 % de HR. Además, se estimó que la tasa de disminución de la viscosidad a los tres meses fue de aproximadamente el 40 % del resultado de 2 meses a 40 °C y 75 % de HR.

Ejemplo 2

Se prepararon preparaciones de solución acuosa de alginato de sodio utilizando alginatos de sodio con diferentes pesos moleculares de acuerdo con el método del Ejemplo 1.

(1) Método de preparación en solución acuosa de alginato de sodio y concentración

Se usaron alginatos de sodio refinados ALG-1 (igual que el Ejemplo 1) y ALG-2 (adquiridos de KIMICA Corporation: peso molecular promedio 150.000: medido mediante el método GPC-MALS) para preparar preparaciones en solución acuosa con 2 % en masa (ALG-1) y 3,5 % en masa (ALG-2) de alginato de sodio. La concentración de cloruro de sodio fue del 0,9 % en masa en ambos casos.

(2) Estabilidad con el transcurso del tiempo de la preparación de la solución acuosa de alginato de Na

Con la finalidad de evaluar el cambio de viscosidad con el transcurso del tiempo de cada una de las soluciones acuosas de alginato de Na obtenidas en (1), las soluciones acuosas se almacenaron a temperatura y humedad constantes de 40 °C y 75 % de HR (condiciones adversas) para evaluar el cambio de viscosidad con el transcurso del tiempo según el método del Ejemplo 1.

(3) Resultados

La figura 2 muestra los resultados obtenidos.

A partir de los resultados para condiciones adversas en la Figura 2, se halló que la estabilidad se puede asegurar en almacenamiento en frío durante 2 años. Además, se halló que las tasas de disminución de la viscosidad de tres meses de ALG-1 y ALG-2 estimadas a partir de los resultados durante 3 semanas en las condiciones adversas de 40 °C y 75 % de HR fueron de aproximadamente 39 % y aproximadamente 45 %, respectivamente.

Ejemplo 3

Se prepararon varias preparaciones de alginato de sodio liofilizado mediante el siguiente método y luego se reconstituyeron asépticamente con agua para formar preparaciones en solución acuosa de alginato de sodio, que se midieron y evaluaron en términos de viscosidad con el transcurso del tiempo según el método del Ejemplo 1.

(1) Método de preparación en solución acuosa de alginato de sodio

Se usaron el mismo alginato de sodio refinado, cloruro de sodio (fabricado por Merck & Co., Inc.) y agua (agua para inyectables: fabricado por Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd.) como los usados en el Ejemplo 1.

Se preparó una solución de fármaco crudo para usar llenando un recipiente esterilizado con un volumen de 1 a 2 l con alginato de sodio refinado solo (alginato de sodio 5,1 g/l) o alginato de sodio refinado y cloruro de sodio (alginato de sodio 5,1 g/l: NaCl 2,25 g/l) junto con agua para inyectables, seguido de agitación y disolución a temperatura ambiente. A continuación, la solución de fármaco en bruto que se va a utilizar se sometió a filtración aséptica usando un filtro de 0,22 |jm (fabricado por Millipore) dentro de una bancada limpia y se llenó en un vial de vidrio con un volumen de 20 ml como un alginato de sodio seco en una cantidad de 102 mg por vial.

(2) Liofilización

Se liofilizó un vial de vidrio lleno con una solución acuosa de alginato de sodio en las siguientes condiciones mediante el uso de un aparato de liofilización.

Condiciones de liofilización: enfriar a -40 °C requirió 270 minutos y se realizó congelación completa a esta temperatura durante 600 minutos de retención. Después de esto, la temperatura a -10 °C requirió 240 minutos. A esta temperatura, la presión se redujo de modo que la presión dentro de la carcasa del liofilizador fuera de 3 Pa o menos, seguido de retención durante aproximadamente 120 horas para realizar el secado y hacer que el contenido de agua sea de aproximadamente el 2 % en masa.

Después de la liofilización, el aire del vial se reemplazó por gas nitrógeno seco y luego se formó un estado herméticamente sellado usando una tapa. El resultado se proporcionó para la siguiente prueba.

