ES2969507T3 - Frascos de hemocultivo con mecanismos para la liberación controlada de sustancias en medios de cultivo - Google Patents

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Gary F Hershner
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Michael A Brasch
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Patrick Shawn Beaty
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Timothy M Wiles
Liping Feng
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Xiaofei Chang
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Abstract

Se divulga un aparato y métodos de uso asociados para una combinación controlada de reactivos. El aparato incluye un recipiente 400, un inserto de recipiente 220 y un elemento de tapa 200. El recipiente 400 tiene una parte de cuerpo 410 para recibir una muestra biológica. El inserto de vaso 220 recibe al menos un reactivo en su interior. Preferiblemente, el inserto de vaso 220 se recibe en una porción 420 del vaso 400. El elemento de tapa 200 está unido al vaso 400 para asegurar el inserto de vaso 220 en el vaso 400. Durante el uso, el inserto de vaso 220 está adaptado para liberar su contenido cuando la muestra biológica se introduce en la porción de cuerpo 410 del recipiente 400 tras la aplicación de una fuerza de entremezcla al inserto del recipiente 220. Se pueden aplicar una variedad de fuerzas de entremezcla, dependiendo de la realización de la presente invención y sus métodos asociados de usar. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Frascos de hemocultivo con mecanismos para la liberación controlada de sustancias en medios de cultivo
Referencia cruzada a solicitudes relacionadas
La presente solicitud reivindica el beneficio de la fecha de presentación de la Solicitud Provisional de Estados Unidos N.° 61/895,760, presentada el 25 de octubre de 2013, titulada “ FRASCOS DE HEMOCULTIVO CON MECANISMOS PARA LA LIBERACIÓN CONTROLADA DE SUSTANCIAS EN MEDIOS DE CULTIVO” , y la Solicitud Provisional de Estados Unidos N.° 62/032,329, presentada el 1 de agosto de 2014, titulada “ FRASCOS DE HEMOCULTIVO CON MECANISMOS PARA LA LIBERACIÓN CONTROLADA DE SUSTANCIAS EN MEDIOS DE CULTIVO” .
Antecedentes de la invención
La septicemia es un problema de atención médica importante debido a su alta frecuencia de aparición y su alta tasa de mortalidad en los hospitales. Una de las principales causas de septicemia es una infección del torrente sanguíneo (BSI). La BSI es diagnosticada más comúnmente por un cultivo sanguíneo, en el que una muestra de sangre se incuba con un medio de crecimiento de microorganismos en una atmósfera controlada para promover el crecimiento bacteriano. Los sistemas de cultivo sanguíneo automatizados actuales pueden tardar de 12 - 48 horas en detectar la presencia de microorganismos infecciosos en la sangre y pueden tardar hasta 5 días en descartar la presencia de cualquier microorganismo infeccioso. A menudo, los aditivos deben combinarse con el cultivo sanguíneo para asegurar que la presencia o ausencia de una BSI se determine tan rápida y precisa como sea posible. Por ejemplo, la sangre de un paciente en el momento del muestreo ya contiene antibióticos. La presencia de antibióticos puede aumentar aún más el tiempo requerido para detectar la presencia de microorganismos infecciosos. Además, puede tardar 12-48 horas adicionales en identificar los microorganismos de infección mediante el cultivo secundario del cultivo sanguíneo positivo y realizando pruebas de identificación y susceptibilidad antimicrobiana. Estos resultados pueden llegar demasiado tarde para alterar el curso del tratamiento y dar como resultado la muerte del paciente. US5511558, US5658531, EP0832690, US4134512, US3932222 y US4675159 describen dispositivos para una combinación controlada de al menos un reactivo con un medio de cultivo.
Más específicamente, US5511558 describe un conjunto de extracción de sangre que comprende un tubo con un tapón perforable. Un receptáculo para almacenamiento y suministro de un aditivo para análisis de sangre se inmoviliza de manera sellable en el tapón perforable. Se coloca un gel de separación de suero en la parte inferior del tubo. Cuando una parte de septo del tapón se perfora mediante una cánula durante la muestra de sangre, se forma un orificio dentro del receptáculo y el aditivo es transportado por la muestra de sangre.
Se pueden usar resinas de absorción de diversos tipos para adsorber la presencia de antibióticos en la muestra de sangre de un paciente y reducir el tiempo requerido para detectar la presencia de microorganismos infecciosos. Además, la absorción de antibióticos de la muestra de sangre del paciente permite que los microorganismos se recuperen y crezcan, lo que confirma de esta manera la presencia de esos microorganismos en la muestra. La resina de absorción y el medio de crecimiento de microorganismos están presentes típicamente en una mezcla dispuesta en un recipiente sellado. Además de reducir el tiempo de detección de microorganismos al mitigar los efectos de los antibióticos en el crecimiento de microorganismos, las muestras de sangre a menudo se filtran para capturar cualquier microorganismo que esté presente, para lograr un tiempo bacteriano más rápido para la detección. Sin embargo, la práctica se realiza actualmente en un laboratorio general de microbiología con múltiples herramientas y pasos.
Se ha descubierto que algunos componentes de una formulación de medio optimizado son incompatibles con las resinas. Por ejemplo, cuando un medio lítico está presente en la mezcla que contiene resina de absorción y un medio de crecimiento, la resina de absorción puede adsorber componentes del reactivo lítico. Dicha absorción da como resultado una pérdida de la función lítica. Resulta beneficioso separar el reactivo de lisis de la resina y los medios de cultivo en un solo sistema cerrado para mejorar la estabilidad del medio y minimizar la absorción inespecífica de los componentes de medios que son necesarios para el crecimiento de microorganismos (por ejemplo, nutrientes, detergentes, etc.). Por lo tanto, se buscan métodos y aparatos mejorados para combinar aditivos en cultivos de sangre, y procesar muestras de sangre para el diagnóstico de BSI.
Breve resumen de la invención
En la presente memoria se describen métodos y aparatos para liberar diversos componentes de muestra en una muestra de sangre/hemocultivo. Estos objetos pueden lograrse con un aparato según la reivindicación 1 y un método según la reivindicación 6.
Se presentan otras realizaciones en las reivindicaciones dependientes, la siguiente descripción y los dibujos. En una realización, que no forma parte de la invención, se contempla un mecanismo de liberación controlado por el tiempo que permite la mezcla de ciertos constituyentes en una muestra de sangre/cultivo sanguíneo en un intervalo de tiempo preferido. Los métodos se refieren particularmente a la detección de BSI y se describen en ese contexto. Sin embargo, un experto en la técnica apreciará que los métodos y aparatos descritos en la presente memoria pueden usarse en una variedad de contextos donde se busca una combinación controlada de constituyentes para el análisis descendente. Asimismo, un experto en la técnica también reconocería que los métodos y aparatos descritos en la presente memoria también son adecuados para su uso con cualquier tipo de muestra biológica, incluyendo cualquier fluido corporal estéril tal como sangre, lactato, líquido cefalorraquídeo, orina, etc.
En realizaciones de los métodos y aparatos descritos en la presente memoria, se pueden usar los frascos de hemocultivo de la serie BACTEC FX™ 9000 fabricados por Becton Dickinson Diagnostic Instrument Systems. Dichos frascos mencionados anteriormente pueden tener una pluralidad de cámaras separadas para separar diversos elementos, por ejemplo, una cámara puede contener un medio de crecimiento de microorganismos, mientras que otra cámara puede contener una resina de absorción o un reactivo lítico. Cada cámara puede separar cada elemento de cada otro elemento y tener diversos medios para liberar el contenido de las cámaras en los tiempos deseados, ya sea mediante control manual o automatizado usando, por ejemplo, un sistema tal como los instrumentos de serie BACTEC FX 9000. Controlando la combinación de componentes de cámara tales como el reactivo de absorción (p. ej., resina), el reactivo lítico y el medio de crecimiento, puede controlarse la absorción de los antibióticos en la muestra de sangre por la resina. Como se usa en la presente memoria, el control manual o la operación manual requiere alguna participación o intervención del operador para lograr el control más allá de los propios sistemas automatizados. El control automatizado o la operación automatizada, por el contrario, no requiere intervención física por parte del operador más allá del control de los sistemas y aparatos utilizados para realizar la función automatizada.
En una realización, se describe un método y un aparato para inocular la muestra en un solo sistema. En esta realización, el aparato descrito en la presente memoria comprende un recipiente, más específicamente un frasco, que tiene una parte superior estrecha y una cámara inferior para recibir una muestra biológica en donde la cámara inferior del recipiente contiene un medio de cultivo. Un inserto de cámara sellada con forma tubular para recibir al menos un reactivo está contenido en el recipiente, el al menos un reactivo se selecciona del grupo que consiste en resina de absorción, reactivo lítico y una combinación de los mismos. Los medios de cultivo están adaptados para crecer en uno de los grupos seleccionados de microorganismos aerobios, microorganismos anaerobios, micobacterias, hongos o levaduras. El medio de cultivo está en forma líquida o liofilizada. Un elemento de tapa roscada en la parte superior estrecha del recipiente, en donde el elemento de tapa asegura el inserto de cámara sellada con forma tubular en la parte superior estrecha del recipiente. La pieza del inserto de cámara sellada está configurada para ser interrumpida por una varilla cónica que tiene un extremo proximal y distal y que se encaja en el elemento de tapa cuando el elemento de tapa se gira sobre el recipiente, avanzando así la varilla cónica (110, 700) hacia el inserto de cámara sellada (320). El inserto de cámara sellada se interrumpe por medio del extremo distal de la varilla cónica que perfora el inserto de la cámara de sellado, permitiendo así que el contenido del inserto de cámara sellada fluya hacia la cámara inferior del recipiente. La cámara inferior del recipiente comprende uno o más sensores para controlar las condiciones en los medios de cultivo o el gas de espacio vacío en el recipiente.
En una realización, las cámaras están dispuestas en un frasco. Una varilla que tiene una punta puntiaguda está unida a una tapa fijada al frasco. El vástago apunta hacia abajo desde la tapa. Un sensor se ubica en la parte inferior del frasco de hemocultivo. Alternativamente, pero que no forma parte de la invención, el sensor puede ubicarse en cualquier lugar del frasco de hemocultivo, estar suspendido dentro del frasco o ser soluble en el medio de cultivo. El sensor monitoriza las condiciones ambientales en el cultivo sanguíneo que son indicativas de la presencia o ausencia de microorganismos. En otras realizaciones, pero que no forman parte de la invención, las condiciones del cultivo pueden monitorizarse midiendo la densidad celular o las propiedades de impermeabilidad celular en lugar de un sensor. La muestra de sangre se dispone en una cámara por encima de la cámara en la que se dispone el medio de crecimiento. La punta de la varilla perfora la cámara permitiendo que la muestra de sangre se combine con los medios de crecimiento. El aparato para liberar la muestra de sangre en el medio de crecimiento y la cámara de absorción también puede controlar la distancia a la que penetra la muestra de sangre en el frasco de hemocultivo. En otras palabras, la fuerza de penetración puede calibrarse para controlar el grado en que la muestra se dispensa en el medio. Dicho control puede ser manual o automático.
En otras realizaciones, que no forman parte de la invención, está presente más de una cámara. El movimiento de empuje se puede controlar de modo que solo se rompa el sello de la primera cámara. En un momento posterior, un segundo empuje romperá uno o más sellos de cámara adicionales. Alternativamente, un empuje puede romper múltiples sellos de cámara simultáneamente. Una vez que los sellos se rompen, el contenido de la cámara en el que se hizo pasar el sello se pone en comunicación con el contenido de la cámara adyacente. Una vez que se rompen todos los sellos, la varilla cónica se extiende hacia la cámara situada más abajo. En una realización, la barra extendida actúa como un agitador,y se agita mediante una fuerza interna o externa automatizada o manual, tal como ferromagnetismo.
En otra realización, el mecanismo de liberación es un mecanismo de tornillo que funciona mediante una fuerza de torsión. Una tapa que contiene roscas internas de tornillo y la varilla que tiene un punto final afilado se inserta en un frasco de hemocultivo que tiene roscas externas de tornillo y que contiene una o más cámaras selladas separadas. Una muestra de sangre se deposita en una primera cámara a través de una abertura de tapa o un tapón hecho de material elástico (por ejemplo, un tapón de septo). En un momento preferido, la tapa se tuerce hacia abajo, ya sea automática o manualmente, forzando el extremo cónico de la varilla a romperse a través del sello que separa la primera y la segunda cámaras permitiendo que la muestra de sangre de la primera cámara se combine con el contenido de la segunda cámara. El mecanismo de liberación del tornillo puede controlarse, automática o manualmente, para romper el compartimento individual que sella secuencial o casi simultáneamente. Una vez que se han roto todos los sellos de la cámara y sus contenidos se combinan entre sí durante un tiempo deseado o predeterminado, el aparato puede invertirse, automática o manualmente, para liberar el contenido combinado en un receptáculo separado para más pruebas.
