CN113164564A - 用于治疗或预防心内膜炎的安克洛酶 - Google Patents

Abstract

本发明涉及用于预防心内膜炎或治疗心内膜炎，特别地用于治疗损伤引起的心内膜炎的安克洛酶。根据本发明，安克洛酶优选通过静脉注射、静脉输注、肌内注射、皮下注射、腹膜内注射或其组合来施用。本发明还涉及药物组合物，特别地用于预防心内膜炎或治疗心内膜炎的安克洛酶的水溶液或分散体。

Description

用于治疗或预防心内膜炎的安克洛酶

介绍

本发明涉及用于预防心内膜炎或治疗心内膜炎的安克洛酶(ancrod)，特别地用于治疗损伤引起的心内膜炎的安克洛酶。根据本发明，安克洛酶优选通过静脉注射、静脉输注、肌内注射、皮下注射、腹膜内注射或其组合来施用。本发明还涉及药物组合物，特别地用于预防心内膜炎或治疗心内膜炎的安克洛酶的水溶液或分散体。

背景

心脏瓣膜的细菌感染(心内膜炎)仍然是一个每年每100，000人中有2至6人受到感染的重要的临床问题，并且金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus，S.aureus)是目前最常见和最令人恐惧的病原体(参见Hill EE,Herijgers P,Claus P,Vanderschueren S,Herregods MC,Peetermans WE.Infective endocarditis:changing epidemiology andpredictors of 6-month mortality:a prospective cohort study.European heartjournal；2007；28(2)；196-203)。相对于其他细菌，金黄色葡萄球菌产生一种更具破坏性且通常致命的心内膜炎。大约30％到40％的患者不能幸免于由金黄色葡萄球菌引起的心内膜炎(在下文中也称为“金黄色葡萄球菌心内膜炎”或“S.黄色葡萄球菌感染性心内膜炎”)。在这种死亡率下，金黄色葡萄球菌心内膜炎仍然是最致命的心脏病之一，并且预防这种疾病的尝试都失败了。也就是说，尽管医疗技术最近取得了进步，但是心内膜炎的结果在过去几十年中并没有改善。此外，预防金黄色葡萄球菌心内膜炎的尝试，诸如抗生素和抗凝预防和疫苗接种都失败了，这使得对这种毁灭性疾病的新治疗策略的需求未得到满足(参见Federspiel JJ,Stearns SC,Peppercorn AF,Chu VH,Fowler VG,Jr.Increasing USrates of endocarditis with Staphylococcus aureus:1999-2008.Arch Intern Med，2012；172(4)；363-5)。心内膜炎治疗停滞的原因之一是对心内膜炎的发病机制缺乏认识。事实上，金黄色葡萄球菌如此精于引发心内膜炎的真正原因仍然难以捉摸。

安克洛酶是一种从马来亚蝰蛇的毒液中提取的肽。它充当降纤剂。血液的降纤导致抗凝血作用。安克洛酶的抗凝血作用被认为来自于安克洛酶施药后数小时内血液中纤维蛋白原浓度的降低。安克洛酶仅特异性切割纤维蛋白原的α链，产生纤维蛋白肽A、AP和AY，但不产生B-纤维蛋白肽。所得的纤维蛋白聚合物形成不完整，尺寸比凝血酶作用产生的纤维蛋白聚合物小得多(1-2μm长)。这些安克洛酶诱导的微血栓明显易被纤溶酶消化，并且迅速从循环中移除。接受安克洛酶的患者的血液粘度通常降低30％至40％。与纤溶药物不同，安克洛酶可以在术前、术中或术后施用。

安克洛酶已被用于或被认为用于治疗各种类型的血栓形成和再血栓形成、阴茎异常勃起、栓塞源性肺动脉高压、人工心脏瓣膜植入后的栓塞以及缺血性中风。它可从德国于特森的Nordmark Arzneimittel GmbH&Co.KG公司购得。

