ES2964988T3 - Inmunoprofilaxis en infecciones bacterianas recidivantes - Google Patents
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Abstract
La invención se refiere al uso de dextrano como vacuna, en particular para el tratamiento profiláctico de infecciones recurrentes de origen bacteriano. La invención también se refiere a una composición de vacuna que contiene dextrano como vacuna única y un adyuvante, preferiblemente un compuesto de aluminio, y a un kit de medicamento para producir la composición de vacuna. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)
Description
DESCRIPCIÓN
Inmunoprofilaxis en infecciones bacterianas recidivantes
La presente invención se refiere a dextrano para aplicación para el tratamiento profiláctico de infecciones bacterianas del tracto urinario.
El objeto de la invención se indica en el conjunto de reivindicaciones adjunto. Los tipos de realización y los ejemplos de la siguiente descripción que no entren dentro del alcance de las reivindicaciones adjuntas no deben considerarse parte de la presente invención. Las referencias a procedimientos de tratamiento y diagnóstico en los siguientes pasajes de la descripción deben entenderse como referencias a las sustancias, composiciones farmacéuticas y medicamentos mencionados para su uso en un procedimiento de tratamiento o diagnóstico en el cuerpo humano o animal.
El dextrano es una mezcla de polisacáridos del tipo a-1,6-glucano. Los dextranos sirven como sustancias de reserva para levaduras y bacterias y están constituidos exclusivamente por unidades de glucosa. Las fracciones de dextrano utilizadas en medicina se obtienen habitualmente mediante hidrólisis de dextranos naturales y posterior fraccionamiento de la mezcla de polímeros. Los dextranos naturales proceden habitualmente de la cepa bacterianaLeuconostoc mesenteroidesNRRL B-512 o sus subcepas, por ejemplo B-512(F). Las fracciones de dextrano utilizadas en medicina se caracterizan por su masa molecular relativa media. Las fracciones de dextrano permitidas para la producción de parenterales, dextrano 40, 60 y 70, presentan un peso molecular medio relativo de aproximadamente 40.000, 60.000, o bien 70.000.
Además de la producción de parenterales, los dextranos se utilizan en forma de soluciones acuosas como sustitutos del plasma sanguíneo. En cirugía, los dextranos de bajo peso molecular se utilizan como inhibidores de la agregación plaquetaria. Además, los dextranos se utilizan como aditivo estabilizante durante la liofilización. Por ejemplo, el dextrano 40 está contenido como sustancia protectora y estabilizante en el liofilizado, que se comercializa junto con una suspensión acuosa de fosfato de aluminio bajo el nombre comercial StroVac® para la producción de una suspensión inyectable para la terapia y profilaxis de infecciones recidivantes del tracto urinario de origen bacteriano. Además de dextrano 40, el liofilizado contiene diversas sales, sacarosa y como vacuna, un concentrado de principio activo de gérmenes inactivados( Escherichia coli, Morganella morganii, Proteus mirabilis, Klebsiella pneumoniaeyEnterococcus faecalis) .
El dextrano también es inmunológicamente eficaz. Se ha descrito el uso de dextrano como potenciador inmunológico, es decir, como adyuvante para potenciar la respuesta inmune a una vacuna. Además, se conocía el uso de dextrano como componente de una vacuna conjugada, cuya eficacia inmunológica se basa principalmente en el antígeno conjugado con dextrano. El uso de dextrano como adyuvante o como componente de una vacuna conjugada contra el VIH se describe en el documento US 6,287,568.
El documento US 2006/0019926 divulga el uso de dextrano para la prevención de la mastitis. El ciclo anual de una vaca lechera se caracteriza por un período de lactancia que dura aproximadamente 305 días y un período seco de aproximadamente 60 días durante el cual las glándulas mamarias se regeneran. Durante la iniciación del período seco, las glándulas mamarias son muy propensas a infecciones porque en los primeros días del período seco aún no están cerradas con un tapón de queratina para la protección contra gérmenes. El documento US 2006/0019926 propone ahora la administración de una formulación de depósito que contiene dextrano, que se inyecta en la ubre y libera lentamente dextrano, lo que provoca un estímulo sostenido para el sistema inmune.
