ES2975782T3 - Preparación farmacéutica líquida estable - Google Patents

Preparación farmacéutica líquida estable

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Abstract

Una preparación farmacéutica líquida estable según la presente invención contiene: un anticuerpo o un fragmento de unión a antígeno del mismo; un tensioactivo; un azúcar o un derivado del mismo; y un amortiguador. La preparación farmacéutica líquida estable según la presente invención tiene baja viscosidad mientras contiene una gran cantidad de anticuerpo, tiene una excelente estabilidad en almacenamiento a largo plazo sobre la base de una excelente estabilidad en condiciones aceleradas y condiciones extremas, y puede administrarse por vía subcutánea. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Preparación farmacéutica líquida estable
Campo de la Invención
La presente invención se refiere a una formulación farmacéutica líquida estable.
Descripción de la materia relacionada
El factor de necrosis tumoral-a (TNF-a) es una proteína de señalización celular (citocina) que interviene en la inflamación sistémica y es una citocina que media en las respuestas de fase aguda. El TNF-a está relacionado con diversas enfermedades y trastornos, como la septicemia, las infecciones, las enfermedades autoinmunes y el rechazo de injertos. El TNF-a estimula las respuestas inmunitarias y causa muchos problemas clínicos asociados a anomalías autoinmunitarias como la artritis reumatoide, la espondilitis anquilosante, la colitis ulcerosa, la enfermedad de Crohn del adulto, la enfermedad de Crohn pediátrica, la psoriasis, la artritis psoriásica y otras similares. Estas anomalías pueden tratarse con inhibidores del TNF-a.
El infliximab es un tipo de anticuerpo monoclonal quimérico que puede funcionar como inhibidor del TNF-a. Las formulaciones convencionales que contienen este anticuerpo se preparan como polvos liofilizados, que se reconstituyen, diluyen e inyectan por vía intravenosa utilizando un régimen de dosificación determinado en función de cada enfermedad.
Por ejemplo, la etiqueta de Remicade divulga una formulación liofilizada que contiene infliximab, sacarosa, polisorbato 80 y fosfato de sodio. Para la inyección intravenosa, divulga un paso de reconstitución que consiste en añadir agua inyectable a la formulación liofilizada, y un paso de dilución de la formulación reconstituida con disolución salina inyectable que contenga cloruro de sodio.
Sin embargo, el modo de administración de la formulación convencional descrito anteriormente (liofilización ^ reconstitución ^ dilución ^ administración intravenosa) presenta problemas en el sentido de que es costoso, complicado y causa molestias al paciente debido a la administración frecuente, el rechazo y los efectos secundarios, y en el sentido de que la persona que administra la formulación se limita a una persona con formación médica.
El adalimumab también es un tipo de anticuerpo monoclonal humano que puede funcionar como inhibidor del TNF-a. En la etiqueta de Humira, por ejemplo, se divulga una formulación líquida que contiene adalimumab. Además, la Publicación de Solicitud de Patente Coreana No. 10-2014-0134689 divulga una formulación líquida que contiene adalimumab, fosfato de sodio, citrato de sodio, ácido cítrico, manitol, cloruro de sodio y polisorbato 80 (Ejemplo 1), y una formulación líquida mejorada que contiene adalimumab, fosfato de sodio, citrato de sodio, ácido cítrico, manitol, arginina, cloruro de sodio y polisorbato 80 (Ejemplo 2).
Sin embargo, en el caso de las formulaciones farmacéuticas líquidas descritas anteriormente que contienen NaCl o KCl como agente isotónico, pueden surgir problemas como la precipitación y la gelatinización, y cuando la concentración de anticuerpos es tan baja como aproximadamente 50 mg/ml, la frecuencia de administración y el ciclo de administración pueden verse limitados.
En consecuencia, existe la necesidad de una formulación farmacéutica líquida estable que pueda superar los problemas de las formulaciones farmacéuticas líquidas convencionales descritas anteriormente y que contenga un anticuerpo, en particular infliximab, como inhibidor del TNF-a.
WO 2015/177057 se refiere a composiciones farmacéuticas líquidas de adalimumab, que incluyen adalimumab o un bioequivalente del mismo, un agente/sistema de disolución amortiguadora de acetato, tal como acetato de sodio/ácido acético, y un estabilizador de azúcar, como trehalosa.
En WO 2013/164837 se divulgan formulaciones líquidas que comprenden una cantidad adecuada de proteína(s) terapéutica(s), preferiblemente anticuerpos monoclonales, en disolución(es) amortiguadora(s) adecuada(s), uno o más estabilizadores adecuados, y otros excipientes que se seleccionan opcionalmente de tensoactivos y agentes de tonicidad adecuados.
WO 2006/044908 describe formulaciones de anticuerpos, incluyendo anticuerpos monoclonales formulados en disolución amortiguadora de acetato de histidina, así como una formulación que comprende un anticuerpo que se une al dominio II de HER2 (por ejemplo, pertuzumab), y una formulación que comprende un anticuerpo que se une a DR5 (por ejemplo, apomab).
En WO 2016/066688 se divulgan formulaciones farmacéuticas acuosas líquidas de adalimumab basadas en sistemas de disoluciones amortiguadoras alternativos a citrato/fosfato.
WO 2015/151115 se refiere a una composición farmacéutica líquida que comprende un anticuerpo anti-TNFa, una disolución amortiguadora, un estabilizador y un tensoactivo.
DIVULGACIÓN
Problema técnico
Es un objeto de la presente invención proporcionar una formulación farmacéutica líquida estable que tenga baja viscosidad mientras contiene un alto contenido de un anticuerpo.
Otro objeto de la presente invención es proporcionar una formulación farmacéutica líquida que tenga una excelente estabilidad de almacenamiento a largo plazo basada en una excelente estabilidad en condiciones aceleradas y en condiciones severas.
Otro objeto de la presente invención es proporcionar una formulación farmacéutica líquida estable que pueda administrarse por vía subcutánea.
Solución técnica
Una formulación farmacéutica líquida estable de acuerdo con la presente invención contiene: (A) infliximab; (B) un tensoactivo; (C) uno o más seleccionados del grupo que consiste en sorbitol, manitol, sacarosa o trehalosa; y (D) una disolución amortiguadora que comprenda acetato o histidina.
En una realización de la presente invención, el infliximab (A) puede estar contenido en una concentración de 10 a 200 mg/ml.
En una realización de la presente invención, el tensoactivo (B) puede comprender polisorbato, poloxámero o una mezcla de los mismos.
En una realización de la presente invención, el tensoactivo (B) puede comprender polisorbato 20, polisorbato 40, polisorbato 60, polisorbato 80, o una mezcla de dos o más de ellos.
En una realización de la presente invención, el tensoactivo (B) puede comprender polisorbato 80.
En una realización de la presente invención, el tensoactivo (B) puede estar contenido en una concentración del 0,02 al 0,1 % (p/v).
En una realización de la presente invención, uno o más seleccionados del grupo que consiste en sorbitol, manitol, sacarosa o trehalosa (C) pueden estar contenidos en una concentración del 1 al 10 % (p/v).
En la presente invención, la disolución amortiguadora (D) comprende acetato o histidina.
En una realización de la presente invención, la disolución amortiguadora (D) puede tener una concentración de 1 a 50 mM.
En una realización de la presente invención, la formulación puede tener un pH de 4,0 a 5,5.
En una realización de la presente invención, la formulación puede estar exenta de ácido aspártico, lisina, arginina o mezclas de los mismos.
En una realización de la presente invención, la formulación puede estar libre de NaCl, KCl, NaF, KBr, NaBr, Na2SO4, NaSCN, K<2>SO<4>, o mezclas de los mismos.
En una realización de la presente invención, la formulación puede estar exenta de un agente quelante.
En una realización de la presente invención, la formulación puede tener una viscosidad de 0,5 mPas a 10 mPas (0,5 cp a 10 cp) medida tras 1 mes de almacenamiento a 40 °C ± 2 °C, o una viscosidad de 0,5 mPas a 5 mPas (0,5 cp a 5 cp) según lo medido tras 6 meses de almacenamiento a 5 °C ± 3 °C.
Una formulación farmacéutica líquida estable de acuerdo con una realización de la presente invención puede contener: (A) 90 a 145 mg/ml de infliximab; (B) 0,02 a 0,1 % (p/v) de un tensioactivo; (C) 1 a 10 % (p/v) de uno o más seleccionados del grupo que consiste en sorbitol, manitol, sacarosa o trehalosa; y (D) 1 a 50 mM de una disolución amortiguadora que comprenda acetato o histidina.
En una realización de la presente invención, la formulación farmacéutica líquida estable puede ser para administración subcutánea.