En otra realización más, que no forma parte de la invención, el aparato tiene más de un mecanismo de perforación. En esta realización, los receptáculos superior e inferior se unen entre sí y avanzan uno hacia el otro para hacer que el mecanismo perfore los sellos entre las cámaras del receptáculo. Específicamente, un inserto que tiene una o más cámaras se coloca en un receptáculo superior del frasco, que se ajusta sobre un receptáculo inferior del frasco que contiene un filtro y una cámara de recogida de filtración. El receptáculo superior tiene un mecanismo de perforación (por ejemplo, una varilla con un punto ahusado) ajustado en la tapa del receptáculo superior mientras que el receptáculo inferior tiene picos que apuntan hacia el receptáculo superior.
El receptáculo superior se coloca sobre el receptáculo inferior que forma una cámara adicional entre los receptáculos superior e inferior. En una realización, esta cámara tiene una presión que es menor que la presión atmosférica normal. Alternativamente, la cámara puede estar vacía o puede contener una sustancia tal como un reactivo de lisis. La cámara o cámaras vacías y las partes vacías de la(s) cámara(s) descritas en la presente memoria se denominan cámara o espacio vacío del dispositivo, según corresponda.
La muestra de sangre se introduce en la cámara entre los receptáculos superior e inferior a través de una abertura o septo en la tapa del receptáculo superior. Los receptáculos superior e inferior se hacen avanzar entre sí, ya sea manual o automáticamente. A medida que se hacen avanzar los receptáculos, el extremo cónico de la varilla en el receptáculo superior perfora el sello que separa la cámara de filtración de la cámara adyacente. Además, los picos del receptáculo inferior perforan el sello que separa el inserto de cámara de la cámara adyacente. El avance de los receptáculos superior e inferior uno hacia el otro puede ser un avance controlado que permite que solo el sello de filtración se rompa inicialmente y los otros sellos de cámara se rompan posteriormente, o rompan el sello de filtración y el sello de la cámara simultáneamente. Una vez que se rompen los sellos entre las cámaras, el contenido de las cámaras se combina, formando un concentrado en la parte superior de la cámara, mientras que el subproducto líquido en exceso se filtra a medida que fluye hacia y a través de la cámara de recogida de filtración.
En una realización alternativa, que no forma parte de la invención, los receptáculos se hacen avanzar usando un mecanismo de tornillo, donde el receptáculo superior y el receptáculo inferior se hacen avanzar uno hacia el otro girando uno ambos receptáculos entre sí.
En otra realización más, que no forma parte de la invención, se usa un cortador ferromagnético para perforar uno o más sellos para combinar el contenido de una o más cámaras para facilitar el procesamiento de la muestra. Uno o más insertos sellados por separado que contienen una cámara y un cortador ferromagnético se colocan en el frasco de hemocultivo y se encierran por una tapa que contiene un paso de fluido que recorre la longitud de al menos un inserto. Se puede formar una cámara inferior adicional ajustando el inserto en el frasco de hemocultivo. La muestra de sangre se introduce en el frasco de hemocultivo a través del paso de fluido. Otras realizaciones pueden tener la muestra de sangre introducida inicialmente en una de las cámaras en el inserto antes o después de colocar el inserto en el frasco.
El cortador ferromagnético se activa manual o automáticamente. El cortador se hace avanzar a lo largo del eje formado por el agujero de paso de fluido estanco entre las cámaras provocando que el contenido de una cámara se combine con el contenido de una cámara adyacente. El avance del cortador ferromagnético se controla para romper los sellos secuencialmente o romper múltiples sellos casi simultáneamente. El cortador ferromagnético se puede controlar para continuar girando después de salir del paso de fluido y se introduce en el frasco de cultivo, mezclando adicionalmente el contenido de cámaras separadas en el cultivo hasta que se alcanza una mezcla preferida.
En una realización alternativa, se hace avanzar una varilla cónica a través del paso, ya sea automática o manualmente. En modo automático, se usa una fuerza magnética para hacer avanzar la varilla. Se utilizan otros mecanismos de liberación, tales como los descritos anteriormente (por ejemplo, torsión, empuje) para avanzar la varilla cónica a través del paso de fluido.
En otra realización, que no forma parte de la invención, se usa una perla magnética para desgastar un polímero biológicamente inerte (por ejemplo, barrera de silicona) que separa una resina de los medios. La perla magnética está dispuesta en una cámara inferior, que contiene un sensor de silicona, una resina, una barrera y un medio de cultivo. La perla magnética raspa la barrera de silicona para combinar la resina con el medio y el cultivo sanguíneo cuando se activa por una fuerza externa. La muestra de sangre se introduce en el frasco de hemocultivo a través de una tapa perforable usada para sellar el frasco. La fuerza externa puede ser una fuerza magnética que se activa de forma manual o automática. En otras realizaciones, las fuerzas externas tales como las fuerzas sónicas, eléctricas y gravitacionales pueden usarse para alterar total o parcialmente el polímero biológicamente inerte. También se contemplan fuerzas inducidas mecánicamente (por ejemplo, agitación, centrifugación, etc.).
Las realizaciones alternativas que no forman parte de la invención, contemplan el uso de un inserto moldeado colocado en el frasco de hemocultivo. En estas realizaciones, la cámara descrita anteriormente se proporciona en el inserto. El inserto moldeado se suspende en el frasco de cultivo desde el cuello o se separa y se suspende dentro del frasco de cultivo de manera que pueda agitarse por medio de una fuerza externa. Se usan diversos tipos de bridas y tapas para asegurar el inserto en el frasco de cultivo. También se proporciona un tapón de septo o tope de septo a través del cual se inocula el frasco con la muestra de sangre a cultivar. En algunas realizaciones, la tapa se separa del frasco de cultivo mediante una aguja perforable. En otra realización, la tapa se separa por medio de la torsión de tracción, etc., antes de que la aguja penetre a través del septo.
En una realización, que no forma parte de la invención, el inserto tiene una cámara con forma tubular en la que los reactivos para el cultivo sanguíneo (p. ej., resina y/o medios líticos) están dispuestos para su suministro en el frasco de cultivo para combinarlos con medios de cultivo y otros reactivos. El inserto tiene un cuerpo y una parte superior más ancha para asegurar el inserto al cuello del frasco de cultivo. La cámara tubular del inserto se sella con una membrana. El inserto se fija al frasco de cultivo mediante un conjunto de septo/tapa. La parte superior más ancha del inserto contiene aberturas que están en comunicación fluida con el frasco de cultivo. Como tal, la sangre introducida en el inserto fluirá desde el inserto en el frasco de cultivo. Una vez que la membrana del sello se rompe, el contenido del inserto (por ejemplo, la resina y/o el medio lítico) también fluirá a través de las aberturas hacia la cámara inferior del frasco de cultivo cuando el conjunto de frasco/inserto se invierte. La muestra de sangre se introduce en el frasco de cultivo por medio de una aguja que perfora el tapón y rompe la membrana.
En otra realización, que no forma parte de la invención, el inserto moldeado tiene una parte de cuerpo uniforme que se extiende a través del cuello del frasco de cultivo y se fija al frasco de cultivo por un septo o una brida. Hay aberturas cerca de la parte superior que permiten la comunicación fluida entre el interior del inserto y el frasco de hemocultivo. Hay un sello dispuesto debajo de las aberturas que, cuando se rompe, coloca el contenido del inserto en comunicación fluida con el contenido del frasco de cultivo si el conjunto de frasco/inserto se invierte para facilitar la mezcla entre el contenido del inserto con el contenido del frasco de cultivo.
En otra realización más, que no forma parte de la invención, el inserto está configurado como un tapón que tiene una parte de cabeza, una parte de cuerpo hueca y una parte de base. La parte de cabeza descansa sobre y por encima del cuello del frasco de cultivo. La parte del cuerpo hueco es la cámara que contiene las composiciones/reactivos para combinarse con los medios de sangre y de cultivo sanguíneo (por ejemplo, resina y/o medio lítico). La parte de la base es una membrana para mantener el contenido del inserto entremezclado con el contenido del frasco de cultivo. El inserto se fija a el frasco de cultivo mediante un tapón de septo que cubre la parte de cabeza del inserto de tapón y se sujeta al cuello del frasco de cultivo. La tapa grande y el septo pueden perforarse. La muestra de sangre puede introducirse en el frasco de cultivo mediante un dispositivo de suministro de muestras que tiene una cánula dentro de una aguja a través de la cual puede fluir la sangre. Preferiblemente, la aguja perfora la tapa/el septo perforable y desgarra o rompe la membrana base, permitiendo así que la muestra de sangre y el contenido del inserto fluyan hacia el frasco de cultivo a través de la cánula y se mezclen con esos contenidos. Como es conocido por el experto en la técnica, un tapón de septo o tapa de septo es un tapón o tapón elástico que es perforable por una aguja pero adaptado para mantener el sellado, y continuar manteniendo el sellado, incluso después de retirar la aguja.
En una realización alternativa, que no forma parte de la invención, el inserto está configurado para ser recibido a través del cuello del frasco de cultivo. El inserto se fija al frasco de cultivo mediante un septo que tiene un diámetro superior que permite que el septo descanse en la parte superior del cuello del frasco. La parte inferior del septo es convexa y está asegurada en una parte cóncava del inserto, permitiendo que el inserto se suspenda en el frasco de cultivo y se asegure al cuello mediante el septo. Debajo del septo hay una barrera entre el septo y la parte superior del inserto que define una cámara. En algunas realizaciones, la acción de la aguja hace que el inserto se desacople y caiga en el frasco de cultivo, facilitando la mezcla del contenido del inserto, el contenido del frasco de cultivo y la sangre. En otras realizaciones, un sello en la parte inferior del inserto se mantiene en su lugar por medio del vacío. Cuando la aguja perfora el sello e introduce sangre en el inserto, el sello cae, lo que permite que el contenido del inserto fluya hacia el frasco de hemocultivo. De cualquier manera, el contenido del inserto se entremezcla con el contenido del frasco de hemocultivo y sangre como consecuencia de la aguja de avance.
En otra realización, el inserto de cámara sellada, recibido a través y fijado en el cuello del frasco de hemocultivo, define una cámara interna dentro de la parte superior estrecha (420) del recipiente para recibir el reactivo. La cámara interna del inserto que se extiende dentro del frasco de hemocultivo tiene una parte central elevada que forma un tubo en la parte inferior del inserto. La cámara interna tiene un suelo con una parte central elevada que se extiende proximalmente desde el suelo hasta un elemento de sellado proximal que define el tubo. La parte superior de este tubo tiene una junta perforable, manteniendo el contenido de la cámara que fluye hacia el frasco de cultivo mientras el sello permanece intacto, y una parte del suelo es más delgada que el resto del inserto de cámara sellada. Cuando la varilla cónica interrumpe el elemento de sellado proximal, el contenido del inserto de cámara la sellada se libera en la cámara inferior del recipiente. El contenido del inserto de cámara sellada se entremezcla con el contenido del frasco, ya sea invirtiendo el frasco para permitir que el contenido de la cámara fluya a través de la junta de sellado a el frasco de cultivo, o con la parte inferior de la cámara que se rompe desde la parte superior, haciendo que el contenido de la cámara se mezcle con el contenido del frasco de hemocultivo.
En otra realización más, que no forma parte de la invención, la cámara es una jaula de septo. La jaula puede contener una o más cápsulas que tienen reactivos (p. ej., resina) dentro. Las cápsulas no son solubles en el contenido del frasco de hemocultivo y se colocan de modo que se fragmenten cuando la aguja usada para inocular el cultivo sanguíneo con sangre perfora la jaula y su contenido, liberando el contenido de la cápsula en el frasco de hemocultivo.
En una realización alternativa, que no forma parte de la invención, la cámara está hecha de un material no moldeado que está total o parcialmente interrumpido por una adición de una sustancia química (por ejemplo, una molécula pequeña, una proteína, etc.). La cámara puede estar suspendida dentro del frasco de cultivo sin asegurar. Alternativamente, la cámara puede interrumpirse mediante un cambio en las condiciones ambientales, como un cambio en el pH y/o la fuerza iónica o por una fuerza externa.
Breve descripción de los dibujos
Para ayudar a los expertos en la técnica pertinente a hacer y usar el objeto de la misma, se hace referencia a los dibujos adjuntos.
Las Figuras 1A-B son vistas en perspectiva de una cámara de resina de absorción y una varilla cónica.
