IT201600081929A1 - Uso del surnatante di lactobacillus paracasei nel trattamento della congiuntivite, in particolare della vernal cheratocongiuntivite - Google Patents
Uso del surnatante di lactobacillus paracasei nel trattamento della congiuntivite, in particolare della vernal cheratocongiuntiviteInfo
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Description
DESCRIZIONE
La presente invenzione concerne l'uso del srnatante di Lactobacillus Paracasei nel trattamento della congiuntivite, in particolare della Vernai cheratocongiuntivite La tecnica nota
La congiuntivite
La congiuntivite è un'infiammazione o un'infezione della congiuntiva dell'occhio. Essa è caratterizzata dalla dilatazione dei vasi congiuntivali che porta alla iperemia ed all'edema della congiuntiva, solitamente associata a secrezione (Leibowitz HM "The redeye ", N. Engl. J. Med. 2000:343(5):345-351).
La congiuntivite può differire sulla base della eziologia. Essa può avere origine da infezioni virali o batteriche, oppure può essere allergica. La congiuntivite allergica è di gran lunga quella più comune e si manifesta tra la primavera e l'estate. La congiuntivite virale si manifesta invece soprattutto in estate, mentre la congiuntivite batterica, più frequente nei bambini, si osserva tra i mesi di dicembre e aprile.
La congiuntivite può essere primaria o secondaria ad una malattia sistemica. Nel primo caso è preferito un trattamento topico, mentre nel secondo caso deve essere previsto un trattamento sistemico. Il trattamento, che dipende dalla causa della malattia, è fatto con colliri a base antibiotica, prescritti per le congiuntiviti batteriche, colliri antiistaminici, anti-infiammatori o steroidei per il trattamento delle congiuntiviti allergiche, mentre nessuna cura è disponibile per le congiuntiviti virali di tipo non-herpes (LAMA 2013:310(16): 1721-1729. doi:10.1001/jama.2013.280318).
La Vernai cheratocongiuntivite
La Vernai keratocongiuntivite (VKC) è un'infiammazione cronica bilaterale della congiuntiva, che colpisce particolarmente i bambini giovani ed i ragazzi dai 4 ai 20 anni. L'incidenza della malattia è di 1-10 casi ogni 10.000 individui, ma sta aumentando negli ultimi decenni. La esatta eziologia della malattia è sconosciuta, ma la VKC è soprattutto presente negli individui allergici (con asma, dermatite atopica, rinite allergica, ecc.) ed include una iperattività degli eosinofili e dei mastociti. La caratteristica patofisiologica è un denso infiltrato cellulare misto, con talvolta un epitelio estremamente ingrossato. Mostra una pronunciata proliferazione capillare, fibrosi e una matrice extracellulare ispessita.
Il quadro clinico è contraddistinto da marcati sintomi soggettivi e da comparsa di papille giganti, soprattutto sulla congiuntiva tarsale superiore. La distinzione può essere fatta in una forma limbale ed in una forma palpebrale. I cambiamenti della cornea rappresentano le complicazioni più pericolose, con sviluppo di erosioni corneali e di ulcere palpebrali. Si tratta di una malattia debilitante, caratterizzata da sensazione di bruciore e di prurito, nonché da fotofobia.
Le attuali opzioni terapeutiche sono rivolte ad evitare i danneggiamenti tissutali causati dalla infiammazione cronica a lungo termine e dipendono dalla gravità della malattia. I casi più lievi sono trattati con anti-istaminici e con stabilizzatori dei mastociti. I casi più gravi sono trattati con steroidi locali o sistemici e con ciclosporine, sotto stretto controllo medico. In ragione degli scarsi benefici clinici e dei notevoli effetti collaterali di questi farmaci immunosoppressori, specialmente nell'occhio dove essi possono provocare un aumento della pressione intraoculare, la formazione di cataratta e l'insorgere di glaucoma, questi farmaci sono lontani dalla soluzione ideale ed è richiesto uno sforzo considerevole per trovare delle alternative.
