ES2984396T3

ES2984396T3 - Composición tópica ocular que contiene metabolitos de la fermentación de lactobacillus

Info

Publication number: ES2984396T3
Application number: ES20853537T
Authority: ES
Inventors: Elena Solfato; Roccaro Andrea Sudano; Cristina Maria Concetta Zappulla; Carmela Giovanna Spoto; Donato Spina; Veronica Pepe; Manuela Santonocito; Angelo Pricoco; Santa Viola; Maria Cristina Curatolo; Maria Grazia Mazzone; Pasquale Giuseppe De; Francesco Giuliano
Original assignee: SIFI SpA
Current assignee: SIFI SpA
Priority date: 2019-12-05
Filing date: 2020-12-04
Publication date: 2024-10-29
Anticipated expiration: 2040-12-04
Also published as: IT201900023142A1; EP4069196C0; JP7824875B2; EP4069196B1; CN114901254B; US20230047895A1; CN114901254A; JP2023505153A; WO2021111372A1; EP4069196A1

Abstract

La presente invención se refiere a una composición tópica ocular tamponada estéril que contiene metabolitos de la fermentación de Lactobacillus perteneciente a las especies casei o paracasei y para uso oftálmico de la composición en la prevención o tratamiento de infecciones oculares microbianas, alergias oculares, queratoconjuntivitis primaveral y queratoconjuntivitis seca y blefaritis. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN

Composición tópica ocular que contiene metabolitos de la fermentación de lactobacillus

CAMPO DE LA INVENCIÓN

[0001] La presente invención se refiere a una composición tópica ocular estable que contiene metabolitos de la fermentación de Lactobacillus.

[0002] La invención tiene su origen en el campo oftálmico y el de los colirios.

[0003] En particular, la invención se refiere a una composición para uso tópico para administración ocular que contiene un posbiótico como principio activo y que tiene una formulación específica que mantiene estable el posbiótico en solución acuosa.

ANTECEDENTES

[0004] Los probióticos son microorganismos vivos que ejercen un efecto beneficioso para el huésped cuando se administran en cantidades biológicamente activas. Los posbióticos son subproductos del proceso de fermentación realizado por los probióticos.

[0005] Los posbióticos se refieren a factores solubles, es decir, productos o subproductos metabólicos, secretados por bacterias vivas o liberados después de la lisis bacteriana, tales como enzimas, péptidos, ácidos teicoicos, muropéptidos, polisacáridos, proteínas de la superficie celular y ácidos orgánicos derivados de peptidoglucanos.

[0006] El uso de posbióticos en el área dietética y farmacéutica está en constante aumento al considerarse productos con actividad biológica y un alto perfil de seguridad.

[0007] También se conoce el uso de probióticos en forma de colirios, por ejemplo de Bonniet al.

[0008] El uso de posbióticos en el sector oftálmico resulta difícil debido a su baja estabilidad en solución acuosa. El documento de patente WO2018/024833 divulga una composición que comprende un producto fermentado de especies de Lactobacillus casei o paracasei.

[0009] Por lo tanto, existe la necesidad de disponer de formulaciones oftálmicas que contengan posbióticos que permanezcan estables.

[0010] Uno de los objetivos de la presente invención radica en el hecho de proporcionar una composición de uso tópico para administración ocular que contenga un posbiótico como componente biológicamente activo.

SUMARIO

[0011] Actualmente se han identificado composiciones oftálmicas con alta estabilidad que contienen un posbiótico específico como componente biológicamente activo y constituyen el objeto de la presente invención.

[0012] Tales composiciones tienen una formulación que mantiene estable el posbiótico en la solución oftálmica.

[0013] En particular, las composiciones de la invención previenen y reducen sustancialmente el componente proteico del posbiótico provocando fenómenos de inestabilidad como la agregación proteica derivada del cambio de la estructura terciaria y cuaternaria de las proteínas o de la desnaturalización de las mismas.

[0014] Según un primer aspecto, se proporciona una composición para uso tópico ocular que comprende un posbiótico que es un producto fermentado de las especies Lactobacillus casei o paracasei,

un sistema tampón que comprende hidrogenofosfato de sodio, en particular monohidrato, fosfato disódico, en particular dodecahidrato,

un agente isotonizante que comprende cloruro de magnesio y calcio,

un vehículo de base acuosa fisiológicamente aceptable,

teniendo dicha composición un pH comprendido entre 6,7 y 6,9, preferentemente entre 6,8 y 6,9.

