RU2784177C1 - Средство и способ профилактики интерстициальной пневмонии инфекционной этиологии - Google Patents
Средство и способ профилактики интерстициальной пневмонии инфекционной этиологии Download PDFInfo
- Publication number
- RU2784177C1 RU2784177C1 RU2021120764A RU2021120764A RU2784177C1 RU 2784177 C1 RU2784177 C1 RU 2784177C1 RU 2021120764 A RU2021120764 A RU 2021120764A RU 2021120764 A RU2021120764 A RU 2021120764A RU 2784177 C1 RU2784177 C1 RU 2784177C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- molecular weight
- interstitial pneumonia
- prevention
- inhalation
- pneumonia
- Prior art date
Links
- 208000006897 Interstitial Lung Disease Diseases 0.000 title claims abstract description 42
- 230000002458 infectious Effects 0.000 title claims abstract description 13
- 230000002265 prevention Effects 0.000 title abstract description 30
- 229920001661 Chitosan Polymers 0.000 claims abstract description 37
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims abstract description 4
- 230000003405 preventing Effects 0.000 claims description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 20
- 210000004072 Lung Anatomy 0.000 abstract description 18
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 7
- 210000001519 tissues Anatomy 0.000 abstract description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 abstract 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 32
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 16
- 229940079593 drugs Drugs 0.000 description 16
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 description 14
- 230000000844 anti-bacterial Effects 0.000 description 12
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 12
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 210000004369 Blood Anatomy 0.000 description 9
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 9
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 9
- 230000001408 fungistatic Effects 0.000 description 9
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 8
- 230000001839 systemic circulation Effects 0.000 description 8
- 206010001052 Acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 7
- 201000000028 adult respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 7
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 6
- 200000000015 coronavirus disease 2019 Diseases 0.000 description 6
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 6
- 230000003232 mucoadhesive Effects 0.000 description 6
- 229940065521 Glucocorticoid inhalants for obstructive airway disease Drugs 0.000 description 5
- 102000019315 Nicotinic acetylcholine receptors Human genes 0.000 description 5
- 108050006807 Nicotinic acetylcholine receptors Proteins 0.000 description 5
- 229940037128 Systemic Glucocorticoids Drugs 0.000 description 5
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 5
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 5
- 239000003862 glucocorticoid Substances 0.000 description 5
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 5
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 description 5
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 5
- 229960005486 vaccines Drugs 0.000 description 5
- GDPHPXYFLPDZGH-XBTMSFKCSA-N (2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[2-[[(2R)-2-[[(2S)-2-amino-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]propanoyl]amino]acetyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)pentanoic acid Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC(O)=CC=1)C1=CC=CC=C1 GDPHPXYFLPDZGH-XBTMSFKCSA-N 0.000 description 4
- 241000222122 Candida albicans Species 0.000 description 4
- 210000004400 Mucous Membrane Anatomy 0.000 description 4
- 206010037423 Pulmonary oedema Diseases 0.000 description 4
- 229940031000 Streptococcus pneumoniae Drugs 0.000 description 4
- 241000193998 Streptococcus pneumoniae Species 0.000 description 4
- 102000015395 alpha 1-Antitrypsin Human genes 0.000 description 4
- 108010050122 alpha 1-Antitrypsin Proteins 0.000 description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 4
- 239000007850 fluorescent dye Substances 0.000 description 4
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 description 4
- 230000002584 immunomodulator Effects 0.000 description 4
- 229940121354 immunomodulators Drugs 0.000 description 4
- 230000002757 inflammatory Effects 0.000 description 4
- 230000003449 preventive Effects 0.000 description 4
- 206010003598 Atelectasis Diseases 0.000 description 3
- 229940095731 Candida albicans Drugs 0.000 description 3
- 241000194033 Enterococcus Species 0.000 description 3
- 102000016799 Leukocyte Elastase Human genes 0.000 description 3
- 108010028275 Leukocyte Elastase Proteins 0.000 description 3
- 208000009856 Lung Disease Diseases 0.000 description 3
- 208000007123 Pulmonary Atelectasis Diseases 0.000 description 3
- 208000001756 Virus Disease Diseases 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 230000001413 cellular Effects 0.000 description 3
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 3
- 201000009910 diseases by infectious agent Diseases 0.000 description 3
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 description 3
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 3
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 229920005617 polyoxidonium Polymers 0.000 description 3
- 231100000486 side effect Toxicity 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 3
- 241000712461 unidentified influenza virus Species 0.000 description 3
- UOMKBIIXHQIERR-UHFFFAOYSA-N 2-(9-oxoacridin-10-yl)acetic acid Chemical compound C1=CC=C2N(CC(=O)O)C3=CC=CC=C3C(=O)C2=C1 UOMKBIIXHQIERR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229950005086 Azoximer bromide Drugs 0.000 description 2
- 206010006451 Bronchitis Diseases 0.000 description 2
- 241001678559 COVID-19 virus Species 0.000 description 2
- MKGIQRNAGSSHRV-UHFFFAOYSA-N Dimethylphenylpiperazinium Chemical compound C1C[N+](C)(C)CCN1C1=CC=CC=C1 MKGIQRNAGSSHRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010014561 Emphysema Diseases 0.000 description 2
- 210000000981 Epithelium Anatomy 0.000 description 2
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 2
- 229940023064 Escherichia coli Drugs 0.000 description 2
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 2
- 229920002683 Glycosaminoglycan Polymers 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N HCl Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010018987 Haemorrhage Diseases 0.000 description 2
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 2
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 2
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 2
- 206010057249 Phagocytosis Diseases 0.000 description 2
- 229940007042 Proteus vulgaris Drugs 0.000 description 2
- 241000588767 Proteus vulgaris Species 0.000 description 2
- 208000005333 Pulmonary Edema Diseases 0.000 description 2
- 229940076185 Staphylococcus aureus Drugs 0.000 description 2
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 2
- 206010047461 Viral infection Diseases 0.000 description 2
- 230000001154 acute Effects 0.000 description 2
- 230000003110 anti-inflammatory Effects 0.000 description 2
- 230000001857 anti-mycotic Effects 0.000 description 2
- 230000001580 bacterial Effects 0.000 description 2
- 244000052616 bacterial pathogens Species 0.000 description 2
- 238000010241 blood sampling Methods 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 230000022534 cell killing Effects 0.000 description 2
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 description 2
- 230000001066 destructive Effects 0.000 description 2
