JP2023505153A - 乳酸菌発酵代謝物を含有する眼科局所用組成物 - Google Patents
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Abstract
本発明は、カゼイ種又はパラカゼイ種に属する乳酸菌の発酵代謝物を含む、微生物性眼感染症、眼アレルギー、春季カタル、乾性角結膜炎及び眼瞼炎の予防又は治療における眼科用の滅菌緩衝眼科局所用組成物に関する。【選択図】図１
Description
本発明は、乳酸菌発酵代謝物を含有する安定な眼科局所用組成物に関するものである。
本発明は、眼科分野及び点眼薬の分野に由来する。
特に、本発明は、ポストバイオティクスを有効成分として含み、かつポストバイオティクスが水溶液中に安定するように保持する特定の製剤を有する、眼への投与のための局所使用組成物（ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ ｆｏｒ ｔｏｐｉｃａｌ ｕｓｅ）に関する。
プロバイオティクスは、生物学的に活性な量で投与される場合に宿主に有益な効果を発揮する生きた微生物である。ポストバイオティクスは、プロバイオティクスによって行われる発酵過程の副産物である。
ポストバイオティクスとは、酵素、ペプチド、テイコ酸、ムロペプチド、多糖類、細胞表面のタンパク質、ペプチドグリカン由来の有機酸などの、生きた細菌により分泌されるか又は細菌溶解後に放出された可溶性因子、すなわち代謝産物又は副産物を指す。
ポストバイオティクスは、生物学的活性を持ち、安全性の高い製品であると考えられているため、栄養学および薬学領域での利用が常に増加している。
点眼薬の形態でのプロバイオティクスの使用も、例えば、Ｂｏｎｎｉらにより知られている。
ポストバイオティクスは、水溶液中での安定性が低いため、眼科分野での使用が困難である。
したがって、安定性を保つポストバイオティクスを含む利用可能な眼科用製剤を提供する必要がある。
本発明の目的の１つは、生物学的活性成分としてポストバイオティクスを含有する眼科局所用組成物を提供するということにある。
生物学的活性成分として特定のポストバイオティクスを含有する高い安定性を有する眼科用組成物が現在同定されており、本発明の主題を形成する。
そのような組成物は、眼科用液剤中のポストバイオティクスを安定に維持する製剤を有する。
特に、本発明の組成物は、ポストバイオティクスのタンパク質成分が、タンパク質の三次及び四次構造の変化又はその変性に由来するタンパク質凝集などの不安定現象を引き起こすことを防止し、実質的に低減するものである。
第１の態様によれば、以下を含む眼局所用組成物が提供される。
ラクトバチルス・カゼイ種又はラクトバチルス・パラカゼイ種（Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｃａｓｅｉ ｏｒ ｐａｒａｃａｓｅｉ ｓｐｅｃｉｅｓ）の発酵産物であるポストバイオティクスと、
特に一水和物であるリン酸水素ナトリウム、及び特に十二水和物であるリン酸二ナトリウムを含む緩衝系（ｂｕｆｆｅｒ ｓｙｓｔｅｍ）と、
塩化マグネシウム、塩化カルシウム及びそれらの混合物を含む等張化剤と、
生理学的に許容される水性担体と、を含み、
前記組成物は、ｐＨが６．７～６．９、好ましくは６．８～６．９である。本発明に係る組成物は、以下に詳細に説明するように、任意の緩衝剤、等張化剤及び防腐剤を更に含んでもよい。
ラクトバチルス・カゼイ種又はラクトバチルス・パラカゼイ種（Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｃａｓｅｉ ｏｒ ｐａｒａｃａｓｅｉ ｓｐｅｃｉｅｓ）の発酵産物であるポストバイオティクスと、
特に一水和物であるリン酸水素ナトリウム、及び特に十二水和物であるリン酸二ナトリウムを含む緩衝系（ｂｕｆｆｅｒ ｓｙｓｔｅｍ）と、