Las Figuras 2A-D son vistas laterales recortadas de un conjunto de cámara y varilla.
Las Figuras 3A-D son vistas laterales recortadas de un conjunto de varilla/cámara sellada con contenido de resina en la cámara.
Las Figuras 4A-B son vistas laterales recortadas del conjunto representado en las Figuras 3A-D colocadas en un frasco de hemocultivo que contiene un sensor.
Las Figuras 5A-C son vistas laterales cortadas que ilustran el funcionamiento del inserto para liberar resina en el cultivo sanguíneo.
Las Figuras 6A-C ilustran una realización alternativa de las Figuras 3A-D en una vista lateral cortada.
Las Figuras 7A-B son vistas laterales recortadas de un frasco de medio de cultivo que contiene un inserto de cámara de vacío.
La Figura 8 es una vista lateral recortada de un frasco de medio de cultivo que contiene un inserto de cámara de vacío que se coloca horizontalmente.
Las Figuras 9A-B muestran vistas esquemáticas de realizaciones alternativas del inserto de cámara de vacío.
La Figura 10A es una vista lateral cortada de otra realización de un frasco de hemocultivo que tiene una cámara y un mecanismo de perforación. La Figura 10B es una vista lateral cortada de una realización alternativa del mecanismo de perforación.
Las Figuras 11A-B son vistas laterales esquemáticas que ilustran el funcionamiento de un mecanismo de perforación atornillando o girando una tapa.
La Figura 12 es una vista lateral esquemática de un método para introducir un relleno de inserto de un frasco de hemocultivo y crear una cámara en el inserto.
La Figura 13 es una vista lateral esquemática cortada que ilustra el llenado de la cámara de la Figura 12 y la colocación del mecanismo de perforación en la carcasa.
Las Figuras 14A-B son vistas laterales esquemáticas de un método para suministrar una muestra de sangre en una cámara de recogida de sangre del dispositivo ilustrado en la Figura 13B.
Las Figuras 15A-D son vistas laterales esquemáticas que ilustran la combinación del contenido de la cámara en el dispositivo de las Figuras 14A-D con medios de hemocultivo y sangre.
Las Figuras 16A-B son vistas laterales esquemáticas de configuraciones alternativas de inserción para un frasco de hemocultivo.
La Figura 17 es una serie de vistas en perspectiva de las configuraciones de inserto de las Figuras 16A-B.
La Figura 18 es una serie de vistas laterales recortadas de un conjunto de filtro configurado como una parte inferior de una unidad de frasco de cultivo.
La Figura 19 es una serie de vistas en perspectiva del conjunto representado en la Figura 18.
La Figura 20 es una serie de vistas laterales recortadas del funcionamiento de un dispositivo formado a partir de las partes superior e inferior, la parte inferior como se ilustra en la Figura 19.
La Figura 21 es una vista en perspectiva del dispositivo de la Figura 20.
Las Figuras 22A-D son vistas en perspectiva y laterales del dispositivo de la Figura 17 en varios pasos de funcionamiento. La Figura 23A es una vista lateral recortada de un frasco de hemocultivo que contiene un inserto de cámara según otra realización.
Las Figuras 23B-C son vistas en perspectiva del inserto de cámara que tiene un cortador ferromagnético.
Las Figuras 24A-I ilustran el conjunto del cortador ferromagnético de las Figuras 23A-C.
Las Figuras 25A-E ilustran la liberación del cortador ferromagnético en el contenido del frasco.
Las Figuras 26A es una vista lateral recortada de un frasco de hemocultivo que contiene una perla magnética abrasiva. La Figura 26B es una vista lateral recortada de la parte inferior del frasco de hemocultivo que contiene la perla magnética abrasiva con una capa de resina y una barrera.
Las Figuras 27A-D ilustran vistas laterales recortadas (27A y 27C) y vistas en perspectiva (27B y 27D) de una realización alternativa de un conjunto de inserto moldeado que tiene una cámara de forma tubular para alojar reactivos que se suspenden del cuello de un frasco de cultivo.
Las Figuras 28A-D son vistas laterales recortadas de una realización alternativa de un inserto moldeado que tiene una parte de cuerpo uniforme y aberturas cerca de la parte superior del inserto.
Las Figuras 29A-D ilustran una realización alternativa del inserto moldeado configurado como un tapón que está parcialmente suspendido del cuello del frasco de cultivo en una vista en perspectiva (Figura 29A y 29D) y en una vista lateral recortada (Figura 29B y 29C).
Las Figuras 30A-C ilustran una realización alternativa del inserto moldeado asegurado al frasco de cultivo por un conjunto de septo/tapa en una vista lateral recortada (Figuras 30A y 30C) y una vista superior prospectiva (Figura 30B).
La Figura 31 es una vista lateral recortada de un inserto moldeado asegurado al cuello del frasco de hemocultivo mediante una brida.
Las Figuras 32A-B son vistas laterales recortadas de un frasco de medio de cultivo que contiene una realización alternativa del inserto de cámara de vacío.
Las Figuras 33A-B son vistas laterales recortadas del inserto que tiene una parte central elevada.
Las Figuras 34A-B son vistas en perspectiva de una realización alternativa del inserto donde la cámara es una jaula de septo para alojar una cápsula. La Figura 34B es una vista lateral recortada del inserto dispuesto dentro de un frasco de cultivo. La Figura 35 es una vista lateral recortada del frasco de cultivo con un inserto suspendido.
Las Figuras 36A-D son vistas laterales recortadas de una realización alternativa del inserto donde la cámara es un cilindro con un émbolo. La Figura 36E ilustra el frasco de cultivo que aloja el conjunto de inserto de émbolo/cilindro. Las Figuras 37A-F son vistas en perspectiva del conjunto representado en las Figuras 36A-D. Las Figuras 37E-F son vistas en perspectiva del conjunto de inserto de émbolo/cilindro dispuesto dentro del frasco de cultivo.
Descripción detallada
En la presente memoria se describen métodos y un aparato, configurados para controlar el tiempo y la secuencia para combinar los componentes de un ensayo de muestra. En una realización, el método y el aparato se configuran para la liberación controlada de diversos componentes de hemocultivo. En esas realizaciones, se proporciona un frasco de hemocultivo que tiene una o más cámaras selladas separadas. La frasco de hemocultivo está equipado con un mecanismo que perfora el sello entre las cámaras. Opcionalmente, el mecanismo se activa, automáticamente o manualmente, mediante un mecanismo controlado por tiempo. El mecanismo hace que el uno o más sellos de una primera cámara permitan que la muestra de sangre se comunique con el contenido de la cámara. El mecanismo puede hacerse avanzar adicionalmente para perforar sellos adicionales (opcionales) haciendo que los componentes combinados primero se combinen adicionalmente con los constituyentes de otra cámara adyacente o el propio cultivo sanguíneo. Aunque las realizaciones se describen en la presente memoria en el contexto de un ensayo de BSI, el aparato y los métodos descritos en la presente memoria pueden usarse para efectuar una combinación controlada de constituyentes para una amplia variedad de pruebas, investigaciones y procesos tales como, por ejemplo, reacciones químicas y mezcla compuesta.
La Figura 5A ilustra una realización de un inserto de cámara sellada320situado encima de una cámara inferior450de un frasco de hemocultivo. Se suministra una muestra de sangre desde un dispositivo de suministro de muestras a través de una abertura o septo. Por ejemplo, el dispositivo de suministro de muestras puede tener una cánula dentro de una aguja a través de la cual puede fluir la muestra de sangre. Los frascos de hemocultivo adecuados disponibles comercialmente incluyen la serie BACTEC FX 9000 fabricada por Becton Dickinson. La Figura 1 muestra dos partes del inserto de cámara sellada320,un vestíbulo tubular100y varilla cónica110que tiene barras de intersección.
Las Figuras 2A-D ilustran cómo la varilla110y vestíbulo tubular100se ensamblan con la tapa200.La tapa200contiene entradas inferiores205y entradas superiores206. Las entradas inferiores205están dimensionados para permitir encajar la tapa200sobre el vestido tubular100recibiendo pestañas207, creando así la parte de alojamiento210del inserto de cámara. Las entradas superiores206están dimensionadas para recibir las pestañas208en la varilla110. Como puede verse en la Figura 2C, la varilla110se coloca de modo que las barras de intersección no entran en contacto con las paredes del vestíbulo tubular100.Una vez que la varilla110y el vestíbulo tubular100se colocan en la tapa200, el conjunto resultante220se invierte como en las Figuras 3A-B.
Las Figuras 3A-D ilustran cómo el conjunto220se llena y sella. El conjunto220se invierte primero y luego se llena con un constituyente o aditivo deseado, que en esta realización es una resina de absorción300. En otras realizaciones, la resina300se puede mezclar con medios. Después el conjunto220se llena, un sello310(Figura 3C) se fija en la parte inferior del conjunto distal hasta el tapón200,El sello 310 puede ser un sello de aluminio. El material de sellado es en gran medida una elección de diseño; sin embargo, la varilla110debe ser capaz de perforar el material elegido. El conjunto lleno320(Figura 3D) está entonces lista para su colocación en un recipiente que recibirá la resina de absorción300cuando el sello310se perfore.
Las Figuras 4A-B ilustran cómo el conjunto lleno320se coloca en un frasco de hemocultivo400.El frasco de hemocultivo400tiene una cámara inferior410y una cámara superior más estrecha420. La cámara inferior tiene un sensor430situado en la parte inferior del frasco de hemocultivo400.Otras realizaciones pueden tener más de un sensor y el sensor o sensores pueden estar ubicados en otras áreas del frasco de hemocultivo400.En esta realización, la cámara inferior410del frasco de hemocultivo400se llena con un medio440.Pueden encontrarse ejemplos de medios440comercialmente en BACTEC® de Becton Dickinson, Plus Aerobic/F, Plus Anaerobic/F, PEDS Plus/F, Lytic/10 Anaerobic/F, Standard/10 Aerobic/F, Standard Anaerobic/F, Myco/F Lytic y Mycosis IC/F. Después de que el medio440se introduce en la cámara inferior410,(la cámara llena410es450),el inserto de la cámara de resina320,se ajusta en la cámara superior420a través de la abertura superior del frasco de cultivo400.
Las Figuras 5A-5C ilustran la liberación de diversos constituyentes en un medio de cultivo. En la Figura 5A, el inserto320está en la primera posición en la que recibirá muestra (por ejemplo, sangre). Un dispositivo de extracción de sangre500se ajusta sobre el conjunto de frasco de cultivo400/inserto320en una primera posición. A continuación, el dispositivo de extracción de sangre500se mueve a una posición donde la aguja509del dispositivo de extracción de sangre500empuja la varilla110hacia abajo. Cuando la aguja509del dispositivo de extracción de sangre500empuja la varilla110hacia abajo, el extremo ahusado de la varilla110perfora el sello de lámina310liberando el contenido del inserto de la cámara de resina320en el medio líquido440(Figura 5B). Opcionalmente, la varilla110- después de dispensarse en los medios de cultivo440,se activa de forma automática o manual mediante ferromagnetismo para agitar la muestra de sangre combinada, resina y mezcla de medios570como se muestra en la Figura 5C.
La forma del frasco de hemocultivo400puede variar siempre que un inserto de cámara, tal como el inserto de cámara de resina sellado320se pueda recibir en el mismo. El número de cámaras en un inserto dado dentro del frasco de hemocultivo400también puede variar dependiendo de las necesidades específicas. Las cámaras pueden contener diferentes sustancias además de o en lugar de la resina300y los medios440Las sustancias dispuestas en las cámaras pueden ser un sólido, líquido o gas o cualquier combinación de un sólido, gas y/o líquido. Por ejemplo, el medio440puede suministrarse en forma líquida o liofilizada. El sensor es opcional y su ubicación es en gran medida una cuestión de elección de diseño siempre que pueda detectarse por su elemento de detección correspondiente, tal como, pero sin limitarse a, un dispositivo óptico.
Las Figuras 6A-C ilustran una realización alternativa que tiene un conjunto de liberación de resina diferente. Un conjunto de liberación de resina2200está situado por encima de una cámara inferior450de un frasco de hemocultivo400.El conjunto2200tiene un elemento de sello móvil superior2210,un elemento de sello móvil inferior2220,y un compartimento2230para alojar la resina300(figura 6B). El sello móvil inferior2220aísla la resina300del medio440dispuesto en la cámara inferior410del frasco de cultivo400(la cámara inferior410llena de medios440es450;la cámara superior más estrecha420con el inserto es460).Los elementos de sello móviles superior e inferior pueden ser de cualquier forma adecuada para sellar el contenido de la cámara. En una realización ilustrativa, el compartimento2230es un cilindro y los sellos móviles son discos. Una muestra de sangre se suministra a través de una aguja509que está alojada en el conjunto de tapa500.Presionar el conjunto de tapa500hace avanzar la aguja509en el frasco de cultivo400.El compartimento2230se llena primero con resina300antes de colocar ambos elementos de sellado móviles2210, 2220para sellar la resina300en el compartimento2230.Una vez ensamblado, el conjunto de liberación de resina2200se coloca en la cámara superior420del frasco de hemocultivo (mostrada como460).
