ES2959995T3 - Pauta de dosificación para un compuesto de pth de liberación controlada - Google Patents

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David Brian Karpf
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Abstract

La presente invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende al menos un compuesto de PTH de liberación controlada o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso en el tratamiento, control, retraso o prevención de una afección que puede tratarse, controlarse, retardarse o prevenido con PTH, composición farmacéutica que comprende al menos un compuesto de PTH de liberación controlada o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso en el tratamiento, control, retraso o prevención de una afección que puede tratarse, controlarse, retrasarse o prevenido con PTH, en donde dicha composición farmacéutica se administra no más frecuentemente que una vez cada 24 horas con una dosis del compuesto de PTH de liberación controlada que corresponde a no más del 70% de la dosis equivalente molar de PTH 1-84 administrada cada 24 horas. requerido para mantener el calcio sérico dentro de los niveles normales durante dicho período de 24 horas en humanos. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Pauta de dosificación para un compuesto de pth de liberación controlada
La presente invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende al menos un compuesto de PTH de liberación controlada o una sal, hidrato o solución farmacéutica aceptable para su uso en el tratamiento del hipoparatiroidismo, en donde dicha composición farmacéutica se administra por inyección subcutánea con frecuencia no mayor que una vez cada 24 horas con una dosis del compuesto de PTH de liberación controlada que corresponde a no más del 40 % de la dosis molar equivalente de PTH 1-84 de SEQ ID NO:1 administrado por vía subcutánea cada 24 horas requeridas mantener el calcio sérico dentro de los niveles normales durante dicho período de 24 horas en seres humanos, que los niveles normales de calcio sérico se refieren a un nivel de calcio ajustado por albúmina sérica mayor que 8,5 mg/dL y menor que 10,5 mg/dL.
El hipoparatiroidismo es un trastorno endocrino poco frecuente del metabolismo del calcio y el fosfato que más a menudo surge como resultado del daño o la extirpación de la glándula paratiroidea durante la cirugía de la glándula tiroides. El hipoparatiroidismo es inusual entre los trastornos endocrinos, ya que no se ha tratado, hasta hace poco, mediante el reemplazo de la hormona faltante, hormona paratiroidea o PTH. La terapia convencional para el hipoparatiroidismo implica grandes dosis de vitamina D y suplementos orales de calcio, que, aunque a menudo es eficaz, se asocia con cambios marcados en Ca2+ en la sangre que resultan en hipercalcemia e hipocalcemia, exceso de excreción urinaria de calcio, nefrocalcinosis y calcificaciones ectópicas, incluidos ganglios vasculares, basales y cristalino.
El calcio es el mineral más abundante en el cuerpo humano, y es necesaria su estricta regulación para muchas funciones biológicas críticas, como la mineralización ósea, la contracción muscular, la conducción nerviosa, la liberación de hormonas y la coagulación de la sangre. Es particularmente importante mantener la concentración de calcio lo más estable posible, debido a la alta sensibilidad de una variedad de sistemas celulares u órganos, incluidos el sistema nervioso central, el músculo y las glándulas exoendócrinas/endocrinas, a pequeñas variaciones en Ca2+. La PTH es una reguladora importante de la homeostasis del calcio.
El nivel inadecuadamente bajo de PTH en relación con la concentración sérica de Ca2+, característica del hipoparatiroidismo, conduce a una disminución de la reabsorción tubular renal de Ca2+ y, simultáneamente, a una mayor reabsorción tubular renal de fosfato. Así, las principales anomalías bioquímicas del hipoparatiroidismo son la hipocalcemia y la hiperfosfatemia. Las características clínicas de la enfermedad incluyen síntomas de hipocalcemia, como entumecimiento perioral, parestesias y espasmos del músculo carpiano/pedio. El espasmo laríngeo, la tetania y las convulsiones son complicaciones graves y potencialmente mortales. La hiperfosfatemia y un producto de calcio x fosfato elevado contribuyen a la deposición ectópica de complejos de fosfato cálcico insolubles en los tejidos blandos, incluidos la vasculatura, el cerebro, los riñones y otros órganos.
La terapia estándar del hipoparatiroidismo es la suplementación oral de calcio y vitamina D. Los objetivos de la terapia son: a) mejorar los síntomas de hipocalcemia; b) mantener el calcio sérico en ayunas dentro o ligeramente por debajo del intervalo bajo-normal; c) mantener el fósforo sérico en ayunas dentro del intervalo normal alto o solo ligeramente elevado; d) evitar o minimizar la hipercalciuria; e) mantener un producto calcio-fosfato en niveles muy por debajo del límite superior de lo normal y f) evitar la calcificación ectópica del riñón (cálculos y nefrocalcinosis) y otros tejidos blandos.