En una realización de la presente invención, la formulación farmacéutica líquida estable puede no someterse a un paso de reconstitución, a un paso de dilución, o a ambos, antes de su uso.
Una jeringa precargada de acuerdo con una realización de la presente invención se llena con la formulación farmacéutica líquida estable.
Un autoinyector de acuerdo con una realización de la presente invención incluye en su interior la jeringa precargada.
Efectos ventajosos
La formulación farmacéutica líquida estable de acuerdo con la presente invención tiene una baja viscosidad a la vez que contiene un alto contenido de un anticuerpo, tiene una excelente estabilidad de almacenamiento a largo plazo basada en una excelente estabilidad en condiciones aceleradas y condiciones severas, y puede administrarse por vía subcutánea.
DESCRIPCIÓN DE LA REALIZACIONES ESPECÍFICAS
Formulación farmacéutica líquida estable
Una formulación farmacéutica líquida estable de acuerdo con la presente invención contiene: (A) infliximab; (B) un tensoactivo; (C) uno o más seleccionados del grupo que consiste en sorbitol, manitol, sacarosa o trehalosa; y (D) una disolución amortiguadora que comprenda acetato o histidina.
Tal como se utiliza en la presente, el término "libre de" significa que la formulación está completamente libre del componente correspondiente. Además, el término significa que la formulación está sustancialmente libre del componente correspondiente, es decir, contiene el componente correspondiente en una cantidad que no afecta a la actividad del anticuerpo ni a la estabilidad y viscosidad de la formulación farmacéutica líquida. Por ejemplo, el término significa que la formulación contiene el componente correspondiente en una cantidad de 0 a 1 % (p/v), 0 a 1 ppm (p/v), o 0 a 1 ppb (p/v), con base en el peso total de la formulación farmacéutica líquida.
(A) Anticuerpo o su fragmento de unión a antígeno
El término "anticuerpo" se refiere a las moléculas de inmunoglobulina compuestas por cuatro cadenas polipeptídicas, dos cadenas pesadas y dos cadenas ligeras interconectadas por enlaces disulfuro. También se incluyen en esta definición otros anticuerpos de origen natural con una estructura alterada, por ejemplo, los anticuerpos de camélidos. Cada cadena pesada está compuesta por una región variable de la cadena pesada y una región constante de la cadena pesada. La región constante de la cadena pesada está formada por tres dominios (CH1, CH2 y CH3). Cada cadena ligera está compuesta por una región variable de cadena ligera y una región constante de cadena ligera. La región constante de la cadena ligera está formada por un dominio (CL). La región variable de la cadena pesada y la región variable de la cadena ligera pueden subdividirse a su vez en regiones de hipervariabilidad, denominadas regiones determinantes de complementariedad (CDR), intercaladas con regiones más conservadas, denominadas regiones marco (FR). Cada una de la región variable de la cadena pesada y de la región variable de la cadena ligera está compuesta por tres CDR y cuatro FR, que están dispuestas del extremo amino-terminal al extremo carboxi-terminal en el siguiente orden: FR1, CDR1, FR2, CDR2, FR3, CDR3, FR4.
De acuerdo con la presente invención, la formulación farmacéutica contiene infliximab como el anticuerpo, un anticuerpo monoclonal quimérico IgG humano-ratón. El anticuerpo monoclonal quimérico IgG humano-ratón está compuesto por regiones variables de la cadena pesada y cadena ligera de ratón, y regiones constantes de la cadena pesada y cadena ligera humanas unidas a ellas. El anticuerpo monoclonal quimérico IgG humano-ratón puede producirse de acuerdo con un método conocido en la técnica. Por ejemplo, el infliximab puede producirse de acuerdo con un método descrito en la patente de EE. UU. No. 6.284.471.
De acuerdo con la presente invención, la formulación farmacéutica contiene infliximab como el anticuerpo, un anticuerpo que se une a TNF-a o al epítopo de TNF-a.
La concentración de infliximab puede controlarse libremente dentro de un rango que no afecte negativamente de forma sustancial a la estabilidad y viscosidad de la formulación farmacéutica líquida estable de acuerdo con la presente invención. En una realización de la presente invención, la concentración de infliximab puede ser de 10 a 200 mg/ml. En otra realización de la presente invención, la concentración de infliximab puede ser de 50 a 200 mg/ml. En otra realización de la presente invención, la concentración de infliximab puede ser de 80 a 150 mg/ml. En otra realización de la presente invención, la concentración de infliximab puede ser de 90 a 145 mg/ml. En otra realización de la presente invención, la concentración de infliximab puede ser de 110 a 130 mg/ml. Si la concentración de infliximab se encuentra dentro del rango descrito anteriormente, el alto contenido de infliximab permite aumentar el grado de libertad de dosis y ciclo de administración, y la formulación farmacéutica puede presentar una excelente estabilidad a largo plazo y una baja viscosidad.
(B) Tensoactivo
Algunos ejemplos de tensoactivos incluyen, pero no se limitan a, el éster de ácido graso polioxietileno sorbitán (por ejemplo, polisorbato), el éter de alquilo polioxietileno (por ejemplo, Brij), el éter de alquilfenil polioxietileno (por ejemplo, Triton-X), los copolímeros de polioxietileno-polioxipropileno (por ejemplo, Poloxámero, Plurónico), el dodecil sulfato de sodio (SDS) y similares.
En una realización de la presente invención, el tensoactivo puede comprender éster de ácido graso de polioxietileno sorbitán (polisorbato). El polisorbato puede comprender polisorbato 20, polisorbato 40, polisorbato 60, polisorbato 80 o una mezcla de dos o más de los mismos. En una realización de la presente invención, el polisorbato puede comprender polisorbato 20, polisorbato 80, o una mezcla de los mismos. En otra realización de la presente invención, el polisorbato puede comprender polisorbato 80.
En una realización de la presente invención, la concentración del tensoactivo puede controlarse libremente dentro de un rango que no afecte negativamente de forma sustancial a la estabilidad y viscosidad de la formulación farmacéutica líquida estable de acuerdo con la presente invención. Por ejemplo, la concentración del tensoactivo puede ser de 0,001 a 5 % (p/v), de 0,01 a 1 % (p/v) o de 0,02 a 0,1 % (p/v). Si la concentración del tensoactivo se encuentra dentro del rango descrito anteriormente, la composición farmacéutica puede presentar una excelente estabilidad a largo plazo y una baja viscosidad.
(C) Azúcar o su derivado
De acuerdo con la presente invención, (C) es sorbitol, manitol, trehalosa, sacarosa, o una mezcla de dos o más de ellos.
En una realización de la presente invención, la concentración de uno o más seleccionados del grupo que consiste en sorbitol, manitol, sacarosa o trehalosa puede controlarse libremente dentro de un rango que no afecte negativamente de forma sustancial a la estabilidad y viscosidad de la formulación farmacéutica líquida estable de acuerdo con la presente invención. Por ejemplo, la concentración del azúcar o de su derivado puede ser de 0,1 a 30 % (p/v), de 1 a 20 % (p/v) o de 1 a 10 % (p/v). Si la concentración de uno o más seleccionados del grupo que consiste en sorbitol, manitol, sacarosa o trehalosa puede estar dentro de este rango, la composición farmacéutica puede exhibir una excelente estabilidad a largo plazo y una baja viscosidad.
(D) Disolución amortiguadora
La disolución amortiguadora que se utiliza en la presente invención es una sustancia neutralizante que minimiza el cambio de pH causado por el ácido o el álcali. Algunos ejemplos de disolución amortiguadora incuyen fosfato, acetato, succinato, gluconato, glutamato, citrato, histidina y similares. En la presente invención, la disolución amortiguadora comprende acetato o histidina. Si la disolución amortiguadora comprende tanto acetato como histidina, puede reducirse la estabilidad de la formulación farmacéutica.
En una realización de la presente invención, la disolución amortiguadora puede comprender acetato. Los ejemplos del acetato incluyen, pero no se limitan a, acetato de sodio, acetato de zinc, acetato de aluminio, acetato de amonio, acetato de potasio y similares. Para ajustar el pH, la disolución amortiguadora puede comprender además un ácido, por ejemplo, ácido acético. Cuando la disolución amortiguadora comprende acetato, puede ser más preferible en términos de ajuste del pH y estabilidad.
En una realización de la presente invención, la disolución amortiguadora puede comprender histidina. Cuando la disolución amortiguadora comprende histidina, puede comprender una sal de histidina, por ejemplo, cloruro de histidina, acetato de histidina, fosfato de histidina, sulfato de histidina o similares. Para ajustar el pH, la disolución amortiguadora puede comprender un ácido, por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido acético, ácido fosfórico, ácido sulfúrico o similares.
En una realización de la presente invención, la formulación farmacéutica líquida estable puede estar libre de citrato, fosfato, o una mezcla de los mismos.