(3) Estabilidad con el transcurso del tiempo de la solución con 2 % en masa de alginato de sodio

El producto de alginato de sodio liofilizado obtenido en (2) anterior se disolvió en agua (agua para inyectables: fabricado por Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd.) para preparar las siguientes soluciones acuosas 1 y 2 que tienen una concentración de alginato de sodio del 2 % en masa. Además, un producto liofilizado con alginato de sodio refinado solo se disolvió en solución salina fisiológica para preparar una solución acuosa 3 que tenía una concentración de alginato de sodio del 2 % en masa.

solución acuosa 1: con NaCl durante la liofilización: reconstituido con agua para inyectables (Ejemplo 3-1) solución acuosa 2: sin NaCI durante la liofilización: reconstituido con agua para inyectables (Ejemplo de referencia 3 2)

solución acuosa 3: sin NaCl durante la liofilización: reconstituido con solución salina fisiológica (Ejemplo de referencia

3-3)

Para estas soluciones con 2 % en masa de alginato de sodio, la estabilidad con el transcurso del tiempo a 40 °C/75 % de HR, a 25 °C/60 % de HR y de 2 a 8 °C se evaluó en términos de cambio de viscosidad con el transcurso del tiempo.

La viscosidad se midió mediante el mismo método que en el Ejemplo 1.

Las figuras 3 a 5 muestran los resultados obtenidos.

Se ha descubierto a partir de los resultados en la Figura 3 que la presencia de NaCl durante la liofilización hace que la viscosidad disminuya suavemente (solución acuosa 1: Ejemplo 3-1: gradiente de la disminución de la viscosidad -548, tasa de disminución de la viscosidad a los tres meses de aproximadamente un 38 %), lo que permite suprimir la disminución de la viscosidad con el tiempo. En cambio, se ha descubierto que la ausencia de NaCl durante la liofilización hace que la viscosidad disminuya mucho con el tiempo (solución acuosa 2: Ejemplo de referencia 3-2: gradiente de la disminución de la viscosidad -623, tasa de disminución de la viscosidad a los tres meses de aproximadamente un 49 %) y que es imposible suprimir la disminución de la viscosidad con el tiempo, incluso cuando el NaCl está ausente durante la liofilización y se añade posteriormente (solución acuosa 3: Ejemplo de referencia 3-3: gradiente de la disminución de la viscosidad -702, tasa de disminución de la viscosidad a los tres meses de aproximadamente un 54 %). Obsérvese que se encuentra que la preparación del Ejemplo 3-1 tiene una tasa de disminución de la viscosidad a los tres meses de menos del 47 % en condiciones de 40 °C y 75 % de HR.

También se encuentra a partir de los resultados de la Figura 4 que la presencia de NaCl durante la liofilización h posible suprimir la disminución de la viscosidad con el tiempo, que la ausencia de NaCl durante la liofilización h que la viscosidad disminuya con el tiempo en gran medida y que es imposible suprimir la disminución de la viscosidad con el tiempo incluso cuando el NaCl está ausente durante la liofilización y se añade posteriormente. Obsérvese que se encuentra que la preparación del Ejemplo 3-1 tiene una tasa de disminución de la viscosidad a los tres meses de menos del 7 % en condiciones de 25 °C y 60 % de HR.

También se encuentra a partir de los resultados de la Figura 5 que la presencia de NaCl durante la liofilización h posible suprimir la disminución de la viscosidad con el tiempo, que la ausencia de NaCl durante la liofilización h que la viscosidad disminuya con el tiempo en gran medida y que es imposible suprimir la disminución de la viscosidad con el tiempo incluso cuando el NaCl está ausente durante la liofilización y se añade posteriormente. Obsérvese que se encuentra que la preparación del Ejemplo 3-1 tiene una tasa de disminución de la viscosidad a los tres meses de menos del 3 % en condiciones de almacenamiento de 2 °C a 8 °C.

Ejemplo 4

Se evaluó la estabilidad con el transcurso del tiempo de la solución al 2 % en masa de alginato de sodio preparada en el ejemplo 3-1 (solución acuosa 1) a 25 °C/60 % de HR y de 2 a 8 °C hasta el mes 18 en términos de cambio de viscosidad con el transcurso del tiempo. La viscosidad se midió mediante el mismo método que en el Ejemplo 1.

La figura 6 muestra los resultados obtenidos.

Se confirmó a partir de los resultados en la Figura 6 que, cuando NaCl está presente durante la liofilización, la preparación de la solución acuosa después de ser reconstituida con agua es estable durante un largo período de tiempo. Se encuentra a partir de los resultados de la prueba que, en la preparación del Ejemplo 3-1, la tasa promedio de disminución de la viscosidad de tres meses en condiciones de 25 °C y 60 % de HR es de aproximadamente el 6 % y menos del 7 %. Además, la preparación del Ejemplo 3-1 no experimenta una disminución sustancial de la viscosidad durante 18 meses en condiciones de almacenamiento de 2 a 8 °C y tiene una tasa de disminución de la viscosidad promedio de tres meses de menos de aproximadamente un 3 %.