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 2
- 238000010562 histological examination Methods 0.000 description 2
- 230000002163 immunogen Effects 0.000 description 2
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 description 2
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 230000000877 morphologic Effects 0.000 description 2
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 2
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 2
- 230000008782 phagocytosis Effects 0.000 description 2
- 230000000529 probiotic Effects 0.000 description 2
- 239000006041 probiotic Substances 0.000 description 2
- 235000018291 probiotics Nutrition 0.000 description 2
- 230000000069 prophylaxis Effects 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic Effects 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- 230000017613 viral reproduction Effects 0.000 description 2
- 230000003612 virological Effects 0.000 description 2
- ANJTVLIZGCUXLD-BDAKNGLRSA-N (-)-Cytisine Natural products C1NC[C@@H]2CN3C(=O)C=CC=C3[C@H]1C2 ANJTVLIZGCUXLD-BDAKNGLRSA-N 0.000 description 1
- IYVCXLAGSZWAEQ-UHFFFAOYSA-N 1,1,2,2,3,3,4,4,4a,5,5,6,6,7,7,8,8,8a-octadecafluoronaphthalene;1-[1,2,2,3,3,4,5,5,6,6-decafluoro-4-(trifluoromethyl)cyclohexyl]-2,2,3,3,4,4,5,5,6,6-decafluoropiperidine Chemical compound FC1(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C2(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C21F.FC1(F)C(F)(F)C(C(F)(F)F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C1(F)N1C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C1(F)F IYVCXLAGSZWAEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010067484 Adverse reaction Diseases 0.000 description 1
- 229940064005 Antibiotic throat preparations Drugs 0.000 description 1
- 229940083879 Antibiotics FOR TREATMENT OF HEMORRHOIDS AND ANAL FISSURES FOR TOPICAL USE Drugs 0.000 description 1
- 229940042052 Antibiotics for systemic use Drugs 0.000 description 1
- 229940042786 Antitubercular Antibiotics Drugs 0.000 description 1
- 241000228212 Aspergillus Species 0.000 description 1
- 241000335423 Blastomyces Species 0.000 description 1
- 208000009079 Bronchial Spasm Diseases 0.000 description 1
- 206010064913 Bronchial disease Diseases 0.000 description 1
- 206010006482 Bronchospasm Diseases 0.000 description 1
- 241000222120 Candida <Saccharomycetales> Species 0.000 description 1
- 229920002101 Chitin Polymers 0.000 description 1
- DJHJJVWPFGHIPH-OODMECLYSA-N Chitin Chemical compound O[C@@H]1C(NC(=O)C)[C@H](O)OC(CO)[C@H]1COC[C@H]1C(NC(C)=O)[C@@H](O)[C@H](COC[C@H]2C([C@@H](O)[C@H](O)C(CO)O2)NC(C)=O)C(CO)O1 DJHJJVWPFGHIPH-OODMECLYSA-N 0.000 description 1
- 241000223203 Coccidioides Species 0.000 description 1
- 210000002808 Connective Tissue Anatomy 0.000 description 1
- 206010053983 Corona virus infection Diseases 0.000 description 1
- 102000016942 Elastin Human genes 0.000 description 1
- 108010014258 Elastin Proteins 0.000 description 1
- 210000003743 Erythrocytes Anatomy 0.000 description 1
- 108010040721 Flagellin Proteins 0.000 description 1
- 210000004051 Gastric Juice Anatomy 0.000 description 1
- 229940093922 Gynecological Antibiotics Drugs 0.000 description 1
- WZUVPPKBWHMQCE-VYIIXAMBSA-N Haematoxylin Chemical compound C12=CC(O)=C(O)C=C2C[C@@]2(O)C1C1=CC=C(O)C(O)=C1OC2 WZUVPPKBWHMQCE-VYIIXAMBSA-N 0.000 description 1
- 229940047650 Haemophilus influenzae Drugs 0.000 description 1
- 241000606768 Haemophilus influenzae Species 0.000 description 1
- 241000228402 Histoplasma Species 0.000 description 1
- 241000711920 Human orthopneumovirus Species 0.000 description 1
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 1
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940115932 Legionella pneumophila Drugs 0.000 description 1
- 241000589242 Legionella pneumophila Species 0.000 description 1
- 210000002540 Macrophages Anatomy 0.000 description 1
- 241000127282 Middle East respiratory syndrome-related coronavirus Species 0.000 description 1
- 241000235395 Mucor Species 0.000 description 1
- 210000003097 Mucus Anatomy 0.000 description 1
- 210000002460 Muscle, Smooth Anatomy 0.000 description 1
- SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N Nicotine Chemical compound CN1CCC[C@H]1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- 229960002715 Nicotine Drugs 0.000 description 1
- 108090000284 Pepsin A Proteins 0.000 description 1
- 108091005771 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- 102000035443 Peptidases Human genes 0.000 description 1
- 241000233870 Pneumocystis Species 0.000 description 1
- 241000233872 Pneumocystis carinii Species 0.000 description 1
- 208000005069 Pulmonary Fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 210000001533 Respiratory Mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 206010057190 Respiratory tract infection Diseases 0.000 description 1
- 241000315672 SARS coronavirus Species 0.000 description 1
- 206010042566 Superinfection Diseases 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 229940024982 Topical Antifungal Antibiotics Drugs 0.000 description 1
- 206010044302 Tracheitis Diseases 0.000 description 1
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000003213 activating Effects 0.000 description 1
- 230000000240 adjuvant Effects 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 231100000494 adverse effect Toxicity 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 230000000172 allergic Effects 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000000845 anti-microbial Effects 0.000 description 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 1
- 102000038129 antigens Human genes 0.000 description 1
- 108091007172 antigens Proteins 0.000 description 1
- 239000002543 antimycotic Substances 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant Effects 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal Effects 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M buffer Substances [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 210000004027 cells Anatomy 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 230000002759 chromosomal Effects 0.000 description 1
- 229940027564 cytisine Drugs 0.000 description 1
- 229930017327 cytisine Natural products 0.000 description 1
- ANJTVLIZGCUXLD-DTWKUNHWSA-N cytisinicline Chemical compound C1NC[C@H]2CN3C(=O)C=CC=C3[C@@H]1C2 ANJTVLIZGCUXLD-DTWKUNHWSA-N 0.000 description 1
- 229920003013 deoxyribonucleic acid Polymers 0.000 description 1
- DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N diclofenac Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1NC1=C(Cl)C=CC=C1Cl DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001259 diclofenac Drugs 0.000 description 1
- 231100000676 disease causative agent Toxicity 0.000 description 1
- 229920002549 elastin Polymers 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- NLPRAJRHRHZCQQ-IVZWLZJFSA-N epibatidine Chemical compound C1=NC(Cl)=CC=C1[C@@H]1[C@H](N2)CC[C@H]2C1 NLPRAJRHRHZCQQ-IVZWLZJFSA-N 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000005713 exacerbation Effects 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 1
- 230000002496 gastric Effects 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 231100000086 high toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001146 hypoxic Effects 0.000 description 1
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 description 1
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 1
- 230000003308 immunostimulating Effects 0.000 description 1
- 200000000018 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940079866 intestinal antibiotics Drugs 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000001404 mediated Effects 0.000 description 1