Surgen diversas preocupaciones con el uso prolongado de calcio y vitamina D activa en grandes dosis, particularmente en lo que respecta a la hipercalciuria, cálculos renales, nefrocalcinosis y calcificación ectópica de tejidos blandos. Además, la terapia convencional con calcio y vitamina D activa no alivia las quejas de calidad de vida ni revierte las anomalías en el remodelado óseo característico de la enfermedad. En resumen, hay una gran necesidad de mejores terapias para el hipoparati roidismo.
En 2015, Natpara, PTH(1-84), fue aprobado para la inyección subcutánea una vez al día como un complemento de la vitamina D y el calcio en pacientes con hipoparatiroidismo. Natpara, PTH(1-84), fue aprobado para controlar la hipocalcemia basándose en un ensayo fundamental que demostró que el 42 por ciento de los participantes tratados con PTH(1-84) alcanzaron niveles normales de calcio en la sangre con dosis reducidas de suplementos de calcio y formas activas de vitamina D, en comparación con el 3 por ciento de los participantes tratados con placebo. Después de un ciclo de tiempo en el que se dio seguimiento al calcio sérico después de la inyección, el 71 por ciento de los pacientes tratados con PTH (1-84) desarrollaron hipercalcemia en una o más mediciones durante un período de 24 horas. La PTH(1-84) redujo la excreción urinaria de calcio 2-8 horas después de la inyección, pero durante el período de 24 horas, la excreción urinaria de calcio no cambió. De modo parecido, la excreción urinaria de fosfato aumentó solo durante las primeras 8 horas después de la inyección de PTH (1-84).
Si bien esto representa un avance importante en el tratamiento de la enfermedad, Natpara no ha demostrado ser capaz de reducir las incidencias de hipercalcemia (niveles elevados de calcio sérico), hipocalcemia (calcio sérico bajo) o hipercalciuria (calcio urinario elevado) en relación con la terapia convencional en pacientes tratados.
Como tal, existe una gran necesidad de mejores terapias basadas en PTH para el hipoparatiroidismo.
La PTH(1-34), o teriparatida, fue aprobada por la FDA en 2002 para el tratamiento de la osteoporosis. A pesar de no estar aprobada para esta indicación, la PTH (1-34) se ha utilizado históricamente para el tratamiento del hipoparatiroidismo con pacientes que reciben inyecciones dos o tres veces al día. Para facilitar niveles más fisiológicos de pTh , se han llevado a cabo estudios clínicos con PTH (1-34) administrada mediante la administración mediante bomba en comparación con las inyecciones dos veces al día. Durante 6 meses, la administración mediante bomba produjo niveles normales de calcio en estado estable con una fluctuación mínima y evitó el aumento de los niveles de calcio en suero y orina que son evidentes poco después de la inyección de PTH. La marcada reducción de la excreción urinaria de calcio cuando la PTH (1-34) se administra mediante bomba puede indicar que la PTH debe estar continuamente expuesta al túbulo renal para que se realicen los efectos conservadores de calcio renal. La administración mediante bomba de PTH (1-34) logró la normalización simultánea de los marcadores de recambio óseo, calcio sérico y excreción de calcio en orina. Estos resultados se lograron con una dosis diaria de PTH (1-34) 65 por ciento más baja y una menor necesidad de suplementación de magnesio en comparación con el régimen de inyección de PTH (1-34) dos veces al día.
Sin embargo, la terapia continua con bomba es inconveniente y desafiante para los pacientes, y es un objeto de la invención actual proporcionar una opción terapéutica más conveniente para proporcionar exposición continua a la PTH.
La administración diaria a largo plazo de PTH se asocia con una pérdida ósea cortical progresiva debido al aumento del metabolismo óseo. En un seguimiento a 6 años de pacientes tratados con PTH(1-84) (Rubin, JCEM 2016) los marcadores de recambio óseo permanecieron más altos que los valores previos al tratamiento, alcanzando su punto máximo en los primeros años después del inicio de PTH(1-84) y disminuyendo posteriormente, pero permaneciendo significativamente más altos que los valores iniciales para el año 6. La densidad mineral ósea (BMD, por sus siglas en inglés) mediante absorptometría de rayos X duales (DXA) fue consistente con los efectos conocidos específicos del sitio de PTH, a saber, aumentos en la columna lumbar y disminuciones en el radio distal de 1/3. La disminución observada en el radio distal de 1/3 es consistente con los efectos conocidos de la PTH intermitente para aumentar la porosidad cortical y la resorción endostólica.