En una realización de la presente invención, la concentración de la disolución amortiguadora (o del anión de la disolución amortiguadora) puede controlarse libremente dentro de un rango que no afecte negativamente de forma sustancial a la estabilidad y viscosidad de la formulación farmacéutica líquida estable de acuerdo con la presente invención. Por ejemplo, la concentración de la disolución amortiguadora o de su anión puede ser de 1 a 50 mM, de 5 a 30 mM o de 10 a 25 mM. Si la concentración de la disolución amortiguadora o de su anión se encuentra dentro de este rango, la composición farmacéutica puede presentar una excelente estabilidad a largo plazo y una baja viscosidad.
(E) pH
En una realización de la presente invención, el pH de la composición farmacéutica líquida estable puede ser de 4,0 a 5,5, o de 4,7 a 5,3. Si el pH se encuentra dentro de este rango, la composición farmacéutica puede presentar una excelente estabilidad a largo plazo y una baja viscosidad. El pH de la formulación farmacéutica puede ajustarse utilizando la disolución amortiguadora. En otras palabras, si la formulación farmacéutica contiene un cierto contenido de la disolución amortiguadora, puede presentar el pH en el rango descrito anteriormente sin tener que utilizar un agente de ajuste del pH por separado. Si se utiliza citrato, fosfato o una mezcla de los mismos como la disolución amortiguadora, puede resultar difícil mostrar el pH en el rango descrito anteriormente. Si la formulación farmacéutica contiene además un ácido (por ejemplo, ácido clorhídrico) o una base (por ejemplo, hidróxido de sodio) como agente independiente de ajuste del pH, puede reducirse la estabilidad del anticuerpo.
(F) Otros componentes
En una realización de la presente invención, la formulación farmacéutica líquida estable puede estar libre de ácido aspártico, lisina, arginina, o mezclas de los mismos. Si la formulación farmacéutica líquida estable contiene estos aminoácidos, puede solidificarse. En una realización de la presente invención, la formulación farmacéutica líquida estable puede contener uno o más aminoácidos, excluyendo los tres aminoácidos descritos anteriormente. En este caso, la formulación farmacéutica líquida estable puede contener el uno o más aminoácidos en una cantidad del 5 % (p/v) o menos, por ejemplo, del 0,001 al 5 % (p/v), del 0,001 al 1 % (p/v), del 0,01 al 5 % (p/v), del 0,01 al 1 % (p/v), del 0,1 al 5 % (p/v) o del 0,1 al 1 % (p/v).
En otra realización de la presente invención, la formulación farmacéutica líquida estable puede contener taurina. En este caso, la taurina puede estar contenida en una cantidad del 5 % (p/v) o menos, por ejemplo, del 0,001 al 5 % (p/v), del 0,001 al 1 % (p/v), del 0,01 al 5 % (p/v), del 0,01 al 1 % (p/v), del 0,1 al 5 % (p/v) o del 0,1 al 1 % (p/v).
En una realización de la presente invención, la formulación farmacéutica líquida estable puede estar libre de NaCl, KCl, NaF, KBr, NaBr, Na2SO4, NaSCN, K<2>SO<4>, o similares como una sal metálica. Si la formulación farmacéutica líquida estable contiene estas sales metálicas, puede producirse precipitación en la formulación, y ésta puede gelatinizarse y tener poca estabilidad.
En una realización de la presente invención, la formulación farmacéutica líquida estable puede estar libre de un agente quelante (por ejemplo, EDTA). Si la formulación farmacéutica contiene un agente quelante, puede aumentar la velocidad de oxidación del mismo.
En una realización de la presente invención, la formulación farmacéutica líquida estable puede estar libre de conservantes. Los ejemplos de conservantes incluyen el cloruro de octadecil dimetilbencil amonio, el cloruro de hexametonio, el cloruro de benzalconio, el cloruro de bencetonio, el fenol, el alcohol butílico, el alcohol bencílico, el alquilparabeno, el catecol, el resorcinol, el ciclohexanol, el 3-pentanol, el m-cresol y similares. Si la formulación farmacéutica contiene el conservante, puede que éste no ayude a mejorar la estabilidad de la formulación farmacéutica.
En una realización de la presente invención, la formulación farmacéutica líquida estable de la presente invención puede contener además un aditivo conocido en la técnica, que no afecte negativamente de forma sustancial a la actividad del anticuerpo, y a la estabilidad y baja viscosidad de la formulación. Por ejemplo, la formulación farmacéutica puede contener además un portador acuoso, un antioxidante o una mezcla de dos o más de los mismos. El portador acuoso es un portador farmacéuticamente aceptable (seguro y no tóxico cuando se administra a seres humanos) y útil para la preparación de formulaciones farmacéuticas líquidas. Algunos ejemplos del portador acuoso son, entre otros, el agua estéril para inyección (SWFI), el agua bacteriostática para inyección (BWFI), la disolución salina estéril, la disolución de Ringer, la dextrosa y similares. Los ejemplos de antioxidante incluyen, pero no se limitan a, el ácido ascórbico y similares.
(G) Formulación farmacéutica líquida "estable"
El término "estable" en la formulación farmacéutica líquida "estable" de la presente invención significa que el infliximab conserva esencialmente su estabilidad física y/o química y/o actividad biológica durante la producción y/o al almacenarse. En el arte existen diversas técnicas analíticas para medir la estabilidad de las proteínas.
La estabilidad física puede valorarse mediante métodos conocidos en la técnica, que incluyen la medición de la atenuación aparente de la luz de una muestra (absorbancia o densidad óptica). Dicha medición de la atenuación de la luz está relacionada con la turbidez de una formulación. Además, para la estabilidad física, se puede medir el contenido de componentes de alto peso molecular, el contenido de componentes de bajo peso molecular, las cantidades de proteínas intactas, el número de partículas subvisibles y similares.
La estabilidad química puede valorarse, por ejemplo, detectando y cuantificando formas químicamente alteradas del anticuerpo. La estabilidad química incluye la alteración de la carga (por ejemplo, la que se produce como resultado de la desamidación o la oxidación) que puede evaluarse, por ejemplo, mediante cromatografía de intercambio iónico. Para la estabilidad química, pueden medirse las variantes de carga (picos ácidos o básicos).
La actividad biológica puede valorarse mediante métodos conocidos en la técnica. Por ejemplo, la afinidad de unión a antígeno puede medirse mediante ELISA.
En una realización de la presente invención, la formulación farmacéutica líquida puede ser estable durante un largo periodo de tiempo.
En una realización de la presente invención, el término formulación farmacéutica líquida "estable" significa una formulación farmacéutica líquida que satisface uno o más de los siguientes criterios.