La Figura 6C ilustra además el funcionamiento del conjunto de liberación de resina2200.Los sellos móviles de la parte superior2210y la parte inferior2220se acoplan de forma móvil dentro de la cámara. Un sello rompible (no mostrado) se coloca directamente encima del conjunto de liberación de resina2200de manera que no interfiere con el avance de los elementos del sello móviles2210y2220por la aguja509.Después de colocar el conjunto de tapa500de forma segura en la parte superior del frasco de hemocultivo400,la tapa se presiona en el frasco400para hacer avanzar de este modo la aguja509a través del sello rompible (no mostrado) y en la cámara2200.Si se avanza la aguja509en la cámara2200también se hace avanzar el elemento de sello móvil superior2210hacia abajo a través del compartimento de resina2230para hacer avanzar la resina hacia abajo. El elemento de sello móvil inferior2220también se hace avanzar hacia abajo y, finalmente, fuera del compartimento2230.Opcionalmente, los elementos de sello móviles de la parte superior2210y/o la parte inferior2220pueden desprenderse y caer en el compartimento450.El elemento del sello móvil2210se hace avanzar hacia abajo hasta que se fuerza toda la resina y sangre fuera de la cámara2230y en la parte inferior450del frasco de cultivo que permite combinar la mezcla de sangre y resina (no mostrada) con el medio440creando una mezcla de sangre, resina y medio570.La liberación de resina300se puede cronometrar y controlar automática o manualmente.
En esas realizaciones donde se va a añadir un reactivo adicional tal como un reactivo lítico al frasco de cultivo, se puede colocar una cámara o bolsa adicional por encima o por debajo del conjunto de liberación de resina. Por ejemplo, una bolsa que contiene el reactivo adicional (por ejemplo, un reactivo lítico (no mostrado) puede unirse a los elementos de sello móviles superior o inferior2210, 2220.Si se hacen avanzar los elementos móviles superior e inferior por medio de la aguja509se perforará la bolsa y se liberará su contenido en el medio440junto con la resina. En realizaciones preferidas, el reactivo es un reactivo lítico que es preferiblemente saponina concentrada. En aquellas realizaciones donde el medio es un medio lítico, la bolsa adicional que contiene el reactivo lítico es opcional.
Las Figuras 27A-D ilustran una realización alternativa, que no forma parte de la invención, que tiene una resina y/o un conjunto de liberación de reactivo lítico diferente. Un inserto moldeado2720se coloca en un frasco de hemocultivo400.El inserto2720tiene una parte del cuerpo2721(Figura 27C) que es una cámara de forma tubular para los reactivos del alojamiento y una parte superior2722que es adyacente al conjunto de septo/tapa2700y asegura el inserto2720al cuello del frasco de cultivo. La cámara2721aloja los reactivos de hemocultivo, p. ej., resina y/o medios líticos, que se pueden suministrar al frasco de cultivo para su combinación con medios de cultivo y otros reactivos. La parte superior2722tiene un diámetro más ancho que el cuerpo2721y el cuello del frasco de cultivo400.
Un conjunto de septo/tapa2700está situado por encima de la cámara superior estrecha420del frasco de hemocultivo400(Figuras 27A-B). El conjunto de tapa2700tiene una tapa200para asegurar un septo2710y el inserto moldeado2720al cuello del frasco de cultivo400.Una membrana2730sella el inserto2720en la parte superior e impide que los reactivos dispuestos dentro de la cámara fluyan a través de las aberturas2740y en el frasco de cultivo400.Preferiblemente, la membrana2730está hecha de material que puede perforarse o romperse fácilmente por una aguja509.Los materiales adecuados para la membrana incluyen polímeros moldeados y de vidrio, que pueden llenarse opcionalmente con carbono o vidrio. El inserto moldeado2720se suspende en el frasco de cultivo400desde el cuello y se fija al frasco de cultivo por el conjunto de septo/tapa2700.
La parte superior más ancha2722del inserto2720contiene las aberturas2740que están en comunicación fluida con el frasco de cultivo400(Figura 27A). El tamaño y la forma (por ejemplo, círculos, forma de diamante, triángulo, etc.) de las aberturas2740pueden diseñarse para acomodar diversas velocidades de flujo de sangre y líquido. La muestra de sangre se introduce en el frasco de cultivo por medio de una aguja que perfora el tapón200y rompe la membrana2730.Como tal, la sangre se introduce en el inserto2720y fluirá desde el inserto al frasco de cultivo a través de las aberturas2740.Una vez que la membrana de sellado2730se rompe, el contenido del inserto (por ejemplo, la resina y/o el medio lítico) también fluirá a través de las aberturas hacia la cámara inferior410del frasco de cultivo400cuando el conjunto de frasco/inserto se invierte.
El inserto moldeado2720aísla los reactivos (p. ej., resina300)del medio440dispuesto en la cámara inferior410del frasco de cultivo400(la cámara inferior410llena con medios440es450(no mostrada) (Figuras 27C-D). El diámetroD1de la cámara con forma tubular2721puede variar (Figura 27D). En una realización ilustrativa, la cámara2721puede contener hasta aproximadamente 2 ml de reactivo. En realizaciones alternativas, el diámetroD1puede ser más ancho para contener volúmenes más grandes de reactivos líquidos.
En funcionamiento, una muestra de sangre se suministra primero en el frasco de cultivo400a través de una aguja509(no mostrada) que penetra en el septo2710alojado en el conjunto de tapa2700y perfora (o raspa) la membrana rompible2730.La aguja509se hace avanzar a través de la membrana2730para permitir que la sangre fluya hacia la cámara inferior410a través de las aberturas2740y omiten la cámara2722del inserto2720.Después de recuperar la aguja509, el conjunto de frasco de cultivo/inserto se invierte varias veces para permitir que los reactivos dentro del inserto2720fluyan hacia afuera y hasta la cámara inferior410donde la sangre se mezcla con reactivos precargados y otros componentes de medios presentes en la cámara inferior410.Debido a que el septo 2710 es preferiblemente un elemento resellable, el contenido del conjunto de frasco/inserto de cultivo no se filtrará durante la inversión. La sangre, los reactivos del inserto y el contenido del frasco de cultivo precargado (por ejemplo, medios de cultivo) también se pueden mezclar en los pasos de procesamiento descendiente cuando el conjunto de frasco/inserto se coloca en un sistema de agitación en un instrumento BACTEC y se somete a oscilación. La introducción de sangre y resina/mecanismos de liberación de medios líticos desde la cámara2721del inserto moldeado2720se puede cronometrar y controlar automática o manualmente.
Las Figuras 28A-D ilustran una realización alternativa, que no forma parte de la invención, que tiene un inserto moldeado con una cámara de forma tubular para alojar resina y/o medios líticos. El inserto2800tiene un cuerpo alargado2801para su colocación en el frasco de cultivo400y un labio2802que está diseñado para ajustarse de forma segura al cuello del frasco de cultivo400(Figuras 28B, 28D). El cuerpo2801es una cámara con forma tubular para contener reactivos. El conjunto de septo/tapa2700está situado por encima de la cámara superior estrecha420del frasco de hemocultivo400.El conjunto de tapa2700tiene una tapa200para asegurar un septo2710y el inserto moldeado2720al cuello del frasco de cultivo400(Figuras 27A-B).
El inserto2800contiene aberturas2810cerca de la parte superior que permite la comunicación fluida entre el interior del inserto y el frasco de hemocultivo. La muestra de sangre se introduce en el frasco de cultivo400a través de una aguja509(no mostrada), donde la aguja penetra en la membrana2730para permitir que la sangre fluya hacia el frasco de cultivo400y omita el inserto2800.El sello de membrana2730está dispuesto debajo de las aberturas2810que, cuando se rompe, coloca el contenido del inserto2800en comunicación fluida con el contenido del frasco de cultivo400si el conjunto de frasco/inserto está invertido o inclinado para facilitar el mezclado del contenido del inserto con el contenido del frasco de cultivo.
Las aberturas2810se pueden diseñar con diversos tamaños y formas para alojar la sangre y/o el volumen de los medios líticos/resina y el flujo. El diámetroD2puede variarse para acomodar volúmenes de reactivos más grandes (Figura 28A). En una realización ilustrativa, el diámetroD2se dimensiona para permitir que el inserto moldeado aloje hasta aproximadamente 5 ml de líquido. La longitud del inserto también puede variarse para su uso con varios frascos de cultivo. La configuración y el tamaño del frasco de cultivo400también pueden variar para alojar un inserto2800de diámetros más grandes o más pequeños.
Las Figuras 29A-D ilustran una realización alternativa, que no forma parte de la invención. El inserto está configurado como un tapón2900para alojar una resina300y/o un reactivo de lisis1601(no mostrado). El tapón tiene una parte de cabeza2901,una parte hueca del cuerpo2902,y una parte de base2730(Figura 29A). La parte del cuerpo hueca2902es la cámara que contiene las composiciones/los reactivos que se combinarán con los medios de sangre y de cultivo sanguíneo, por ejemplo, resina y/o medios líticos. El inserto2900se coloca dentro de la cámara superior estrecha420del frasco de cultivo400y se fija al frasco por un conjunto de septo/tapa2910(Figuras 29C-D) que cubre la parte de cabeza2901del inserto2900y sujeta el inserto al cuello del frasco de cultivo. En esta configuración, la tapa200del conjunto de septo/tapa2910es lo suficientemente grande como para cubrir la parte de cabeza2901del tapón2900y para fijar el tapón2900y el septo2710al frasco400.La tapa grande200y el septo2710son perforables. Alternativamente, el septo2710puede configurarse de tal manera que se convierta en una extensión de la parte de cabeza2901del tapón2900.La tapa200también se puede configurar para separarse del tapón2900por ejemplo, tirando o girando la tapa antes de penetrar en el septo2710usando una aguja. La parte de base del inserto de tapón2900es la membrana rompible2730que sella la parte inferior del inserto y evita que los reactivos fluyan hacia el frasco. La membrana2730puede tener varias formas y configuraciones para facilitar el rasgado de la membrana. Por ejemplo, la membrana2730puede diseñarse en forma de flecha, diamante o círculo con bordes dentados opcionales. El conjunto perforable de septo/tapa2910permite que la aguja509avance por el septo2710,en el inserto de tapón2900hasta romper la membrana2730.El avance de la aguja509rasga o rompe la membrana base2730permitiendo así que la muestra de sangre y el contenido del inserto fluyan hacia la cámara inferior410del frasco400y se mezcle con el contenido presente en el frasco. Alternativamente, después de recuperar la aguja509, el conjunto de frasco/septo puede invertirse para permitir que los reactivos fluyan desde el inserto en la cámara inferior410y se mezclen con la sangre y los reactivos adicionales, p. ej., medios de cultivo440dispuestos dentro de la cámara inferior410(no mostrada). En una realización ilustrativa, el inserto de tapón2900puede alojar hasta 1 ml de reactivos.
Las Figuras 30A-C ilustran una realización alternativa del inserto moldeado, que no forma parte de la invención. El inserto3020se configura para recibirse a través del cuello del frasco de cultivo400y contiene una cámara para alojar la resina300y/o el reactivo lítico1601(no mostrado). El inserto3020se fija al frasco de cultivo400por medio de un conjunto3000.El conjunto contiene un septo2710que tiene un diámetro más ancho superior que permitirá que el septo descanse sobre la parte superior del cuello del frasco de cultivo. La parte inferior3010del septo2710es convexa y está asegurada en una parte cóncava3030del inserto3020,permitiendo que el inserto se suspenda en el frasco de cultivo pero asegurado al cuello por el septo. Esta configuración asegura el inserto3020en el interior del frasco sin necesidad de un conjunto de tapa. La parte superior del septo2710encaja en paralelo al cuello de la cámara superior estrecha420(mostrada como una línea de rayas en la Figura 30A) para proporcionar un sello hermético.