La respuesta inmune humoral incluye tres fases: fase de activación, fase de diferenciación y fase efectora. En la fase de activación, los linfocitos B (células B), que se han unido a un antígeno con su receptor de células B, el precursor de membrana del anticuerpo, se activan directamente o con la ayuda de una célula de ayuda T, según el antígeno. En la fase de diferenciación, las células B activadas forman células plasmáticas B y células de memoria B, produciendo las primeras anticuerpos que hacen que el patógeno (antígeno) sea inofensivo y teniendo las segundas una larga vida para asegurar una respuesta inmune más rápida y más eficaz en caso de contacto posterior con el mismo antígeno. En la fase efectora se produce una reacción antígeno-anticuerpo bajo formación de un complejo inmune que es degradado por macrófagos.
Además de la formación de células de memoria B (y células de memoria T) en la respuesta inmune primaria, se está discutiendo un segundo mecanismo para la formación de memoria inmunológica (inmunización), es decir, para la capacidad del organismo de respuesta inmune secundaria, es decir, la persistencia del antígeno en el organismo. Este segundo mecanismo conduce a una memoria inmunológica comparativamente más corta, que se debe a una liberación lenta del antígeno del complejo inmune y a un estímulo continuo vinculado a esta para el sistema inmune.
Generalmente se supone que la diferenciación de las células B activadas en células de memoria B se produce en los órganos linfáticos secundarios con la formación de centros germinales, y precisamente con la participación de las células de ayuda T activadas. Por consiguiente, existe la suposición general de que los antígenos independientes de las células T, es decir, los antígenos que son capaces de activar directamente las células B, no pueden generar células de memoria B. Por esta razón, los antígenos independientes de las células T generalmente se consideran inadecuados para la inmunización porque, en todo caso, solo pueden formar una memoria inmunológica relativamente corta en forma de complejo inmune.
El documento US 6,287,568 menciona que los polisacáridos de origen microbiano y las células T de polivinilpirrolidona son antígenos independientes y que, tras la administración de los polisacáridos a-1,6/a-1,3-glucano B1355S, levano y a-1,6-glucano (dextrano) a ratones y humanos, solo se observó una respuesta inmune completa después de varias semanas. El documento US 6,287,568 enseña ahora que la independencia de las células T de los antígenos polisacáridos las predestina para la inmunización contra el VIH, infecciones oportunistas relacionadas con el SIDA y otras infecciones con deficiencias de células T, ya sea como adyuvante en combinación con antígenos dependientes de células T, en especial glicoproteínas, o como parte integrante de una vacuna conjugada de polisacárido/antígeno. Los dextranos con un peso molecular >90 kDa han demostrado ser polisacáridos especialmente adecuados.
Los polisacáridos se utilizan en inmunología como adyuvantes para aumentar de forma no específica la respuesta inmune a una sustancia administrada. Estos adyuvantes provocan la distribución de citoquinas como TNF-a e IL-1, que mejoran la respuesta inmune basada en células T y B específicas de antígeno mediante coestimulación. Además, como mecanismo de acción se discute la quimiotaxis, es decir, la influencia de los polisacáridos en la migración de los linfocitos al lugar de la inyección y la correspondiente absorción intensificada de antígenos solubles. Los adyuvantes de polisacáridos adecuados se citan enExpert. Rev. Vaccines2011, 10(4), 523-537, por ejemplo zimosano, manano, muramil dipéptido (MDP), lipopolisacáridos de origen bacteriano (LPS) y a-, o bien p-glucano.