Turbidez
• una formulación farmacéutica líquida que tenga una absorbancia A<600>de 0 a 0,0300, o de 0 a 0,0700, según lo medido con un espectrofotómetro tras 4 semanas de almacenamiento a una temperatura de 40 °C ± 2 °C;
• una formulación farmacéutica líquida que tenga una absorbancia A<600>de 0 a 0,0300, o de 0 a 0,0700, según lo medido con un espectrofotómetro tras 4 semanas de almacenamiento a una temperatura de 40 °C ± 2 °C, y una humedad relativa de 75 ± 5 % en condiciones cerradas;
Contenido del componente principal (pico principal)
• una formulación farmacéutica líquida en la que el contenido de un componente principal tras 4 semanas de almacenamiento a una temperatura de 40 °C ± 2 °C es del 98 % al 100 %, según lo medido por SE-HPLC;
• una formulación farmacéutica líquida en la que el contenido de un componente principal tras 4 semanas de almacenamiento a una temperatura de 40 °C ± 2 °C y una humedad relativa de 75 ± 5 % en una condición cerrada es del 98 % al 100 %, según lo medido por SE-HPLC;
Contenido de componentes de alto peso molecular (un pico cuyo tiempo de retención es anterior al del pico principal (IgG intacta))
• una formulación farmacéutica líquida en la que el contenido de componentes de alto peso molecular tras 12 meses de almacenamiento a una temperatura de 5 °C ± 3 °C es de 0 a 1,00 %, según lo medido por SE-HPLC;
• una formulación farmacéutica líquida en la que el contenido de componentes de alto peso molecular tras 12 meses de almacenamiento a una temperatura de 5 °C ± 3 °C en una condición cerrada es de 0 a 1,00 %, según lo medido por SE-HPLC;
Contenido de componentes de bajo peso molecular (un pico cuyo tiempo de retención es posterior al del pico principal (IgG intacta))
• una formulación farmacéutica líquida en la que el contenido de componentes de bajo peso molecular tras 12 meses de almacenamiento a una temperatura de 5 °C ± 3 °C es de 0 a 0,40 %, según lo medido por SE-HPLC;
• una formulación farmacéutica líquida en la que el contenido de componentes de bajo peso molecular tras 12 meses de almacenamiento a una temperatura de 5 °C ± 3 °C en una condición cerrada es de 0 a 0,40 %, según lo medido por SE-HPLC;
Contenido de inmunoglobulina G intacta
• una formulación farmacéutica líquida en la que el contenido de inmunoglobulina G intacta (% de IgG intacta) tras 12 meses de almacenamiento a una temperatura de 5 °C ± 3 °C es del 94,0 % al 100 %, según lo medido por CE-SDS no reducida;
• una formulación farmacéutica líquida en la que el contenido de inmunoglobulina G intacta (% de IgG intacta) tras 12 meses de almacenamiento a una temperatura de 5 °C ± 3 °C en una condición cerrada es del 94,0 % al 100 %, según lo medido por CE-SDS no reducida;
• una formulación farmacéutica líquida en la que el contenido de inmunoglobulina G intacta (% de IgG intacta) tras 4 semanas de almacenamiento a una temperatura de 40 °C ± 2 °C es del 94,0 % al 100 %, según lo medido por CE-SDS no reducida;
• una formulación farmacéutica líquida en la que el contenido de inmunoglobulina G intacta (% de IgG intacta) tras 4 semanas de almacenamiento a una temperatura de 40 °C ± 2 °C y una humedad relativa de 75 ± 5 % en condiciones cerradas es del 94,0 % al 100 %, según lo medido por CE-SDS no reducida;
Contenido de cadena pesada y cadena ligera intactas
• una formulación farmacéutica líquida en la que el contenido de cadena pesada y cadena ligera intactas (% de HC+LC intactas) tras 12 meses de almacenamiento a una temperatura de 5 °C ± 3 °C es del 99,0 % al 100 %, según lo medido por CE-SDS reducida;
• una formulación farmacéutica líquida en la que el contenido de cadena pesada y cadena ligera intactas (% de HC+LC intactas) tras 12 meses de almacenamiento a una temperatura de 5 °C ± 3 °C en una condición cerrada es del 99,0 % al 100 %, según lo medido por CE-SDS reducida;
• una formulación farmacéutica líquida en la que el contenido de cadena pesada y cadena ligera intactas (% de HC+LC intactas) tras 4 semanas de almacenamiento a una temperatura de 40 °C ± 2 °C es del 98,0 % al 100 %, según lo medido por CE-SDS reducida;
• una formulación farmacéutica líquida en la que el contenido de cadena pesada y el contenido de cadena ligera intactas (% de HC+LC intactas) tras 4 semanas de almacenamiento a una temperatura de 40 °C ± 2 °C y una humedad relativa de 75 ± 5 % en condiciones cerradas es del 98,0 % al 100 %, según lo medido por CE-SDS reducida;
Número de partículas subvisibles
• una formulación farmacéutica líquida en la que el número de partículas subvisibles (>_10,00 |jm, <400,00 |jm) tras 12 meses de almacenamiento a una temperatura de 5 °C ± 3 °C es de 0 a 1.000, según lo medido por HIAC;
• una formulación farmacéutica líquida en la que el número de partículas subvisibles (>_10,00 jm , <400,00 jm ) tras 12 meses de almacenamiento a una temperatura de 5 °C ± 3 °C en una condición cerrada es de 0 a 1,000, según lo medido por HIAC;
• una formulación farmacéutica líquida en la que el número de partículas subvisibles (>1,00 jm , <100,00 jm ) tras 4 semanas de almacenamiento a una temperatura de 40 °C ± 2 °C es de 0 a 30.000, según lo medido por MFI;
• una formulación farmacéutica líquida en la que el número de partículas subvisibles (>1,00 jm , <100,00 jm ) tras 4 semanas de almacenamiento a una temperatura de 40 °C ± 2 °C y una humedad relativa del 75 ± 5 % en condiciones cerradas es de 0 a 30.000, según lo medido por MFI;
• una formulación farmacéutica líquida en la que el número de partículas subvisibles (>_10,00 jm , <100,00 jm ) tras 4 semanas de almacenamiento a una temperatura de 40 °C ± 2 °C es de 0 a 200, según lo medido por MFI;
• una formulación farmacéutica líquida en la que el número de partículas subvisibles (>_10,00 jm , <100,00 jm ) tras 4 semanas de almacenamiento a una temperatura de 40 °C ± 2 °C y una humedad relativa del 75 ± 5 % en condiciones cerradas es de 0 a 200, según lo medido por MFI;
• una formulación farmacéutica líquida en la que el número de partículas subvisibles (>_10,00 jm , <100,00 jm ) tras 6 semanas de almacenamiento a una temperatura de 40 °C ± 2 °C es de 0 a 500, según lo medido por MFI;
• una formulación farmacéutica líquida en la que el número de partículas subvisibles (>_10,00 jm , <100,00 jm ) tras 6 semanas de almacenamiento a una temperatura de 40 °C ± 2 °C y una humedad relativa del 75 ± 5 % en condiciones cerradas es de 0 a 500, según lo medido por MFI;
Tasa de oxidación
• una formulación farmacéutica líquida en la que el índice de oxidación del Met 255 de cadena pesada tras 4 semanas de almacenamiento a una temperatura de 40 °C ± 2 °C es del 0 % al 2,5 %, según lo medido por LC-MS;
• una formulación farmacéutica líquida en la que la tasa de oxidación del Met 255 de cadena pesada tras 4 semanas de almacenamiento a una temperatura de 40 °C ± 2 °C y una humedad relativa del 75 ± 5 % en una condición cerrada es del 0 % al 2,5 %, según lo medido por LC-MS;
Variantes de carga
• una formulación farmacéutica líquida que muestra un pico ácido del 20 % al 35 %, según lo medido por IEC-HPLC, tras 4 semanas de almacenamiento a una temperatura de 40 °C ± 2 °C;
• una formulación farmacéutica líquida que presenta un pico ácido del 20 % al 35 %, según lo medido por IEC-HPLC, tras 4 semanas de almacenamiento a una temperatura de 40 °C ± 2 °C y una humedad relativa del 75 ± 5 % en condiciones cerradas;
• una formulación farmacéutica líquida que muestra un pico básico del 33 % al 40 %, según lo medido por IEC-HPLC, tras 4 semanas de almacenamiento a una temperatura de 40 °C ± 2 °C;
• una formulación farmacéutica líquida que presenta un pico básico del 33%al 40 %, según lo medido por IEC-HPLC. tras 4 semanas de almacenamiento a una temperatura de 40 °C ± 2 °C y una humedad relativa del 75 ± 5 % en condiciones cerradas;
Afinidad de unión a TNF-a
• una formulación farmacéutica líquida que tenga una afinidad de unión a TNF-a del 80 % al 120 %, según lo medido por ELISA, tras 12 meses de almacenamiento a una temperatura de 5 °C ± 3 °C; y
• una formulación farmacéutica líquida que tenga una afinidad de unión a TNF-a del 80 % al 120 %, según lo medido por ELISA, tras 12 meses de almacenamiento a una temperatura de 5 °C ± 3 °C en condiciones cerradas.
En una realización de la presente invención, la formulación farmacéutica puede tener una viscosidad de ,5 mPas a 10,0 mPas (0,5 cp a 10,0 cp) medida tras 1 mes de almacenamiento a una temperatura de 40°C ± 2°C. En otra realización de la presente invención, la formulación farmacéutica puede tener una viscosidad de 0,5 mPa s a 5,0 mPas (0,5 cp a 5,0 cp) medida tras 6 meses de almacenamiento a una temperatura de 5°C ± 3°C.
Método de preparación de una formulación farmacéutica líquida estable
La formulación farmacéutica líquida estable de la presente invención puede prepararse utilizando cualquier método conocido que no se limite a un método concreto. Por ejemplo, la formulación farmacéutica líquida estable puede prepararse añadiendo una disolución amortiguadora a una disolución que contenga un tensoactivo y un azúcar o su derivado mientras se ajusta el pH de la disolución, y añadiendo después un anticuerpo a la disolución mezclada. Alternativamente, la formulación farmacéutica líquida puede prepararse preparando una disolución que contenga algunos excipientes en el paso final de un proceso de purificación, y añadiendo después el componente restante a la disolución. Por ejemplo, la formulación farmacéutica líquida puede prepararse preparando una disolución que contenga un anticuerpo, una disolución amortiguadora, y un azúcar o su derivado, y añadiendo después un tensoactivo a la disolución.
Además, el método de preparación de la formulación puede comprender o no un paso de liofilización.
Cuando el método de preparación no comprende el paso de liofilización, por ejemplo, la formulación farmacéutica líquida preparada de acuerdo con la presente invención puede tratarse mediante esterilización y, a continuación, colocarse inmediatamente en un recipiente cerrado.