I probiotici
I probiotici sono microorganismi vivi che esercitano degli· effetti benefici per l'ospite, al quale sono somministrati in quantitativi adeguati. Tuttavia la somministrazione dei probiotici non deve essere arbitraria, in quanto ciascun ceppo può produrre dei metaboliti specifici nel prodotto fermentato, con distintive proprietà immunomodulanti (Klaenhammer et al., 2012). Quando per esempio gli inventori hanno confrontato le attività di differenti Lattobacilli sul sistema immunitario, essi hanno osservato che ogni ceppo possiede delle caratteristiche molto specifiche (Mileti et al., 2009; Tsilingiri et al., 2012; Tsilingiri e Rescigno, 2013). Si è così trovato che il Lactobacillus Plantarum NCIMB8826 ha degli effetti dannosi dovuti alle sue proprietà immunostimolanti sui topi e sui tessuti intestinali umani sani (Mileti et al., 2009; Tsilingiri et al., 2012), mentre il Lactobacillus rhamnosus GG e il Lactobacillus Paracasei possono essere dannosi solo per i tessuti infiammati, come quelli in pazienti con malattie infiammatorie croniche intestinali (Tsilingiri et al.; 2012).
L'uso dei probiotici (L. acidophilus) nei colliri è già stato proposto da Bonini et al. ed ha mostrato una certa efficacia sul controllo dei sintomi della VKC in sei su sette pazienti (Iovieno et al., 2008). In questo studio clinico i pazienti furono trattati con colliri probiotici per quattro settimane, con registrazione dei segni clinici e dei sintomi della VKC. Mentre i sintomi migliorarono sia dopo due e dopo quattro settimane, il miglioramento dei segni clinici fu evidente dopo quattro settimane. L'uso prolungato dei colliri a base probiotica non è stato sottoposto a test, ma non si può escludere che esso possa portare ad un cambio permanente della composizione del microbiota dell'occhio, ovvero della comunità di batteri commensali che colonizzano l'organismo umano (Yatsunenko et al., 2012), con il rischio di imprevedibili effetti a lungo termine sulla omeostasi immunitaria del'occhio.
Il surnatante di Lactobacillus Paracasei
L'uso terapeutico di ceppi di Lactobacillus Paracasei ceppo CNCM 1-1390 della collezione dell'Istituto Pasteur (altrimenti noto con il codice interno B21060 della società Bracco spa), in particolare del sumatante di fermentazione di Lactobacillus Paracasei come antiinfìammatorio nelle affezioni intestinali, è descritto in WO 2011/009848 A2.
Descrizione dell'invenzione
Gli inventori hanno ora scoperto che i prodotti metabolici o il sumatante del Lactobacillus Paracasei ("Lactobacillus Paracasei") ceppo CNCM 1-1390 della collezione dell'Istituto Pasteur (altrimenti noto con il codice interno B21060 della società Bracco spa) si dimostra particolarmente efficace per il trattamento delle congiuntiviti in genere ed in particolare della Vernai cheratocongiuntivite (VKC).
La presente invenzione si riferisce quindi all'uso del fermentato o del sumatante del Lactobacillus Paracasei ceppo CNCM 1-1390 della collezione dell'Istituto Pasteur (altrimenti noto con il codice interno B21060 della società Bracco spa) per preparare una formulazione di collirio, adatta per proteggere la mucosa dell'occhio dalle infezioni e dalle reazioni allergiche, nonché dalla conseguente congiuntivite.