Además, se observó que el dextrano nativo N279, que se aisló a partir deLeuconostoc mesenteroidesNRRL B512 y que está constituido esencialmente por a-1,6-glucano, induce una respuesta inmune de células B en ratones, que se acompaña de un desarrollo del centro germinal. No se pudo observar un desarrollo correspondiente del centro germinal después de la administración de a-1,6/a-1,3-glucano B1355S(Proc. Natl. Acad. Sci. USA1994,91,2502-2506).
Por lo demás, se observó que después de una inmunización primaria de ratones con formas de dextrano independientes de células T y dependientes de células T, concretamente una vez con dextrano B512 nativo y otra vez con el conjugado de este dextrano y albúmina sérica de pollo, se indujo la formación de centros germinales en la misma medida, pero la inmunización con el antígeno independiente de células T no condujo a la formación de células de memoria B. Por otro lado, la inmunización de ratones con el dextrano B512 nativo en presencia de un adyuvante de aluminio condujo a una mayor aparición de áreas con células B específicas de dextrano, que estaban localizadas preferentemente fuera de los centros germinales. La presencia del adyuvante de aluminio condujo a una respuesta inmune sostenida(International Immunology1998,10(7),851-859).
Sorprendentemente, ahora se ha descubierto que el dextrano puede utilizarse como vacuna para el tratamiento profiláctico de infecciones bacterianas del tracto urinario. En un estudio de grupos paralelos aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo se sobre la eficacia y la compatibilidad de StroVac® en pacientes con infecciones bacterianas recidivantes del tracto urinario, se pudo determinar que el placebo real, que difería de la suspensión inyectable de StroVac® solo en que no contenía gérmenes inactivados, no mostraba diferencias estadísticamente significativas respecto a la eficacia en comparación con la vacunación establecida con StroVac®. La aparición de infecciones bacterianas del tracto urinario de un promedio de 5,4 veces en 12 meses antes de la inclusión en el estudio podría reducirse a 1,3 infecciones bacterianas del tracto urinario en 13,5 meses mediante la administración del placebo (StroVac®: 5,5 a 1,2 infecciones bacterianas del tracto urinario en 13,5 meses). Por el contrario, se produjeron significativamente menos reacciones a la vacunación en el grupo de placebo que en el grupo verum. Por tanto, se demostró que el dextrano es adecuado para el tratamiento profiláctico de infecciones bacterianas recidivantes del tracto urinario.
El dextrano es un polisacárido bacteriano que se degrada relativamente lentamente en los mamíferos después de la administración parenteral. Por lo tanto, se puede suponer que el efecto inmunológico del dextrano se basa en la formación de complejos inmunes dextrano-antidextrano relativamente estables, que liberan dextrano durante un período de tiempo relativamente largo y, por lo tanto, provocan un estímulo permanente para el sistema inmune. Por otro lado, no se puede descartar que la vacunación con dextrano conduzca al desarrollo de las correspondientes células de memoria B. Los anticuerpos de clase A específicos de dextrano se secretan en la mucosa de la vejiga y pueden unirse allí a estructuras microbianas. La inmunoglobulina A es producida por los linfocitos B de MALT (tejido linfático asociado a la mucosa), que es responsable de la respuesta inmune de las superficies de la mucosa. La inmunoglobulina A formada impide la adhesión de bacterias y virus al epitelio y, como resultado, la entrada de estos patógenos en las capas subepiteliales. Por lo tanto, se puede partir de que la vacunación con dextrano evita que las bacterias se adhieran al epitelio de la mucosa, de modo que el dextrano es adecuado para el tratamiento profiláctico de infecciones bacterianas recidivantes del tracto urinario.