Cuando el método de preparación comprende el paso de liofilización, por ejemplo, la formulación farmacéutica líquida preparada de acuerdo con la presente invención puede liofilizarse o liofilizarse y almacenarse y, a continuación, los componentes eliminados o modificados por la liofilización y/o el almacenamiento pueden suplementarse o sustituirse, preparando así la formulación farmacéutica líquida de acuerdo con la presente invención. Alternativamente, sólo los componentes de la formulación farmacéutica líquida de la presente invención, excluyendo los componentes que puedan eliminarse o modificarse por liofilización y/o almacenamiento, pueden liofilizarse o liofilizarse y almacenarse, y después pueden añadirse los componentes excluidos, preparando así la formulación farmacéutica líquida de acuerdo con la presente invención.
Método de uso de la formulación farmacéutica líquida estable
La formulación farmacéutica líquida estable de acuerdo con la presente invención puede utilizarse para tratar enfermedades en las que la actividad de TNF-a actúa como un factor perjudicial. Los ejemplos de enfermedades en las que la actividad de TNF-a actúa como un factor perjudicial incluyen, pero no se limitan a, la septicemia, las enfermedades autoinmunes, las enfermedades infecciosas, el rechazo de injertos, el cáncer maligno, los trastornos pulmonares, los trastornos intestinales, los trastornos cardíacos y similares.
En una realización de la presente invención, las enfermedades en las que la actividad de TNF-a actúa como factor perjudicial pueden seleccionarse entre la artritis reumatoide, la espondilitis anquilosante, la colitis ulcerosa, la enfermedad de Crohn del adulto, la enfermedad de Crohn pediátrica, la psoriasis y la artritis psoriásica.
La formulación farmacéutica líquida estable de acuerdo con la presente invención puede suministrarse como una forma de dosificación única, una forma de dosificación múltiple o una forma para autoinyección subcutánea.
Las concentraciones de otros componentes, incluyendo el anticuerpo, en la formulación farmacéutica líquida, son las descritas anteriormente, y el volumen total de la formulación farmacéutica líquida puede ser de 0,2 a 2,0 mL.
La dosis y el tiempo de administración de la formulación farmacéutica líquida pueden variar en función del tipo de enfermedad, la gravedad y el curso de la misma, el estado de salud del paciente y su respuesta al tratamiento, así como del criterio del médico tratante, y no se limitan a una dosis y un tiempo de administración concretos. Por ejemplo, uno o varios productos que contengan la formulación farmacéutica líquida pueden administrarse a una dosis de 1 a 10 mg/kg en función de la concentración de anticuerpos, y después pueden administrarse las mismas dosis o dosis diferentes a intervalos de una semana, dos semanas, tres semanas, un mes, dos meses o tres meses.
En una realización de la presente invención, la formulación farmacéutica líquida estable puede no someterse a un paso de reconstitución, a un paso de dilución, o a ambos, antes de su uso.
Uso de la formulación farmacéutica líquida estable en medicina y método de estabilización
La presente invención también proporciona una formulación farmacéutica líquida estable que contiene: (A) infliximab; (B) un tensoactivo; (C) uno o más seleccionados del grupo que consiste en sorbitol, manitol, sacarosa o trehalosa; y (D) una disolución amortiguadora para su uso en el tratamiento de un paciente que padezca una enfermedad en la que la actividad del TNF-a actúe como un factor perjudicial.
La presente invención también proporciona un método para estabilizar infliximab en una formulación farmacéutica líquida, en donde el método comprende preparar un producto farmacéutico líquido estable que contenga: (A) infliximab; (B) un tensoactivo; (C) uno o más seleccionados del grupo que consiste en sorbitol, manitol, sacarosa o trehalosa; y (D) una disolución amortiguadora que comprenda acetato o histidina.
En una realización de la formulación farmacéutica líquida estable definida anteriormente para su uso en el tratamiento de una enfermedad en la que la actividad de TNF-a actúa como un factor perjudicial o el método estabilizador, el infliximab (A) puede estar contenido en una concentración de 10 a 200 mg/ml.
En una realización de la formulación farmacéutica líquida estable definida anteriormente para su uso en el tratamiento de una enfermedad en la que la actividad de TNF-a actúa como un factor perjudicial o el método estabilizador, el tensoactivo (B) puede comprender polisorbato, poloxámero, o una mezcla de los mismos.
En una realización de la formulación farmacéutica líquida estable definida anteriormente para su uso en el tratamiento de una enfermedad en la que la actividad de TNF-a actúa como un factor perjudicial o el método estabilizador, el tensoactivo (B) puede comprender polisorbato 20, polisorbato 40, polisorbato 60, polisorbato 80, o una mezcla de dos o más de ellos. En una realización de la formulación farmacéutica líquida estable definida anteriormente para su uso en el tratamiento de una enfermedad en la que la actividad de TNF-a actúa como un factor perjudicial o el método estabilizador, el tensoactivo (B) puede comprender polisorbato 80.
En una realización de la formulación farmacéutica líquida estable definida anteriormente para su uso en el tratamiento de una enfermedad en la que la actividad de TNF-a actúa como un factor perjudicial o el método estabilizador, el tensoactivo (B) puede estar contenido en una concentración del 0,02 al 0,1 % (p/v).
En una realización de la formulación farmacéutica líquida estable definida anteriormente para su uso en el tratamiento de una enfermedad en la que la actividad de TNF-a actúa como un factor perjudicial o el método estabilizador, uno o más seleccionados del grupo que consiste en sorbitol, manitol, sacarosa o trehalosa (C) puede estar contenido en una concentración del 1 al 10 % (p/v).
En una realización de la formulación farmacéutica líquida estable definida anteriormente para su uso en el tratamiento de una enfermedad en la que la actividad de TNF-a actúa como un factor perjudicial o el método estabilizador, la disolución amortiguadora (D) puede comprender acetato o histidina.
En una realización de la formulación farmacéutica líquida estable definida anteriormente para su uso en el tratamiento de una enfermedad en la que la actividad de TNF-a actúa como un factor perjudicial o el método estabilizador, la disolución amortiguadora (D) puede tener una concentración de 1 a 50 mM.
En una realización de la formulación farmacéutica líquida estable definida anteriormente para su uso en el tratamiento de una enfermedad en la que la actividad de TNF-a actúa como un factor perjudicial o el método estabilizador, la formulación farmacéutica líquida estable puede tener un pH de 4,0 a 5,5.
En una realización de la formulación farmacéutica líquida estable definida anteriormente para su uso en el tratamiento de una enfermedad en la que la actividad de TNF-a actúa como un factor perjudicial o el método estabilizador, la formulación farmacéutica líquida estable puede estar libre de ácido aspártico, lisina, arginina, o mezclas de los mismos.
En una realización de la formulación farmacéutica líquida estable definida anteriormente para su uso en el tratamiento de una enfermedad en la que la actividad de TNF-a actúa como un factor perjudicial o del método estabilizador, la formulación farmacéutica líquida estable puede estar libre de NaCl, KCl, NaF, KBr, NaBr, Na2SO4, NaSCN, K<2>SO<4>, o mezclas de los mismos.
En una realización de la formulación farmacéutica líquida estable definida anteriormente para su uso en el tratamiento de una enfermedad en la que la actividad de TNF-a actúa como un factor perjudicial o el método estabilizador, la formulación farmacéutica líquida estable puede estar libre de un agente quelante.
En una realización de la formulación farmacéutica líquida estable definida anteriormente para su uso en el tratamiento de una enfermedad en la que la actividad de TNF-a actúa como un factor perjudicial o el método estabilizador, la formulación farmacéutica líquida estable puede estar libre de conservantes.
En una realización de la formulación farmacéutica líquida estable definida anteriormente para su uso en el tratamiento de una enfermedad en la que la actividad de TNF-a actúa como un factor perjudicial o el método estabilizador, la formulación farmacéutica líquida estable puede contener además un portador acuoso, un antioxidante, o una mezcla de dos o más de ellos.
En una realización de la formulación farmacéutica líquida estable definida anteriormente para su uso en el tratamiento de una enfermedad en la que la actividad de TNF-a actúa como un factor perjudicial o el método estabilizador, la formulación farmacéutica líquida estable puede tener una viscosidad de 0,5 mPas a 10 mPas (0,5 cp a 10 cp) según lo medido tras 1 mes de almacenamiento a una temperatura de 40 °C ± 2 °C, o una viscosidad de 0,5 mPa s a 5 mPas (0,5 cp a 5 cp) según lo medido tras 6 meses de almacenamiento a una temperatura de 5 °C ± 3 °C.