本发明的目的

本发明的目的是提供用于预防心内膜炎的活性药物制剂。本发明的另一个目的是提供用于治疗心内膜炎的活性药物制剂。本发明的另一个目的是提供用于预防心内膜炎的药物组合物。并且本发明的一个目的是提供用于治疗心内膜炎的药物组合物。特别地，本发明的一个目的是提供用于预防和/或治疗损伤引起的心内膜炎的活性药物制剂和药物组合物。

发明的详细描述

本发明涉及用于预防心内膜炎或治疗心内膜炎的安克洛酶。本发明的一个实施方案是用于预防心内膜炎的安克洛酶。该实施方案涉及用于预防患者的心内膜炎的安克洛酶的用途。本发明的另一个实施方案是用于治疗心内膜炎的安克洛酶。该实施方案涉及用于治疗患有心内膜炎的患者的安克洛酶的用途。本发明的发明人已经能够证明，在动物模型(小鼠，参见实施例，特别是实施例4)中，安克洛酶能够减少患有金黄色葡萄球菌心内膜炎的心脏瓣膜上的细菌赘生物(细菌斑块)。因此，安克洛酶适用于心内膜炎的预防和治疗。此外，安克洛酶是一种众所周知的药物活性物质，并且其在心内膜炎中的应用不会给本领域中的专家造成任何问题。

不希望被这一理论所束缚，发明人认为安克洛酶的效果可能基于其对纤维蛋白原和/或纤维蛋白的作用。患有金黄色葡萄球菌心内膜炎的心脏瓣膜上的细菌赘生物(下文简称“赘生物”)形成包括金黄色葡萄球菌、血小板和纤维蛋白作为组分的斑块。在这种赘生物中，纤维蛋白可以与金黄色葡萄球菌、血小板相互作用，并且与心脏瓣膜的壁表面相互作用，从而作为为赘生物或斑块提供主要结构的一种组分。安克洛酶似乎具有两条可能的途径作用于赘生物或斑块。首先，安克洛酶可能能够作用于溶于血液的纤维蛋白原并且降低血液中纤维蛋白原的浓度。纤维蛋白原是赘生物中纤维蛋白的前体，并且血液中纤维蛋白原的消耗，即血液中纤维蛋白原浓度的降低，可以防止在心脏瓣膜的壁表面上形成的赘生物或斑块，或者可以防止在已经形成于心脏瓣膜的壁表面上的斑块上形成更大体积的斑块。其次，安克洛酶可直接作用于赘生物中的纤维蛋白，并可减少心脏瓣膜的壁表面上的赘生物的量。

本发明的优选实施方案是用于预防心内膜炎或治疗心内膜炎的安克洛酶，其特征在于心内膜炎是损伤引起的心内膜炎。该实施方案涉及安克洛酶用于预防患者的损伤引起的心内膜炎的用途。该实施方案还涉及安克洛酶用于治疗患有损伤引起的心内膜炎的患者的用途。

在传统观点中，心内膜炎是由受损的心脏瓣膜上的瓣膜内皮被破坏引起的。这暴露了瓣膜的内皮下基质，并引起细菌能够粘附至局部纤维蛋白沉积(Dayer MJ,Jones S,Prendergast B,Baddour LM,Lockhart PB,Thornhill MH.Incidence of infectiveendocarditis in England,2000–13:a secular trend,interrupted time-seriesanalysis.The Lancet；2015；385(9974)；1219-28)。然而，40％的患有原发性瓣膜心内膜炎的患者在感染前有完整的心脏瓣膜，因此在这些患者中不存在心脏瓣膜损伤。这些患者的感染性病变被认为发生在发炎的心脏瓣膜，而不是受损的心脏瓣膜。在发炎过程中，活化的内皮细胞呈现细菌可以粘附的各种分子，并从抗凝血剂状态变为血栓前状态，使其表面凝结，形成早期赘生物。因此，发明人假设存在能够导致心内膜炎的两种独立的风险状态：心脏瓣膜损伤和心脏瓣膜炎症。在损伤引起的心内膜炎中，心脏瓣膜的瓣膜内皮被破坏或损伤，并且暴露了心脏瓣膜的内皮下基质的部分。在炎症诱导的心内膜炎中，心脏瓣膜的瓣膜内皮通常是完整的，但是内皮细胞被激活，并且因此通过炎症改变。这种激活促进了细菌赘生物的形成和/或粘附。因此，内皮细胞形成了炎症诱导的心内膜炎中细菌赘生物的基础。然而，这两种机制可能并不相互排斥，并且可能会有一定程度的重叠。因此，对损伤性心内膜炎的治疗在一定程度上对炎症性心内膜炎也是有效的，反之亦然。