La presente invención se refiere a una composición de vacuna para aplicación según la reivindicación 1. La composición de vacuna contiene un adyuvante, concretamente un compuesto de aluminio, siendo el compuesto de aluminio fosfato de aluminio. El mecanismo de acción de los compuestos de aluminio como adyuvantes en inmunología es conocido(Springer Plus2015, 4:181;Scientific Reports2015, 5 artículo n° 13146). Los compuestos de aluminio, como el hidróxido de aluminio y el fosfato de aluminio, aseguran una absorción acrecentada de antígenos por parte de las células presentadoras de antígenos debido a la reacción inflamatoria local desencadenada por la inyección de aluminio. Las células dendríticas inmaduras atraídas hacia el lugar de la inyección absorben antígenos solubles que se administraron con el compuesto de aluminio, es decir, según la invención dextrano, y migran a los ganglios linfáticos, donde inician la activación de las células B. De este modo, los compuestos de aluminio aseguran una absorción acrecentada de antígenos por parte de las células presentadoras de antígenos. La composición de vacuna de la presente invención es una suspensión inyectable que está preparada para inyección intramuscular.
La presente invención se refiere además a un kit farmacéutico para aplicación según la reivindicación 2, conteniendo dextrano una primera composición del kit y conteniendo el adyuvante una segunda composición. Preferiblemente, la primera composición se presenta como sustancia seca y la segunda composición se presenta como suspensión acuosa.
El peso molecular medio relativo del dextrano usado en el uso según la invención se sitúa habitualmente en el intervalo de 10.000-200.000, preferiblemente 20.000-120.000, más preferiblemente 30.000-100.000 y del modo más preferible 40.000-80.000. Como dextrano para uso como vacuna se pueden citar en especial los citados en la Farmacopea Europea (Ph. Eur. 8a edición, Grundwerk 2014) para la producción de parenterales, es decir, dextrano 40, 60 y 70 con un peso molecular medio relativo de aproximadamente 40.000, aproximadamente 60.000, o bien aproximadamente 70.000.
La dosis de dextrano para la inmunización se sitúa en el intervalo de 15 mg-100 mg, preferiblemente 20 mg-80 mg, y del modo más preferible en el intervalo de 30 mg - 50 mg. Si es necesario, esta dosis se puede administrar con múltiples inyecciones, por ejemplo 2 o 3 inyecciones en un intervalo de 1 -2 semanas. Con la inmunización se consigue una protección de aproximadamente un año, de modo que se puede conseguir una inmunización permanente mediante la administración anual de la composición de vacuna según la invención.
Ejemplos
1. Ejemplo de redacción
Descripción y composición del kit farmacéutico según la invención:
Excepto por la supresión del concentrado de principio activo en el placebo StroVac® verum y placebo son similares respecto a composición. La proporción de concentrado de principio activo en el placebo se reemplazó por tampón tiomersal al 0,01% de PBS.
Un frasco vial con liofilizado (vial de sustancia seca) contiene:
Sacarosa Ph.Eur.* 12,9-14,375 mg
Dextrano 40 Ph.Eur.* 12,9-14,375 mg
NaCl Ph.Eur.* 2,5-2,79 mg
NA<2>HPO<4>x<2>H<2>O Ph.Eur.* 0,49-0,54 mg
KH2PO4Ph.Eur.* 0,30-0,33 mg
Tiomersal Ph.Eur.* 0,030-0,033 mg
* Ph. Eur. 8a Edición
Las sustancias utilizadas tienen las siguientes funciones:
- Sacarosa y dextrano 40 sirven como sustancias protectoras y estabilizantes durante la liofilización.
- Dextrano 40 es la vacuna.
- Cloruro sódico (monohidrogenofosfato disódico dihidrato y el dihidrogenofosfato potásico son partes integrantes de la solución salina tamponada con fosfato (tampón PBS).
- El tiomersal se utiliza como conservante.
Una ampolla con suspensión (suspensión básica) contiene:
Fosfato de aluminio Especificaciones de la empresa. 1,0 mg
Agua para inyección Ph.Eur.* 500,0 mg
* Ph. Eur. 8a edición
2. Descripción y resultados del estudio clínico
Producción de la suspensión inyectable lista para aplicación (suspensión de vacunación):
Se agitar a fondo el contenido de la ampolla, se extrae con una jeringa y se inyecta en el vial con la sustancia seca. Se agite la mezcla vigorosamente de nuevo y a continuación se vuelve a introducir en la jeringa. Antes de la inyección se cambia la cánula.