[0015] Las composiciones según la invención pueden comprender además cualquier tampón, agente isotonizante y conservante, como se describe a continuación en detalle.

[0016] Las composiciones oftálmicas así obtenidas presentan una capacidad sorprendente para actuar a nivel de la superficie ocular y por tanto permiten realizar una terapia tópica, con alta eficacia y un amplio margen de seguridad, adaptada para prevenir o curar enfermedades en este segmento ocular. La nueva forma de terapia se puede utilizar en combinación con otras terapias conocidas para la misma enfermedad.

DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS

[0017]

Figura 1: Porcentajes de inhibición microbiana obtenidos del ensayo de antiadherencia realizado en dos lotes a los meses T0 y T6 en condiciones de estabilidad a largo plazo a 25 °C y aceleradas a 40 °C. Los datos representan la media ± SEM de tres réplicas y el análisis estadístico se realizó mediante ANOVA unidireccional seguido de la prueba de Bonferroni.

Figura 2: (A-B) Porcentaje de viabilidad celular en función de las concentraciones escalares de las formulaciones ensayadas según el protocolo STRE, bajo condiciones de lavado/sin lavado. Los datos representan la media ± SEM de tres réplicas y el análisis estadístico se realizó mediante una prueba t de muestra frente a un límite del 50 %: * p < 0,0001 frente a la condición límite de lavado; ### p< 0,001 y //////// p< 0,0001 frente a la condición límite sin lavado. ;Figura 3: (A-E) pH, valores de tamaño, osmolalidad, pZ y PDI mostrados en el gráfico en función del tiempo de estudio, en condiciones de estabilidad acelerada 40±2 °C/75±5 RH y a largo plazo 25±2 °C/60±5 % RH. ;Figura 4: (A-E) pH, valores de tamaño, osmolalidad, pZ y PDI mostrados en el gráfico en función del tiempo de estudio, en condiciones de estabilidad acelerada 40±2 °C/75±5 RH y a largo plazo 25±2 °C/60±5 % RH. ;Figura 5A: ilustra una reproducción fotográfica de la formulación que contiene posbiótico obtenida a partir de la fermentación de Lactobacillus paracasei CNCM I-5220 en agua y NaCl según el Ejemplo 2, mantenido durante tres semanas a 40 °C; ;Figura 5B: ilustra una reproducción fotográfica de la formulación que contiene posbiótico obtenida a partir de la fermentación de Lactobacillus paracasei CNCM I-5220 en agua y NaCl según el Ejemplo 2, mantenido durante una semana a 40 °C; ;;DESCRIPCIÓN DETALLADA ;;[0018] La presente invención se origina a partir del hallazgo de condiciones específicas que permiten que una composición/solución acuosa que contiene un posbiótico como se define en el presente documento permanezca estable y se pueda prevenir o reducir sustancialmente la desnaturalización de sus componentes proteicos. ;;[0019] Estas condiciones son a) la selección de un pH de la solución en el intervalo de 6,7 a 6,9, preferentemente de 6,8 a 6,9 usando un tampón o sistema tampón adecuado y b) la presencia en la solución de sales bivalentes de calcio y magnesio tales como cloruro de magnesio y cloruro de calcio. ;;[0020] El Solicitante también ha observado cómo la regulación efectiva del pH en el intervalo deseado se obtiene utilizando un tampón de hidrogenofosfato de sodio y fosfato disódico. ;;[0021] El objeto de la presente invención es una composición oftálmica como se define en la reivindicación 1. ;;[0022] Otras formas de realización de la composición se definen en las reivindicaciones dependientes 2 a 9 adjuntas. ;;[0023] El componente biológicamente activo de la composición comprende un posbiótico, en particular un producto de fermentación a partir de cepas bacterianas pertenecientes a las especies Lactobacillus casei o paracasei, preferentemente Lactobacillus paracasei. ;;[0024] Según una forma de realización preferida, el prebiótico es la cepa de Lactobacillus casei CNCMI-1390 presentada el 26 de julio de 2017 según el Tratado de Budapest ante la CNCM (Collection Nationale de Cultures de Microorganismes, Instituto Pasteur, París, FR) n.