Ejemplo 5

Se llenó asépticamente una bolsa de infusión que tenía un volumen de 5 L con 1,6 kg de la solución de fármaco preparada y filtrada asépticamente en (1) del Ejemplo 1. Se permitió que el gas nitrógeno seco fluyera en la bolsa de infusión y la concentración se realizó a presión atmosférica mientras se calentaba y agitaba adecuadamente en una bancada limpia para obtener una solución de fármaco preparada con un 2 % en masa de alginato de sodio y un 0,9 % en masa de cloruro de sodio (lote 1). Se obtuvo una solución de fármaco preparada de la misma manera que se ha descrito anteriormente excepto que se cambiaron las condiciones de calentamiento (lote 2). Esta solución se llenó asépticamente en un vial de vidrio que tenía un volumen de 20 ml, que se selló con una tapa para obtener una preparación en solución acuosa de alginato de sodio. Por separado, la solución se llenó asépticamente en una jeringa que tenía un volumen de 20 ml, que se selló con una tapa para obtener una jeringa precargada con una preparación en solución acuosa de alginato de sodio. En este caso, la operación de llenado aséptico se realizó en bancada limpia.

Para las soluciones llenas de viales descritas anteriormente con 2%en masa de alginato de sodio (lote 1 y lote 2), se evaluó la estabilidad con el transcurso de tiempo a 40 °C/70 % de HR hasta el mes 2 en términos de cambio de viscosidad con el transcurso del tiempo. La viscosidad se midió mediante el mismo método que en el Ejemplo 1. La figura 7 muestra los resultados obtenidos.

Se reveló a partir de los resultados en la Figura 7 que las tasas de disminución de la viscosidad de tres meses de las preparaciones del Ejemplo 5 (lote 1 y lote 2) estimadas a partir de los resultados de 2 meses a 40 °C y 75 % de HR fueron de aproximadamente el 35 % y aproximadamente el 37 %, respectivamente, que tenían la misma estabilidad que la de la preparación en solución acuosa reconstituida con agua después de la liofilización.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Una preparación en solución acuosa de alginato estéril, que comprende:

(c) agua, en donde

una concentración del componente (a) es del 1,5 % en masa o más y una concentración del componente (b) es del 0,5 al 2 % en masa.

2. La preparación en solución acuosa de alginato de acuerdo con la reivindicación 1, que se envasa en un recipiente sellado o en un recipiente hermético.

3. La preparación en solución acuosa de alginato de acuerdo con la reivindicación 1, que es una preparación lista para usar.

4. La preparación en solución acuosa de alginato de acuerdo con la reivindicación 1, que tiene estabilidad durante el almacenamiento.

5. La preparación en solución acuosa de alginato de acuerdo con la reivindicación 1, que se envasa en un recipiente sellado o en un recipiente hermético, que es una preparación lista para usar, y que tiene estabilidad durante el almacenamiento.

6. Una preparación en solución acuosa de alginato estéril, lista para usar, que se envasa en un recipiente sellado o en un recipiente hermético y que tiene estabilidad durante el almacenamiento, que comprende:

(c) agua, en donde

una concentración del componente (a) es del 1,5 % en masa o más, una concentración del componente (b) es del 0,5 al 2 % en masa y una viscosidad medida a 20 °C usando un viscosímetro rotatorio es de 2700 mPa s o más.

7. La preparación en solución acuosa de alginato de acuerdo con la reivindicación 1 o 6, en donde la sal seleccionada entre una sal de metal monovalente y una sal de amonio del componente (b) es cloruro de sodio.

8. La preparación en solución acuosa de alginato de acuerdo con la reivindicación 2 o 6, en donde el recipiente sellado o el recipiente hermético es un vial.

9. La preparación en solución acuosa de alginato de acuerdo con la reivindicación 2 o 6, en donde el recipiente sellado o el recipiente hermético es una jeringa precargada.

10. La preparación en solución acuosa de alginato de acuerdo con la reivindicación 1 o 6, que consiste en los componentes (a), (b) y (c).

11. La preparación en solución acuosa de alginato de acuerdo con la reivindicación 1 o 6, en donde una tasa de disminución de la viscosidad de tres meses de la preparación en solución acuosa de alginato satisface cualquiera de 1) menos del 3 % en caso de almacenamiento entre 2 y 8 °C,

2) menos del 7 % en caso de almacenamiento a 25 °C y

3) menos del 47 % en caso de almacenamiento a 40 °C.