明显地，当瓣膜被外科手术程序(例如通过导管的使用)直接损伤时，心脏瓣膜损伤可能占主导地位。心脏瓣膜损害占主导地位的临床情况是那些涉及患有风湿性和先天性瓣膜疾病或主动脉狭窄的患者。在这些情况下，血液湍流会损害内皮细胞并且易患心内膜炎。

另一方面，处于炎症引起的心内膜炎风险中的患者的实例是例如静脉注射毒品使用者，其大多数是没有瓣膜异常的年轻人，但是由于注射受污染的物质而处于持续的炎症状态，发展成金黄色葡萄球菌相关的导管感染的重症监护患者或患有医院内菌血症的重症监护患者。另外，金黄色葡萄球菌本身能够触发内皮细胞激活，从而促进其粘附和炎症诱导的心内膜炎。

本发明的另一个优选实施方案是用于预防心内膜炎或治疗心内膜炎的安克洛酶，其特征在于心内膜炎是患有选自以下组成的组的疾病的患者的损伤引起的心内膜炎：通过外科手术(例如通过在主动脉瓣中使用导管)造成的瓣膜损伤、先天性心脏病和主动脉狭窄。该实施方案涉及安克洛酶用于预防或治疗患者损伤引起的心内膜炎的用途，其中前述患者患有选自以下组成的组的疾病：通过外科手术(例如通过使用导管)造成的瓣膜损伤、先天性心脏病和主动脉狭窄，其中湍流造成瓣膜损伤。特别优选的是用于心内膜炎预防或心内膜炎治疗的安克洛酶，其中心内膜炎是损伤引起的心内膜炎，并且其中该损伤是由手术引起的。最优选的是用于心内膜炎预防或心内膜炎治疗的安克洛酶，其中该心内膜炎是损伤引起的心内膜炎，并且其中该损伤是通过在主动脉瓣中使用导管的手术引起的。进一步优选的是根据本发明的安克洛酶，其特征在于心内膜炎是损伤引起的心内膜炎，其中损伤是由心脏导管检查引起的。

本发明的另一个实施方案是用于预防心内膜炎或治疗心内膜炎的安克洛酶，其特征在于心内膜炎是炎症引起的心内膜炎。该实施方案涉及安克洛酶用于预防患者中炎症诱导的心内膜炎的用途。该实施方案进一步涉及安克洛酶用于治疗患者中炎症引起的心内膜炎的用途。在该实施方案中，优选的是用于心内膜炎预防或心内膜炎治疗的安克洛酶，其特征在于心内膜炎是作为静脉注射毒品使用者的患者、发展为金黄色葡萄球菌相关的导管感染的重症监护患者或患有医院内菌血症的重症监护患者的炎症诱发的心内膜炎。该实施方案涉及安克洛酶用于预防或治疗作为静脉注射毒品使用者的患者、发展为金黄色葡萄球菌相关的导管感染的重症监护患者或患有医院内菌血症的重症监护患者或菌血症患者的炎症诱发的心内膜炎的用途。