Realización de inyecciones:
Se requieren 3 dosis de suspensión de vacuna por ciclo de tratamiento. Se deben realizar tres inyecciones intramusculares, preferiblemente en el músculo deltoides, en el intervalo de 2 semanas respectivamente. En este caso se debe inyectar lentamente en el músculo en profundidad y evitar un reflujo hacia el tejido subcutáneo por medio de presión con un hisopo al retirar la cánula.
Campo de aplicación:
Para inmunoprofilaxis en pacientes con infecciones bacterianas recidivantes.
- del tracto urinario
- del tracto respiratorio
- de la piel.
Datos de eficacia:
Estudio de grupos paralelos prospectivo, multicéntrico, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo sobre la eficacia y tolerabilidad de StroVac® en pacientes con infecciones bacterianas del tracto urinario recidivantes, sintomáticas.En el estudio se utilizó como “placebo” la suspensión según la invención para inmunoprofilaxis.
Diagnóstico de inclusión:
Historia de al menos un año de infecciones bacterianas del tracto urinario sintomáticas, agudas, recidivantes no complicadas. Se incluyeron en el estudio pacientes con “consentimiento informado”, con los siguientes criterios de inclusión:
1. Hombres y mujeres de 18 a 80 años.
2. Pacientes con historia de al menos un año de infecciones bacterianas sintomáticas recidivantes del tracto urinario.
3. Pacientes con al menos cinco episodios documentados de infecciones bacterianas del tracto urinario sintomáticas no complicadas durante un período de doce meses antes de la inclusión en el estudio.
Los criterios de exclusión más importantes eran:
1. Infecciones complicadas del tracto urinario u otras enfermedades del tracto urinario como cistitis no bacteriana o enfermedades/anomalías asociadas con obstrucción como cálculos en la vejiga o los riñones, estenosis uretrales o hiperplasia prostática benigna con retención urinaria (confirmada mediante ecografía de los riñones y la vejiga y determinación de orina residual superior a 50 ml).
2. Pacientes con vejiga hiperactiva (>8 micciones por día con resultados en orina discretos)
3. Contraindicaciones para la aplicación del preparado en investigación:
- infecciones agudas, con excepción de infecciones urogenitales
- tuberculosis activa
- enfermedades hematopoyéticas graves
- enfermedades cardiovasculares y renales graves
- Enfermedades del sistema inmunológico
- Hipersensibilidad a StroVac®
4. Trastorno de la inmunidad debido a enfermedades como la diabetes mellitus con estado metabólico inestable o presencia de complicaciones diabéticas tardías manifiestas o insuficiencia hepática.
5. Enfermedades malignas que ocurrieron hace menos de 5 años (excepto carcinomas basocelulares)
6. Radioterapia en la parte inferior del abdomen (sin límite de tiempo) o radioterapia en otra zona del cuerpo en los últimos 5 años antes del inicio del estudio o planificada durante el estudio.
7. Consumo de pretratamiento no autorizado.
Resultados de eficacia de la suspensión según la invención para inmunoprofilaxis:
No hubo diferencias estadísticamente significativas en el punto final primario ni en ninguno de los puntos finales secundarios en comparación con la vacunación establecida StroVac®, que, además de excipientes idénticos al placebo, contiene antígenos bacterianos de patógenos típicos de las infecciones del tracto urinario y conduce a la formación de anticuerpos IgA específicos en la vejiga. La suspensión según la invención para inmunoprofilaxis ("placebo") mostró un gran efecto en pacientes con infecciones bacterianas recidivantes del tracto urinario:
1. Reducción de las infecciones bacterianas del tracto urinario (ITU) de una media de 5,4 en 12 meses antes de la inclusión en el estudio a 1,3 ITU en 13,5 meses durante el estudio (StroVac® 5,5 a 1,2 ITU).