El objetivo de esta invención es proporcionar un método de administración intermitente de PTH, con un mejor control del calcio en suero y orina, fósforo en suero y una menor elevación de los marcadores de renovación ósea que las terapias de PTH aplicadas actualmente. Preferiblemente intermitente significa con intervalos diarios, o más preferido con intervalos semanales.
En el programa de desarrollo preclínico de Forteo, PTH(1-34) y Natpara, PTH(1-84) se observó un aumento dependiente de la dosis en la tasa de osteosarcoma en ratas tratadas con inyecciones diarias del compuesto de PTH. En el estudio Natpara, se suspendió la dosificación de las ratas de altas dosis debido a muertes excesivas en este grupo, principalmente por osteosarcoma metastásico. Esto se siente para ser debido a la sensibilidad de las ratas a los efectos anabólicos de PTH intermitente. Por el contrario, se sabe que la exposición continua a PTH carece de actividad anabólica ósea significativa. Como tal, el objetivo de esta invención es proporcionar una terapia de reemplazo de PTH intermitente que proporcione un perfil similar a la infusión de PTH, lo que resulta en un mejor control de los síntomas con una dosis administrada más baja. Preferiblemente intermitente significa con intervalos diarios, o más preferido o alternativamente con intervalos semanales.
En resumen, existe la necesidad de un tratamiento más conveniente y seguro del hipoparatiroidismo con efectos secundarios reducidos.
Por lo tanto, es objeto de la presente invención superar, al menos parcialmente, las deficiencias descritas anteriormente.
Este objeto se logra con una composición farmacéutica como se define en la reivindicación 1.
Se encontró sorprendentemente que tal compuesto de PTH de liberación controlada tiene una potencia más alta que PTH 1-84, por lo tanto, es necesario administrar menos equivalentes molares en una sola administración a un paciente para lograr niveles de calcio sérico beneficiosos durante al menos 24 horas, lo que mejora la eficacia y reduce los riesgos de efectos secundarios.
Se entiende que PTH 1-84 es el polipéptido con la secuencia de SEQ ID NO: 1.
Dentro de la presente invención se utilizan los términos que tienen el siguiente significado.
Como se utilizan aquí los términos “no más frecuente que una vez cada 24 horas” y “al menos una vez cada 24 horas” se utilizan como sinónimos y significan que el tiempo entre dos administraciones consecutivas es de 24 horas o más, lo que significa que puede haber, por ejemplo, 24 horas, 48 horas, 72 horas, o más. 96 horas, 120 horas, 144 horas o una semana entre dos administraciones consecutivas.
Tal como se utilizan en el presente documento, los términos “dentro del nivel normal” y “dentro del intervalo normal” con respecto a los niveles de calcio sérico se refieren al nivel de calcio que normalmente se encuentra en un sujeto de una especie, sexo y edad dada, se proporciona como el intervalo dado por el límite inferior de normal y el límite superior de normal. En humanos, el nivel normal corresponde preferiblemente a un nivel de calcio sérico mayor que 8,5 mg/dL (ajustado a albúmina). En humanos el límite superior de normal es inferior a 10,5 mg/dL
Como se utiliza en este documento, el término “calcio sérico por encima de 8,5 mg/dl” se refiere a las concentraciones de calcio ajustadas a albúmina.
Tal como se utiliza en el presente documento, el término “ajustado a albúmina” con respecto a los niveles de calcio significa que el nivel de calcio sérico medido se corrige para el calcio unido a la albúmina de acuerdo con la siguiente fórmula: calcio sérico ajustado a albúmina (mg/dL) = Ca total medido (mg/dL) 0,8 (4,0 - albúmina sérica [g/dL]) Tal como se utiliza en el presente documento, el término no ajustado con respecto a los niveles de calcio significa que la concentración total de calcio medida (mg/dl) no se ajusta para la unión de calcio a albúmina.
El término “dosis equivalente molar” se refiere a la dosis en la que el compuesto de PTH de liberación controlada comprende el mismo número de moléculas de PTH o moléculas de PTH que una dosis particular de PTH 1-84 comprende moléculas de PTH 1-84. Por ejemplo, si un compuesto de PTH de liberación controlada comprende una molécula de PTH o fracción de PTH por compuesto de PTH de liberación controlada, la dosis equivalente molar es 1 compuesto de PTH de liberación controlada por cada 1 molécula de PTH 1-84. Si un compuesto de PTH de liberación controlada comprende dos moléculas de PTH o partes de PTH por compuesto de PTH de liberación controlada, la dosis equivalente molar es 1 compuesto de PTH de liberación controlada por cada 2 moléculas de PTH 1-84.