- 238000000034 method Methods 0.000 description 1
- 238000000386 microscopy Methods 0.000 description 1
- 200000000016 middle east respiratory syndrome Diseases 0.000 description 1
- 238000007491 morphometric analysis Methods 0.000 description 1
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 1
- 239000003158 myorelaxant agent Substances 0.000 description 1
- 229930015196 nicotine Natural products 0.000 description 1
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drugs Drugs 0.000 description 1
- 229940005935 ophthalmologic Antibiotics Drugs 0.000 description 1
- 238000006213 oxygenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic Effects 0.000 description 1
- 230000001575 pathological Effects 0.000 description 1
- 230000001991 pathophysiological Effects 0.000 description 1
- 230000000149 penetrating Effects 0.000 description 1
- 229940111202 pepsin Drugs 0.000 description 1
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutic aid Substances 0.000 description 1
- 201000007100 pharyngitis Diseases 0.000 description 1
- 230000002335 preservative Effects 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000000750 progressive Effects 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 235000019833 protease Nutrition 0.000 description 1
- 230000001681 protective Effects 0.000 description 1
- 101700032180 psaA Proteins 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary Effects 0.000 description 1
- 230000002829 reduced Effects 0.000 description 1
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 description 1
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 description 1
- 230000002040 relaxant effect Effects 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory Effects 0.000 description 1
- 201000004193 respiratory failure Diseases 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 238000000518 rheometry Methods 0.000 description 1
- 230000000405 serological Effects 0.000 description 1
- 201000009890 sinusitis Diseases 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 239000000021 stimulant Substances 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating Effects 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 230000004083 survival Effects 0.000 description 1
- 238000002627 tracheal intubation Methods 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 238000009423 ventilation Methods 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
Abstract
Изобретение относится к медицине, а именно к терапии и может быть использовано для профилактики интерстициальной пневмонии инфекционной этиологии. Способ включает ингаляционное введение низкомолекулярного хитозана с молекулярной массой менее 50 кДа в виде водного раствора с концентрацией 0,2-1,4 масс. %. Использование изобретения позволяет достичь снижения степени выраженности патоморфологических изменений в легочной ткани, характерных для интерстициальной пневмонии. 8 табл., 4 пр.
Description
Изобретение относится к медицине, в частности к способам профилактики интерстициальных пневмоний инфекционной этиологии, сопровождающихся острым респираторным дистресс-синдромом.
Интерстициальная пневмония - прогрессирующий воспалительный процесс, затрагивающий стенки альвеол и соединительную ткань паренхимы легких, с возможной вторичной внутри альвеолярной экссудацией и исходом в фиброзную перестройку легочных структур. Наиболее часто интерстициальная пневмония развивается как осложнение различных инфекций верхних дыхательных путей (синуситов, фарингитов, трахеитов, бронхитов). Несмотря на то, что классические подходы в профилактике и лечении пневмоний достаточно детально разработаны и применяются в клинической практике, вопросы профилактики интерстициальных пневмоний по-прежнему остаются актуальными. Во многом это обусловлено ростом вирусных заболеваний. В частности, пандемия COVID-19 в значительной степени актуализировала поиск новых способов профилактики интерстициальной пневмонии, так как именно пневмония при этой вирусной инфекции определяет тяжесть заболевания, остаточные явления в виде фиброза легких и даже относительно высокий процент смертности. Особенностью патогенеза интерстициальной пневмонии при COVID-19 является гиперергический иммунологический ответ на вирус SARS-CoV-2 с быстрым развитием генерализованного воспалительного процесса в легких, множественными тромбозами альвеолярных сосудов, множественными очаговыми кровоизлияниями, которые в последующем за счет активного фиброзирования трансформируются в ателектазы с нарушением нормальной оксигенации и развитием тяжелой гипоксии. Такое сочетание патофизиологических признаков характеризуется как острый респираторный дистресс-синдром. Классические противовоспалительные средства, к которым следует, прежде всего, отнести нестероидные противовоспалительные препараты (ацетилсалициловая кислота, ибупрофен, диклофенак и т.д.) при таком развитии патологического процесса мало эффективны. Применение глюкокортикоидов также ограничено, ввиду большого количества побочных реакций. Как правило, глюкокортикоиды используются кратковременными курсами в особо тяжелых случаях, когда есть риск развития тяжелой дыхательной недостаточности. Для профилактики интерстициальной пневмонии при COVID-19 глюкокортикоиды как правило не используются ввиду значительного числа побочных эффектов. Кроме того, применение глюкокортикоидов всегда сопряжено с риском развития бактериальных и микотических суперинфекций из-за снижения иммунологической резистентности и прежде всего клеточного звена иммунитета. Для профилактики вторичного инфицирования при интерстициальной пневмонии вирусного генеза широко используют антибактериальные и фунгистатические препараты, однако их токсичность и аллергогенность для большинства подобных препаратов связана с резорбцией в системный кровоток при ингаляционном введении. В настоящее время отсутствуют эффективные антибактериальные и антимикотические препараты, которые бы действовали локально на уровне слизистых оболочек дыхательных путей и не резорбировались в системный кровоток при ингаляционном введении.
Для лечения воспалительных заболеваний легких предложено использовать агонисты никотиновых рецепторов из группы никотина, диметилфенилпиперазиния (DMPP), эпибатидина, цитизина и их производных. Введение агонистов никотиновых рецепторов ингаляционно позволяет предупреждать или останавливать развитие фиброза в дыхательных путях и легких, а также минимизировать побочные явления, свойственные многим группам препаратов, применяемых при данной патологии [патент на изобретение РФ № 2299731 «Агонисты никотиновых рецепторов для лечения воспалительных заболеваний», опубл. 27.05.2007 Бюл. №15]. Определяющим существенным недостатком заявляемых средств является высокая токсичность предложенной группы агонистов никотиновых рецепторов. Терапевтическая эффективность этих соединений при воспалительных заболеваниях легких в основном определяется миорелаксирующим действием в отношении гладкой мускулатуры, что позволяет частично снимать бронхоспазм и улучшать реологию альвеолярного сосудистого русла. Эти соединения не обладают антибактериальным и фунгистатическим действием, они также не обладают мукоадгезивными свойствами и в связи с этим при ингаляционном введении быстро резорбируются в системный кровоток. Но даже такие эффекты агонистов никотиновых рецепторов из предложенной группы в значительной степени перекрываются токсичностью этих соединений. В связи с этим данные соединения не являются перспективными средствами для профилактики интерстициальной пневмонии, в том числе при ее сочетании с острым респираторным дистресс-синдромом.