2. En los 13,5 meses que duró el estudio, 44,7 % de los pacientes que recibieron "placebo" ya no tuvieron ninguna ITU (StroVac® 38,0 %).
3. La reducción de las ITU se produjo igualmente tanto en la primera como en la segunda mitad del año después de la administración de la medicación del estudio: mediana en la primera mitad del año 0,6 ITU, en la segunda mitad del año 0,5 ITU (StroVac® 0,6 y 0,4).
4. Las ITU poco claras, como la bacteriuria monosintomática, la cistitis clínica sin identificación de bacterias y las ITU notificadas por el paciente sin una visita al médico, tampoco se produjeron con mayor frecuencia con "placebo" que con StroVac®. También si se suman todas las ITU comprobadas y posibles, el “placebo” da como resultado una reducción de 2,2 ITU en los 12 meses posteriores a la administración de la medicación del estudio. (Strovac® 2,0 ITU).
5. Hubo una mejora igualmente significativa en la calidad de vida relacionada con los síntomas (puntuación de carga de síntomas) en ambos grupos.
6. La estimación de la eficacia global para el “placebo” era muy buena o buena para 71,8% de los investigadores (73,3% StroVac®). La estimación de la eficacia de los pacientes era muy buena o buena para 69,7 % bajo "placebo" (72,2% de StroVac®).
7. Según la estimación de los investigadores, 23,4 % bajo "placebo" no respondieron al final del estudio (StroVac® 20,9 %). Según la estimación de los pacientes, 26,1 % no respondió al "placebo" (22,5 % a StroVac®).
8. En el subgrupo analizado ad hoc de pacientes con 7 o más ITU en los 12 meses anteriores a la inclusión en el estudio, la vacuna StroVac® solo demostró ser significativamente superior en comparación con el “placebo” y solo si se contaban todas las ITU (confirmadas y sospechadas).
9. 31 pacientes eran mayores de 70 años, de los cuales 15 estaban en el grupo StroVac® y 16 estaban en el grupo “placebo”. Bajo placebo, 56,3 % de las personas mayores no tuvo ninguna ITU en los 13,5 meses que duró el estudio (StroVac® 26,7 %). La frecuencia media de ITU era 0,5 bajo placebo (1,3 bajo StroVac®). Aquí tampoco se presentaron diferencias estadísticamente significativas.
Datos de compatibilidad:
Las reacciones graves al fármaco definidas en el estudio eran fiebre >38,5 °C y/o escalofríos con aparición en las 72 horas posteriores a la inyección. En el grupo Strovac®, la incidencia de estos EAG fue, como era de esperar, del 3,6 % de las inyecciones administradas. Con el “placebo”, la incidencia de estos EAG era solo del 0,53 %.
Se produjeron reacciones locales a la vacunación con uno o más síntomas bajo StroVac® en 28,3 % de las inyecciones. Bajo el "placebo", solo 3,4 % de las inyecciones provocaron reacciones locales leves.
Respecto a la valoración de la compatibilidad global, el “placebo” era significativamente superior a StroVac®.
Claims (3)
1. Composición de vacuna para aplicación en el tratamiento profiláctico de una infección bacteriana del tracto urinario mediante inyección intramuscular, siendo la composición de vacuna una suspensión inyectable que contiene dextrano como única vacuna y un compuesto de aluminio como adyuvante, siendo el compuesto de aluminio fosfato de aluminio.
2. Kit farmacéutico para aplicación en el tratamiento profiláctico de una infección bacteriana del tracto urinario mediante inyección intramuscular, estando previsto el kit farmacéutico para la producción de una composición de vacuna según la reivindicación 1, que contiene una primera composición que contiene dextrano y una segunda composición contiene el adyuvante.
3. Kit farmacéutico para aplicación según la reivindicación 2, siendo la primera composición una materia seca y siendo la segunda composición una suspensión acuosa.
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