Tal como se utiliza en el presente documento, el término “compuesto de PTH de liberación controlada” se refiere a cualquier compuesto, conjugado, cristal o mezcla que comprende al menos una molécula de PTH o fracción de PTH y de la cual se libera al menos una molécula de PTH o fracción de PTH con una vida media de liberación de al menos 12 horas. Tal como se utilizan en el presente documento, los términos “vida media de liberación” y “vida media” se refieren al tiempo requerido bajo condiciones fisiológicas (es decir, tampón acuoso, pH 7,4, 37 °C) hasta que la mitad de todas las partes de PTH o p Th , respectivamente, comprendidas en un compuesto de PTH de liberación controlada se liberen de dicho compuesto de PTH de liberación controlada.
Como se utiliza en el presente documento, el término “PTH” se refiere a todos los polipéptidos de PTH, preferiblemente de especies de mamíferos, preferiblemente de especies humanas y de mamíferos, más preferiblemente de especies humanas y murinas, así como sus variantes, análogos, ortólogos, homólogos y derivados y fragmentos de los mismos, que se caracterizan por elevar la excreción de calcio sérico y fósforo renal, y disminuir la excreción de fósforo sérico y calcio renal. El término “PTH” también se refiere a todos los polipéptidos relacionados con PTH (PTHrP), tales como el polipéptido de SEQ ID NO: 121, que se une y activa al receptor pTH/PTHrP1 común. Preferiblemente, el término “PTH” se refiere al polipéptido PTH de SEQ ID NO:51, así como sus variantes, homólogos y derivados que exhiben esencialmente la misma actividad biológica, es decir, elevar la excreción de calcio en suero y fósforo renal, y disminuir la excreción de fósforo en suero y calcio renal.
Preferiblemente, el término “PTH” se refiere a las siguientes secuencias de polipéptidos:
SEQ ID NO: 1 (PTH 1-84)
S V SEIQLMHNLGKHLN SMERVEWLRKKLQD VHNF VALGAPLAPRD AGSQRPRKKED NVLVESHEK SLGEADK ADVNVLTK AK SQ SEQ ID NO:2 (PTH 1-83)
S V SEIQLMHNLGKHLN SMERVEWLRKKLQD VHNF VALGAPLAPRD AGSQRPRKKED NVLVESHEK SLGEADK ADVNVLTK AKS SEQ ID NO:3 (PTH 1-82)
S V SEIQLMHNLGKHLN SMERVEWLRKKLQDVHNF VALGAPLAPRD AGSQRPRKKED NVLVESHEKSLGEADKADVNVLTKAK SEQ ID NO:4 (PTH 1-81)
S V SEIQLMHNLGKHLN SMERVEWLRKKLQD VHNF VALGAPLAPRD AGSQRPRKKED NVLVESHEKSLGEADK ADVNVLTK A SEQ ID NO:5 (PTH 1-80)
S V SEIQLMHNLGKHLN SMERVEWLRKKLQD VHNF VALGAPLAPRD AGSQRPRKKED NVLVESHEKSLGEADK ADVNVLTK
SEQ ID N0:6 (PTH 1-79)
S Y SEIQLMHNLGKHLN SMERVEWLRKKLQD VHNF VALGAPLAPRD AGSQRPRKKED NVLVESHEKSLGEADKADVNVLT
SEQ ID N0:7 (PTH 1-78)
S V SEIQLMHNLGKHLN SMERVEWLRKKLQD VHNF VALGAPLAPRD AGSQRPRKKED NVLVESHEKSLGEADKADVNVL SEQ ID N0:8 (PTH 1-77) SVSETQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKED NVLVESHEKSLGEADKADVNV SEQ ID N0:9 (PTH 1-76)
S V SEIQLMHNLGKHLN SMERVEWLRKKLQD VHNF VALGAPLAPRD AGSQRPRKKED NVLVESHEKSLGEADKADVN SEQ ID NO:10 (PTH 1-75)
S V SEIQLMHNLGKHLN SMERVEWLRKKLQD VHNF VALGAPLAPRD AGSQRPRKKED NVLVESHEKSLGEADKADV SEQ ID N 0:11 (PTH 1-74)
S V SEIQLMHNLGKHLN SMERVEWLRKKLQD VHNF VALGAPLAPRD AGSQRPRKKED NVLVESHEKSLGEADKAD
SEQ ID N0:12 (PTH 1-73)
S V SEIQLMHNLGKHLN SMERVEWLRKKLQD VHNF VALGAPLAPRD AGSQRPRKKED NVLVESHEKSLGEADKA SEQ ID N0:13 (PTH 1-72)
S V SEIQLMHNLGKHLN SMERVEWLRKKLQD VHNF VALGAPLAPRD AGSQRPRKKED NVLVESHEKSLGEADK SEQ ID N0:14 (PTH 1-71)
S V SEIQLMHNLGKHLN SMERVEWLRKKLQD VHNF VALGAPLAPRD AGSQRPRKKED NVLVESHEKSLGEAD
SEQ ID N0:15 (PTH 1-70)
S V SEIQLMHNLGKHLN SMERVEWLRKKLQD VHNF VALGAPLAPRD AGSQRPRKKED NVLVESHEKSLGEA
SEQ ID NO:16 (PTH 1-69)
S V SEIQLMHNLGKHLN SMERVEWLRKKLQD VHNF VALGAPLAPRD AGSQRPRKKED NVLVESHEKSLGE
SEQ ID NO:17 (PTH 1-68)
S V SEIQLMHNLGKHLN SMERVEWLRKKLQD VHNF VALGAPLAPRD AGSQRPRKKED NVLVESHEKSLG SEQ ID NO:18 (PTH 1-67)
S V SEIQLMHNLGKHLN SMERVEWLRKKLQDVHNF VALGAPLAPRD AGSQRPRKKED NVLVESHEKSL SEQ ID NO:19 (PTH 1-66)
S V SEIQLMHNLGKHLN SMERVEWLRKKLQD VHNF VALGAPLAPRD AGSQRPRKKED NVLVESHEKS SEQ ID NO:20 (PTH 1-65)
S V SEIQLMHNLGKHLN SMERVEWLRKKLQD VHNF VALGAPLAPRD AGSQRPRKKED NVLVESHEK SEQ ID N0:21 (PTH 1-64)