Для лечения и профилактики легочной артериальной гипертензии (ЛАГ), хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ), острых повреждений легких (ОПЛ), острого респираторного дистресс-синдрома (ОРДС), эмфиземы легких, опосредованных активностью нейтрофильной эластазы (HNE) предложены новые производные 4-(4-циано-2-тиоарил) -дигидропиримидин-2-она. Эти соединения являются эффективными ингибиторами нейтрофильной эластазы, которая рассматривается в качестве одного из повреждающих легочную ткань агентов. Определяющим существенным недостатком предложенных соединений является воздействие только на одно звено патогенеза интерстициальной пневмонии. Кроме того, нейтрофильные эластазы, равно как и другие протеиназы, участвуют не только в разрушении эластиновых волокон, но также являются одним из физиологических факторов регуляции репаративной регенерации и фагоцитоза. Нейтрофильная эластаза не обладает антибактериальным и фунгистатическим действием. [патент на изобретение РФ № 2497813 «4-(циано-2-тиоарил)-дигидропиримидиноны и их применение», опубл. 10.11.2013 Бюл. №31].
Предложены способы, включающие введение субъекту эффективного количества ингибитора альфа1-протеиназы, очищенного при использовании хроматографии путем ежедневной ингаляции в течение долгосрочного периода времени от 21 дня до 10 лет. Отличительным определяющим недостатком предложенного способа является длительность курса введения ингибитора альфа1-протеиназы, что не позволяет рассматривать этот способ в качестве перспективного для профилактики интерстициальной пневмонии с острым респираторным дистресс-синдромом. Предложенный способ потенциально перспективен только для профилактики и лечения легочных заболеваний, ассоциированных с генетически детерминированным дефицитом ингибитора альфа1-протеиназы. Предложенные ингибиторы альфа1-протеиназы не обладают антибактериальным и фунгистатическим действием [патент на изобретение РФ № 2635482 «Ингибитор альфа-1протеиназы для задержки начала или прогрессирования легочных обострений», опубл. 13.11.2017 Бюл. №31].
Для профилактики интерстициальной пневмонии, как осложнений острых респираторных вирусных инфекций, применяются иммуномодуляторы, которые обладают комплексным фармакологическим действием (противовоспалительным, антиоксидантным, иммуностимулирующим, интерферон индуцирующим и т.д.). К таким соединениям можно отнести азоксимера бромид (полиоксидоний). Общим определяющим недостатком приведенных иммуномодуляторов является их недостаточная эффективность для профилактики интерстициальных пневмоний в сочетании с острым респираторным дистресс-синдромом, а также отсутствие антибактериальных и фунгистатических свойств. Также с фармакологической точки зрения, приведенные иммуномодуляторы являются классическими стимуляторами интерфероногенеза и их дополнительные фармакологические эффекты во многом опосредованы через стимуляцию выработки эндогенного интерферона иммунными клетками [Булгакова В.А. Иммуномодуляторы для профилактики и лечения острых респираторных инфекций: эффективность Азоксимера бромида // Терапевтический архив. 2014. Т.86. № 12, С.92-97] и циклоферон [патент на изобретение РФ № 2281097 «Лекарственное средство, включающее циклоферон, способ его приготовления и применения», опубл. 10.08.2006 Бюл. №22].
Описан способ профилактики пневмонии и респираторного дистресс-синдрома взрослых при аспирации желудочного содержимого. В данном случае этиологическим фактором развития пневмонии является химический фактор (соляная кислота) и пепсин желудочного сока. Способ заключается в интубации больного, перевода на искусственную вентиляцию легких, проведения санационной бронхоскопии. Из медикаментозных средств вводят глюкокортикоиды и антибиотики и не позднее 12 ч - дегочной сурфактант в виде препарата «Сурфактант-BL», сеансами по по 4-6 часов в течение 2-3 дней. Способ обеспечивает быструю стабилизацию состояния больных и повышает их выживаемость при использовании небольших суммарных курсовых доз сурфактанта. Определяющим существенным недостатком способа является отсутствие доказательства профилактического действия при интерстициальной пневмонии бактериального и вирусного генеза, а также отсутствие антибактериальных и фунгистатических свойств [патент на изобретение РФ №2149018 «Способ профилактики пневмонии и респираторного дистресс-синдрома взрослых при аспирации желудочного содержимого», опубл. 20.05.2000, Бюл. №14].
В качестве средства профилактики интерстициальной пневмонии, вызываемой Streptococcus pneumoniae PspA, Spr 1895, PsaA, предложено использовать вакцины на основе гибридного белка из различных иммуногенных эпитопов, на которые вырабатывается специфический иммунный ответ с формированием имммунологической памяти, а также компонентов флагеллина в качестве адъюванта, соединенные гибкими мостиками. Недостатком предложенного технического решения является применимость для профилактики интерстициальной пневмонии, вызываемой только определенным видом патогенного микроорганизма [патент на изобретение РФ №2510281 «Вакцина против пневмонии, вызываемой Streptococcus pneumoniae, на основе гибридного белка», опубл. 27.03.2014, Бюл. №9]. Близкое техническое решение использовано при создании живой вакцины на основе штамма Enterococcus faccium L3 для профилактики и лечения пневмонии, вызываемой пневмококками Streptococcus pneumoniae. Для этого в структуру пилей Enterococcus faccium L3 включают антиген клинически актуального патогенного микроорганизма. Это достигается введением гена pspf патогенных пневмококков в хромосомную ДНК пробиотического штамма Enterococcus faccium L3. Вакцина, созданная на основе пробиотического штамма микроорганизмов, обладает выраженным иммуногенным и протективным эффектами в отношении любого серологического штамма пневмококка. Недостатком заявляемого способа является его эффективность только в отношении интерстициальной пневмонии, вызываемой только пневмококками, в отношении других микроорганизмов данная вакцина, ввиду ее узкой селективности, неэффективна [патент на изобретение РФ №2701733 «Живая вакцина на основе штамма пробиотиков Enterococcus faccium L3 для профилактики инфекции, вызванной Streptococcus pneumoniae», опубл. 01.10.2019, Бюл. №28].