塩化マグネシウム、塩化カルシウム及びそれらの混合物を含む等張化剤と、
生理学的に許容される水性担体と、を含み、
前記組成物は、ｐＨが６．７～６．９、好ましくは６．８～６．９である。本発明に係る組成物は、以下に詳細に説明するように、任意の緩衝剤、等張化剤及び防腐剤を更に含んでもよい。
このようにして得られた眼科用組成物は、眼の表面レベルで作用する驚くべき能力を示すため、この眼の部分（ｏｃｕｌａｒ ｓｅｇｍｅｎｔ、眼体節）の疾患を予防又は治癒するように適合された、有効性が高く安全マージンが広い局所治療法を実行することを可能にする。この新しい形態の治療法は、同じ疾患に対する他の既知の治療法と組み合わせて使用することができる。
本発明は、本明細書で定義されるポストバイオティクスを含む組成物／水溶液がその安定を保持し、ポストバイオティクスのタンパク質成分の変性を防止するか又は大幅に低減することを可能にする特定の条件を見出したことに由来する。
これらの条件は、ａ）適切な緩衝剤又は緩衝系を用いて、６．７～６．９の範囲、好ましくは６．８～６．９の範囲の溶液のｐＨの選択と、ｂ）塩化マグネシウム及び塩化カルシウムなどの二価カルシウム及びマグネシウム塩の溶液中の存在などである。
出願人は、また、リン酸水素ナトリウム及びリン酸二ナトリウムの緩衝剤を使用して、所望の範囲におけるｐＨの効果的な調節がどのように得られるかも観察した。
本発明の主題は、請求項１に定義されるような眼科用組成物である。
組成物の更なる実施形態は、添付の従属請求項２～９に定義される。
組成物の生物学的活性成分は、ポストバイオティクスを含み、特にラクトバチルス・カゼイ種又はラクトバチルス・パラカゼイ種、好ましくはラクトバチルス・パラカゼイに属する細菌株からの発酵産物を含む。
好ましい実施形態において、プレバイオティクス（プロバイオティクス）は、ＣＮＣＭ（Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ Ｎａｔｉｏｎａｌｅ ｄｅ Ｃｕｌｔｕｒｅｓ ｄｅ Ｍｉｃｒｏｏｒｇａｎｉｓｍｅｓ、Ｉｎｓｔｉｔｕｔ Ｐａｓｔｅｕｒ、Ｐａｒｉｓ、ＦＲ）番号Ｉ－５２２０でブダペスト条約に従って、２０１７年７月２６日に寄託されたラクトバチルス・カゼイＣＮＣＭＩ－１３９０の株である。
いくつかの実施形態において、組成物は、０．０５～５％、０．１～１．９％、０．２～１％の重量／体積（ｇ／１００ｍｌ）の量のポストバイオティクスを含む。
本発明の組成物は、特に一水和物であるリン酸水素ナトリウム、及び特に十二水和物であるリン酸二ナトリウムを含む緩衝剤又は緩衝系を含む。
好ましくは、リン酸水素ナトリウム一水和物／リン酸二ナトリウム十二水和物の比が１６／４１＝０．３９の比率である。
いくつかの実施形態において、組成物は、クエン酸ナトリウムを含む更なる緩衝剤を含む。
本発明の組成物は、塩化マグネシウム、塩化カルシウム及びそれらの混合物から選択される少なくとも１つの等張化剤を含む。好ましい実施形態において、等張化剤は、塩化マグネシウム及び塩化カルシウムを含む。好ましくは、塩化マグネシウムは、塩化マグネシウム六水和物であり、塩化カルシウムは二水和物である。好ましくは、塩化マグネシウム六水和物／塩化カルシウム二水和物の比が１０／７＝１．４２の比率である。
いくつかの実施形態において、本発明の組成物は、グリセロールを含む更なる等張化剤を含む。
典型的には、本発明の組成物は、本明細書に記載されているポストバイオティクスが分散される生理学的に許容される水ベースの担体を含む。好ましくは、水は精製されたものである。
本発明の組成物は、ｐＨが６．７～６．９、好ましくは６．８～６．９である。したがって、組成物の成分である緩衝剤、等張化剤は、ｐＨを６．７～６．９、好ましくは６．８～６．９にするような量で本発明の組成物中に存在する。