En una realización de la formulación farmacéutica líquida estable definida anteriormente para su uso en el tratamiento de una enfermedad en la que la actividad de TNF-a actúa como un factor perjudicial o el método estabilizador, la formulación farmacéutica líquida estable puede contener: (A) 90 a 145 mg/ml de infliximab; (B) 0,02 a 0,1 % (p/v) de un tensioactivo; (C) 1 a 10 % (p/v) de uno o más seleccionados del grupo que consiste en sorbitol, manitol, sacarosa o trehalosa; y (D) 1 a 50 mM de una disolución amortiguadora que comprenda acetato o histidina.
En una realización de la formulación farmacéutica líquida estable definida anteriormente para su uso en el tratamiento de una enfermedad en la que la actividad de TNF-a actúa como un factor perjudicial, la formulación farmacéutica líquida estable puede administrarse por vía subcutánea.
En una realización de la formulación farmacéutica líquida estable definida anteriormente para su uso en el tratamiento de una enfermedad en la que la actividad de TNF-a actúa como un factor perjudicial o el método estabilizador, la formulación farmacéutica líquida estable puede no someterse a un paso de reconstitución, a un paso de dilución, o a ambos, antes de su uso.
En una realización de la formulación farmacéutica líquida estable definida anteriormente para su uso en el tratamiento de una enfermedad en la que la actividad de TNF-a actúa como un factor perjudicial o el método estabilizador, la formulación farmacéutica líquida estable puede llenarse en una jeringa precargada antes de su uso.
En una realización de la formulación farmacéutica líquida estable definida anteriormente para su uso en el tratamiento de una enfermedad en la que la actividad de TNF-a actúa como un factor perjudicial o el método estabilizador, la jeringa precargada puede incluirse en un autoinyector antes de su uso.
Producto
La presente invención también proporciona un producto que comprende: la formulación farmacéutica líquida estable; y un recipiente que recibe la formulación farmacéutica líquida estable en un estado cerrado.
La formulación farmacéutica líquida estable es la descrita anteriormente.
En una realización de la presente invención, el recipiente puede estar formado de un material como el vidrio, un polímero (plástico), un metal o similares, pero no se limita a ellos. En una realización de la presente invención, el recipiente es un frasco, un vial, un cartucho, una jeringa (jeringa precargada, autojeringa) o un tubo, pero no se limita a ellos. En una realización de la presente invención, el recipiente puede ser un vial de vidrio o polímero, o una jeringa precargada de vidrio o polímero.
Las formas de producto específicas del vial, cartucho, jeringa precargada o autojeringa descritos anteriormente, y los métodos de llenado de la formulación farmacéutica líquida estable en el vial, cartucho, jeringa precargada o autojeringa, pueden estar fácilmente disponibles o ser implementados por cualquier experto en el campo técnico al que pertenece la presente invención. Por ejemplo, las patentes de EE. UU. No. 4.861.335 y 6.331.174, etc., divulgan la forma específica de producto de una jeringa precargada y un método de llenado. Por ejemplo, las patentes de EE. UU. No. 5.085.642 y 5.681.291, etc., divulgan la forma específica de producto de una autojeringa y un método de montaje. El vial, el cartucho, la jeringa precargada o la autojeringa descritos anteriormente que se utilizan en la presente invención pueden ser un producto disponible en el mercado o un producto fabricado por separado teniendo en cuenta las propiedades físicas de la formulación farmacéutica líquida estable, un área a la que se administrará la formulación, la dosis de la formulación, y similares.
En una realización de la presente invención, el interior del recipiente puede no estar recubierto con aceite de silicona. Si se recubre con aceite de silicona, puede reducirse la estabilidad de la formulación. El envase puede ser de dosis única o de dosis múltiple.
En una realización de la presente invención, el producto puede comprender además instrucciones que proporcionen un método de uso de la formulación farmacéutica líquida estable, un método de almacenamiento de la formulación, o ambos. El método de uso de la formulación incluye un método para tratar una enfermedad en la que la actividad del TNF-a actúa como factor perjudicial, y puede incluir la vía de administración, la dosis de la formulación y el momento de la administración.
En una realización de la presente invención, el producto puede comprender otros utensilios necesarios (por ejemplo, una aguja, una jeringa, etc.) desde el punto de vista comercial y desde el punto de vista del usuario.
Ejemplos
El anticuerpo utilizado en los siguientes ejemplos experimentales fue infliximab purificado a partir de Remsima comercial (fabricado por Celltrion).
La estabilidad física, la estabilidad química y la actividad biológica de las formulaciones farmacéuticas líquidas utilizadas en los siguientes ejemplos experimentales se midieron utilizando los siguientes métodos.
- Turbidez
La absorbancia a 600 nm se midió con un espectrofotómetro UV-Vis.
- Contenido del componente principal
El contenido del componente principal (% de pico principal) se midió mediante cromatografía líquida de alta resolución (HPLC) de exclusión por tamaño.
- Contenido de componentes de alto peso molecular
El contenido de componentes de alto peso molecular (% pre-pico) se midió mediante cromatografía líquida de exclusión por tamaño (HPLC).
- Contenido de componentes de bajo peso molecular
El contenido de componentes de bajo peso molecular (% post-pico) se midió mediante cromatografía líquida de exclusión por tamaño (HPLC).
- Contenido de inmunoglobulina G intacta (% de IgG intacta)
El contenido de inmunoglobulina G intacta (%) se midió mediante electroforesis capilar no reducida-dodecil sulfato de sodio (NR CE-SDS).
- Contenido de cadena pesada y cadena ligera intactas (% de HC+LC intactas)
El contenido de cadena pesada y cadena ligera intactas (%) se midió mediante electroforesis capilar reducida-dodecil sulfato de sodio (R CE-SDS).
- Número de partículas subvisibles
Ejemplos experimentales 1 a 4: el número de partículas subvisibles se midió utilizando la imagenología de microflujo (MFI).
Ejemplo experimental 5: el número de partículas subvisibles se midió con un contador de partículas líquidas apantallado por luz (modelo: HIAC 9703).
- Oxidación
La oxidación (%) de Met 255 de cadena pesada se midió mediante mapeo peptídico utilizando cromatografía líquidaespectrometría de masas (LC-MS).
- Variantes de cambio
Los picos ácidos y básicos (%) se midieron mediante cromatografía de intercambio iónico-cromatografía líquida de alta resolución (IEC-HPLC).
- Afinidad de unión a TNF-a
La afinidad de unión del TNF-a ( %) se midió mediante un ensayo inmunoabsorbente ligado a enzimas (ELISA).
- Viscosidad
Utilizando un sistema de flujo microcapilar (tasa de corte aparente: 103 a 105 s-1) equipado con una celda de flujo (tipo de sensor B05; 50 |jm de profundidad de celda), se midió la viscosidad en una jeringa de 500 |jL a 25 °C ± 0,1 °C.
Ejemplo experimental 1: Comparación de alcohol de azúcar con NaCl; Comparación de disolución amortiguadora de acetato/histidina con disolución amortiguadora de citrato/fosfato; Comparación de pH 4-5,5 con pH 6-7Para la preparación de las formulaciones farmacéuticas líquidas que se utilizarán en el Ejemplo experimental 1, cada disolución amortiguadora se preparó de modo que tuviera el pH deseado y se le añadió sorbitol o NaCl. A continuación, se le añadió un anticuerpo y un tensoactivo, con lo que se prepararon las muestras que figuran en la Tabla 1 a continuación. El contenido específico de cada componente figura en la Tabla 1. La concentración de la disolución amortiguadora significa la concentración molecular/aniónica del compuesto correspondiente. El volumen total fue de 1 ml. Tabla 1
Las formulaciones farmacéuticas líquidas preparadas de acuerdo con los Ejemplos 1 a 3 y los Ejemplos comparativos 1 a 8 se almacenaron durante 2 semanas a una temperatura de 40 ± 2 °C y una humedad relativa del 75 ± 5 %. Como resultado, las formulaciones que contenían NaCl (Ejemplos comparativos 1, 2, 4, 5 y 7) mostraron todas precipitación y una forma parecida a la gelatina. Además, el Ejemplo comparativo 3, que contiene sorbitol, pero contiene citrato de sodio, y el Ejemplo comparativo 8, que contiene sorbitol, pero contiene fosfato de sodio, también mostraron una forma parecida a la gelatina.
Entre las formulaciones que contenían sorbitol, sólo las formulaciones de los Ejemplos 1, 2 y 3 y el Ejemplo comparativo 6 no mostraron una forma gelatinosa. Se midió la estabilidad de las formulaciones tras 0, 2 y 4 semanas de almacenamiento a una temperatura de 5 ± 3 °C, y su estabilidad tras 2 y 4 semanas de almacenamiento a una temperatura de 40 ± 2 °C y una humedad relativa del 75 ± 5 %. Los resultados de la medición se muestran en las Tablas 2 a 9 a continuación.