S V SEIQLMHNLGKHLN SMERVEWLRKKLQD VHNF VALGAPLAPRD AGSQRPRKKED NVLVESHE SEQ ID NO:22 (PTH 1-63)
S V SEIQLMHNLGKHLN SMERVEWLRKKLQD VHNF VALGAPLAPRD AGSQRPRKKED NVLVESH SEQ ID NO:23 (PTH 1-62)
S V SEIQLMHNLGKHLN SMERVEWLRKKLQD VHNF VALGAPLAPRD AGSQRPRKKED NVLVES SEQ ID NO:24 (PTH 1-61)
S V SEIQLMHNLGKHLN SMERVEWLRKKLQDVHNF VALGAPLAPRD AGSQRPRKKED NVLVE SEQ ID NO:25 (PTH 1-60)
S V SEIQLMHNLGKHLN SMERVEWLRKKLQD VHNF VALGAPLAPRD AGSQRPRKKED NVLV SEQ ID NO:26 (PTH 1-59)
S V SEIQLMHNLGKHLN SMERVEWLRKKLQD VHNF VALGAPLAPRD AGSQRPRKKED NVL SEQ ID NO:27 (PTH 1-58)
S V SEIQLMHNLGKHLN SMERVEWLRKKLQD VHNF VALGAPLAPRD AGSQRPRKKED NV SEQ ID NO:28 (PTH 1-57)
S V SEIQLMHNLGKHLN SMERVEWLRKKLQD VHNF VALGAPLAPRD AGSQRPRKKED N SEQ ID NO:29 (PTH 1-56) SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKED SEQ ID NO:30 (PTH 1-55) SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKE SEQ ID NO:31 (PTH 1-54) SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKK SEQ ID NO:32 (PTH 1-53) SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRK SEQ ID NO:33 (PTH 1-52) SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPR SEQ ID NO:34 (PTH 1-51) SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRP SEQ ID NO:35 (PTH 1-50) SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQR SEQ ID NO:36 (PTH 1-49) SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQ SEQ ID NO:37 (PTH 1-48) SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGS SEQ ID NO:38 (PTH 1-47)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAG
SEQ ID NO:39 (PTH 1-46)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDA SEQ ID NO:40 (PTH 1-45)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRD SEQ ID NO:41 (PTH 1-44)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPR SEQ ID NO:42 (PTH 1-43)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAP SEQ ID NO:43 (PTH 1-42)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLA SEQ ID NO:44 (PTH 1-41)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPL SEQ ID NO:45 (PTH 1-40)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAP SEQ ID NO:46 (PTH 1-39)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGA SEQ ID NO:47 (PTH 1-38)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALG SEQ ID NO:48 (PTH 1-37)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVAL SEQ ID NO:49 (PTH 1-36)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVA SEQ ID NO:50 (PTH 1-35)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFV SEQ ID NO:51 (PTH 1-34)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNF SEQ ID NO:52 (PTH 1-33)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHN SEQ ID NO:53 (PTH 1-32)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVH SEQ ID NO:54 (PTH 1-31)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDV SEQ ID NO:55 (PTH 1-30)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQD SEQ ID NO:56 (PTH 1-29)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQ SEQ ID NO:57 (PTH 1-28)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKL SEQ ID NO:58 (PTH 1-27)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKK SEQ ID NO:59 (PTH 1-26)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRK SEQ ID NO:60 (PTH 1-25)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLR SEQ ID NO:61 (PTH 1-84 amidada) SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKED NVLVESHEKSLGEADKADVNVLTKAKSQ; en donde el extremo C está amidado
SEQ ID NO:62 (PTH 1-83 amidada) SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKED NVLVESHEKSLGEADKADVNVLTKAKS; en donde el extremo C está amidado
SEQ ID NO:63 (PTH 1-82 amidada) SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKED NVLVESHEKSLGEADKADVNVLTKAK; en donde el extremo C está amidado
SEQ ID NO:64 (PTH 1-81 amidada) SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKED NVLVESHEKSLGEADKADVNVLTKA; en donde el extremo C está amidado