用本发明的安克洛酶治疗的患者是哺乳动物，优选人。

本发明的安克洛酶优选通过选自以下组成的组的方法来施用：直接注射到血管系统中、直接输注到血管系统中、注射到组织中、注射到腹腔的腹膜腔中及其组合的方法。安克洛酶优选通过选自以下组成的组的方法来施用：静脉注射、静脉输注、肌内注射、皮下注射、腹膜内注射及其组合。其中，更优选静脉注射、静脉输注及其组合。最优选的是静脉注射。在此，立即提供有效血药浓度的安克洛酶的施用途径能够有利地与那些血药浓度增加较慢的施用途径结合使用。因此，经由直接注射到血管系统施用——特别地通过静脉注射——能够用于在血流中立即提供有效水平的安克洛酶，而通过静脉输注、肌内注射、皮下注射、腹膜内注射及其组合的施用可用于缓慢获得并然后在更长时间内在血流中维持安克洛酶相当恒定和有效的浓度。

本发明的一个优选实施方案是用于心内膜炎预防或心内膜炎治疗的安克洛酶，其特征在于安克洛酶以每千克体重0.1至10国际单位(iU)的量施用，特别优选以每千克0.5至5iU的量施用，并且甚至更优选以每千克1至2iU的量施用。世界卫生组织文件WHO/BS/2016.2282文件中公开了本文使用的以国际单位定量测量安克洛酶酶活性的标准。

本发明的另一个实施方案是包含用于预防心内膜炎或治疗心内膜炎的安克洛的药物组合物。药物组合物可以进一步包含其他活性剂和赋形剂。药物组合物优选为水溶液或分散体。药物组合物也可以是凝胶或固体，其可以溶解或分散在水或其他溶剂中以形成溶液或分散体。

附图简述

附图如下示出：

图1：野生型金黄色葡萄球菌在受损和未受损心脏瓣膜上的粘附。

图2：临床菌株金黄色葡萄球菌在受损心脏瓣膜上的取决于受损量的粘附。

图3：完整主动脉瓣的扫描电子显微镜图像(162倍)。

图4：具有损伤引起的心内膜炎的瓣膜的扫描电子显微镜图像(162倍)。

图5：具有损伤引起的心内膜炎的瓣膜的扫描电子显微镜图像(9140倍)。

图6：安克洛酶对赘生物的量安克洛酶的影响，赘生物通过将金黄色葡萄球菌以6iU的剂量粘附到心脏瓣膜的内壁产生。

实验部分：

方法：

细菌菌株

本研究中使用的参考菌株为最初从一个骨髓炎病例中分离出来的金黄色葡萄球菌纽曼和金黄色葡萄球菌USA300。金黄色葡萄球菌的临床菌株是从鲁汶大学医院患者的血液培养物中分离出来的。使用前，细菌在37℃胰蛋白酶大豆肉汤(西格玛-奥尔德里奇，达姆施塔特，德国)中生长过夜，在磷酸盐缓冲盐水(PBS)中洗涤两次，并通过在600纳米波长(OD600)下记录光密度测定来定量。通过接种在血琼脂上平板来验证接种物的大小。

动物

使用野生型(WT)C57BL/6小鼠。手术前，用氯胺酮(125毫克/千克体重)和赛拉嗪(12.5毫克/千克体重)麻醉小鼠，并通过踏板反射检查麻醉。手术后未立即处死的小鼠还在手术前20至30分钟皮下注射丁丙诺啡(0.1毫克/千克体重)，之后每天两次。

自发性心内膜炎

为了观察小鼠是否自发地发生心内膜炎，老年小鼠(>18个月龄且≤27个月龄)和年轻小鼠(10至15周龄)经尾静脉注射2×10⁶至3×10⁶CFU的金黄色葡萄球菌纽曼。注射后三天处死小鼠，并且切除心脏，在4％的多聚甲醛中固定过夜，并包埋在石蜡中。主动脉瓣的切片用布朗-霍普组织革兰氏染色法染色，并用光学显微镜(Axiovert 200m，卡尔-蔡司，奥伯科琴，德国)成像。研究人员在不知道处理条件的情况下分析了这些切片是否存在心内膜炎。