° I-5220. ;;[0025] Según algunas formas de realización, la composición contiene el posbiótico en una cantidad del 0,05 al 5 %, del 0,1 al 1,9 % del 0,2 al 1 % peso/volumen (g/100ml). ;;[0026] La composición de la invención contiene un tampón o sistema tampón que comprende hidrogenofosfato de sodio, en particular monohidrato, fosfato disódico en particular dodecahidrato. ;;[0027] Preferentemente, la relación entre: Hidrogenofosfato de sodio monohidrato/fosfato disódico dodecahidrato 16/41=0,39 ;;[0028] Según algunas formas de realización, la composición comprende un tampón adicional que comprende citrato de sodio. ;;[0029] La composición de la invención comprende un agente isotonizante que comprende sales de cloruro de magnesio, en particular hexahidrato y cloruro de calcio, en particular dihidrato. ;[0030] Preferentemente, el cloruro de magnesio es cloruro de magnesio hexahidrato y el cloruro de calcio es dihidrato. Preferentemente, la relación entre: Cloruro de magnesio hexahidrato/Cloruro de calcio dihidrato = 10/7=1,42. ;[0031] Según algunas formas de realización, la composición de la invención comprende un agente isotonizante adicional que comprende glicerol. ;[0032] Normalmente, la composición de la invención contiene un vehículo de base acuosa fisiológicamente aceptable en el que se dispersa el posbiótico descrito en el presente documento. Preferentemente el agua está purificada. ;[0033] La composición de la invención tiene un pH comprendido entre 6,7 y 6,9, preferentemente de 6,8 a 6,9. Por lo tanto, los componentes de la composición: agentes tamponantes, isotonizantes, están presentes en la composición de la invención en una cantidad tal que se obtenga un pH de 6,7 a 6,9, preferentemente de 6,8 a 6,9. ;[0034] Según una forma de realización, la composición de la invención tiene la siguiente formulación: ;; ;; [0035] Según una forma preferida, la composición tiene la formulación del Ejemplo 3. Las composiciones de la invención son estables, como se define en el presente documento. ;[0036] Además, en la composición, la combinación de tampón de hidrogenofosfato de sodio, preferentemente monohidrato y fosfato disódico, preferentemente dodecahidrato, en cantidades tales que proporcionen un pH de 6,7 a 6,9, con un agente isotonizante basado en cloruro de magnesio y cloruro de calcio, hace que la composición sea estable. ;[0037] En el presente documento, el término "estable" significa que la composición tiene una dispersión (tamaño) media de partículas < 200 nm, en particular en lo que respecta al posbiótico, a 40 °C y 25 °C a los seis meses. Por lo tanto, en las condiciones de prueba, no se producen variaciones significativas, es decir, aumento de tamaño por encima de 200 nm a 25 °C o 40 °C, atribuible a la formación de agregados de material que se origina a partir del posbiótico. ;[0038] Dentro del alcance de la presente invención, el término posbiótico significa un fermentado o producto de fermentación de las especies Lactobacillus casei o Lactobacillus paracasei o mezclas de los mismos y en particular de un producto fermentado de Lactobacillus paracasei CNCM I-5220. ;[0039] Se ha observado que cuando la composición según una cualquiera de las formas de realización anteriores tiene un efecto barrera sobre las células epiteliales, debido a la presencia de una mezcla de biotensioactivos, glicoproteínas y ácidos orgánicos y péptidos presentes en el posbiótico, estos componentes del posbiótico pueden prevenir la unión de bacterias patógenas a la mucosa ocular. Por consiguiente, la composición realiza una acción preventiva o de tratamiento de infecciones oculares. ;[0040] Además, la composición tiene actividad inmunomoduladora y puede aplicarse en la prevención y/o tratamiento de alergias y/o inflamaciones oculares. ;[0041] Las composiciones pueden estar en forma de una dosis única o de dosis múltiples. ;[0042] En particular, el componente tamponante está