SEQ ID NO:65 (PTH 1-80 amidada) SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKED NVLVESHEKSLGEADKADVNVLTK; en donde el extremo C está amidado
SEQ ID NO:66 (PTH 1-79 amidada) SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKED NVLVESHEKSLGEADKADVNVLT; en donde el extremo C está amidado
SEQ ID NO:67 (PTH 1-78 amidada) SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKED NVLVESHEKSLGEADKADVNVL; en donde el extremo C está amidado
SEQ ID NO:68 (PTH 1-77 amidada)
SVSEIQLMHNLGKBLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKED NVLVESHEKSLGEADKADVNV; en donde el extremo C está amidado
SEQ ID NO:69 (PTH 1-76 amidada) SVSEIQLMHNLGKBLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKED NVLVESHEKSLGEADKADVN; en donde el extremo C está amidado
SEQ ID NO:70 (PTH 1-75 amidada) SVSEIQLMHNLGKBLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKED NVLVESHEKSLGEADKADV; en donde el extremo C está amidado
SEQ ID NO:71 (PTH 1-74 amidada) SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKED NVLVESHEKSLGEADKAD; en donde el extremo C está amidado
SEQ ID NO:72 (PTH 1-73 amidada) SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKED NVLVESHEKSLGEADKA; en donde el extremo C está amidado
SEQ ID NO:73 (PTH 1-72 amidada) SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKED NVLVESHEKSLGEADK; en donde el extremo C está amidado
SEQ ID NO:74 (PTH 1-71 amidada) SVSEIQLMHNLGKBLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKED NVLVESHEKSLGEAD; en donde el extremo C está amidado
SEQ ID NO:75 (PTH 1-70 amidada) SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKED NVLVESHEKSLGEA; en donde el extremo C está amidado
SEQ ID NO:76 (PTH 1-69 amidada) SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKED NVLVESHEKSLGE; en donde el extremo C está amidado
SEQ ID NO:77 (PTH 1-68 amidada) SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKED NVLVESHEKSLG; en donde el extremo C está amidado
SEQ ID NO:78 (PTH 1-67 amidada) SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKED NVLVESHEKSL; en donde el extremo C está amidado
SEQ ID NO:79 (PTH 1-66 amidada) SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKED NVLVESHEKS; en donde el extremo C está amidado
SEQ ID NO:80 (PTH 1-65 amidada) SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKED NVLVESHEK; en donde el extremo C está amidado
SEQ ID NO:81 (PTH 1-64 amidada) SVSEIQLMHNLGKBLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKED NVLVESHE; en donde el extremo C está amidado
SEQ ID NO:82 (PTH 1-63 amidada) SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKED NVLVESH; en donde el extremo C está amidado
SEQ ID NO:83 (PTH 1-62 amidada) SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKED NVLVES; en donde el extremo C está amidado
SEQ ID NO:84 (PTH 1-61 amidada) SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKED NVLVE; en donde el extremo C está amidado
SEQ ID NO:85 (PTH 1-60 amidada) SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKED NVLV; en donde el extremo C está amidado
SEQ ID NO:86 (PTH 1-59 amidada) SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKED NVL; en donde el extremo C está amidado
SEQ ID NO:87 (PTH 1-58 amidada) SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKED NV; en donde el extremo C está amidado
SEQ ID NO:88 (PTH 1-57 amidada) SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKED N; en donde el extremo C está amidado
SEQ ID NO:89 (PTH 1-56 amidada) SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKED; en donde el extremo C está amidado
SEQ ID NO:90 (PTH 1-55 amidada)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKE; en donde el extremo C está amidado