Для профилактики интерстициальной пневмонии предложено использовать ингаляции водных растворов окисленного декстрана с м.М. от 10 до 50 кДа с концентрациями 0,5 - 10,0 масс. %. Недостатком предложенного способа является отсутствие антибактериальных и фунгистатических свойств у окисленного декстрана. Его фармакологическое действие при ингаляционном введении в основном направлено на стимуляцию фагоцитоза и активацию макрофагов, локализованных в подслизистом слое бронхоальвеолярного дерева легких. При этом окисленный декстран не обладает мукоадгезивными свойствами ввиду того, что муцин слизи представлен в основном кислыми мукополисахаридами и они с декстраном обладают одноименным отрицательным зарядом. Дополнительно за счет отсутствия мукоадгезивных свойств окисленный декстран при ингаляционном введении может обладать резорбтивным действием и всасываться в системный кровоток [патент на изобретение РФ №2747550 «Средство для профилактики интерстициальной пневмонии», опубл. 06.05.2021, Бюл. №13].
Для профилактики и лечения COVID-19 предложено использовать гексапептид формулы H-Tyr-D-Ala-Gly-Phe-Leu-Arg-OH (I) или его фармацевтически приемлемой соли [патент на изобретение РФ № 2728938 «Применение даларгина для производства средств лечения профилактики пневмонии», опубл. 03.08.2020, Бюл. №22 и патент на изобретение РФ № 2728939 «Применение даларгина для производства средств лечения коронавирусной инфекции Covid-19», опубл. 03.08.2020 Бюл. №22]. Учитывая сложность моделирования данного заболевания in vivo, предложено использовать модель пневмонии, индуцированной внутри трахеальным введением липополисахарида (ЛПС-индуцированная пневмония), которая также, как и COVID-19 развивается в виде интерстициальной пневмонии с преобладанием острого респираторного дистресс-синдрома. Подобная экспериментальная модель детально описана во многих источниках [Рыбакова А.В., Макарова М.Н., Соколов В.Д., Крышень К.Л, Ходько С.В., Макаров В.Г Методические указания по экспериментальному Моделированию ЛПС индуцированной острой пневмонии у крыс // Международный вестник ветеринарии, 2013. № 4, С. 106-116; Кательникова А.Е. и соавт. Экспериментальные модели острого бронхита на животных // Лабораторные животные для научных исследований, 2019, №1, С. 127-150; Голубев А.М., Кузовлев А.Н., Сундуков Д.В., Голубев М. А. Морфологическая характеристика легких при ингаляции липополисахарида и перфторана // Общая реаниматология, 2015, Том 11, №1, С. 7-13].
Наиболее близким к заявляемому техническим решением (прототипом) является применение неспецифического лекарственного средства, содержащего гексапептид формулы H-Tyr-D-Ala-Gly-Phe-Leu-Arg-OH (I) или его фармацевтически приемлемую соль, для профилактики интерстициальной пневмонии [патент на изобретение РФ № 2728938 «Применение даларгина для производства средств лечения профилактики пневмонии», опубл. 03.08.2020, Бюл №22]. В заявляемом лекарственном средстве гексапептид формулы (I) содержится в количестве 0,01 - 1,0 масс. %, остальное фармацевтические наполнители и вспомогательные вещества. Примеры вспомогательных веществ: очищенная вода, вода для инъекций, пропелленты, растворители, антимикробные консерванты, поверхностно-активные вещества, стабилизирующие агенты, эмульгаторы, буферные компоненты для поддержания значения рН на уровне 3,0-8,5. В соответствии с прототипом гексапептид формулы (I) вводят интраназально, внутримышечно или ингаляционно. Заявленное лекарственное средство применяют в количестве от 0,1 до 50 мг в одной дозе. К не эксклюзивным примерам возбудителей пневмонии, при которой гексапептид формулы (I) профилактирует пневмонию, являются вирусы гриппа Alpha influenza virus (серотипы H1N1, H1N2,H2N2, H3N2, H5N1, H7N9) и Beta influenza virus; коронавирусы SARS-CoV, SARS-CoV-2, MERS; респираторно-синцитиальный вирус человека Human orthopneumovirus; бактерии Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Legionella pneumophila, Escherichia coli; грибы Aspergillus, Mucor, Candida, Blastomyces, Coccidioides, Histoplasma, Pneumocystis, C. albicans, P. Carinii. Профилактическую эффективность гексапептида формулы (I) тестировали на модели пневмонии у мышей, индуцированной эндотрахеальным введением липополисахарида. После введения липополисахарида и индуцирования пневмонии гексапептид формулы (I) вводился мышам опытных групп интраназально, внутримышечно и ингаляционно в дозе 10 мкг/кг в течение 5 дней. Через 120 часов после индукции пневмонии у животных извлекали легкие, высушивали до постоянного веса и определяли соотношение сухого веса к влажному весу легкого (критерий оценки - отек легкого). Профилактическое введение гексапептида формулы (I) достоверно предупреждало отек легких, один из симптомов развивающейся интерстициальной пневмонии. Определяющим недостатком средства-прототипа является его недостаточная профилактическая эффективность при интерстициальной пневмонии и ингаляционном введении, отсутствие антибактериальных и фунгистатических свойств, а также отсутствие мукоадгезивных свойств и возможность резорбтивного действия при ингаляционном введении, что значительно повышает риск развития аллергических реакций.
Задачей, на решение которой направлено заявляемое изобретение, является повышение эффективности профилактики интерстициальной пневмонии инфекционной этиологии.
Техническим результатом, достигаемым при осуществлении изобретения, является снижение степени выраженности патоморфологических изменений в легочной ткани, характерных для интерстициальной пневмонии инфекционной этиологии.
Решение поставленной задачи достигается тем, что в заявляемом способе для профилактики интерстициальной пневмонии инфекционной этиологии используют ингаляционное введение раствора низкомолекулярного хитозана (с молекулярной массой менее 50 кДа) с концентрацией 0,2 - 1,4 масс. %.
Раскрытие сущности изобретения
Способ профилактики интерстициальной пневмонии инфекционной этиологии, включающий ингаляционное введение раствора низкомолекулярного хитозана (с молекулярной массой менее 50 кДа) с концентрацией 0,2 - 1,4 масс. %.
В качестве фармацевтически приемлемого растворителя может быть использована вода очищенная.