Debajo del septo2710y la parte superior del inserto3020hay una barrera3040(Figura 30B) que define una cámara. La sangre se suministra por medio de una aguja509a través del septo2710.El avance de la aguja509empuja la barrera3040y desaloja el tubo3020en el frasco400.La parte inferior3060del inserto está sellada. La acción de la aguja509(no mostrada) hace que el inserto3020se desenganche y caiga en la cámara inferior410del frasco de cultivo400.Esto facilita la mezcla entre el contenido del inserto3020con el contenido3050del frasco de cultivo400(Figura 30C). El conjunto de frasco/inserto puede invertirse varias veces para permitir que los reactivos fluyan fuera de inserto y en la parte inferior del frasco de cultivo410, y se mezclen con el contenido en el mismo.
En otra realización, que no forma parte de la invención, el septo2710puede sustituirse por una pestaña3100como se muestra en la Figura 31. En una realización ilustrativa, la pestaña3100es elastomérica y tiene una superficie inferior angulada para ayudar a sellar el frasco una vez que se aplica presión de vacío al sistema. En esta configuración, el avance de la aguja509a través de la barrera3040desprende el inserto moldeado3020desde la pestaña hacia la cámara inferior410del frasco de cultivo400.
Las Figuras 33A-B ilustran una realización alternativa del inserto con una resina y/o un mecanismo de liberación de reactivo lítico que no forma parte de la invención. El inserto3300(Figura 33A) se recibe y sujeta en el cuello del frasco de hemocultivo400(Figura 33B). El inserto3300incluye una cámara interior2720para alojar la resina o el reactivo lítico. Un septo2710se coloca en la parte superior del conjunto de inserto3300.Una tapa200cubre el septo2710y asegura el inserto3300al frasco de cultivo400.La parte del inserto que se extiende dentro del frasco de hemocultivo tiene una parte central elevada3310que forma un tubo en la parte inferior del inserto. La parte central elevada del tubo3310no alberga reactivos adicionales. La parte superior de este tubo tiene un sello3320para impedir que el contenido de la cámara fluya hacia el frasco de cultivo. Una aguja509se hace avanzar a través del septo2710y hacia el sello3320.La fuerza ejercida por la aguja509rompe el sello3320de la parte central elevada3310para permitir que la sangre fluya hacia la cámara inferior410(no mostrada). Es decir, cuando el frasco400se inocula con sangre suministrada por una jeringa, la aguja interrumpe el sello3320para permitir que la sangre fluya a través del tubo de la parte central elevada3310y en el frasco de cultivo400.A continuación, la sangre se mezcla con el contenido del inserto y el medio440dispuesto en la cámara inferior410del frasco de cultivo400(la cámara inferior410llena con medios440es450).Después de recuperar la aguja509, el conjunto de inserto/frasco se puede invertir opcionalmente para permitir que los reactivos dentro del inserto se vacíen en la cámara inferior450y se mezclen con la mezcla de sangre/medio. La unidad de inserto/frasco puede invertirse según sea necesario para mezclar completamente el contenido en el mismo. En una realización ilustrativa, el inserto2720y la parte central elevada3310pueden estar hechos de material uniforme. Alternativamente, el borde de la parte inferior de la parte central3310puede estar hecho de un material más delgado de manera que el avance de la aguja509a través de la parte central3310rompe y separa la parte central elevada3310del inserto2720.En esta configuración, la sangre y los reactivos del inserto fluyen directamente en la cámara inferior410sin necesidad de invertir la configuración del frasco/inserto.
Las Figuras 34A-B ilustran una realización alternativa del inserto que no forma parte de la invención. El inserto3400es una jaula de septo que se coloca dentro de la cámara superior420de un frasco de cultivo400.La jaula puede contener una o más cápsulas o ampollas3410que tienen una resina300(no se muestra) y/u otros materiales que pueden ser adecuados para un uso particular (por ejemplo, reactivo de lisis) (Figura 34A). La aguja509usada para inocular el hemocultivo se hace avanzar a través del septo3440a lo largo del eje longitudinal del inserto3400(Figura 34B) y en la cápsula3410.El avance de la aguja509rompe la cápsula3410y libera el contenido de la cápsula (no mostrado) en la cámara inferior410que se puede llenar previamente con medios de cultivo440.La cápsula rota y los reactivos se liberan a través de las aberturas de la jaula de septo3420mientras la jaula permanece intacta. La sangre suministrada a través de la aguja509se mezcla con el contenido del frasco de cultivo y la cápsula3410.Las cápsulas no son solubles en el contenido del frasco de hemocultivo. Un material adecuado para la cápsula incluye materiales insolubles en agua que pueden romperse con una aguja. En una realización ilustrativa, el material de la cápsula puede estar hecho de película DuPont ™ Surlyn®. La jaula de septo puede estar hecha de materiales elastoméricos u otros materiales flexibles para permitir una fácil inserción de la cápsula durante el conjunto de fabricación. Los ejemplos de tales materiales incluyen la película DuPont ™ Surlyn® y el plástico Saran™.
En las realizaciones descritas anteriormente, el inserto puede fijarse al cuello del frasco o estar suspendido dentro del frasco de cultivo como se muestra en la Figura 34B (proporcionada solo para ilustración). En la Figura 35 (que no forma parte de la invención), el inserto3500se suspende dentro de un frasco de cultivo400usando cualquier variedad de mecanismos convencionales bien conocidos por los expertos en la técnica de manera que se rompe fácilmente. Por ejemplo, el inserto puede romperse o agitarse total o parcialmente dentro del frasco de cultivo por una fuerza externa (por ejemplo, centrífuga, sónica, fuerza magnética, etc.) para liberar el contenido en el mismo. El tipo de fuerza externa usada para agitar el inserto puede depender de la configuración y conjunto de inserto/frasco. Los ejemplos de agitación incluyen agitaciones mecánicas, térmicas y de presión. En las realizaciones donde el inserto se suspende dentro del frasco de cultivo sin asegurar, la cámara puede romperse antes o después de que la sangre se introduzca en el frasco de cultivo. Por ejemplo, la sangre puede introducirse primero en el conjunto de cámara/frasco para mezclarse con los medios precargados dentro del frasco e incubarse sin romper la cámara para liberar el contenido en la misma. Alternativamente, la sangre puede introducirse en el frasco de cultivo dentro de un recipiente (por ejemplo, tubo) para evitar que la sangre se mezcle con el contenido del frasco de cultivo (por ejemplo, medios precargados). En estas realizaciones, la cámara puede romperse usando una fuerza externa para liberar los reactivos antes de que la sangre se introduzca en el frasco de cultivo, lo que permite que los reactivos liberados se equilibren con los medios antes de que se introduzca la sangre.
Las Figuras 36A-D ilustran una realización alternativa que no forma parte de la invención. El inserto3620(Figura 36D) es un cilindro3610con un émbolo3600que se coloca dentro de la cámara superior420de un frasco de cultivo400.El cilindro3610tiene un centro hueco. El émbolo3600tiene un tubo alargado3601que tiene una parte circular superior y una parte inferior3602ay3602brespectivamente. Un material elástico, p. ej., caucho, se envuelve alrededor de la circunferencia de las partes superior e inferior para crear un sello entre el cilindro3610y el émbolo3600(Figura 36A). En una realización ilustrativa, el émbolo está hecho de un material plástico tratable en autoclave. El émbolo3600se coloca primero dentro del cilindro3610(Figura 36C). La circunferencia de la parte circular inferior3602bdel émbolo es ligeramente más grande que la parte circular superior3602apara encajar de forma segura dentro de la parte inferior hueca del cilindro y proporcionar un sello hermético. Después de colocar el émbolo3600parcialmente dentro del cilindro3610como se muestra en la Figura 36C, el cilindro se llena con un líquido, por ejemplo, resina o medio lítico, y luego se sella por el émbolo3600.El conjunto de émbolo/cilindro sellado3620(Figura 36<d>) se coloca luego dentro de un frasco de cultivo400de manera que se suspende del cuello del frasco y se fija en su lugar con un tapón200.La sangre se suministra al frasco de cultivo400por medio de una aguja509(no mostrada) usada para inocular el cultivo sanguíneo. La aguja509se hace avanzar a través del tapón200que toca la parte superior3602adel émbolo3600.El avance de la aguja509empuja la parte superior3602ahacia abajo para desplazar el émbolo3600y crear una abertura en la parte inferior del cilindro3610para liberar el contenido del cilindro (no mostrado) en la cámara inferior410,que se puede llenar previamente con medios de cultivo como se muestra en las Figuras 37E-F (que no forman parte de la invención). La sangre suministrada a través de la aguja509se mezcla con el contenido del frasco de cultivo y el cilindro3610.Las vistas del émbolo y la configuración del cilindro se proporcionan solo con fines ilustrativos en las Figuras 37A-D.
Las Figuras 7A-B ilustran una realización alternativa. El inserto es una cámara de vacío2310que contiene un reactivo de lisis1601.Como se usa en la presente memoria, el término “ cámara de vacío” se refiere a una cámara que tiene una presión interna que es menor que la presión atmosférica normal. El término “vacío” significa menos de la presión atmosférica normal como se usa en la presente memoria. La cámara sellada al vacío2310se coloca dentro de la parte superior420del frasco de cultivo400,que tiene una presión atmosférica en la misma. En virtud de esta configuración, la presión dentro de la cámara de vacío2310es menor que la presión atmosférica normal2370dentro de la cámara inferior450.La cámara de vacío2310tiene tapones2340y un sello de septo de vacío2330.Aunque se muestran dos tapones2340, el experto es consciente de que el número de tapones es una cuestión de elección de diseño. En una realización ilustrativa, el sello de septo de vacío2330está hecho de un material elástico, por ejemplo, caucho, que puede perforarse fácilmente por una aguja o una jeringa, pero que aún funciona como un sello de vacío. El frasco de cultivo se llena primero con medios de cultivo440y resina300.Alternativamente, el frasco de cultivo puede llenarse con diferentes reactivos (Figura 9B) dependiendo de la necesidad del usuario. Se usa una tapa2320para sellar la parte superior del frasco de cultivo400después de insertar la cámara de vacío2310en la mismo.
Utilizando una aguja509,una muestra de sangre580se introduce en la cámara de vacío2310que contiene un reactivo de lisis1601para crear una mezcla de sangre lisada2350(Figura 7B). La aguja509perfora el tapón2320y el sello del septo de vacío2330creando un puerto de inyección de la muestra2360El avance de la aguja509a través del tapón2320y sello de vacío2330hace que los dos tapones de vacío2340se desprendan de la cámara de vacío2310mediante la ecualización de la diferencia de presión entre la cámara inferior450con una presión atmosférica normal y la cámara de vacío2310con una presión que es menor que la presión atmosférica normal. Si se separan los tapones, aparecerán aberturas en la cámara de vacío2310.Después de la penetración y la liberación del tapón, el conjunto de frasco/cámara de vacío se inclina o invierte para permitir que la mezcla de sangre lisada2350(Figura 8) fluya a través de las aberturas hacia la cámara inferior del frasco de cultivo precargado con resina300y medios de cultivo440.Alternativamente, la mezcla de sangre lisada2350se puede combinar con el medio y la mezcla de resina1616agitando o incubando el conjunto de frasco/inserto. Los aparatos para agitar/incubar los frascos de hemocultivo son bien conocidos por los expertos en la técnica y no se describen en detalle en la presente memoria. Los instrumentos BACTED™ (disponibles comercialmente de Becton Dickinson) son ejemplos de tales instrumentos. El frasco de hemocultivo puede tener un sensor430dispuesto en el mismo. Alternativamente, el frasco de hemocultivo puede unirse a un sensor externo de manera que el contenido del frasco de cultivo pueda recuperarse desde el exterior del frasco.
En las Figuras 9A-B, el inserto de cámara de vacío2310puede incluir una segunda cámara2370.La segunda cámara2370puede tener una presión atmosférica normal. La configuración de las cámaras depende de la forma y el tamaño de los tubos, recipientes, frascos, contenedores, etc. en los que se configuran las cámaras. En la realización ilustrada de las Figuras 9A-B, el inserto de cámara de vacío se representa esquemáticamente y no refleja el verdadero tamaño/forma del inserto. Una persona experta es consciente de que la configuración específica de los insertos de cámara y su integración en el conjunto del hemocultivo depende en gran medida de la elección de diseño. Los compartimentos están separados por un divisor2305con un tapón de vacío2340para retener la presión que es menor que la presión atmosférica en la cámara2310hasta mezclar el contenido de las cámaras2310y2370si se desea. En una realización, la cámara de vacío2310se llena con un reactivo lítico1601y la segunda cámara2370se llena con resina300(Figura 9A). En otra realización, la cámara de vacío y el compartimento adyacente pueden llenarse con diferentes reactivos indicados como2380y2390,respectivamente, en la Figura 9B. La segunda cámara2370tiene una presión atmosférica normal y tiene un puerto de acceso2400desde el cual se liberan o retiran los contenidos del compartimento2370.