SEQ ID NO:91 (PTH 1-54 amidada) SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKK; en donde el extremo C está amidado SEQ ID NO:92 (PTH 1-53 amidada) SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRK; en donde el extremo C está amidado SEQ ID NO:93 (PTH 1-52 amidada) SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPR; en donde el extremo C está amidado SEQ ID NO:94 (PTH 1-51 amidada) SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRP; en donde el extremo C está amidado SEQ ID NO:95 (PTH 1-50 amidada) SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQR; en donde el extremo C está amidado SEQ ID NO:96 (PTH 1-49 amidada)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQ; en donde el extremo C está amidado SEQ ID NO:97 (PTH 1-48 amidada)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGS; en donde el extremo C está amidado SEQ ID NO:98 (PTH 1-47 amidada)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAG; en donde el extremo C está amidado SEQ ID NO:99 (PTH 1-46 amidada)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDA; en donde el extremo C está amidado
SEQ ID NO:100 (PTH 1-45 amidada)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRD; en donde el extremo C está amidado
SEQ ID NO:101 (PTH 1-44 amidada)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPR; en donde el extremo C está amidado
SEQ ID NO:102 (PTH 1-43 amidada)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAP; en donde el extremo C está amidado
SEQ ID NO:103 (PTH 1-42 amidada)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLA; en donde el extremo C está amidado
SEQ ID NO:104 (PTH 1-41 amidada)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPL; en donde el extremo C está amidado
SEQ ID NO:105 (PTH 1-40 amidada)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAP; en donde el extremo C está amidado
SEQ ID NO:106 (PTH 1-39 amidada)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGA; en donde el extremo C está amidado
SEQ ID NO:107 (PTH 1-38 amidada)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALG; en donde el extremo C está amidado
SEQ ID NO:108 (PTH 1-37 amidada)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVAL; en donde el extremo C está amidado
SEQ ID NO:109 (PTH 1-36 amidada)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVA; en donde el extremo C está amidado
SEQ ID NO:110 (PTH 1-35 amidada)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFV; en donde el extremo C está amidado
SEQ ID NO:111 (PTH 1-34 amidada)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNF; en donde el extremo C está amidado
SEQ ID NO:112 (PTH 1-33 amidada)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHN; en donde el extremo C está amidado
SEQ ID NO:113 (PTH 1-32 amidada)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVH; en donde el extremo C está amidado
SEQ ID NO:114 (PTH 1-31 amidada)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDV; en donde el extremo C está amidado
SEQ ID NO:115 (PTH 1-30 amidada)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQD; en donde el extremo C está amidado
SEQ ID NO:116 (PTH 1-29 amidada)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQ; en donde el extremo C está amidado
SEQ ID NO:117 (PTH 1-28 amidada)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKL; en donde el extremo C está amidado
SEQ ID NO:118 (PTH 1-27 amidada)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKK; en donde el extremo C está amidado
SEQ ID NO:119 (PTH 1-26 amidada)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRK; en donde el extremo C está amidado
SEQ ID NO:120 (PTH 1-25 amidada)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLR; en donde el extremo C está amidado
SEQ ID NO:121 (PTHrP)
AY SEHQLLHDKGK SIQDLRRRFFLHHLIAEIHT AEIRAT SE V SPN SKP SPNTKNHP VRF
GSDDEGRYLTQETNKVETYKEQPLKTPGKKKKGKPGKRKEQEKKKRRTRSAWLDS
GVTGS GLEGDHL SD T S TT SLELD SRRH
Más preferiblemente, el término “PTH” se refiere a la secuencia de SEQ ID:NOs 47, 48, 49, 50, 51,52, 53, 54, 55, 107, 108, 109, 110, 111, 112, 113, 114 y 115. Aún más preferiblemente, el término “PTH” se refiere a la secuencia de SEQ ID:NOs 50, 51,52, 110, 111 y 112. En una realización particularmente preferida, el término “PTH” se refiere a la secuencia de SEQ ID NO:51.