Для сравнительной оценки профилактического действия заявляемого средства и гексапептида в виде фармакопейного препарата «Даларгин», описанного в прототипе, проводили гистологическое исследование легких мышей линии ACR при профилактике ЛПС-индуцированной интерстициальной пневмонии ингаляционным способом. Исследование проведено на 30 мышах-самцах линии ACR, которым интраназально вводили 20 мкл раствора (концентрация 20 мг/мл) липополисахарида (ЛПС) Escherichia coli с последующим ингаляционным введением водного раствора низкомолекулярного хитозана с молекулярной массой менее 50 кДа и гексапептида формулы (I) в течение 5 минут с последующим выведением из эксперимента через 24 часа. Все животные в исследовании были разделены на 4 группы: 1 группа - контрольная - мыши-самцы линии ACR с интраназальным введением 20 мкл раствора ЛПС (2 мг/мл) и последующим выведением из эксперимента через 24 часа; 2 группа - мыши-самцы линии ACR с интраназальным введением 20 мкл раствора ЛПС (2 мг/мл) с последующим ингаляционным введением раствора гексапептида формулы (I) с концентрацией 1 мг/мл (фармакопейный препарат «Даларгин») в течение 5 мин. и выведением из эксперимента через 24 часа; 3 группа - мыши-самцы линии ACR с интраназальным введением 20 мкл раствора ЛПС (2 мг/мл) с последующим ингаляционным введением 0,2 масс. % раствора низкомолекулярного хитозана (молекулярная масса менее 50 кДа) в течение 5 мин. и выведением из эксперимента через 24 часа; 4 группа - мыши-самцы линии ACR с интраназальным введением 20 мкл раствора ЛПС (2 мг/мл) с последующим ингаляционным введением 1,4 масс. % раствора низкомолекулярного хитозана (молекулярная масса менее 50 кДа) в течение 5 мин. и выведением из эксперимента через 24 часа. Материалом для гистологического исследования служили образцы легочной ткани (правая нижняя доля), которые подвергали стандартной гистологической обработке с последующим окрашиванием гематоксилином и эозином для визуализации методом прямой световой микроскопии. Гистологические исследования проводили с помощью микроскопа Axio Imager A1 c фотокамерой Axio Cam MRc (Carl Zeiss, Германия). При этом в срезах образцов легочной ткани мышей оценивали следующие патоморфологические изменения: степень выраженности интерстициального и альвеолярного отека, гемоциркуляторных нарушений, клеточной воспалительной инфильтрации, деструктивных изменений (участков эмфиземы, ателектазов, дистрофии и некроза эпителия бронхов).
Результаты сравнительного исследования профилактического действия заявленного средства и средства по прототипу представлены в Таблице 1.
Таблица 1. Сравнительный морфометрический анализ патоморфологических изменений на срезах образцов легочной ткани мышей при ЛПС-индуцированной интерстициальной пневмонии | ||||
Параметры исследования | Группы исследования | |||
1 группа (контрольная) | 2 группа (средство прототип) | 3 группа (заявляемое средство), 0,2% раствор низкомолекулярного хитозана (молекулярная масса менее 50 кДа) | 4 группа (заявляемое средство), 1,4% раствор низкомолекулярного хитозана (молекулярная масса менее 50 кДа) | |
Степень выраженности интерстициального и альвеолярного отека | +++ | ++/+++ | ++ | + |
Степень выраженности гемоциркуляторных нарушений (полнокровие, стаз, агрегация эритроцитов, тромбообразование в сосудах легких, кровоизлияния) | +++ | ++/+++ | ++ | + |
Степень выраженности клеточной воспалительной инфильтрации межальвеолярных перегородок | +++ | +++ | ++ | ++ |
Степень выраженности деструктивных изменений (участков эмфиземы, ателектазов, дистрофии и некроза эпителия бронхов) в образцах легких | +++ | +++ | + | + |
Примечание: +++ - резко выраженные изменения, ++ - умеренные изменения, + слабые изменения. Когда стоит смешанный вариант, например, "++/+++", то это значит, что изменения носят в зависимости от полей зрения на препарате под микроскопом от слабых изменений до умеренных.
Как видно из представленных результатов заявляемый способ по морфологическим критериям оценки обладает в сравнении со способом применения средства-прототипа, более выраженным профилактическим действием на модели ЛПС-индуцированной интерстициальной пневмонии.
Дополнительно исследовали антибактериальную активность средства прототипа и растворов низкомолекулярного хитозана в отношении Staphylococcus aureus, Proteus vulgaris и Candida albicans [Raafat D., Bargen K., Haas A. et al. Insights into the mode of actionof chitosan as an antibacterial compound // Appl. Environ.Microbiol. 2008. Vol. 74. P. 3764-3773; Куликов, С.Н. Антимикотическая активность низкомолекулярного хитозана и его влияние на морфологию клеток Сandida albicans / С.Н.Куликов, Р.З.Хайруллин, Д.Р.Шакирова, Е.А.Степнова, В.Е.Тихонов, С.А.Лопатин, В.П. Варламов // Материалы 10-ой международной конференции «Современные перспективы в исследовании хитина и хитозана». Нижний Новгород, 2010. С. 213-217]. Результаты исследования представлены в Таблице 2.
Таблица 2 | |||
Ингибирующая активность | Средство прототип | 0,2% раствор низкомолекулярного хитозана (молекулярная масса менее 50 кДа) | 1,4% раствор низкомолекулярного хитозана (молекулярная масса менее 50 кДа) |
Staphylococcus aureus | - | +++ | +++ |
Proteus vulgaris | - | ++ | ++ |
Candida albicans | - | ++ | +++ |
Примечание: +++ - резко выраженная ингибирующая активность, ++ - умеренная ингибирующая активность, + слабая ингибирующая активность, - отсутствие ингибирующей активности.
Также оценивали резорбцию раствора низкомолекулярного хитозана (молекулярная масса менее 50 кДа) с концентрацией 1,4 масс. % при его ингаляционном введении мышам линии ACR. Для этого в хитозан вводили флуоресцентный зонд (акридонуксусная кислота) и оценивали резорбцию низкомолекулярного хитозана по флуоресценции крови на спектрофлуориметре Varioskan Flash» при длине волны возбуждения/эмиссии - 390/445 нм. Как показали исследования низкомолекулярный хитозан (молекулярная масса менее 50 кДа) при ингаляционном введении практически не резорбируется в системный кровоток и значения флуоресценции крови у животных после ингаляции хитозана с флуоресцентным зондом практически не отличаются от фоновых значений флуоресценции крови интактных животных, что коррелирует с его мукоадгезивными свойствами и реализацией фармакологического действия на уровне слизистых оболочек дыхательных путей и респираторного эпителия без резорбции хитозана в системный кровоток при заявленном ингаляционном способе введения (Таблица 3 и Таблица 4). Положительно заряженный низкомолекулярный хитозан образует ионные комплексы с отрицательно заряженными мукополисахаридами муцина.