La muestra, por ejemplo, sangre (no mostrada), se recibe en la cámara de vacío2310a través del puerto de inyección de muestra 2360 como se describió anteriormente. Se puede usar una aguja o jeringa para hacer avanzar la muestra hasta la cámara de vacío2310para mezclarla con el reactivo lítico1601.El avance de la aguja en el puerto de inyección2360hace que el tapón de vacío2340se desprenda del divisor2305.El dispositivo que contiene el inserto de dos compartimentos puede invertirse o inclinarse de manera que el contenido de las dos cámaras se mezcle para crear, por ejemplo, una mezcla de sangre, resina, reactivo de lisis y medios. Opcionalmente, la muestra puede avanzar a través del puerto de inyección2360o bien automática o manualmente para crear una mezcla de reacción (por ejemplo, sangre con reactivo de lisis) y hacer que el tapón de vacío2340se desprenda. Tras el desprendimiento del tapón2340,se crea una abertura que permite que la mezcla de reacción de la cámara de vacío fluya hacia la segunda cámara2370y reaccione con los reactivos contenidos en el mismo. Alternativamente, la muestra puede fluir desde la segunda cámara2370en la cámara de vacío2310para crear una muestra de sangre, resina, reactivo de lisis y mezcla de medios (no se muestra) en una de las dos cámaras.
Las Figuras 32A-B ilustran una realización alternativa del inserto de cámara de vacío2310que no forma parte de la invención. El inserto contiene una columna de resina con medios3210.El inserto de vacío2310se coloca dentro de la cámara superior420y una parte de la cámara inferior410del frasco de cultivo400,el frasco de cultivo con una presión atmosférica contenida en la misma. La cámara de vacío2310tiene un tapón2340y un sello de septo de vacío2330.Después de la cámara de vacío2310se coloca dentro del frasco400,una tapa2320se utiliza para fijar la cámara de vacío2310en el mismo. La presión dentro de la cámara de vacío2310es menor que la presión atmosférica normal2370dentro del frasco de cultivo400.La diferencia de presión entre la cámara de vacío2310y el frasco de cultivo400sostiene la cámara2310dentro del frasco. En una realización ilustrativa, el sello de septo de vacío2330y el tapón2340están hechos de un material elástico, por ejemplo, caucho, que se perfora fácilmente por una aguja o una jeringa, pero aún funciona como un sello de vacío. El frasco de cultivo se llena primero con medios de cultivo440(Figura 32A). Alternativamente, el frasco de cultivo puede llenarse con diferentes reactivos.
Usando una aguja509,se introduce una muestra de sangre580en la cámara de vacío2310que contiene una columna de resina con medios3210para absorber los antibióticos que pueden estar presentes en un hemocultivo (Figura 32B). La aguja509perfora el tapón2320y el sello del septo de vacío2330creando un puerto de inyección de la muestra2360El avance de la aguja509a través del tapón2320y sello al vacío2330hace que el tapón de vacío2340se desprenda de la cámara de vacío2310igualando la diferencia de presión entre la cámara inferior450que tiene una presión atmosférica normal, y la cámara de vacío2310que tiene una presión que es menor que la presión atmosférica normal. Si se separa el tapón inferior2340se dejan aberturas en la cámara de vacío2310.Después de la penetración y la liberación del tapón, la sangre pasa a través de la columna de resina3210para mezclarse con los medios de cultivo440en la cámara inferior prellenada410(la mezcla de sangre con medios se marca como450).En esta realización, una parte superior de la columna de resina3210permanece dentro de la cámara de vacío2310mientras que una parte inferior se desprende de la cámara de vacío y cae dentro de la cámara inferior410del frasco de cultivo.
En las realizaciones donde se combinan los medios o se va a combinar con una resina y otro reactivo (p. ej., un reactivo lítico), se puede usar una bolsa de plástico para alojar el reactivo lítico. En una realización, la cámara que sostiene el reactivo lítico (no mostrada) es una bolsa de plástico unida al fondo del tapón200(Figuras 2A-D). El reactivo lítico es preferiblemente una saponina concentrada. Sin embargo, también se pueden usar otros reactivos líticos.
Las Figuras 10A-B ilustran otra realización con una configuración de inserto diferente. La realización de la Figura 10A tiene un conjunto de tapa760con una tapa650y un sensor430fijado al frasco800.Un inserto de cámara810se inserta en el frasco800.El inserto810tiene una cámara sellada para un componente de muestra, tal como resina de absorción300.El medio de crecimiento440se coloca en la parte inferior del frasco800.Una muestra de sangre580se introduce a través de la tapa650La Figura 10A también contiene un bloqueo de seguridad opcional660para su uso durante el almacenamiento. Otras realizaciones no requieren el bloqueo de seguridad660.
Las realizaciones de la Figura 10A también son aplicables cuando un reactivo lítico se va a combinar con la muestra en el medio de crecimiento. Por ejemplo, puede ser ventajoso alojar el reactivo lítico en una bolsa separada (no mostrada) que puede unirse al conjunto de tapa760.A medida que la muestra se introduce en el medio, el reactivo lítico también se libera en el medio440. En una realización, el reactivo lítico es saponina. Preferiblemente, la bolsa está hecha de un plástico que puede perforarse fácilmente por medio de una aguja509.
La operación de la tapa650de las Figuras 10A-B, el conjunto de tapa760,y una varilla cónica700se ilustra en las Figuras 11A-B. La tapa 650 tiene una carcasa exterior701que contiene roscas internas750 ytiene unas aberturas740ay una abertura740b.Las aberturas740a, 740bpermiten la inserción de la aguja de un dispositivo de extracción de sangre. La forma y el tamaño de las aberturas pueden variar para permitir el acceso para diferentes instrumentos y dispositivos. La carcasa exterior701también contiene una pasarela de liberación de presión730.Preferiblemente, la carcasa exterior701se ajusta sobre un revestimiento del septo710.El revestimiento del septo710contiene dos rebajes711.La varilla700tiene dos partes separadas: el cuerpo de la varilla700a;y un extremo afilado700b.Al menos una pestaña712está unida al cuerpo de la varilla700ay se inserta en el revestimiento penetrable de la aguja710.Cada pestaña712preferiblemente es recibida por rebajes711.Una barrera720se hace avanzar a lo largo del cuerpo de la varilla700apor medio de una abertura en el centro de la barrera720ya sea antes o después del cuerpo de la varilla700ay se ensambla con el septo710y antes de la guía de la parte cónica de la varilla700 bque se ensambla con700a.La colocación de la parte cónica de la varilla700ben relación con el cuerpo de la varilla700apuede variar ya que la parte cónica700bse coloca fuera de centro (Figura 10B) con respecto al conjunto de tapa. La barrera720se puede colocar en cualquier lugar del cuerpo de la varilla700a.Después de la barrera720se hace avanzar a su ubicación en el cuerpo de la varilla700a(ya sea antes o después del cuerpo de la varilla700ay se une al revestimiento penetrable en la aguja710),y la parte cónica700 bestá unida al cuerpo de la varilla700a.Una vez que todas las partes están configuradas (figura 11B), el conjunto de tapa760está listo para colocarse en el frasco800.En una realización ilustrativa, la varilla700está centrada dentro del conjunto de tapa760cuando se coloca en el frasco800.En una realización alternativa, la varilla700puede colocarse fuera del centro (Figura 10B) de manera que la parte cónica de la varilla700bpuede perforar las juntas superior e inferior640ay640ben varias ubicaciones, pero penetra completamente en el sello inferior640b.En las realizaciones descritas, la colocación de la parte cónica de la varilla700bestá limitada por el diámetro de los sellos superior640ae inferior640b, donde el sello inferior640btiene un diámetro ligeramente más pequeño en comparación con el sello superior640a.Cuando se coloca fuera del centro como se muestra en la Figura 10B, la parte cónica de la varilla debe penetrar en los sellos superior e inferior640ay640bpara crear un paso entre las cámaras superior600e inferior620del frasco de hemocultivo.
La Figura 12 ilustra un método de montaje. El inserto de cámara810contiene las cámaras600y610para almacenar sustancias utilizadas en el proceso de mezclado. Una parte del frasco800recibe el inserto810.El tamaño y la forma del frasco800y del inserto810pueden variar en las diferentes realizaciones. El inserto810contiene protuberancias811que se extienden hacia afuera desde la pared interior del inserto810para definir la cámara610.Como se muestra en la Figura 10A o 12, las protuberancias811definen también una abertura superior e inferior de la cámara610.El inserto810se recibe en el frasco800a través de una abertura809en la parte superior del frasco800.Un sensor430se ilustra como colocado en la parte inferior del frasco800.Sin embargo, la ubicación del sensor es en gran medida una cuestión de elección de diseño. Una vez que el inserto810se coloca dentro del frasco800(Figura 10A o 12), el medio440se introduce en la parte inferior620de la carcasa800.A continuación, un sello de lámina640bse coloca a través de la parte inferior de las protuberancias definidas811.
La Figura 13 ilustra la preparación adicional y el conjunto final del frasco de hemocultivo800.En la Figura 13, la abertura inferior definida por la protuberancia811se sella por el sello inferior640bpara separar los medios440de la cámara610.Se añade la resina300a la cámara610.Posteriormente, la cámara610se sella disponiendo el sello superior640aa través de la abertura superior definida por las protuberancias811para crear una cámara de resina610separada de la cámara620.
La Figura 13 también ilustra la colocación de la tapa760de las Figuras 11A-B, La tapa760se coloca en el conjunto con la varilla cónica700orientada hacia abajo. Ya sea antes o después de la tapa760en el conjunto, un bloqueo de seguridad opcional660se coloca en el exterior del conjunto en una posición bloqueada para evitar el movimiento de atornilllado o remolino no deseado que potencialmente provocaría la rotura prematura del sello640. Como se muestra en las Figuras 11A-B, la carcasa701del elemento de tapa760tiene roscas de tornillo interiores761que actúan conjuntamente con un conjunto correspondiente de roscas de tornillo exteriores901para sujetar la tapa760al conjunto. El conjunto de frasco de hemocultivo está listo para su uso.
Las Figuras 14A-B y 15A-D ilustran la introducción de una muestra de sangre en el frasco de hemocultivo. La sangre580es suministrada por un dispositivo de extracción de sangre500con una aguja509en la cámara de sangre600como se ha descrito anteriormente. Una vez que la cámara600se llena al nivel deseado (Figura 14B), el bloqueo de seguridad660,si está conectado, se libera (Figura 15A). A continuación, la650se gira en dirección1120para hacer avanzar la tapa650en una dirección descendente para forzar la varilla700hacia abajo (Figura 15B). A medida que la varilla700se mueve hacia abajo, la parte cónica700bde la varilla700primero perfora el sello superior640a,permitiendo así que la sangre580entre en comunicación con la resina300.En una realización ilustrativa, la varilla700perfora el sello superior640aa través de su centro. Opcionalmente, la parte cónica700bde la varilla700puede colocarse dentro del conjunto de tapa760de tal manera que el sello superior640ase perfora fuera de centro, aumentando así el área superficial del sello perforado. En un momento deseado, la tapa650se gira más hasta su posición final haciendo avanzar la varilla700incluso más hacia abajo para permitir que el sello inferior640bse perfore para permitir la combinación de mezcla de sangre y resina1130con el medio440,creando así una mezcla de sangre, resina y medios570(Figura 15C). La liberación se puede cronometrar y controlar automática o manualmente. Con referencia a la Figura 15D, el frasco de hemocultivo se invierte y la mezcla570se extrae usando una aguja1150introducida en una de las aberturas circulares740a, 740ben la parte superior de la tapa650.La mezcla570preferiblemente fluye a un dispositivo de recogida1180usando un vacío.
Las diferentes realizaciones que usan un frasco de hemocultivo configurado de manera similar pueden tener un mecanismo de liberación controlada por el tiempo que usa una fuerza de empuje en lugar de una fuerza de torsión para introducir componentes de muestra en un medio. Además, el aparato puede tener más de una cámara en el inserto, y podría usar un tipo diferente o una cantidad mayor de sustancias, dependiendo de los requisitos de un ensayo particular. Además, la ubicación del sensor puede variar, así como el número de sensores colocados en el aparato.