12. La preparación en solución acuosa de alginato de acuerdo con la reivindicación 1 o 6 para su uso como dispositivo farmacéutico o médico.

13. La preparación en solución acuosa de alginato de acuerdo con la reivindicación 2 o 6, en donde un volumen del recipiente sellado o del recipiente hermético es de 2 a 50 ml.

14. La preparación en solución acuosa de alginato de acuerdo con la reivindicación 2 o 6, en donde el aire del recipiente sellado o del recipiente hermético se reemplaza con gas nitrógeno.

15. Un método para producir la preparación en solución acuosa de alginato de acuerdo con la reivindicación 1 o 6, que comprende:

16. Un método para producir la preparación en solución acuosa de alginato de acuerdo con la reivindicación 1 o 6, que comprende:

concentrar el filtrado; y

17. Un método para suprimir la disminución de la viscosidad con el transcurso del tiempo de una preparación en solución acuosa de un alginato de metal monovalente, que comprende:

incorporar una sal seleccionada entre una sal de metal monovalente y una sal de amonio en una solución acuosa de un alginato de metal monovalente.

18. Un método para suprimir la disminución de la viscosidad con el transcurso del tiempo de una preparación en solución acuosa de un alginato de metal monovalente, que comprende:

incorporar una sal seleccionada entre una sal de metal monovalente y una sal de amonio en una solución acuosa de un alginato de metal monovalente,

1) menos del 3 % en caso de almacenamiento entre 2 y 8 °C,

2) menos del 7 % en caso de almacenamiento a 25 °C y

3) menos del 47 % en caso de almacenamiento a 40 °C.

19. La preparación en solución acuosa de alginato de acuerdo con la reivindicación 1 o 6, que comprende además azúcares.

20. La preparación en solución acuosa de alginato de acuerdo con la reivindicación 1 o 6, que satisface

1) el componente (a) tiene un peso molecular promedio mediante el método GPC-MALS de 250.000 y la concentración del componente (a) es del 1,5 % en masa al 3 % en masa,

2) el componente (a) tiene un peso molecular promedio mediante el método GPC-MALS de 150.000 y la concentración del componente (a) es del 2 % en masa al 5 % en masa o

3) el componente (a) tiene un peso molecular promedio mediante el método GPC-MALS de 72.000 y la concentración del componente (a) es del 3 % en masa al 7 % en masa.

21. La preparación en solución acuosa de alginato de acuerdo con la reivindicación 1 o 6, en donde la relación en masa del componente (a)/el componente (b) es de 100/70 a 100/10.

22. La preparación en solución acuosa de alginato de acuerdo con la reivindicación 1 o 6, en donde una relación M/G en el componente (a) es de 0,4 a 2,0.

23. La preparación en solución acuosa de alginato de acuerdo con la reivindicación 1 o 6, en donde la sal de metal monovalente de ácido algínico del componente (a) tiene menos de 100 UE/g del valor de endotoxina medido mediante la prueba de endotoxina conforme a la Farmacopea Japonesa.

24. La preparación en solución acuosa de alginato estéril de acuerdo con la reivindicación 4 o 6, que satisface 1) una vida útil o límite de caducidad en el caso de almacenamiento de 2 a 8 °C es de 2 años o 3 años, o

2) la tasa de disminución de la viscosidad después del almacenamiento de 2 a 8 °C durante 2 años es inferior al 40 %.

25. El método de acuerdo con la reivindicación 15 o 16, en donde el filtrado se seca en una atmósfera no oxidante y luego se concentra.

26. La preparación en solución acuosa de alginato estéril de acuerdo con la reivindicación 1 o 6, en donde la sal de metal monovalente de ácido algínico del componente (a) es alginato de sodio.

27. La preparación en solución acuosa de alginato estéril de acuerdo con la reivindicación 11 o 18, en donde la tasa de disminución de la preparación de la solución acuosa de alginato se mide a 20 °C usando un viscosímetro rotatorio.

28. La preparación en solución acuosa de alginato estéril de acuerdo con la reivindicación 1 o 6 para su uso en un método médico para tratar una afección médica susceptible de ser tratada con agentes de regeneración de cartílago, agentes terapéuticos para trastornos del cartílago, agentes de relleno para el daño del cartílago, agentes terapéuticos para trastornos del disco intervertebral y agentes terapéuticos para trastornos del menisco.