presente en la composición en una concentración tal que se obtenga/mantenga un pH comprendido entre 5 y 8, compatible con los tejidos oculares y con los principios activos transportados. ;[0043] Preferentemente, la composición es isotónica con el líquido lagrimal y tiene un valor comprendido entre 270 y 310 mOsm/kg. ;[0044] Preferentemente, la composición de la invención es un colirio o un gel oftálmico. ;[0045] Las composiciones según la invención formuladas en dosis múltiples también pueden contener conservantes antimicrobianos tales como, por ejemplo: parabenos, sales de amonio cuaternario, polihexametilenbiguanida (PHMB) y otros posiblemente comprendidos entre los que pueden usarse en composiciones para uso oftálmico. El disolvente usado en las composiciones es preferentemente agua o una solución acuosa de uno o más componentes compatibles con el uso oftálmico tópico. ;;[0046] Para fines de administración, las composiciones mencionadas pueden presentarse en forma de colirio o en forma de líquido o gel. ;;[0047] Otro objeto de la invención es el uso oftálmico tópico de las composiciones definidas anteriormente en la preparación de un medicamento para el tratamiento o prevención de la inflamación ocular y/o las alergias. ;;[0048] La composición de la invención puede usarse en el tratamiento de alergias oculares, queratoconjuntivitis primaveral y queratoconjuntivitis seca y blefaritis. ;;[0049] La composición de la invención también se puede aplicar en la prevención de la adherencia de un cuerpo extraño o un microorganismo a la superficie del ojo, como se demuestra experimentalmente en el siguiente Ejemplo 1. ;;[0050] Los siguientes ejemplos ilustran adicionalmente la invención sin constituir limitación alguna de la misma. ;EJEMPLO 1 ;;[0051] En el presente estudio experimental, se usó la formulación del Ejemplo 3, que contiene un posbiótico derivado del proceso de fermentación de Lactobacillus paracasei CNCM I-5220, denominado como EyeLac® en lo que sigue. Se han desarrollado diferentes ensayos para evaluar el efecto antiadherente, seguridad y estabilidad de dos lotes de la composición EyeLac® (R&D1907, R&D1908). ;;Métodos: ;;[0052] La propiedad antiadherente de las formulaciones R&D1907 y R&D1908 con respecto al vehículo (VHC) se evaluó frente a la cepa deStaphylococcus aureus(S.a.) ATCC 43300 usando el ensayo antiadherencia. En particular, se añadieron 200 pl de cada formulación a cada pocillo y la placa se incubó a 4 °C durante 18 h. Después de tal período, el elemento de prueba se retiró y se reemplazó con el mismo volumen que la suspensión bacteriana de S.a. ATCC 43300 a una densidad de 3*108 ufc/ml y la placa se incubó durante 4 h a 4 °C, para promover la adherencia del microorganismo. Después de 4 h, se realizaron dos lavados en solución salina tamponada con fosfato (PBS) para eliminar cualquier suspensión bacteriana que no se adhiriera a los pocillos, mientras que los microorganismos que se habían adherido se fijaron añadiendo 200 pl de metanol al 99 % por pocillo e incubando la placa durante 15 minutos a temperatura ambiente (TA). A continuación, se eliminó el metanol y la placa se incubó a 37 °C durante 5 minutos para permitir la evaporación del metanol residual. Finalmente, la coloración de los microorganismos adheridos se realizó añadiendo a cada pocillo 200 pl de violeta cristal al 2 % durante 5 minutos a temperatura ambiente. Posteriormente, se eliminó el exceso de tinte y el que estaba unido a los microorganismos en adherencia se disolvió añadiendo 200 pl de ácido acético glacial al 33 % por pocillo. La densidad óptica por pocillo se midió leyendo a 595 nm en un espectrofotómetro. El ensayo de antiadherencia se realizó en todos los lotes a 25 °C y 40 °C tanto en el tiempo cero (T0) como a los 6 meses (T6). Los datos representan la media ± SEM de tres réplicas y el análisis estadístico se realizó mediante ANOVA unidireccional seguido de la prueba de Bonferroni.