研究早期细菌粘附的心内膜炎小鼠模型

在使用前，细菌用5(6)-羧基荧光素-N-羟基琥珀酰亚胺酯(西格玛-奥尔德里奇，达姆施塔特，德国；30μg/mL)或Texas

琥珀酰亚胺酯(赛默飞世尔，沃尔瑟姆市，马萨诸塞州，美国；10μM)进行荧光标记，持续45分钟。如上所述将小鼠麻醉，并经由尾静脉注射3×10⁷CFU的荧光金黄色葡萄球菌。随后，切开颈动脉，并插入一根32号聚氨酯导管(Recath公司，艾利森公园，宾夕法尼亚州，美国)。将导管移至主动脉瓣以外的上游，直到检测到导管的脉动，确保其在左心室中的位置在主动脉瓣以外。注射细菌和放置导管之间的时间约为15分钟。

为了产生用于检查安克洛酶的效果的内皮损伤，在15或30分钟内将导管留在原位，每次心跳都会损伤瓣膜。之后，移除导管并结扎颈动脉以防止失血。对照组由经受假装的手术的小鼠组成：如上所述放置导管，但立即移除并结扎颈动脉。

拔下导管后，立即处死小鼠，用生理盐水和4％的多聚甲醛两者心脏灌注2分钟。然后将心脏固定在4％的多聚甲醛中过夜，转移到25％蔗糖中，包埋并冷冻在Tissue-Teko.c.t.化合物中(可从位于荷兰阿尔芬和荷兰里恩的樱花精品欧洲有限公司购得)。然后，制作4至7片覆盖整个主动脉瓣的200μm厚的冷冻切片。每个200μm的切片用共聚焦显微镜(LSM 700或LSM880，卡尔-蔡司，奥伯科钦，德国)制成Z形叠层，以对整个主动脉瓣成像。然后用Imaris(Bitplane，苏黎世，瑞士)或Image J(Image J，NIH，贝塞斯达，美国)对这些图像进行3D分析。

研究长期心内膜炎的发展

在这些实验中，注射非荧光细菌(2×10⁶至2×10⁷CFU/小鼠)，并且如上所述，诱导导管心脏瓣膜损伤。之后，移除导管，结扎颈动脉，并封闭皮肤。小鼠从手术中恢复，每天四次监测健康状况，直到第三天，在第三天之后将它们处死。将心脏切除，固定在4％的多聚甲醛中过夜，并包埋在石蜡中。主动脉瓣的切片用布朗-霍普组织革兰氏染色法染色，并用光学显微镜(Axiovert200m，卡尔-蔡司，奥伯科琴，德国)成像。研究人员在不知道实验条件的情况下分析了切片是否存在心内膜炎。

电子显微镜分析

切开主动脉瓣，用2％的多聚甲醛、2.5％的戊二醛和0.02％的叠氮化钠混合物在0.05M二甲砷酸钠缓冲液中固定。用OTO方案((Friedman PL,Ellisman MH.Enhancedvisualization of peripheral nerve and sensory receptors in the scanningelectron microscope using cryofracture and osmium-thiocarbohydrazide-osmiumimpregnation.J Neurocytol；1981；10(1)；111-31)经四氧化锇和硫代碳酰肼双重处理后，样品在乙醇中脱水，然后是六甲基二硅氮烷，干燥，安装在铝管上，用铬溅射涂覆，并在5kV加速电压下在数字场发射扫描电子显微镜(卡尔蔡司)中检查。

统计分析

所有计算都是用GraphPad Prism 5.0d(GraphPad软件，拉荷亚，加州，美国)完成的。如果正态分布，使用双尾学生t-检测。早期的附着力测量被发现是倾斜的，并被对数转换，之后可以应用t检验。所有数值均以平均标准偏差(SD)报告。为了检测比例(心内膜炎与否)，使用了费希尔的精确检测。P值<0.05被认为具有统计学意义。

实施例:

实施例1:小鼠感染性心内膜炎的自发发生

在第一个实验中，研究了小鼠对研究感染性心内膜炎的有效性以及菌血症小鼠是否会自发发生心内膜炎。给10只幼鼠(10至15周龄)静脉注射2×10⁶CFU的金黄色葡萄球菌纽曼。他们都没有发展心内膜炎。用3×10⁷CFU重复实验，结果相同。然而，当10只老龄小鼠(>1.5岁且≤27个月大)被注射2×10⁶CFU的金黄色葡萄球菌纽曼，在没有任何外科手术的情况下，十分之二的小鼠发展成了心内膜炎。这些病变与人类心内膜炎病变有着显著的相似性，这些病变由在血小板和纤维蛋白的网状结构中不受阻碍地生长的大的细菌菌落组成，大多没有白细胞。

因此，原则上小鼠适合作为感染性心内膜炎的模型。

实施例2:心脏瓣膜的早期细菌粘附

小鼠静脉注射荧光标记的金黄色葡萄球菌，并且使用3D共聚焦显微镜在200μm厚的主动脉瓣的冷冻切片上对瓣膜小叶的细菌粘附进行定量。第一组小鼠只接受了金黄色葡萄球菌注射，并且未经受瓣膜的操作，代表无风险因素的菌血症患者。在第二组中，通过在颈动脉中插入32号聚氨酯导管来模拟心脏瓣膜损伤，该导管被推进到主动脉瓣膜之外。将导管留在原位，在15分钟内损坏瓣膜，之后将其去除。

图1显示了结果。从细菌赘生物体积的普通对数可以看出，在没有主动脉瓣的操作的菌血症组中，几乎没有任何细菌粘附在瓣膜上(参见图1中“无导管”的项)。然而，在心脏瓣膜受损的小鼠中，看到了细菌粘附显著增加(P<.01，参见图1中“导管”的项)。这些结果得到了临床菌株的证实，该菌株是来自心内膜炎患者的CC5阳性的金黄色葡萄球菌；心脏瓣膜受损的时间越长，粘附的临床菌株越强(参见图2，这里显示的是细菌赘生物的体积，而不是它的普通对数)。用金黄色葡萄球菌USA300菌株也获得了类似的结果(数据未显示)。

实施例3:从早期的细菌粘附到成熟的心内膜炎

在下一步中，检测观察到的早期的细菌粘附是否确实是成熟的心内膜炎发展的第一步。为此，再次用金黄色葡萄球菌进行静脉注射，并使用32号聚氨酯导管诱发心脏瓣膜损伤(这次持续30分钟)。之后，立即移除导管，对小鼠进行为期三天的跟踪。在不同的时间点分析主动脉瓣的切片。每个实验使用10只小鼠。

注射2×10⁶CFU的金黄色葡萄球菌后，对照组小鼠(假手术)均未出现心内膜炎。相比之下，在一些主动脉瓣在30分钟内受损的小鼠中，确实发生了心内膜炎：对于金黄色葡萄球菌纽曼为0/5(0％)，对于金黄色葡萄球菌USA300为1/12(8％)和对于临床菌株为1/11(9％)(所有实验与假手术相比，P>.05)。然而，当使用更高的细菌载量(2×10⁷CFU)时，更大比例的小鼠发展心内膜炎：对于金黄色葡萄球菌纽曼为2/6(33％)，对于金黄色葡萄球菌USA300为1/12(8％)，对于临床菌株为8/10(80％)，该临床菌株为来自心内膜炎患者的CC5阳性金黄色葡萄球菌(分别与纽曼、USA300和临床菌株的假手术相比，P＝0.45，P＝0.9，P<.01)。

使用光学显微镜可以捕捉这些心内膜炎病变发展中的不同阶段，观察小的早期病变如何生长成最终破坏整个主动脉瓣的大的破坏性的赘生物。重要的是，这些实验赘生物看起来非常类似于实施例1中描述的在老年小鼠中自发产生的赘生物。超声心动图证实了这些赘生物起源于主动脉瓣并且这些赘生物在某些情况下可能导致严重的主动脉反流。此外，使用电子显微镜对这些病变进行了更详细的研究(图3至图5)，揭示了由血小板和纤维蛋白组成的大的破坏性赘生物中的单个葡萄球菌。图3示出了完整主动脉瓣的扫描电子显微镜图像。然而，图4和5示出了由心内膜炎损坏的瓣膜。图4是与图3尺寸相同的瓣膜图片，并且与图3相比示出了产生了大量赘生物。放大图图5示出了图4所示的心脏瓣膜的赘生物中的单个葡萄球菌。因此，明显地，所诱发的心内膜炎随时间发展成了完全的心内膜炎。