Turbidez
Tabla 2
Como puede observarse en la Tabla 2, la formulación del Ejemplo 1, con un pH de 4 y que contiene acetato como la disolución amortiguadora, fue la mejor en términos de turbidez y, en particular, mostró una absorbancia de 0,0300 o inferior tras 4 semanas de almacenamiento a 40 °C. Además, puede observarse que las formulaciones de los Ejemplos 2 y 3, que tienen un pH de 5,5 y contienen histidina como la disolución amortiguadora, también mostraron una absorbancia de 0,0700 o inferior tras 4 semanas de almacenamiento a 40 °C.
Sin embargo, puede observarse que la formulación del Ejemplo comparativo 6, que tiene un pH de 6 y contiene fosfato como la disolución amortiguadora, mostró un aumento significativo de la turbidez tras 2 y 4 semanas de almacenamiento a 40 °C.
Contenido de componentes de alto peso molecular
Tabla 3
Como puede verse en la Tabla 3, la formulación del Ejemplo 1 mostró el contenido más bajo de componentes de alto peso molecular en todas las condiciones. En particular, la formulación del Ejemplo 1 mostró un contenido de componentes de alto peso molecular del 1,0 % o menos tras 4 semanas de almacenamiento a una temperatura de 40 °C. Además, puede observarse que las formulaciones de los Ejemplos 2 y 3 mostraron un contenido de componentes de alto peso molecular del 1,5 % o menos tras 4 semanas de almacenamiento a una temperatura de 40 °C.
Contenido de inmunoglobulina G intacta (% de IgG intacta)
Tabla 4
Como puede verse en la Tabla 4, el contenido de inmunoglobulina intacta en las formulaciones de los Ejemplos 1 a 3 tras 4 semanas de almacenamiento a una temperatura de 40 °C era del 94,0 % o más, el cual era superior al del Ejemplo comparativo 6.
Contenido de cadena pesada y cadena ligera intactas (% de HC+LC intactas)
Tabla 5
Como puede verse en la Tabla 5, el contenido de cadena pesada y ligera intactas en las formulaciones de los Ejemplos 1 a 3 tras 4 semanas de almacenamiento a una temperatura de 40 °C era del 98,0 % o más, el cual era superior al del Ejemplo comparativo 6.
Tasa de oxidación (Met 255 de cadena pesada)
Tabla 6
Como puede verse en la Tabla 6, los índices de oxidación del Met 255 de cadena pesada en las formulaciones de los Ejemplos 1 a 3 tras 4 semanas de almacenamiento a una temperatura de 40 °C fueron del 2.5 % o menos, lo que era inferior al del Ejemplo comparativo 6.
Variantes de carga (picos ácidos)
Tabla 7
Como puede verse en la Tabla 7, los picos de acidez de las formulaciones de los Ejemplos 1 a 3 tras 4 semanas de almacenamiento a una temperatura de 40 °C eran del 35 % o menos, lo que era inferior al del Ejemplo comparativo 6. Indica que las formulaciones de los Ejemplos 1 a 3 son formulaciones estables en las que la desamidación, que es una de las principales causas del aumento de los picos ácidos, se produce menos.
Variantes de carga (picos básicos)
Tabla 8
Como puede verse en la Tabla 8, los picos básicos de las formulaciones de los Ejemplos 1 a 3 tras 4 semanas de almacenamiento a una temperatura de 40 °C eran del 33 % o más, lo que era superior al del Ejemplo comparativo 6.Número de partículas subvisibles (>1,00 ^m, <100,00 ^m)
Tabla 9
Como puede verse en la Tabla 9, el número de partículas subvisibles (>1,00 |jm, <100,00 |jm) en las formulaciones de los Ejemplos 1 a 3 tras 4 semanas de almacenamiento a una temperatura de 40 °C era de 30.000 o menos, lo que era inferior al del Ejemplo comparativo 6.
Ejemplo experimental 2: Efecto de los aminoácidos
Para la preparación de las formulaciones farmacéuticas líquidas que se utilizarán en el Ejemplo experimental 2, se preparó una disolución amortiguadora que comprende acetato de sodio para que tuviera el pH deseado, y se le añadió sorbitol. A continuación, se le añadió un anticuerpo y se añadieron un tensoactivo y un aminoácido/taurina, con lo que se prepararon las muestras que figuran en la Tabla 10 a continuación. La concentración de cada componente se muestra en la Tabla 10 a continuación. La concentración de la disolución amortiguadora significa la concentración del anión acetato. El volumen total fue de 1 ml.
Tabla 10
1) Se añadió aminoácido o taurina en una cantidad igual o inferior al 5 % (p/v).
Las formulaciones de los Ejemplos comparativos 9, 10, 11 y 12, que contienen ácido aspártico, histidina, lisina y arginina, respectivamente, se solidificaron tras 24 horas de almacenamiento a 50 ± 2 °C.
Para las formulaciones que contenían otros aminoácidos o taurina, se midieron las estabilidades tras 24 horas de almacenamiento a 5±3 °C y 50±2 °C, pero no hubo diferencias significativas entre estas formulaciones, y entre éstas formulaciones y la formulación del Ejemplo 1.
Ejemplo experimental 3: Concentración de proteínas; concentración de tensoactivos; y el tipo de azúcar
Para la preparación de las formulaciones farmacéuticas líquidas que se utilizarán en el Ejemplo experimental 3, se preparó una disolución amortiguadora que comprende acetato de sodio para que tuviera el pH deseado, y se le añadió sorbitol, manitol, trehalosa o sacarosa. A continuación, se le añadió un anticuerpo y un tensoactivo, con lo que se prepararon las muestras que figuran en la Tabla 11 a continuación. El contenido de cada componente se muestra en la Tabla 11 a continuación. La concentración de la disolución amortiguadora significa la concentración del anión acetato. El volumen total fue de 1 ml.
Tabla 11
Se midieron las estabilidades de las formulaciones tras 0, 2 y 4 semanas de almacenamiento a una temperatura de 5 ± 3 °C y sus estabilidades tras 2 y 4 semanas de almacenamiento a una temperatura de 40 ± 2 °C y una humedad relativa del 75 ± 5 %. Los resultados de la medición se muestran en las Tablas 12 a 17 a continuación.
Concentración de proteínas
Contenido de componentes de alto peso molecular
Tabla 12
Como puede verse en la Tabla 12, el contenido de componentes de alto peso molecular aumentó al aumentar la concentración de anticuerpos. Sin embargo, a una concentración de anticuerpos en el rango de 90 a 145 mg/ml, los contenidos de componentes de alto peso molecular tras 4 semanas de almacenamiento a 5 °C y 40 °C eran generalmente bajos.
Concentración de tensoactivos
Número de partículas subvisibles (>1,00 ^m, <100,00 ^m)
Tabla 13
Como puede observarse en la Tabla 13, con una concentración de tensoactivo comprendida entre el 0,02 y el 0,1 % (p/v), el número de partículas subvisibles (>_1,00 |jm, <100,00 |jm) tras 4 semanas de almacenamiento a 40 °C era de 10.000 o menos.
El tipo de azúcar
Contenido de un componente principal (pico principal)
Tabla 14
Como puede verse en la Tabla 14, las formulaciones que contenían sorbitol, manitol, trehalosa o sacarosa como azúcar mostraron un contenido del componente principal del 98 % o más tras 4 semanas de almacenamiento a 40 °C.
Variantes de carga (picos ácidos)
Tabla 15
Como puede verse en la Tabla 15, las formulaciones que contenían sorbitol, manitol, trehalosa o sacarosa como azúcar mostraron un pico ácido del 35 % o menos tras 4 semanas de almacenamiento a 40 °C.
Número de partículas subvisibles (>1,00 ^m, <100,00 ^m)
Tabla 16
Número de partículas subvisibles (>10,00 ^m, <100,00 ^m)
Tabla 17
Como puede observarse en las Tablas 16 y 17 anteriores, en las formulaciones que contenían sorbitol, manitol, trehalosa o sacarosa como un azúcar, el número de partículas subvisibles (>_1,00 |jm, <100,00 |jm) tras 4 semanas de almacenamiento a 40 °C era de 15.000 o menos, y el número de partículas subvisibles (>_10,00 jm , <100,00 jim) tras 4 semanas de almacenamiento a 40 °C era de 200 o menos.
Ejemplo experimental 4: El tipo de tensoactivo y el efecto del agente quelante
Para la preparación de las formulaciones farmacéuticas líquidas que se utilizarán en el Ejemplo experimental 4, se preparó una disolución amortiguadora que comprende acetato de sodio para que tuviera el pH deseado, y se le añadió sorbitol. A continuación, se le añadió un anticuerpo y un tensoactivo, o una mezcla de un tensoactivo y un agente quelante, con lo que se prepararon las muestras que figuran en la Tabla 18 a continuación. El contenido de cada componente se muestra en la Tabla 18 a continuación. La concentración de la disolución amortiguadora significa la concentración del anión acetato. El volumen total fue de 1 ml.