Таблица 3. Значение флуоресценции крови мышей линии ACR после однократной ингаляции 1,4% раствора низкомолекулярного хитозана (молекулярная масса менее 50 кДа) с флуоресцентным зондом (акридонуксусная кислота) **. Доза 0,3 мл на 20 г массы тела. | ||||||||
Номер животного\время забора крови | 0* | 5 минут | 15 минут | 30 минут | 1 час | 2 часа | 3 часа | 24 часа |
ФО-1 | 0,14 | 0,11 | 0,49 | 0,29 | 0,19 | 0,24 | 0,13 | 0,11 |
ФО-2 | 0,12 | 0,11 | 0,28 | 0,31 | 0,23 | 0,64 | 0,10 | 2,4 |
ФО-3 | 0,09 | 0,11 | 0,27 | 0,32 | 0,37 | 0,23 | 0,17 | 0,16 |
ФО-4 | 0,12 | 0,16 | 1,2 | 1,6 | 0,68 | 0,15 | 0,19 | 0,23 |
ФО-5 | 0.14 | 0,10 | 4,8 | 0,92 | 0,41 | 0,16 | 0,15 | 0,30 |
ФО-6 | 0.15 | 0,13 | 2,0 | 0,93 | 0,32 | 0,17 | 0,16 | 0,14 |
ФО-7 | 0,16 | 0,11 | 1,49 | 1,33 | 0,29 | 0,29 | 0,17 | 0,21 |
ФО-8 | 0.18 | 0,14 | 0,96 | 0,84 | 0,35 | 0,39 | 0,30 | 0,28 |
ФО-9 | 0.22 | 0,15 | 2,02 | 0,98 | 0,80 | 0,32 | 0,27 | 0,19 |
0,15 | 0,13 | 1,50 | 0,84 | 0,40 | 0,30 | 0,19 | 0.45 | |
SE | 0,0142 | 0,009 | 0,47 | 0,15 | 0,07 | 0,05 | 0,02 | 0,24 |
*кровь взята у мышей до начала ингаляции
**расчетная величина флуоресценции крови при 100% резорбции низкомолекулярного хитозана с флуоресцентным зондом (по калибровочным образцам крови) составляет 1058±93,63
Таблица 4. Значение флуоресценции крови мышей линии ACR после однократной ингаляции физиологического раствора. Доза 0,3 мл на 20 г массы тела. | |||||||
Номер животного\время забора крови | 0* | 5 минут | 15 минут | 30 минут | 1 час | 2 часа | 3 часа |
К-1 | 0,09 | 0,12 | 0,12 | 0,12 | 0,17 | 0,27 | 0,14 |
К-2 | 0,12 | 0,11 | 0,07 | 0,11 | 0,14 | 0,37 | 0,18 |
К-3 | 0,10 | 0,11 | 0,09 | 0,11 | 0,12 | 0,17 | 0,17 |
К-4 | 0,22 | 0,24 | 0,21 | 0,21 | 0,19 | 0,13 | 0,12 |
К-5 | 0,20 | 0,16 | 0,10 | 0,22 | 0,14 | 0,09 | 0,18 |
К-6 | 0,18 | 0,19 | 0,18 | 0,25 | 0,16 | 0,20 | 0,12 |
0,15 | 0,15 | 0,13 | 0,17 | 0,15 | 0,20 | 0,15 | |
SE | 0,02 | 0,02 | 0,02 | 0,03 | 0,01 | 0,04 | 0,01 |
*кровь взята у мышей до начала ингаляции
Выбранный в заявляемом техническом решении диапазон концентраций низкомолекулярного хитозана (молекулярная масса менее 50 кДа) подобран экспериментально. При концентрациях раствора менее 0,2 масс. % профилактическое действие в отношении интерстициальной пневмонии снижается, а использование растворов свыше 1,4 масс. % нецелесообразно ввиду высокой вязкости, снижающей образование стабильных аэрозолей при ингаляции стандартными небулайзерами.
Неочевидность заявляемого технического решения вытекает из отсутствия в современной научно технической литературе сведений относительно эффективности ингаляционного введения растворов низкомолекулярного хитозана (молекулярная масса менее 50 кДа) для профилактики интерстициальной пневмонии инфекционной этиологии. Дополнительно растворы низкомолекулярного хитозана при ингаляционном введении действуют только на уровне слизистых оболочек дыхательных путей, не подвергаясь резорбтивному действию и не проникая в системный кровоток, что значительно снижает риск развития аллергических реакций. Мукоадгезивные свойства низкомолекулярного декстрана при ингаляционном введении также потенциально перспективны для профилактики вторичного инфицирования при интерстициальной пневмонии за счет того, что низкомолекулярный хитозан обладает выраженными антибактериальным и фунгистатическим действием. При этом подобный эффект будет локальным в области слизистой оболочки бронхоальвеолярного дерева без резорбции низкомолекулярного хитозана в системный кровоток, что с одной стороны повышает качество профилактики интерстициальной пневмонии и ее осложнений, с другой стороны минимизирует потенциальный риск побочных эффектов аллергического характера.
Осуществление изобретения
Заявляемое техническое решение иллюстрируется следующими примерами конкретного выполнения.
Пример 1. Приготовление лекарственного средства для ингаляций.
Таблица 5 | |
Состав | Содержание, масс. % |
Низкомолекулярный хитозан (молекулярная масса менее 50 кДа) | 0,2 |
Вода очищенная | До 100 |
Для приготовления лекарственного средства для ингаляций, низкомолекулярный хитозан (молекулярная масса менее 50 кДа) растворяют в очищенной воде в соотношениях, указанных в таблице 3, затем разливают во флаконы по 30 мл. Для профилактики интерстициальной пневмонии инфекционной этиологии полученный раствор вводится субъекту, нуждающемуся в этом, ингаляционно в виде аэрозоля с помощью небулайзера в стандартной дозе (3-5 мл в зависимости от типа небулайзера).
Пример 2. Приготовление лекарственного средства для ингаляций.