Il vantaggio derivante dall'uso del sumatante di Lactobacillus Paracasei ceppo CNCM 1-1390 della collezione dell'Istituto Pasteur (altrimenti noto con il codice interno B21060 della società Bracco spa) nella terapia delle congiuntiviti è multiplo. Innanzitutto non si ha introduzione di batteri vivi nell'occhio, normalmente responsabili della colonizzazione degli altri siti della mucosa dell'occhio. In secondo luogo non si ha formazione di motivi molecolari associati ai microbi (MAMPs), normalmente associati alle pareti delle cellule batteriche come le endotossine (LPS) o l'acido lipoteicoico (LTA), che possono essere potenzialmente pericolosi. In terzo luogo il sumatante possiede delle proprietà antiinfiammatorie, di deviazione delle cellule T verso un fenotipo T regolatorio e svolge un ruolo protettivo della barriera a livello delle cellule epiteliali, comprese le cellule epiteliali corneali. Quindi l'uso secondo l'invenzione di colliri a base del sumatante di Lactobacillus Paracasei ceppo CNCM 1-1390 della collezione dell'Istituto Pasteur (altrimenti noto con il codice interno B21060 della società Bracco spa) non solo è più efficace dei colliri a base di probiotico, ma altresì è più sicuro in quanto presenta l'indiscusso vantaggio di non compromettere la composizione del microbiota dell'occhio, dovuta alla nota introduzione di specie che non sono normalmente presenti nell'occhio.
Come più sopra ricordato, la congiuntivite rappresenta una forte risposta antiinfiammatoria della congiuntiva che ha numerose cause, comprese le infezioni e le risposte allergiche. La disbiosi è stata spesso associata ad entrambe queste condizioni e può essere responsabile, da un lato, della deviazione della risposta immunitaria verso il profilo Th2 di tipo allergico delle cellule T e, dall'altro lato, di un aumento deH'infiammazione o della perdita di protezione e di cellule regolatone T durante un'infezione, sia essa virale o batterica.
Secondo l'invenzione è ora proposto l'uso del prodotto di fermentazione o del sumatante di Lactobacillus Paracasei ceppo CNCM 1-1390 della collezione dell'Istituto Pasteur (altrimenti noto con il codice interno B21060 della società Bracco spa), capace di ripristinare l'omeostasi della mucosa dell'occhio e di proteggerla da entrambi i tipi di reazione Questo sumatante da un lato può deviare la risposta delle cellule T verso un profilo di risposta Thl, che è protettivo contro gli agenti patogeni e che è capace di contrastare il profilo Th2 di risposta pro-allergica iniziata durante l'allergia. Dall'altro lato l'uso secondo l'invenzione non favorisce l'induzione di una risposta infiammatoria acuta.
Il sumatante dell'invenzione può essere impiegato in forma diluita dal 2 al 25%, preferibilmente dal 10 al 25% vol/vol del mezzo di tessuto di coltura.
Stimolazione cellule dendritiche derivate dai monociti in presenza o in assenza del surnatante di Lactobacillus Paracasei
Le cellule dendritiche (DCs) sono delle cellule professioniste nella presentazione degli antigeni e coinvolte nella induzione della risposta immunitaria. A seconda del tipo di citochine che esse producono, le cellule DCs possono deviare la risposta delle cellule T verso differenti polarizzazioni, compreso il differenziamento di cellule T di tipo Thl che producono l'interferone-(IFN)-y, o cellule T Th2 che producono l'interleuchina (IL)-4 , o cellule T regolatorie che producono IL- 10 , oppure cellule T Thl 7 che producono EL- 17 . Ognuno di questi tipi di cellule è responsabile di una distinta risposta immunitaria. In particolare le cellule T Th2 sono coinvolte nel controllo della crescita dei parassiti, quelle Thl nelle infezioni batteriche e virali, mentre le cellule regolatorie T proteggono contro i danni infiammatori e tissutali.
Sugli esseri umani le cellule DCs più studiate sono quelle generate dai monociti: MoDCs. L'attivazione dei MoDCs con lipopolisaccaridi di derivazione batterica guida le DCs a produrre sia citochine infiammatorie (IL-12), sia citochine non infiammatorie. Si dimostra in questo modo che la coincubazione di MoDCs con un surnatante prodotto da Lactobacillus Paracasei ceppo CNCM 1-1390 della collezione dell'Istituto Pasteur (altrimenti noto con il codice interno B21060 della società Bracco spa), amplifica la produzione di citochine da MoDCs, incluse IL-12p70 e IL-10. Come risulta dalla Figura 1, infatti, cellule MoDC stimolate per 12-36 ore, preferibilmente per circa 24 ore, con 100 ng/ml di LPS in presenza di surnatante prodotto da Lactobacillus Paracasei ceppo CNCM 1-1390 producono un aumento della secrezione di 3 volte circa della citochina infiammatoria IL-12p70 e di circa 6 volte delia citochina anti-infiammatoria IL-10.