一実施形態において、本発明の組成物は、以下の製剤を有する：
好ましい形態によれば、組成物は、実施例３の製剤を有する。本発明の組成物は、本明細書で定義されるように、安定である。
更に、組成物において、ｐＨを６．７～６．９にするような量のリン酸水素ナトリウム緩衝液、好ましくは一水和物、及び好ましくは十二水和物であるリン酸二ナトリウムと、塩化マグネシウム及び塩化カルシウムに基づく等張化剤との組み合わせにより、組成物は、安定なものになる。
本明細書において、「安定」という用語は、組成物が、特にポストバイオティクスに関して、４０℃及び２５℃で６ヶ月で、平均粒子分散（サイズ）≦２００ｎｍであることを意味する。したがって、試験条件下で、ポストバイオティクスに由来する物質の凝集体の形成に起因する有意な変動、すなわち、２５℃又は４０℃で２００ｎｍを超えるサイズの増加は、発生しない。
本発明の範囲内で、ポストバイオティクスという用語は、ラクトバチルス・カゼイ種、ラクトバチルス・パラカゼイ種又はそれらの混合物の発酵産物、特にラクトバチルス・パラカゼイＣＮＣＭＩ－５２２０の発酵産物を意味する。
前の実施形態のいずれかに係る組成物が上皮細胞に対してバリア効果を有する場合、ポストバイオティクスに生物界面活性剤、糖タンパク質、有機酸及びペプチドの混合物が存在するため、ポストバイオティクスのこれらの成分は、病原性細菌の眼粘膜への結合を防止することができることが観察された。その結果、組成物は、眼感染症に対して予防作用又は治療を果たす。
更に、組成物は、免疫調節活性を有し、眼アレルギー及び／又は炎症の予防及び／又は治療に適用することができる。
組成物は、単回投与又は複数回投与の形態とすることができる。
特に、緩衝成分は、眼組織および担持された活性成分と適合する５～８の間のｐＨを得る／維持するような濃度で組成物中に存在する。
好ましくは、組成物は、涙液と等張であり、２７０～３１０ｍＯｓｍ／Ｋｇの値を有する。
好ましくは、本発明の組成物は、洗眼剤又は眼科用ゲルである。複数回投与で処方された本発明に係る組成物は、例えば、パラベン、第四級アンモニウム塩、ポリヘキサメチレンビグアニド（ＰＨＭＢ）、及び眼科用の組成物に使用できる成分に含まれる可能性のある他の成分などの抗菌防腐剤を含んでもよい。組成物に使用される溶媒は、好ましくは、水、又は局所眼科使用に適合性のある１つ以上の成分の水溶液である。
投与の目的で、前述の組成物は、点眼薬として、或いは液体又はゲルの形態で示すことができる。
本発明の更なる主題は、眼の炎症及び／又はアレルギーの治療又は予防のための薬物の製造における上記定義された組成物の局所眼科使用である。
本発明の組成物は、眼アレルギー、春季カタル、乾性角結膜炎及び眼瞼炎の治療に使用することができる。
本発明の組成物は、また、以下の実施例１において実験的に示されるように、目の表面への異物又は微生物の付着の防止に適用することができる。
以下の実施例は、本発明を限定することなく本発明を更に説明する。
本実験研究では、以下でＥｙｅＬａｃ（登録商標）と呼ばれる、ラクトバチルス・パラカゼイＣＮＣＭＩ－５２２０の発酵プロセスに由来するポストバイオティクスを含む実施例３の製剤は、使用された。２つのバッチのＥｙｅＬａｃ（登録商標）（Ｒ＆Ｄ１９０７、Ｒ＆Ｄ１９０８）組成物の付着防止効果、安全性及び安定性を評価するために、様々なアッセイが開発された。
方法：