Таблица 6 | |
Состав | Содержание, масс. % |
Низкомолекулярный хитозан (молекулярная масса менее 50 кДа) | 0,7 |
Вода очищенная | До 100 |
Для приготовления лекарственного средства для ингаляций, низкомолекулярный хитозан (молекулярная масса менее 50 кДа) растворяют в очищенной воде в соотношениях, указанных в таблице 4, затем разливают во флаконы по 30 мл. Для профилактики интерстициальной пневмонии инфекционной этиологии полученный раствор вводится субъекту, нуждающемуся в этом, ингаляционно в виде аэрозоля с помощью небулайзера в стандартной дозе (3-5 мл в зависимости от типа небулайзера).
Пример 3. Приготовление лекарственного средства для ингаляций.
Таблица 7 | |
Состав | Содержание, масс. % |
Низкомолекулярный хитозан (молекулярная масса менее 50 кДа) | 1,0 |
Вода очищенная | До 100 |
Для приготовления лекарственного средства для ингаляций, низкомолекулярный хитозан (молекулярная масса менее 50 кДа) растворяют в очищенной воде в соотношениях, указанных в таблице 5, затем разливают во флаконы по 30 мл. Для профилактики интерстициальной пневмонии инфекционной этиологии полученный раствор вводится субъекту, нуждающемуся в этом, ингаляционно в виде аэрозоля с помощью небулайзера в стандартной дозе (3-5 мл в зависимости от типа небулайзера).
Пример 4. Приготовление лекарственного средства для ингаляций.
Таблица 8 | |
Состав | Содержание, масс. % |
Низкомолекулярный хитозан (молекулярная масса менее 50 кДа) | 1,4 |
Вода очищенная | До 100 |
Для приготовления лекарственного средства для ингаляций, низкомолекулярный хитозан (молекулярная масса менее 50 кДа) растворяют в очищенной воде в соотношениях, указанных в таблице 6, затем разливают во флаконы по 30 мл. Для профилактики интерстициальной пневмонии инфекционной этиологии полученный раствор вводится субъекту, нуждающемуся в этом, ингаляционно в виде аэрозоля с помощью небулайзера в стандартной дозе (3-5 мл в зависимости от типа небулайзера).
Claims (1)
- Способ профилактики интерстициальной пневмонии инфекционной этиологии, включающий ингаляционное введение низкомолекулярного хитозана с молекулярной массой менее 50 кДа в виде водного раствора с концентрацией 0,2-1,4 масс. %.
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2784177C1 true RU2784177C1 (ru) | 2022-11-23 |
Family
ID=
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2009056602A1 (en) * | 2007-10-30 | 2009-05-07 | Viscogel Ab | Chitosan composition |
EP2567691A1 (en) * | 2011-09-12 | 2013-03-13 | Meiji Seika Pharma Co., Ltd. | Aqueous compositions comprising arbekacin |
RU2728938C1 (ru) * | 2020-05-06 | 2020-08-03 | Федеральное государственное бюджетное учреждение науки "Научный центр биомедицинских технологий Федерального медико-биологического агентства" (ФГБУН НЦБМТ ФМБА России) | Применение даларгина для производства лекарственных средств профилактики пневмонии |
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2009056602A1 (en) * | 2007-10-30 | 2009-05-07 | Viscogel Ab | Chitosan composition |
EP2567691A1 (en) * | 2011-09-12 | 2013-03-13 | Meiji Seika Pharma Co., Ltd. | Aqueous compositions comprising arbekacin |
RU2728938C1 (ru) * | 2020-05-06 | 2020-08-03 | Федеральное государственное бюджетное учреждение науки "Научный центр биомедицинских технологий Федерального медико-биологического агентства" (ФГБУН НЦБМТ ФМБА России) | Применение даларгина для производства лекарственных средств профилактики пневмонии |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
ЧУЧАЛИН А.Г. Клинические рекомендации по диагностике, лечению и профилактике тяжелой внебольничной пневмонии у взрослых. Москва 2014, 82 с. LEE J. Nasal delivery of chitosan/alginate nanoparticle encapsulated bee (Apis mellifera) venom promotes antibody production and viral clearance during porcine reproductive and respiratory syndrome virus infection by modulating T cell related responses. Vet Immunol Immunopathol. 2018 Jun;200:40-51. * |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP6000397B2 (ja) | キトサン化合物を用いて創傷を処置するための方法および組成物 | |
EP2767282B1 (en) | Use of glutaryl histamine to treat respiratory tract infections | |
US20190309021A1 (en) | Composition Comprising a Peptide and an Inhibitor of Viral Neuraminidase | |
US20200171121A1 (en) | Cationic antimicrobial peptides | |
JP2013504545A (ja) | Cxcl8媒介肺炎症の治療のための組成物 | |
EP2110132B1 (de) | Verwendung von Deuteriumoxid als Elastase-Inhibitor | |
KR20200049697A (ko) | 인 시추 겔-형성 약제학적 조성물 및 부비동 질병에 있어서 이의 용도 | |
JP2007131635A (ja) | 抗線維形成活性を発揮する低分子量ペプチドによる治療 | |
WO2016131100A1 (en) | Methods of treating infectious diseases | |
AU2018221891B2 (en) | A method of treatment | |
RU2784177C1 (ru) | Средство и способ профилактики интерстициальной пневмонии инфекционной этиологии | |
BR112018074532B1 (pt) | Composição farmacêutica, aerossol, e, kit. | |
US20090258000A1 (en) | Mucosally non-irritative amphotericin b formulations and methods for treating non-invasive fungus-induced mucositis | |
JP5908884B2 (ja) | 気道炎症及び粘液線毛輸送機能異常治療用のエアロゾル化したダプソン | |
KR20240016954A (ko) | 분별된 꿀을 사용한 병태 치료용 조성물 및 방법 | |
CN105324377B (zh) | 肺病症和其他病症的治疗 | |
CN114269344A (zh) | 用费洛西洛韦治疗或预防眼部感染的组合物和方法 | |
RU2747550C1 (ru) | Средство для профилактики интерстициальной пневмонии | |
ES2273872T3 (es) | Gatifloxacino como inhibidor de la produccion de citoquinas. | |
CN114129705B (zh) | 一种多肽在预防和治疗肺炎的药物中的应用 | |
US20220273594A1 (en) | Compositions and Use of N-Chlorotaurine for Treatment and Prevention of Respiratory Infections | |
US20220348605A1 (en) | Antimicrobial compounds, compositions, and uses thereof | |
RU2728938C1 (ru) | Применение даларгина для производства лекарственных средств профилактики пневмонии | |
CN118001410A (zh) | 组合物及其用途 | |
CA2997699A1 (en) | Compositions and methods for inhibiting biofilm-forming bacteria |