La descritta coincubazione di MoDCs promuove inoltre l'aumento di IL-Ιβ, IL 6 e TNF-α, ma non di MCP-1. Infatti, come rappresentato in figura 2, le cellule MoDC stimolate per 12-36 ore, preferibilmente per circa 24 ore, con 100 ng/ml di LPS in presenza di sumatante prodotto da Lactobacillus Paracasei ceppo CNCM 1-1390 producono un aumento della secrezione di 2 volte circa delle citochine infiammatorie EL-1 β e IL-6. La secrezione di TNF-α e’ aumentata di circa 4 volte mentre quella di MCP-1 e’ ridotta del 50%.
Questi risultati indicano che il sumatante di L- Paracasei possiede una forte attività immuno modulatoria sulle MoDCs, che tuttavia non porta ad una chiara risposta infiammatoria (Aumento delle citochine infiammatorie) o antiinfìammatoria (aumento delle citochine antinfiammatorie) il cui risultato finale porta ad una attivazione generalizzata del sistema immunitario (un equilibrato aumento di produzione di entrambe).
Stimolazione delle cellule mononucleari del sangue periferico in presenza o in assenza di sumatante di Lactobacillus Paracasei
Le cellule mononucleari del sangue periferico (PBMC) consistono di una popolazione eterogenea di cellule che comprende cellule immunitarie mieloidi e linfoidi. L'amplificazione della risposta immunitaria osservata sulle MoDCs suggerisce che il prodotto fermentato di L. Paracasei può favorire l'attivazione di una risposta immunitaria. Infatti, quando testato su PBMCs, il sumatante di Lactobacillus Paracasei ceppo CNCM 1-1390 della collezione dell'Istituto Pasteur (altrimenti noto con il codice interno B21060 della società Bracco spa) porta ad un aumento di citochine IL12p40, senza alterare i già alti livelli di IL-10 o TNF-α (Figura 3). Nel loro insieme, questi dati suggeriscono che il prodotto fermentato di L. Paracasei può attivare le DCs per la appropriata attivazione di una risposta immunitaria e per mantenere elevato il livello di IL-10 che protegge l'ospite da immunopatologie.
Stimolazione di cellule epiteliali corneali in presenza o assenza del surnatante di Lactobacillus Paracasei.
Le cellule epiteliali corneali proteggono la camera interna dell’occhio da infezioni da parte di microorganismi. Queste cellule producono una serie di citochine infiammatorie che possono mediare l’infiammazione. Il prodotto fermentato di L. Paracasei può’ inibire la risposta infiammatoria indotta da Staphylococcus aureus CowanLipopolisaccaride (LPS). Le cellule epiteliali sono state stimolate con LPS in presenza o assenza del surnatante di L. paracasei B21060 e la produzione di citochine e’ stata testata al Test 1.
Analisi delle proteine delle giunzioni occludenti dopo stimolazione delle cellule epiteliali con il surnatante di Lactobacillus Paracasei.
I siti mucosali contengono cellule epiteliali altamente specializzate che sono unite fra loro da complessi giunzionali che includono le giunzioni occludenti (TJ) e quelle aderenti (AJ). Queste formano una barriera fisica che preserva l’omeostasi tissutale e protegge dagli stimoli esterni. Alterazione dei complessi giunzionali sono alla base di diversi processi patologici. Si dimostra che il surnatante di L. paracasei favorisce la formazione delle giunzioni occludenti. Le cellule epiteliali (Caco2) sono cresciute in presenza o assenza del surnatante di L. paracasei B21060 e l’espressione della proteina Zonula Occludens protein (ZO)-l e’ stata analizzata. Come si osserva in Figura 4 il surnatante di L. paracasei B21060 aumenta l’espressione di ZO-1. Questo indica che il surnatante di L. paracasei può potenziare la formazione di una barriera mucosale mediante la modulazione positiva delle proteine di giunzione e proteggere il tessuto dagli insulti esterni.