[0053] El perfil de seguridad de las formulaciones se evaluó en la línea celular epitelial de la córnea humana HCE mediante un protocolo de citotoxicidad modificado con respecto al estándar que prevé la exposición repetida al elemento de prueba durante períodos de tratamiento cortos (STRE). Las células se trataron repetidamente (6X) durante cinco minutos con ambas formulaciones R&D1907 y R&D1908 a diferentes concentraciones (2,5, 5, 10, 20, 100 %). Después de cada tratamiento el protocolo siguió dos condiciones diferentes: Lavado: Después de 5 minutos de contacto en el HCE, el tratamiento se eliminó lavando con PBS. Esta condición representa lo que sucedein vivocuando los párpados están cerrados, en el que parte del colirio es arrastrado por la película lagrimal. Sin lavado: Después de 5 minutos de tratamiento en el HCE, el colirio se retira sin ningún lavado. Esta condición representa una situación "exagerada" del anterior (lavado) y puede compararse con una situación en la que hay una alteración del volumen de la película lagrimal.

[0054] En ambos protocolos descritos, entre un tratamiento y el siguiente, hubo un período de "recuperación" de 90 minutos en medio de cultivo completo a 37 °C. Una vez transcurridos los tiempos indicados, la viabilidad celular se evaluó mediante ensayo MTT.

[0055] Valores de viabilidad celular inferiores al 50 % indican citotoxicidad (DB-ALM: protocolo n.° 17). Para evaluar el perfil de estabilidad de la formulación se tuvieron en cuenta dos condiciones de temperatura diferentes: un estudio de estabilidad a largo plazo 25±2 °C/60±5 % RH y una condición acelerada a 40±2 °C/75±5 % RH. Durante el estudio de estabilidad, se evaluaron los siguientes parámetros químicos/físicos: valor de pH, osmolalidad y distribución media de partículas (tamaño), potencial zeta (pZ) e índice de polidispersidad (PDI) en diferentes intervalos de tiempo (0, 1, 2, 3 y 6 meses).

Resultados:

[0056] Prueba antiadherente: todos los lotes de la formulación en estudio demostraron actividad antiadherente hacia S.a. ATCC 43300 en ambas temperaturas probadas, con valores de inhibición microbiana de hasta el 32,3 % respecto al VHC (Fig. 1). Además, el efecto antiadherente parece mantenerse inalterado hasta 6 meses. De hecho, no se detectaron diferencias estadísticamente significativas entre los meses T0 y T6 de cualquiera de las formulaciones, ni entre las propias formulaciones (R&D1907, R&D1908).

[0057] Evaluación de seguridad: Los resultados relacionados con el ensayo de viabilidad celular realizado en el HCE han demostrado que los lotes R&D1907 y R&D1908, siguiendo los tratamientos realizados según el protocolo STRE, no son citotóxicos en ninguna de las concentraciones probadas, ni en condiciones de lavado ni en condiciones sin lavado (Fig. 2 A-B).

[0058] Estudios de estabilidad: Los datos del estudio de estabilidad para los dos lotes de formulación se proporcionan en el gráfico en función de los tiempos del estudio, respectivamente en la Fig.3 (A-E) y la Fig.4 (A-E). Durante el estudio de estabilidad no se observaron diferencias significativas en los parámetros químico-físicos (pH, tamaño, PDI, pZ y osmolalidad), ya sea en condiciones de estabilidad acelerada o en condiciones de estabilidad a largo plazo. El producto puede considerarse estable.

Conclusiones:

[0059] Los resultados sugieren que la formulación tópica para los ojos es segura, estable y caracterizada por una actividad antiadherente debido a la presencia de una mezcla de biotensioactivos, proteínas y ácidos orgánicos. Estos resultados muestran que dicha formulación puede ser útil para prevenir enfermedades en las que la función de barrera del epitelio conjuntival está comprometida, tal como infecciones oculares, alergias y queratoconjuntivitis.

EJEMPLO 2

[0060] Se realizaron pruebas con el propósito de verificar cómo la selección del pH en el intervalo de 6,7 a 6,9, en particular, de 6,8 a 6,9, es muy importante con el fin de mantener estable la composición y prevenir la precipitación de fracciones proteicas del componente posbiótico biológicamente activo.

[0061] El pH preferido de la formulación ensayada es igual a 6,8-6,9(Formulación 1del Ejemplo 3), mientras que el pH de la solución que contiene el posbiótico obtenido de la fermentación de Lactobacillus paracasei CNCM I-5220 - en adelante en el presente documento denominado posbiótico - en ausencia de cualquier tampón es igual a 6,3.

[0062] La composición de la invención tiene un pH que contribuye a mantener la estructura tridimensional terciaria y cuaternaria de las proteínas del posbiótico para que no se desnaturalicen y formen agregados. Los datos medios de dispersión (tamaño) de las partículas fueron óptimos para los lotes R&D 1907 y 1908 al tener un tamaño < 200 nm y durante el estudio de estabilidad tanto a 40 °C como a 25 °C hasta seis meses, no se destacaron variaciones significativas, es decir, aumento de tamaño debido a la formación de agregados.