担体（ｃａｒｒｉｅｒ、ＶＨＣ）に関する製剤Ｒ＆Ｄ１９０７及びＲ＆Ｄ１９０８の付着防止特性を、付着防止アッセイを使用して黄色ブドウ球菌（Ｓ．ａ．）ＡＴＣＣ４３３００の株に対して評価した。特に、２００μｌの各製剤を各ウェルに添加し、プレートを４℃で１８時間インキュベートした。その期間後、試験物質を除去し、３×１０８ｕｆｃ／ｍｌの密度でＳ．ａ．ＡＴＣＣ４３３００の細菌懸濁液と同じ量で交換し、プレートを４℃で４時間インキュベートして、微生物の付着を促進した。４時間後、リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）で２回洗浄し、ウェルに付着しない細菌懸濁液を除去し、一方、ウェルあたり２００μｌの９９％メタノールを添加し、プレートを室温（ＲＴ）で１５分間インキュベートすることにより、付着した微生物を固定した。次に、メタノールを除去し、プレートを３７℃で５分間インキュベートすることにより、残留メタノールを蒸発させた。最後に、各ウェルに２００μｌの２％クリスタル・バイオレットを添加することにより、付着した微生物の着色をＲＴで５分間行った。その後、過剰な色素を除去し、ウェルあたり２００μｌの３３％氷酢酸を添加することにより、付着した微生物に結合した色素を溶解した。分光光度計で５９５ｎｍで読み取ることにより、ウェルあたりの光学密度を測定した。ゼロ時間（Ｔ０）と６ヶ月（Ｔ６）に、２５℃及び４０℃で全てのバッチに対して付着防止アッセイを実行した。データは、３回の繰り返しの平均±ＳＥＭを表し、統計分析を一元配置ＡＮＯＶＡとそれに続くボンフェローニ検定により実行した。
担体（ｃａｒｒｉｅｒ、ＶＨＣ）に関する製剤Ｒ＆Ｄ１９０７及びＲ＆Ｄ１９０８の付着防止特性を、付着防止アッセイを使用して黄色ブドウ球菌（Ｓ．ａ．）ＡＴＣＣ４３３００の株に対して評価した。特に、２００μｌの各製剤を各ウェルに添加し、プレートを４℃で１８時間インキュベートした。その期間後、試験物質を除去し、３×１０８ｕｆｃ／ｍｌの密度でＳ．ａ．ＡＴＣＣ４３３００の細菌懸濁液と同じ量で交換し、プレートを４℃で４時間インキュベートして、微生物の付着を促進した。４時間後、リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）で２回洗浄し、ウェルに付着しない細菌懸濁液を除去し、一方、ウェルあたり２００μｌの９９％メタノールを添加し、プレートを室温（ＲＴ）で１５分間インキュベートすることにより、付着した微生物を固定した。次に、メタノールを除去し、プレートを３７℃で５分間インキュベートすることにより、残留メタノールを蒸発させた。最後に、各ウェルに２００μｌの２％クリスタル・バイオレットを添加することにより、付着した微生物の着色をＲＴで５分間行った。その後、過剰な色素を除去し、ウェルあたり２００μｌの３３％氷酢酸を添加することにより、付着した微生物に結合した色素を溶解した。分光光度計で５９５ｎｍで読み取ることにより、ウェルあたりの光学密度を測定した。ゼロ時間（Ｔ０）と６ヶ月（Ｔ６）に、２５℃及び４０℃で全てのバッチに対して付着防止アッセイを実行した。データは、３回の繰り返しの平均±ＳＥＭを表し、統計分析を一元配置ＡＮＯＶＡとそれに続くボンフェローニ検定により実行した。
短期間の試験項目への反復曝露（ＳＴＲＥ）を想定した標準プロトコルに対して改良された細胞毒性プロトコルを使用して、ヒト角膜上皮細胞株ＨＣＥに対して、製剤の安全性プロフィールを評価した。細胞を、異なる濃度（２．５、５、１０、２０、１００％）の両方の製剤Ｒ＆Ｄ１９０７及びＲ＆Ｄ１９０８で５分間繰り返し（６Ｘ）処理した。各処理の後、プロトコルは、２つの異なる条件に従った。
洗浄：ＨＣＥに５分間接触した後、ＰＢＳで洗浄することにより処理物を除去した。この条件は、瞼を閉じたときに洗眼剤の一部が涙液膜で洗い流される、生体内で起こることを表している。
非洗浄：ＨＣＥに対して５分間処理した後、洗眼剤を洗浄せずに除去した。この条件は、前の（洗浄）の「悪化した（ｅｘａｓｐｅｒａｔｅｄ）」状況を表し、涙液膜の体積が変化する状況と比較することができる。
洗浄：ＨＣＥに５分間接触した後、ＰＢＳで洗浄することにより処理物を除去した。この条件は、瞼を閉じたときに洗眼剤の一部が涙液膜で洗い流される、生体内で起こることを表している。