Nel seguito si forniscono alcuni esempi di preparazione di colliri a base di sumatante di Lactobacillus Paracasei ceppo CNCM 1-1390 della collezione dell'Istituto Pasteur (altrimenti noto con il codice interno B21060 della società Bracco spa) per il trattamento di congiuntiviti secondo l'invenzione.
ESEMPIO 1: preparazione del surnatante di Lactobacillus Paracasei Un inoculo di Lactobacillus Paracasei ceppo CNCM 1-1390 della collezione dell'Istituto Pasteur (altrimenti noto con il codice interno B21060 della società Bracco spa) è fatto crescere ad una temperatura di circa 37°C ed è quindi messo in agitazione blanda, così da evitare l'ossigenazione del terreno di coltura. Si lascia quindi crescere la biomassa per circa 12-36 ore, preferibilmente per circa 24 ore, fino al raggiungimento della concentrazione desiderata di lattobacillo (concentrazione di preferenza pari ad una crescita del microorganismo equivalente ad un’assorbanza di 0.6 ad una lunghezza d’onda di OD6oo). A questo punto si centrifuga per separare i batteri dal sumatante, quest'ultimo può’ essere utilizzato nella preparazione del collirio dell'invenzione ESEMPIO 2: preparazione di un collirio con formulazione A
Un inoculo di Lactobacillus Paracasei ceppo CNCM 1-1390 della collezione dell'Istituto Pasteur (altrimenti noto con il codice interno B21060 della società Bracco spa) è fatto crescere ad una temperatura di circa 37°C ed è quindi messo in agitazione blanda, così da evitare l'ossigenazione del terreno di coltura. Si lascia quindi crescere la biomassa per 12-36 ore, preferibilmente per circa 24 ore, fino al raggiungimento della concentrazione desiderata di lattobacillo (concentrazione di preferenza pari ad una crescita del microorganismo equivalente ad un’assorbanza di 0.6 ad una lunghezza d’onda di OD600). A questo punto si centrifuga per separare i batteri dal surnatante, e si recuperano i batteri che sono trasferiti in una soluzione minima (soluzione salina, tampone fosfato, etc.) e lasciati fermentare per 12-36 ore, preferibilmente per circa 24 ore, senza agitazione. A questo punto si centrifuga per separare i batteri dal sumatante, e quest'ultimo e’ utilizzato nella preparazione del collirio dell'invenzione, ad esempio il seguente collirio con formulazione A, in cui il sumatante dell'esempio 1 è diluito al 2-25% voi, preferibilmente al 10-25% voi, più preferibilmente al 25% voi, in una soluzione salina o in altro diluente adatto allo scopo. Nella figura 4 e’ riportato uno profilo di spettrometria di massa ottenuto mediante la tecnica SACI (surface-activated Chemical ionization). [Cristoni S, Rubini S, Bernardi LR. Mass Spectrom Rev. 2007 Sep-Oct;26(5):645-56.]
TEST 1: somministrazione in vitro del sumatante di Lactobacillus Paracasei per la stimolazione di cellule epiteliali corneali
Le cellule epiteliali corneali proteggono la camera interna dell'occhio dalle infezioni dovute a microorganismi. Queste cellule producono una serie di citochine proinfiammatorie, capaci di mediare rinfiammazione.
Il sumatante di Lactobacillus Paracasei dell'invenzione può inibire la risposta infiammatoria nelle cellule epiteliali corneali dovuta a Lipopolisaccaride (LPS).
Le cellule epiteliali sono state stimolate con LPS in presenza o in assenza di sumatante di Lactobacillus Paracasei ed è stata testata la produzione di citochina.
Come risulta dalla Figura 5, il trattamento con il sumatante dell'invenzione delle cellule epiteliali corneali umane ha evidenziato una sensibile riduzione delle citochine pro-infiammatorie IL-Ιβ, IL-8, TNF-α ed IL-6 in risposta alla endotossina LPS. Questo indica che il sumatante dell'invenzione può interferire con la produzione di citochine pro-infiammatorie, contrastando in tal modo rinfiammazione.