[0063] La presencia en la formulación de sales de calcio y magnesio contribuye a la estabilización y el glicerol, además de tener una función isotonizante, también tiene una función de agente viscosizante/suspensor. La presencia de sales divalentes de calcio y magnesio es muy importante ya que pueden provocar la formación de interacciones débiles con los grupos (-COO-) presentes en las proteínas, estabilizando la estructura proteica.

[0064] Los ensayos sobre una formulación en ausencia de un sistema tampón de hidrogenofosfato de sodio y fosfato disódico opcionalmente en forma de hidrato (p. ej. monohidrato el primero y dodecahidrato el segundo) pero en presencia de agente isotonizante, no han conducido a una formulación estable, ya que después de 1 semana de estudio a 40 °C se observa la formación de precipitados en la formulación, como se ilustra en la Figura 5B.

Formulación2 (no conforme a las reivindicaciones)

[0065]

continuación

[0066] Se realizaron otras pruebas en los siguientes tampones con un valor de pH igual a 5,6-5,8 (formulación 3 y formulación 4), pero sin obtener resultados satisfactorios como a concentraciones más bajas de posbiótico (0,1 %), los valores promedio de dispersión (tamaño) de partículas obtenidos son en ambos casos superiores a un tamaño > 200 nm. El tamaño de la muestra es alto y poco uniforme. Estos factores son un indicador de la agregación de proteínas y la inestabilidad de la formulación.

Formulación 3(no conforme a las reivindicaciones)

[0067]

Tabla 1. La formulación 3 Estudio a T=1 semana

Formulación 4(no conforme a las reivindicaciones)

[0068]

Tabla 2. La formulación 4 Estudio a T=1 semana

EJEMPLO 3

[0069] Formulación de una solución para uso oftálmico

Claims

REIVINDICACIONES 1. Una composición tópica ocular estable que comprende: un posbiótico, que es un producto fermentado de una especieLactobacillus caseioLactobacillus paracaseio mezclas de las mismas, un vehículo líquido, que preferentemente es agua, un sistema tampón que comprende hidrogenofosfato de sodio, preferentemente monohidrato y fosfato disódico, preferentemente dodecahidrato, en cantidades para producir un pH de 6,7 a 6,9, preferentemente de 6,8 a 6,9, un agente isotonizante que comprende sales de cloruro de magnesio, en particular hexahidrato y cloruro de calcio, en particular dihidrato.
2. La composición según la reivindicación 1, en donde el posbiótico es un producto fermentado de la cepaLactobacillus casei,c Nc MI-1390, presentada el 26 de julio de 2017 ante CNCM (Collection Nationale de Cultures de Microorganismes, Instituto Pasteur, París, Francia) n.° I-5220.
3. La composición según la reivindicación 1 o 2, que comprende un agente isotonizante adicional seleccionado de cloruro de sodio, cloruro de potasio y mezclas de los mismos.
4. La composición según una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, que tienen la siguiente composición:
5. La composición según una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, que comprende además un agente isotonizante de suspensión basado en glicerol.
6. La composición según una cualquiera de las reivindicaciones 1-5, que comprende un tampón adicional que es citrato de sodio.
7. La composición según una cualquiera de las reivindicaciones 1-6, que tiene la siguiente formulación:
8. La composición según una cualquiera de las reivindicaciones 1-7, caracterizada por una relación entre: cloruro de magnesio hexahidrato/cloruro de calcio dihidrato = 10/7 = 1,42 y/o una relación hidrogenofosfato de sodio monohidrato/fosfato disódico dodecahidrato = 16/41 = 0,39.
9. La composición según una cualquiera de las reivindicaciones 1-8, caracterizada por una dispersión (tamaño) promedio de partículas < 200 nm a 40 °C después de seis meses.
10. La composición según una cualquiera de las reivindicaciones 1-9, para su uso en la prevención o el tratamiento de infecciones oculares microbianas o para el tratamiento de alergias oculares, queratoconjuntivitis primaveral, queratoconjuntivitis seca, blefaritis.
11. La composición según una cualquiera de las reivindicaciones 1-9, para su uso para evitar que un cuerpo externo o un microorganismo se adhiera a la superficie del ojo.