En otra realización que no forma parte de esta invención, un inserto de dos cámaras está configurado como se muestra en la Figura 16A. El inserto tiene dos cámaras de medios1200y una cámara de resina1201.El inserto tiene dos pasos1202que separan las cámaras de medios1200de la cámara de resina1201.Un paso en el lado1202aes para que pase la varilla cónica1212. El segundo paso1202brecibe la aguja (no mostrada) utilizada para la administración de muestras de sangre. La pared1204de la cámara de resina1201contiene un rebaje1203que recibe un sensor430.El inserto tiene un sello1208,p. ej., un sello de lámina de aluminio, que proporciona una barrera de separación para las cámaras de medios1200,la cámara de resina1201,y los túneles de cámara1202.Antes de aplicar el sello de lámina1208,la cámara de medios1200y la cámara de resina1201se llenan con una cantidad predeterminada de medios440y resina300,respectivamente, y el sensor430se inserta en el alojamiento del sensor1203.Una vez completado, el sello1208se aplica en el inserto, que encierra las diversas cámaras1200, 1201y los túneles de cámara1202bajo la temperatura especificada y el gas de espacio vacío, preferiblemente oxígeno, dióxido de carbono, nitrógeno o cualquier mezcla de los mismos. En otras realizaciones de esta invención, la ubicación, el tamaño y la forma del alojamiento del sensor1203y los túneles de cámara1202pueden variar. Una vez completamente configurada, la construcción de medio y cámara de resina1209se invierte y se ajusta en un extremo del receptáculo tubular1210como la serie BACTEC FX 9000 de Becton Dickinson. En una realización ilustrativa, el receptáculo tubular1210está abierto en ambos extremos.
La Figura 16B (que no forma parte de la invención) ilustra el conjunto de una varilla cónica1212y una tapa1211,cuya tapa1211se ajusta a la parte superior de un frasco de hemocultivo1210.La varilla tiene una pestaña1219que encaja en la tapa1211.Cuando se monta con el inserto1209y el tubo1210,la varilla1212se configura con el extremo ahusado insertado a través del paso1202a.La varilla1212se puede insertar antes o después de colocar la pestaña1219en la tapa1211.Una vez que la tapa1211y la varilla1212se ajustan juntos como conjunto1213,el conjunto1213se inserta en el paso central1202adel medio y el inserto de la cámara de resina1209,donde la tapa1211sella el receptáculo tubular1210.Un cierre de metal1216está equipado con una abertura1217que se alinea con el paso lateral1202b.El cierre de metal1216se coloca sobre la tapa1211y la parte superior del tubo de cultivo sanguíneo1210,creando el conjunto superior completamente configurado1218del tubo de cultivo sanguíneo1210.En la Figura 17 se muestra una vista en perspectiva del conjunto1218.
La Figura 18 solo se facilita con fines ilustrativos para mostrar el método de construcción del conjunto de parte inferior1410del tubo de cultivo sanguíneo1210.El conjunto1410aloja un filtro1402.Una compuerta de control de filtrado1401se ajusta en la abertura del depósito de recogida de filtrado1400.La compuerta de control de filtrado1401tiene una abertura1403para recibir la varilla1212.La abertura se estrecha en un diseño escalonado para ayudar en el proceso de filtración. La compuerta de control del filtrado1401está cubierta con un sello perforable1408,por ejemplo, un sello de lámina, que forma una barrera entre la compuerta de control del filtrado1401y el émbolo1405.
El émbolo1405está hecho de un material flexible, por ejemplo, caucho, que aloja un filtro1402que tiene un paso en el centro1403para recibir la varilla1212El filtro1402puede ser un filtro de malla simple, un filtro multicapa o una masa de filtración empaquetada. El experto seleccionará un material de filtro y un tamaño de poro adecuados para la aplicación específica. El filtro1402tiene, en su perímetro, uno o más picos1404que perforan el sello de lámina1208(Figura 16A) de la parte superior1218del tubo de hemocultivo1210(Figura 16B) cuando las partes superior e inferior del tubo de cultivo/filtro se hacen avanzar entre sí. Por último, el émbolo1405y el conjunto de filtro1420se colocan en la parte superior del conjunto de recogida de filtrado1409.El paso1403en el filtro1402tiene una abertura1411debajo del filtro1402cuando la parte inferior1410de la cámara de hemocultivo está completamente configurada. Las diferentes realizaciones pueden configurar el sistema de filtración de la parte inferior1410con diferentes mecanismos de filtrado o puede variar la colocación y el número de picos. Una vista en perspectiva del conjunto de la parte inferior1410del frasco de hemocultivo se muestra en la Figura 19.
La Figura 20 ilustra cómo se combinan los componentes de la muestra y cómo la sustancia se filtra en un depósito de recogida de filtración1400.Primero, el conjunto superior1218se invierte y un reactivo de pretratamiento opcional1601,por ejemplo, un reactivo de lisis, se introduce bajo una temperatura específica y un gas de espacio vacío, preferiblemente oxígeno, dióxido de carbono o nitrógeno o cualquier mezcla de los gases mencionados anteriormente. Si el contenido del conjunto contiene gas en el espacio vacío1630,las partes superior e inferior se ensamblan en una campana con la temperatura de gas deseada. Se puede usar una aguja de vacío después de que las dos partes se hayan ensamblado para sacar la mayor parte del gas fuera del espacio de vacío a través del canal descentrado1202b.Se requiere una presión adecuada en el espacio vacío confinado1630para extraer automáticamente la sangre en el conjunto de dispositivo. En una realización preferida, una presión adecuada en el espacio vacío es menor que la presión atmosférica normal. Los reactivos de lisis adecuados incluyen saponina y el medio lítico Bactec ™. Segundo, el conjunto inferior1410,que también se invierte, se hace avanzar en el extremo abierto del conjunto1218.Una vez que el conjunto inferior1410se ajusta en el conjunto superior1218,el frasco de cultivo completo se invierte como un conjunto1604.Se añade un bloqueo de seguridad opcional1602apara evitar la acción accidental de “ prensado/filtración” . A continuación, la sangre580se introduce mediante un dispositivo de extracción de muestras de sangre1605,usando una fuerza de vacío, a través de la abertura1217en el cierre de metal1216que se alinea con el túnel de la cámara lateral1202b.La sangre580se deposita en el espacio vacío1630creado entre la parte superior1218y parte inferior1410del conjunto de frasco de hemocultivo invertido1604para crear una mezcla de sangre y reactivo1609.A continuación, el bloqueo de seguridad1602ase elimina1602b.La retirada del bloqueo de seguridad se puede lograr de forma manual y/o automática. Luego, ya sea automática o manualmente, la parte superior1218y la parte inferior1410se hacen avanzar entre sí a medida que el extremo cónico de la varilla1212rompe el sello de lámina1408.Los picos1404rompen el sello1208(no mostrado) que separa la resina300y los medios440de la mezcla de sangre y reactivo1609.Una vez que el sello1208se rompe, la resina300y medios440se combinan con la mezcla de sangre y reactivo1609para crear un concentrado de sangre, reactivo de lisis, resina y medios1616.Preferiblemente, la penetración de los picos1404y la varilla1212es secuencial. Los picos1404rompen el sello1208de la parte superior1218antes de que el extremo cónico de la varilla1212rompa el sello1408de la parte inferior1410.Esta secuencia permite que se forme en concentrado1616antes de que el exceso de líquido o subproducto residual1612fluya a través del filtro1402en el depósito de recogida de filtrado1400.Después de un período de tiempo deseado, la parte superior1218y la parte inferior1410se hacen avanzar entre si. El concentrado final1616permanece en la parte superior1218para su posterior recuperación y procesamiento. El subproducto residual1612permanece en el depósito de recogida de filtrado1400,desde el cual el subproducto finalmente se desecha. En la Figura 21 se muestra una vista en perspectiva de esta realización. Las Figuras 22A-D representan la posición inicial de la unidad de frasco de hemocultivo1604tanto en una vista lateral como en una vista en perspectiva. La Figura 22C-D muestra una vista lateral y en perspectiva de la posición activa finall6 l5de la unidad de frasco de hemocultivo1604después de mezclar todas las sustancias para formar un concentrado final1616y después de que el subproducto residual1612haya pasado a través del filtro y al depósito de recogida de filtrado1400.
Diferentes realizaciones de la invención que usan un frasco de cultivo con una configuración similar pueden desplegar un mecanismo de liberación controlada por el tiempo de tipo tornillo en lugar del mecanismo de presión descrito anteriormente. El número de cámaras y pasos entre las cámaras también puede variar en otras realizaciones para acomodar diferentes entornos de prueba. Estas sustancias pueden ser sólidos, gases o líquidos o cualquier combinación de los mismos.
La Figura 23A ilustra una vista lateral de una configuración de frasco de hemocultivo1900de otra realización que no forma parte de la invención. El frasco de hemocultivo 1900 contiene un sensor430,resina300y medios440en una cámara inferior1902,mientras la cámara superior1901contiene un inserto de cámara1903y una tapa1904.El inserto de cámara1903contiene un reactivo de lisis1905.Los frascos de hemocultivo comercialmente disponibles tales como la serie BACTEC FX 9000 de Becton Dickinson pueden usarse como configuraciones de frasco de hemocultivo para esta realización y otras realizaciones de la invención usando una configuración de frasco de cultivo similar.
Las Figuras 23B-C (que no forman parte de la invención) ilustran la configuración del inserto de la cámara de reactivo de lisis1903.El inserto de cámara1903tiene una carcasa1907que es tubular para encajar en la cámara superior1901(figura 23B). La parte superior1909de la carcasa1907tiene una circunferencia mayor que la parte inferior para descansar sobre la parte superior del frasco de hemocultivo1900una vez insertada en el mismo. La carcasa1907tiene un paso1908a través de sus aberturas centrales que se crean en la parte superior1909e inferior1910de la carcasa1907.Un mecanismo de corte giratorio1906se dispone alrededor del paso1908.El mecanismo de corte giratorio1906tiene un anclaje1905,en este caso hecho de cable ferromagnético. Las alas curvas1906aque tienen insertos que se extienden en un ángulo se ajustan sobre el anclaje1905para crear el mecanismo de corte giratorio. Las alas1906atienen un borde afilado que apunta hacia abajo cuando se ensambla con el anclaje1905.En este caso, las alas1906aestán hechas de plástico, pero las alas1906apodrían estar hechas de un material diferente y varias configuraciones. Un experto puede elegir una configuración alternativa como una cuestión de elección de diseño.
La Figura 24A-I (que no forma parte de la invención) ilustra el método de conjunto de inserto de la cámara de reactivo de lisis1903y su colocación dentro del frasco de hemocultivo1900.Cada designación de letra en las Figuras 24A-I representa un paso de método. La carcasa1907se ilustra en el paso A. En el paso B, la carcasa está invertida. Una vez invertida, el mecanismo de corte giratorio1906se coloca sobre el tubo central1908.En el paso C, el reactivo de lisis1601,u otra sustancia deseada, se añade a la carcasa. En el paso D, un sello2070se coloca sobre la parte inferior de la carcasa1907y el inserto de la cámara de reactivo de lisis1903se invierte a su posición vertical en el paso E. El inserto de cámara de reactivo de lisis1903se coloca entonces en la abertura2005en la parte superior2006del frasco de hemocultivo1900.El borde1909de la carcasa1907se encuentra en el borde2007del frasco de hemocultivo1900en el paso G. En el paso H, se coloca un septo2060sobre la carcasa1907y el frasco de hemocultivo1900para fijar el inserto de la cámara de reactivo de lisis1903en el frasco de hemocultivo1900.Finalmente, en el paso I, una tapa metálica1904se coloca sobre el septo2060.La tapa metálica tiene una abertura que encaja sobre el paso1908para acomodar el acceso a la aguja al contenido del inserto de la cámara1903.Opcionalmente, la tapa metálica se fija con una tapa adicional (por ejemplo, un plástico o una tapa de papel) (no se muestra) para asegurar el septo y proporcionar protección contra la contaminación. La tapa adicional se retira antes de su uso.
Las Figuras 25A-E ilustran el método para liberar componentes de muestra en un medio líquido en la realización ilustrada en las Figuras 23A-24I. Como antes, cada designación de letra en las Figuras 25A-D representa un paso de método. La primera tapa de plástico opcional que se utiliza para fijar la tapa metálica1904sobre el septo2060debe abrirse, exponiendo el paso1908en la carcasa1907.La sangre580se suministra por un dispositivo de extracción de sangre500a través del paso1908en la carcasa1907y en la cámara inferior1902donde la sangre580se combina con el medio440y la resina300.En el paso C, después de una cantidad de tiempo predeterminada, una fuerza externa, en este caso, un centrifugador magnético exterior, se aplica al conjunto, ya sea automática o manualmente, y el mecanismo de corte giratorio1906comienza a girar hacia abajo a lo largo del paso1908,perforando el sello2070que retiene el reactivo de lisis en el inserto1903.En realizaciones alternativas, una fuerza externa (por ejemplo, un centrifugador magnético exterior) puede volver a colocarse de manera que el mecanismo de corte giratorio1906continúa girando después de que se haya liberado del inserto de cámara1903.El reactivo de lisis1601se libera y se combina con la mezcla de resina, medio y sangre570,en el paso D. En esta realización, un reactivo de lisis1601se añade a la mezcla de resina, medio y sangre570(mostrado como1616en el paso E). El tiempo para liberar el reactivo de lisis1601puede controlarse manual y/o automáticamente de manera que el reactivo de lisis1601se libera cuando la resina300ha adsorbido la mayor parte de los antibióticos, si están presentes, en la mezcla de resina, medio y sangre570.En el paso E, el cortador de rotación1906se libera en la mezcla de resina, medio, sangre y lisis1616y, opcionalmente, continúa girando adicionalmente las sustancias hasta que la mezcla1616está lista para la inoculación.