Ulteriormente la Figura 6 mostra, nella riga superiore, le immagini di cellule epiteliali di tre differenti esperimenti e trattate solo con una soluzione di controllo, mentre le corrispondenti immagini della riga inferiore mostrano le stesse cellule, questa volta trattate con il sumatante dell'invenzione. Dall'esame di queste immagini si osserva che le proteine delle giunzioni occludenti sono modulate positivamente (upregulated) per effetto del sumatante dell'invenzione, evidenziando in particolare una maggiore proprietà di barriera.
-
Dai risultati sopra riportati risulta evidente come il sumatante di Lactobacillus Paracasei ceppo CNCM 1-1390 della collezione dell'Istituto Pasteur (altrimenti noto con il codice interno B21060 della società Bracco spa) dell'invenzione abbia delle attività’ di immunomodulazione sia sulle cellule del sistema immunitario che su quelle epiteliali e favorisce la formazione della barriera epiteliale proteggendo quindi la mucosa da agenti esterni e quindi sia particolarmente adatto per il trattamento delle congiuntiviti, in particolare della VKC.
Legende delle Figure
Figura 1:
Le cellule dendritiche di origine monocitaria (MoDC) sono state stimolate per 24 óre con 100 ng/ml di LPS in presenza o assenza di sumatante prodotto da Lactobacillus Paracasei ceppo CNCM 1-1390 e la secrezione di IL-12p70 e di IL-10 e’ stata testata mediante ELISA nel terreno di coltura. Ogni simbolo e’ relativo a MoDC da singoli donatori.
Figura 2:
Le cellule dendritiche di origine monocitaria (MoDC) sono state stimolate per 24 ore con 100 ng/ml di LPS in presenza o assenza di sumatante prodotto da Lactobacillus Paracasei ceppo CNCM 1-1390 e la secrezione di EL-12p70, IL-10, IL-Ιβ, TNF-α, IL-6 ed MCP1 e’ stata testata mediante ELISA nel terreno di coltura. Ogni simbolo e’ relativo a MoDC da singoli donatori.
Figura 3:
Le cellule mononucleari del sangue periferico (PBMC) incubate con il sumatante di Lactobacillus Paracasei ceppo CNCM 1-1390 della collezione dell'Istituto Pasteur (altrimenti noto con il codice interno B21060 della società Bracco spa) sono state stimolate per 24 ore con 100 ng/ml di LPS. La secrezione di IL-12p40, di IL-10 e TNF-α sono stata testate mediante ELISA nel terreno di coltura. Nel pannello A e’ riportato il valore assoluto della concentrazione delle singole citochine ottenute dopo stimolazione con LPS, in B e’ riportata la percentuale di rilascio delle citochine rispetto al valore delle stesse rilasciate da cellule stimolate in assenza del sumatante.
Figura 4:
Profilo di spettrometria di massa del collirio di formulazione A ottenuto mediante tecnica SACI.
Figura 5:
f
Le cellule epiteliali corneali umane primarie (HCEC, # C0185C Thermo Fisher Scientific) sono state stimolate 24 ore con 100 ng/ml di LPS Staphylococcus aureus Cowanin presenza o assenza del sumatante di L. paracasei B21060 e la produzione di citochine EL-Ιβ, IL-8, TNF-α ed IL-6 e’ stata testata mediante ELISA nel terreno di coltura.
Figura 6:
L’espressione di ZO-1 e’ stata valutata per immunofluorescenza su cellule Caco-2 . Nella riga superiore, sono mostrate le immagini di cellule epiteliali di tre differenti esperimenti trattate solo con una soluzione di controllo, mentre le corrispondenti immagini della riga inferiore mostrano le stesse cellule, questa volta trattate con il sumatante dell'invenzione.