非洗浄：ＨＣＥに対して５分間処理した後、洗眼剤を洗浄せずに除去した。この条件は、前の（洗浄）の「悪化した（ｅｘａｓｐｅｒａｔｅｄ）」状況を表し、涙液膜の体積が変化する状況と比較することができる。
説明した両方のプロトコルにおいて、１つの処理と次の処理の間に、３７℃の完全培養培地中での９０分間の「回復」期間がある。示された時間が経過した後、細胞生存率をＭＴＴアッセイにより評価した。
５０％未満の細胞生存率の値は、細胞毒性を示す（ＤＢ－ＡＬＭ：プロトコル番号１７）。製剤の安定性プロファイルを評価するために、２５±２℃／６０±５％ＲＨの長期安定試験条件及び４０±２℃／７５±５％ＲＨの増殖安定条件という２つの異なる温度条件を考慮した。安定性試験中に、様々な時間間隔（０、１、２、３及び６ヶ月）におけるｐＨ値、浸透圧、平均粒子分布（サイズ）、ゼータ電位（ｐＺ）及び多分散度指数（ＰＤＩ）という化学的／物理的パラメータを評価した。
結果：
付着防止試験：試験した全てのバッチの製剤は、試験した両方の温度で、Ｓ．ａ．ＡＴＣＣ４３３００に対して付着防止活性を示し、ＶＨＣに関して最大３２．３％の微生物阻害値を示した（図１）。更に、付着防止効果は、６ヶ月まで変化しないように保持されるようである。実際、いずれかの製剤のＴ０とＴ６月の間、又は製剤自体（Ｒ＆Ｄ１９０７、Ｒ＆Ｄ１９０８）の間で統計的に有意な差は、検出されなかった。
付着防止試験：試験した全てのバッチの製剤は、試験した両方の温度で、Ｓ．ａ．ＡＴＣＣ４３３００に対して付着防止活性を示し、ＶＨＣに関して最大３２．３％の微生物阻害値を示した（図１）。更に、付着防止効果は、６ヶ月まで変化しないように保持されるようである。実際、いずれかの製剤のＴ０とＴ６月の間、又は製剤自体（Ｒ＆Ｄ１９０７、Ｒ＆Ｄ１９０８）の間で統計的に有意な差は、検出されなかった。
安全性評価：ＨＣＥに対して実行された細胞生存率アッセイに関連する結果は、ＳＴＲＥプロトコルに従って実行された処理後のバッチＲ＆Ｄ１９０７及びＲ＆Ｄ１９０８が、洗浄条件又は非洗浄条件のいずれかで、試験濃度のいずれかで細胞毒性がないことを示した（図２のＡ～Ｂ）。
安定性試験：２つのバッチの製剤の安定性試験データは、それぞれ図３（Ａ～Ｅ）及び図４（Ａ～Ｅ）で、試験時間の関数としてグラフに示される。増殖安定条件又は長期安定性条件のいずれでも、安定性試験中に化学的物理的パラメータ（ｐＨ、サイズ、ＰＤＩ、ｐＺ及び浸透圧）に顕著な違いは見られなかった。本製品は安定であると考えることができる。
結論：
この結果は、眼の局所用製剤が安全で安定し、生物界面活性剤、タンパク質及び有機酸の混合物の存在による付着防止活性を特徴とすることを示唆する。これらの結果は、そのような製剤が、眼感染症、アレルギー、角結膜炎などの、結膜上皮のバリア機能が損なわれる疾患を予防するために使用されてもよいことを示す。
この結果は、眼の局所用製剤が安全で安定し、生物界面活性剤、タンパク質及び有機酸の混合物の存在による付着防止活性を特徴とすることを示唆する。これらの結果は、そのような製剤が、眼感染症、アレルギー、角結膜炎などの、結膜上皮のバリア機能が損なわれる疾患を予防するために使用されてもよいことを示す。
６．７～６．９、特に６．８～６．９の範囲でのｐＨの選択が、組成物が安定するように保持し、タンパク質画分が生物学的に活性なポストバイオティクス成分から沈殿することを防止するという目的にとって非常に重要であることを確認する目的で、試験を実行した。
試験した製剤の好ましいｐＨは、６．８～６．９（実施例３の製剤１）に等しく、一方、ラクトバチルス・パラカゼイＣＮＣＭ Ｉ－５２２０の発酵から得られたポストバイオティクス（以下、ポストバイオティクスと呼ばれる）を含む溶液のｐＨは、緩衝液がない場合に６．３に等しい。