实施例4：安克洛酶对细菌粘附的影响

进行如实施例2所述的实验。然而，在实验前，作为第一步，按照每只小鼠6国际单位(iU)安克洛酶(Nordmark Arzneimittel GmbH&Co，KG，于特森，德国)，对C57BL/6小鼠进行静脉注射。本实施例中使用的浓度远远高于人类治疗使用的优选剂量范围。原因是目前的实施例作为一个概念的证明。在对照组中，不使用安克洛酶。取而代之的是等体积的生理盐水作为安慰剂施用。分别在给予安克洛酶或安慰剂5至7小时后，将3×10⁷CFU的荧光标记金黄色葡萄球菌纽曼静脉注射到小鼠体内，并将32号聚氨酯导管插入颈动脉并推进到主动脉瓣之外。为了造成心脏瓣膜损伤，将导管留在原位15分钟。此后，立即处死小鼠，并且用共聚焦显微镜测量细菌粘附。

图6示出了安克洛酶处理的小鼠与对照组小鼠的结果比较，对照组小鼠未用安克洛酶处理。图6中的结果表示由普通对数变换的赘生物体积，每个点对应单只小鼠。给出了平均值±标准差范围，*p<0.05，双尾不成对学生t检验。可以清楚地看到，用安克洛酶处理的小鼠示出显著减少的细菌粘附(P<.05)。

Claims (14)

1.一种安克洛酶，所述安克洛酶用于预防心内膜炎或治疗心内膜炎。

2.根据权利要求1所述的安克洛酶，所述安克洛酶用于预防心内膜炎。

3.根据权利要求1所述的安克洛酶，所述安克洛酶用于治疗心内膜炎。

4.根据权利要求1至3中任一项所述的安克洛酶，其特征在于，所述心内膜炎是损伤引起的心内膜炎。

5.根据权利要求1至4中任一项所述的安克洛酶，其特征在于，所述安克洛酶通过从以下方法构成的组中选出的方法来施用：直接注射到血管系统中、直接输注到血管系统中、注射到组织中、注射到腹腔的腹膜腔中及其组合。

6.根据权利要求1至5中任一项所述的安克洛酶，其特征在于，所述安克洛酶通过从以下方法构成的组中选出的方法来施用：静脉注射、静脉输注、肌内注射、皮下注射、腹膜内注射及其组合。

7.根据权利要求1至6中任一项所述的安克洛酶，其特征在于，所述安克洛酶通过从静脉注射、静脉输注及其组合构成的组中选出的方法来施用。

8.根据权利要求1至7中任一项所述的安克洛酶，其特征在于，所述安克洛酶通过静脉注射来施用。

9.根据权利要求1至8中任一项所述的安克洛酶，其特征在于，所述安克洛酶以每千克体重0.1iU至10iU的量来施用。

10.根据权利要求1至9中任一项所述的安克洛酶，其特征在于，所述安克洛酶以每千克体重0.5iU至5iU的量来施用。

11.根据权利要求1至10中任一项所述的安克洛酶，其特征在于，所述安克洛酶以每千克体重1iU至2iU的量来施用。

12.根据权利要求1至11中任一项所述的安克洛酶，其特征在于，所述心内膜炎是损伤引起的心内膜炎，其中所述损伤是由手术引起的。

13.根据权利要求1至11中任一项所述的安克洛酶，其特征在于，所述心内膜炎是损伤引起的心内膜炎，其中所述损伤是由心脏导管检查引起的。

14.一种药物组合物，所述药物组合物包括权利要求1至13中任一项所述的安克洛酶。

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