Rispetto a quanto più sopra descritto si evidenzia che la fermentazione del Lactobacillus Paracasei ceppo CNCM 1-1390 della collezione dell'Istituto Pasteur (altrimenti noto con il codice interno B21060 della società Bracco spa) può avvenire ad una temperatura compresa tra 4 e 37°C, il valore di 37°C corrispondendo solo ad un possibile valore preferito di temperatura di fermentazione.
Claims (12)
- RIVENDICAZIONI 1. Composizione di sumatante di Lactobacillus Paracasei ceppo CNCM 1-1390 della collezione dell'Istituto Pasteur, in forma di collirio per il trattamento delle congiuntiviti.
- 2. Composizione secondo la rivendicazione 1 per il trattamento della Vernai keratocongiuntivite (VKC).
- 3. Composizione secondo una delle rivendicazioni 1 o 2, caratterizzata dal fatto di comprendere il surnatante di Lactobacillus Paracasei ceppo CNCM 1-1390 della collezione dell'Istituto Pasteur, ottenuto facendo crescere un inoculo di Lactobacillus Paracasei ceppo CNCM 1-1390 della collezione dell'Istituto Pasteur (altrimenti noto con il codice interno B21060 della società Bracco spa) ad una temperatura compresa tra 4 e 37°C, preferibilmente ad una temperatura di circa 37°C, facendo fermentare la corrispondente biomassa per 12-36 ore, preferibilmente per circa 24 ore, ed infine separando per centrifugazione il sumatante così ottenuto.
- 4. Composizione secondo una delle rivendicazioni 1 o 2, caratterizzata dal fatto di comprendere il sumatante di Lactobacillus Paracasei ceppo CNCM 1-1390 della collezione dell'Istituto Pasteur, ottenuto facendo crescere un inoculo di Lactobacillus Paracasei ceppo CNCM 1-1390 della collezione dell'Istituto Pasteur (altrimenti notò con il codice interno B21060 della società Bracco spa) ad una temperatura compresa tra 4 e 37°C, preferibilmente ad una temperatura di circa 37°C, facendo fermentare la corrispondente biomassa per 12-36 ore, preferibilmente per circa 24 ore, separando per centrifugazione il sumatante così ottenuto, facendo successivamente crescere in modo controllato i batteri così isolati ed infine separando il sumatante prodotto dai detti batteri a crescita controllata.
- 5. Composizione secondo la rivendicazione 3 o 4, in cui detta composizione comprende ulteriormente coadiuvanti e/o altri agenti.
- 6. Formulazione di collirio per il trattamento delle congiuntiviti, in particolare della VKC, caratterizzato dal fatto di comprendere una composizione di surnatante secondo la rivendicazione 1 diluito al 2-25% voi, preferibilmente al 10-25% voi, più preferibilmente al 25% voi.
- 7. Formulazione di collirio per il trattamento delle congiuntiviti, in particolare della VKC, caratterizzato dal fatto di comprendere una composizione di surnatante secondo la rivendicazione 3.
- 8. Formulazione di collirio per il trattamento delle congiuntiviti, in particolare della VKC, caratterizzato dal fatto di comprendere una composizione di surnatante secondo la rivendicazione 4.
- 9. Surnatante di Lactobacillus Paracasei ceppo CNCM 1-1390 della collezione dell'Istituto Pasteur, diluito al 2-25% voi, preferibilmente al 10-25% voi, più preferibilmente al 25% voi per l'uso come antiinfiammatorio nel trattamento delle congiuntiviti.
- 10. Surnatante di Lactobacillus Paracasei ceppo CNCM 1-1390 della collezione dell'Istituto Pasteur secondo la rivendicazione 9 per l'uso come antiinfiammatorio nel trattamento della Vernai keratocongiuntivite (VKC).
- 11. Uso del surnatante di Lactobacillus Paracasei ceppo CNCM 1-1390 della collezione dell'Istituto Pasteur per il trattamento delle congiuntiviti in campo umano e veterinario.
- 12. Uso del surnatante di Lactobacillus Paracasei ceppo CNCM 1-1390 della collezione dell'Istituto Pasteur per il trattamento della Vernai keratocongiuntivite (VKC) in campo umano e veterinario.
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