本発明の組成物は、ポストバイオティクスのタンパク質の三次及び四次三次元構造が変性して凝集体を形成しないように維持することに寄与するｐＨを有する。平均粒子分散（サイズ）データは、バッチＲ＆Ｄ１９０７及び１９０８のサイズ≦２００ｎｍであるため、バッチＲ＆Ｄ１９０７及び１９０８に最適であり、４０℃及び２５℃で６ヶ月までの安定性研究中に、凝集体の形成による有意な変動、すなわち、サイズの増加は、見出されなかった。
カルシウム、マグネシウム塩の製剤における存在は、安定化に寄与し、グリセロールは、等張化機能を有するだけでなく、増粘剤／懸濁剤機能を有する。二価カルシウム塩とマグネシウム塩の存在は、タンパク質に存在する（－ＣＯＯ－）基との弱い相互作用を形成し、タンパク質構造を安定化させることができるため、非常に重要である。
図５Ｂに示すように、必要に応じて水和物の形態のリン酸水素ナトリウム及びリン酸二ナトリウム（例えば、リン酸水素ナトリウムが一水和物であり、リン酸二ナトリウムが十二水和物である）の緩衝系が存在しないが、等張化剤が存在する場合の製剤に対する試験では、４０℃で１週間の研究を行った後に沈殿の形成が製剤中に観察されているため、安定した製剤は得られなかった。
他の試験は、ｐＨ値が５．６～５．８に等しい以下の緩衝剤（製剤３及び製剤４）に対して実行されたが、低濃度のポストバイオティクス（０．１％）で満たす結果が得られず、得られた平均粒子分散（サイズ）値は、どちらの場合もサイズ＞２００ｎｍである。サンプルのサイズが大きく、あまり均一ではない。これらの因子は、タンパク質の凝集及び製剤の不安定性の指標である。
実施例３
眼科用の溶液の製剤
眼科用の溶液の製剤
Claims (11)
- ラクトバチルス・カゼイ種、ラクトバチルス・パラカゼイ種又はそれらの混合物の発酵産物であるポストバイオティクスと、
好ましくは水である液体担体と、
ｐＨを６．７～６．９、好ましくは６．８～６．９にするような量の、好ましくは一水和物であるリン酸水素ナトリウム、及び好ましくは十二水和物であるリン酸二ナトリウムを含む緩衝系と、
特に六水和物である塩化マグネシウム塩、及び特に二水和物である塩化カルシウムを含む等張化剤とを含む、安定した眼科局所用組成物。 - ポストバイオティクスは、２０１７年７月２６日にＣＮＣＭ（Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ Ｎａｔｉｏｎａｌｅ ｄｅ Ｃｕｌｔｕｒｅｓ ｄｅ Ｍｉｃｒｏｏｒｇａｎｉｓｍｅｓ、Ｉｎｓｔｉｔｕｔ Ｐａｓｔｅｕｒ、Ｐａｒｉｓ、Ｆｒａｎｃｅ）番号Ｉ－５２２０で寄託されたラクトバチルス・カゼイ株ＣＮＣＭＩ－１３９０の発酵産物である、請求項１に記載の組成物。
- 塩化ナトリウム、塩化カリウム及びそれらの混合物から選択される更なる等張化剤を含む、請求項１又は２に記載の組成物。
- 以下の組成物を有する、請求項１～３のいずれか１項に記載の組成物。
- グリセロールベースの懸濁等張化剤を更に含む、請求項１～４のいずれか１項に記載の組成物。
- クエン酸ナトリウムである更なる緩衝剤を含む、請求項１～５のいずれか１項に記載の組成物。
- 以下の製剤を有する、請求項１～６のいずれか１項に記載の組成物。
- 塩化マグネシウム六水和物／塩化カルシウム二水和物＝１０／７＝１．４２の比率、及び／又は、リン酸水素ナトリウム一水和物／リン酸二ナトリウム十二水和物＝１６／４１＝０．３９の比率を特徴とする、請求項１～７のいずれか１項に記載の組成物。
- ６ヶ月後に４０℃で粒子平均分散（サイズ）≦２００ｎｍであることを特徴とする、請求項１～８のいずれか１項に記載の組成物。
- 微生物性眼感染症の予防又は治療に使用され、又は、眼アレルギー、春季カタル、乾性角結膜炎、眼瞼炎の治療に使用される、請求項１～９のいずれか１項に記載の組成物。
- 外部体又は微生物が眼の表面に付着することを防止するために使用される、請求項１～９のいずれか１項に記載の組成物。
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