Otras realizaciones de la invención que usan una configuración de frasco de hemocultivo similar pueden variar en tamaño y forma siempre que el inserto de cámara de reactivo de lisis1903se pueda insertar y fijar dentro de un recipiente. Además, las sustancias en cualquiera de las cámaras pueden variar dependiendo de la necesidad. La ubicación y el número de sensores también pueden variar. El mecanismo de corte giratorio1906puede diseñarse para ser más pesado o más ligero que o igual a la densidad de la mezcla de sustancias en la cámara inferior1902del frasco de hemocultivo1900para funcionar como un agitador a cualquier profundidad en el volumen de la mezcla. Además, el cortador giratorio puede lograr su función de giro de forma mecánica o mediante un aparato de automatización apropiado.
La Figura 26A ilustra una vista lateral de otra realización que no forma parte de la invención. El frasco1900se describe como un frasco de hemocultivo con reactivos para esa aplicación y entorno. Sin embargo, los aspectos inventivos de esta realización no deben limitarse a frascos de hemocultivo, sino que son aplicables a cualquier entorno donde se busca una combinación controlada de reactivos.
En esta realización, se utiliza un sello para separar una parte inferior1902del frasco1900de una parte superior1901.Coincidiendo con las descripciones anteriores la parte inferior1902se denomina “ cámara inferior” . De forma similar, la parte superior1901se denomina “ cámara superior” . Esto no es un uso convencional del término “ cámara” ya que no hay delineación estructural entre la parte superior1901y la parte inferior1902. Al usar la palabra cámara, los solicitantes están ejercitando su capacidad para actuar como su propio lexicógrafo para proporcionar consistencia entre las muchas realizaciones descritas en la presente memoria.
El frasco de hemocultivo1900contiene un sensor430,resina300y medios440 enuna cámara inferior1902.La cámara superior1901tiene una tapa1904configurada para recibir una muestra de sangre a través de los mismos mecanismos convencionales para introducir muestras de sangre en un frasco de cultivo. Por ejemplo, la tapa1904puede ser una tapa de septo perforada por una aguja para inyectar sangre en el frasco de cultivo. Dichos mecanismos son bien conocidos por un experto en la técnica y no se describen en detalle en la presente memoria. En la realización ilustrada, el sensor430es uno en el que un material indicador está dispuesto en una matriz de silicona. Dichos sensores son bien conocidos por un experto en la técnica y no se describen en detalle en la presente memoria. Típicamente, dichos sensores se forman como una capa en la superficie inferior del contenedor y se curan. La resina300está dispuesta directamente encima del sensor430La resina se cubre luego con una capa delgada de un polímero biológicamente inerte tal como, por ejemplo, una barrera de silicona vulcanizada a temperatura ambiente (RTv )2610para separar la resina300de lo que está dispuesto en la parte superior de la barrera2610(p. ej. medios de crecimiento440en esta realización). Preferiblemente, la barrera de silicona RTV2610está unida a las paredes laterales de la cámara inferior1902para mantener de forma segura la resina en la parte inferior de la cámara y separarla del medio440
Después de introducir una muestra de sangre (no mostrada) en la cámara superior1901del frasco de hemocultivo1900,la resina300se deja mezclar con el medio de cultivo y la muestra de sangre mediante el uso de una o más perlas de agitación2600que, cuando se activan, raspan la barrera2610.A medida que la barrera2610se raspa y pulveriza, la resina300se mezcla con el medio440.La perla magnética2600está dispuesta en la cámara inferior1902.La perla magnética está hecha de un polímero moldeable por inyección biológicamente inerte, preferiblemente un polipropileno o poliéster, mezclado con óxido de hierro. Los expertos en la técnica son conscientes de que la relación del polímero con respecto al óxido de hierro debe ser tal que la perla magnética resultante soporte la agitación magnética para desgastar la barrera2610cuando se activa (o se agita). En la realización ilustrativa, la perla magnética es esférica, sin embargo, también se contemplan otras formas, tales como un elemento en forma de varilla, siempre que la perla magnética raspe la barrera2610suficientemente para liberar la resina300en el medio440.La capa más externa de la perla magnética2600(no mostrada) es una superficie abrasiva o texturizada con protuberancias que tienen aproximadamente de 5 a aproximadamente 25 milésimas de pulgada de altura para romper eficazmente la barrera2610tras la agitación de la perla magnética.
La Figura 26B ilustra una vista ampliada de la cámara inferior1902que contiene un sensor430,una resina300cubierta con una barrera2610un medio440,y una perla magnética2600.La perla magnética2600se activa mediante una fuerza externa (por ejemplo, un agitador magnético) que se ubica cerca del frasco de hemocultivo. En una realización ilustrativa, la perla magnética se activa mediante una fuerza magnética aplicada externamente (por ejemplo, un sistema de agitación magnética automatizada o un agitador magnético). Un experto en la técnica conoce instrumentos o fuentes de fuerza magnética que pueden usarse para activar la perla magnética. Por ejemplo, cualquier instrumento que proporcione una fuerza magnética externa puede desplegarse donde la colocación del frasco de cultivo1900activa la perla magnética, que a su vez experimenta abrasión de la barrera RTV2610para liberar la resina 300 en la sangre (no mostrada) y los medios líquidos440.
En todas las realizaciones de la invención, los frascos de hemocultivo BACTEC FX 9000 disponibles comercialmente pueden configurarse para realizar los métodos de la invención. Además, la serie BACTEC FX 9000 puede usarse para realizar automáticamente los métodos de esta invención.
Muchos de los diversos elementos y características descritos anteriormente son comunes a otras realizaciones de la presente invención descritas en la presente memoria. Estos elementos comunes se describen en la presente memoria usando términos alternativos en algunas realizaciones. Por ejemplo, las “ tapas” y los “ elementos de tapa” también se describen como “ septos” y “ conjuntos de tapa/septo” (véase, por ejemplo, el conjunto de tapa/septo2700,que incluye una tapa que tiene un elemento secundario (es decir, el septo). Se incluyen tapas con características adicionales en el término “ elementos de tapa” . Asimismo, “ elemento de sellado” incluye las realizaciones tales como el sello de lámina310,la membrana2730,la barrera3040,y otras estructuras descritas en la presente memoria que realizan una función de sellado. El “ inserto del recipiente” también se denomina cámara o compartimento en algunas realizaciones. La parte del cuerpo del recipiente que recibe el inserto del recipiente también se denomina cámara o compartimento en alguna realización. Algunos elementos y funciones se describen adicionalmente por sus propiedades físicas o geométricas inherentes, o por su disposición con otros componentes del aparato descrito en la presente memoria, incluyendo aquellas disposiciones y relaciones inherentes a las Figuras 1-37D. Por ejemplo, muchas características se describen en términos de proximal y distal, superior e inferior, o superior e inferior con respecto a las otras características con las que se combinan. Tales descripciones encuentran apoyo en las Figuras 1-37D. Asimismo, las referencias a las partes interior y exterior de una característica encuentran soporte de los dibujos, que ilustran aspectos interiores y exteriores del inserto del recipiente, parte del cuerpo del recipiente, etc. Tales términos relacionales son bien entendidos por un experto en la técnica. También las referencias a las condiciones no se realizan en términos absolutos, sino en relación a las condiciones normales. Por ejemplo, cualquier referencia a “ presión de vacío” o “vacío” se hace con respecto a la presión atmosférica y, como tal, incluye cualquier grado de presión que sea menor que la presión atmosférica.
Aunque la invención en la presente memoria se ha descrito con referencia a realizaciones particulares, debe entenderse que estas realizaciones son meramente ilustrativas de los principios y las aplicaciones de la presente invención. Por lo tanto, debe entenderse que pueden realizarse numerosas modificaciones en las realizaciones ilustrativas y que pueden diseñarse otras disposiciones sin apartarse del alcance de la presente invención tal como se define en las reivindicaciones adjuntas.

Claims (6)

  1. REIVINDICACIONES
    i.Un aparato para una combinación controlada de al menos un reactivo con un medio de cultivo, comprendiendo el aparato:
    un frasco (400, 800) que tiene una parte superior estrecha (420, 620) y una cámara inferior (410) para recibir una muestra biológica en donde la cámara inferior del frasco (400, 800) contiene un medio de cultivo (440);
    un inserto de cámara sellada con forma tubular (320, 810) para recibir al menos un reactivo, el al menos un reactivo se selecciona del grupo que consiste en resina de absorción, reactivo lítico y una combinación de los mismos, en donde los medios de cultivo están adaptados para crecer uno del grupo seleccionado de microorganismos aerobios, microorganismos anaerobios, micobacterias, hongos o levaduras y en donde los medios de cultivo están en forma líquida o liofilizada; y
    un elemento de tapa (200, 760) roscado en la parte superior estrecha (420, 600) del frasco en donde el elemento de tapa (200, 760) asegura el inserto de cámara sellada con forma tubular (320, 810) en la parte superior estrecha (420) del frasco (400, 800),
    en donde el inserto de cámara sellada (320) está configurado para ser interrumpido por una varilla cónica (110 700) que tiene un extremo proximal y distal y está montado en el elemento de tapa (200, 700) cuando el elemento de tapa (200, 760) se tuerce sobre el frasco (400, 800), haciendo avanzar de esta manera la varilla cónica (110, 700) hacia el inserto de cámara sellada (320), en donde la interrupción del inserto de cámara sellada (320, 810), por medio del extremo distal de la varilla cónica que perfora la el inserto de la cámara de sello, permite que el contenido del inserto de cámara sellada (320, 810) fluya hacia la cámara inferior (410) del frasco (400, 800), en donde la cámara inferior (410) del frasco comprende uno o más sensores (430) para monitorear las condiciones en los medios de cultivo o el espacio vacío del gas (1630) en el frasco.
  2. 2. El aparato de la reivindicación 1, en donde el inserto de cámara sellada (320) está sellado por un elemento de sellado (310), y en donde la varilla cónica (110, 700) está configurada para perforar el elemento de sellado (310), el aparato opcionalmente comprende además un sistema automatizado configurado para avanzar la varilla cónica (110, 700).
  3. 3. El aparato de la reivindicación 1, en donde el elemento de tapa (200, 760) tiene una parte de septo resellable (2710) y está adaptado para sellar el frasco.
  4. 4. El aparato de la reivindicación 1, en donde el inserto de cámara sellada (320) define una cámara interna dentro de la parte superior estrecha (420) del frasco para recibir el reactivo, la cámara interna tiene un suelo con una parte central elevada (3310) que se extiende proximalmente desde el suelo hasta un elemento de sellado proximal (3320) que define un tubo, y en donde una parte del suelo es más delgada que el resto del inserto de cámara sellada (320), en donde la varilla cónica (110, 700) está configurada para interrumpir el elemento de sellado proximal (3320), permitiendo la liberación del contenido del inserto de la cámara sellada (320) en la cámara inferior (410) del frasco (400) y hacer que la parte central elevada se rompa y se separe del inserto de la cámara sellada (320).
  5. 5. El aparato según la reivindicación 2, en donde el elemento de sellado (310) está hecho de al menos un material delgado seleccionado de un grupo que consiste en lámina, vidrio, polímero moldeado y una combinación de los mismos.
  6. 6. Un método para combinar al menos un reactivo y un medio de cultivo con una muestra biológica, que comprende los pasos de
    obtener el aparato de la reivindicación 1, en donde el inserto de cámara sellada (320) contiene el al menos un reactivo;
    introducir la muestra biológica en el frasco a través del elemento de tapa (200); y girar el elemento de tapa (200, 760) en el frasco (400) donde la torsión del elemento de tapa (200, 760) avanza la varilla cónica (110, 700), aplicando así una fuerza al inserto de cámara sellada (320) para interrumpir una parte del inserto de cámara sellada (320) y liberar el contenido del inserto de cámara sellada (320) en la parte del cuerpo del frasco (400) que contiene los medios de cultivo, combinando así el al menos un reactivo, la muestra biológica y los medios de cultivo en el frasco.
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