Tabla 18
Se midió la estabilidad de las formulaciones mostradas en la Tabla 18 anterior tras 0, 3 y 6 semanas de almacenamiento a una temperatura de 5 ± 3 °C, una temperatura de 25 ± 2 °C y una temperatura relativa de 60 ± 5 %, y una temperatura de 40 ± 2 °C y una humedad relativa de 75 ± 5 % en condiciones cerradas. Los resultados de la medición se muestran en las Tablas 19 y 20 a continuación.
El tipo de tensoactivo
Número de partículas subvisibles (>10,00 ^m, <100,00 ^m)
Tabla 19
Como puede verse en la Tabla 19 anterior, en la formulación del Ejemplo 13, que contiene polisorbato 80 como tensioactivo, el número de partículas subvisibles (>_10,00 |jm, <100,00 |jm) tras 6 semanas de almacenamiento a 40 °C era de 100 o menos (el más pequeño), y en la formulación del ejemplo 15, que contiene poloxámero 188 como tensioactivo, el número de partículas subvisibles (>_10,00 jm , <100,00 jm ) tras 6 semanas de almacenamiento a 40 °C era de 2.000 o más (el más grande).
Efecto del agente quelante (EDTA)
Tasa de oxidación (Met 255 de cadena pesada)
Tabla 20
Como puede verse en la Tabla 20, en las formulaciones de los Ejemplos comparativos 13 a 15, que contienen un agente quelante (EDTA), la tasa de oxidación del Met 255 de cadena pesada tras 6 semanas de almacenamiento a 40 °C aumentó en comparación con la de las formulaciones de los Ejemplos 13 a 15, que no contienen ningún agente quelante (EDTA).
Ejemplo experimental 5: Estabilidad a largo plazo
Para la preparación de una formulación farmacéutica líquida que se utilizará en el Ejemplo experimental 5, se preparó una disolución amortiguadora que comprende acetato de sodio para que tuviera un pH de 5,0, y se le añadió sorbitol. A continuación, se le añadió un anticuerpo y un tensoactivo, con lo que se preparó la muestra que figura en la Tabla 21 a continuación. El contenido de cada componente se muestra en la Tabla 21 a continuación. La concentración de la disolución amortiguadora significa la concentración del anión acetato. El volumen total fue de 1 ml.
Tabla 21
Se midió la estabilidad de la formulación mostrada en la Tabla 21 tras 0, 3 y 6 meses de almacenamiento a una temperatura de 5 ± 3 °C en condiciones cerradas. Los resultados de la medición se muestran en las Tablas 22 a 27 a continuación.
Número de partículas subvisibles (>10,00 ^m, <400,00 ^m)
Tabla 22
Como puede verse en la Tabla 22, el número de partículas subvisibles (>10,00 |jm, <400,00 |jm)) en la formulación del Ejemplo 16 tras 12 meses de almacenamiento a 5 °C era de 100 o menos.
Contenido de inmunoglobulina intacta (% de IgG intacta)
Tabla 23
Como puede verse en la Tabla 23, el contenido de inmunoglobulina G intacta en la formulación del Ejemplo 16 tras 12 meses de almacenamiento a 5 °C era de hasta un 94 % o más.
Contenido de cadena pesada y cadena ligera intactas (% de HC+LC intactas)
Tabla 24
Como puede verse en la Tabla 24, el contenido de cadena pesada y cadena ligera intactas en la formulación del Ejemplo 16 tras 12 meses de almacenamiento a 5 °C era de hasta un 99 % o más.
Contenido de componentes de alto peso molecular
Tabla 25
Como puede verse en la Tabla 25, el contenido de componentes de alto peso molecular en la formulación del Ejemplo 16 tras 12 meses de almacenamiento a 5 °C era tan bajo como 1,0 % o menos.
Contenido de componentes de bajo peso molecular
Tabla 26
Como puede verse en la Tabla 26, el contenido de componentes de bajo peso molecular en la formulación del Ejemplo 16 tras 12 meses de almacenamiento a 5 °C era tan bajo como 0,4 % o menos.
Afinidad de unión a TNF-a
Tabla 27
Como puede verse en la Tabla 27 anterior, la afinidad de unión al TNF-a de la formulación del Ejemplo 16 tras 12 meses de almacenamiento a 5°C fue de hasta un 95 % o más.
Se midió la viscosidad de la formulación del ejemplo 16 tras 0, 0,5, 1,2 y 3 meses de almacenamiento a una temperatura de 40 ± 2 °C en condiciones cerradas, y su viscosidad tras 6 meses de almacenamiento a una temperatura de 5 ± 3 °C en condiciones cerradas. Los resultados de la medición se muestran en la Tabla 28 a continuación.
Tabla 28
Como puede verse en la Tabla 28, la viscosidad de la formulación del Ejemplo 16 se mantuvo a un nivel bajo (8,0 mPas (8,0 cp)) tras 1 mes de almacenamiento a una temperatura de 40 °C ± 2 °C y se mantuvo a un nivel bajo (4,0 mPas (4,0 cp)) tras 6 meses de almacenamiento a una temperatura de 5 °C ± 3 °C.

Claims (19)

REIVINDICACIONES
1. Una formulación farmacéutica líquida estable, que comprende:
(A) infliximab;
(B) un tensoactivo;
(C) uno o más seleccionados del grupo que consiste en sorbitol, manitol, sacarosa o trehalosa; y
(D) una disolución amortiguadora que comprende acetato o histidina.
2. La formulación farmacéutica líquida estable de la reivindicación 1, en donde el infliximab (A) está contenido en una concentración de 10 a 200 mg/ml.
3. La formulación farmacéutica líquida estable de la reivindicación 1 o 2, en donde el infliximab (A) está contenido en una concentración de 80 a 150 mg/ml.
4. La formulación farmacéutica líquida estable de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde el infliximab (A) está contenido en una concentración de 90 a 145 mg/ml.
5. La formulación farmacéutica líquida estable de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde el tensoactivo (B) comprende polisorbato, poloxámero o una mezcla de los mismos.
6. La formulación farmacéutica líquida estable de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde el tensoactivo (B) comprende polisorbato 20, polisorbato 40, polisorbato 60, polisorbato 80, o una mezcla de dos o más de ellos.
7. La formulación farmacéutica líquida estable de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en donde el tensoactivo (B) comprende polisorbato 80.
8. La formulación farmacéutica líquida estable de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en donde el tensoactivo (B) está contenido en una concentración del 0,02 al 0,1 % (p/v).
9. La formulación farmacéutica líquida estable de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en donde uno o más seleccionados del grupo que consiste en sorbitol, manitol, sacarosa o trehalosa (C) está contenido en una concentración del 1 al 10 % (p/v).
10. La formulación farmacéutica líquida estable de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 , en donde la disolución amortiguadora (D) comprende acetato.
11. La formulación farmacéutica líquida estable de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 , en donde la disolución amortiguadora (D) tiene una concentración de 1 a 50 mM.
12. La formulación farmacéutica líquida estable de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 , en donde la disolución amortiguadora (D) tiene una concentración de 5 a 30 mM.
13. La formulación farmacéutica líquida estable de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, que tiene un pH de 4,0 a 5,5.
14. La formulación farmacéutica líquida estable de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, en donde la formulación está libre de:
(A) ácido aspártico, lisina, arginina, o mezclas de los mismos;
(b ) NaCl, KCl, NaF, KBr, NaBr, Na2SO4, NaSCN, K<2>SO<4>, o mezclas de los mismos; o
(C) un agente quelante.
15. La formulación farmacéutica líquida estable de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, que tiene una viscosidad de 0,0005 Pas a 0,01 Pas tras 1 mes de almacenamiento a 40 °C ± 2 °C, o una viscosidad de 0,0005 Pas a 0,005 Pas tras 6 meses de almacenamiento a 5 °C ± 3 °C.
16. Una formulación farmacéutica líquida estable de acuerdo con la reivindicación 1, que comprende:
(A) 90 a 145 mg/ml de infliximab;
(b ) 0,02 a 0,1 % (p/v) de un tensoactivo;
(C) de 1 a 10 % (p/v) de uno o más seleccionados del grupo que consiste en sorbitol, manitol, sacarosa o trehalosa; y (D) de 1 a 50 mM de una disolución amortiguadora que contiene acetato o histidina.
17. La formulación farmacéutica líquida estable de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, la cual es para administración subcutánea.
18. Una jeringa precargada llena de la formulación farmacéutica líquida estable de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17.
19. Un autoinyector que incluye en su interior la jeringa precargada de la reivindicación 18.
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