Como se utiliza aquí, el término “variante del polipéptido PTH” se refiere a un polipéptido de la misma especie que difiere de un polipéptido de referencia de PTH o PTHrP. Preferiblemente, tal referencia es una secuencia de polipéptidos PTH y tiene la secuencia de SEQ ID NO:51. En general, las diferencias son limitadas de modo que la secuencia de aminoácidos de la referencia y la variante son muy similares en general y, en muchas regiones, idénticas. Preferiblemente, las variantes del polipéptido PTH son al menos 70 %, 80 %, 90 % o 95 % idénticas a un polipéptido PTH o PTHrP de referencia, preferiblemente al polipéptido PTH de SEQ ID NO:51. Por un polipéptido que tiene una secuencia de aminoácidos al menos, por ejemplo, 95 % “idéntica” a una secuencia de aminoácidos de consulta, se pretende que la secuencia de aminoácidos del polipéptido sujeto sea idéntica a la secuencia de consulta, excepto que la secuencia de polipéptidos sujeto puede incluir hasta cinco alteraciones de aminoácidos por cada 100 aminoácidos de la secuencia de aminoácidos de consulta. Estas alteraciones de la secuencia de referencia pueden ocurrir en las posiciones terminales amino (extremo N-terminal) o carboxilo (extremo C-terminal) de la secuencia de aminoácidos de referencia o en cualquier lugar entre esas posiciones terminales, intercaladas individualmente entre residuos de la secuencia de referencia o en uno o más grupos contiguos dentro de la secuencia de referencia. La secuencia de consulta puede ser una secuencia completa de aminoácidos de la secuencia de referencia o cualquier fragmento especificado como se describe en este documento. Preferiblemente, la secuencia de consulta es la secuencia de SEQ ID NO:51.
Tales variantes del polipéptido PTH pueden ser variantes que tienen lugar de forma natural, tales como variantes alélicas que tienen lugar de forma natural codificadas por una de las varias formas alternativas de PTH o PTHrP que ocupan unlocusdado en un cromosoma o un organismo, o isoformas codificadas por variantes de empalme naturales que se originan a partir de una única transcripción primaria. Alternativamente, una variantes del polipéptido PTH puede ser una variante que no se sabe que ocurre naturalmente y que puede ser hecha por técnicas de mutagénesis conocidas en la técnica
Se sabe en la técnica que uno o más aminoácidos pueden ser eliminados del extremo N-terminal o extremo C-terminal de un polipéptido bioactivo sin pérdida sustancial de la función biológica. Tales eliminaciones del extremo N- y/o C-terminales también están comprendidas por el término variantes del polipéptido PTH.
También se reconoce por uno de los expertos ordinarios en el arte que algunas secuencias de aminoácidos de los polipéptidos PTH o PTHrP pueden variar sin un efecto significativo de la estructura o función del polipéptido. Tales mutantes incluyen eliminaciones, inserciones, inversiones, repeticiones y sustituciones seleccionadas de acuerdo con las reglas generales conocidas en el arte para tener poco efecto en la actividad. Por ejemplo, se proporciona una guía sobre cómo hacer sustituciones fenotípicamente silenciosas de aminoácidos en Bowieet al.,(1990), Science 247:1306-1310, que se incorpora por referencia en su totalidad, en la que los autores indican que existen dos enfoques principales para estudiar la tolerancia de la secuencia de aminoácidos a cambiar.
El término polipéptido PTH también abarca todos los polipéptidos PTH y PTHrP codificados por análogos, ortólogos y/o homólogos de especies PTH y PTHrP. También es reconocido por una persona normalmente versada en la técnica en el arte que los análogos de PTHrP y PTHrP se unen para activar el receptor común PTH/PTHrP1, por lo que el término polipéptido PTH también abarca todos los análogos de PTHrP. Tal como se utiliza aquí, el término “análogo de PTH” se refiere a PTH y PTHrP de organismos diferentes y no relacionados que realizan las mismas funciones en cada organismo pero que no se originan de una estructura ancestral que los antepasados de los organismos tenían en común. En su lugar, PTH y PTHrP análogas surgieron por separado y después evolucionaron para realizar las mismas funciones o similares. En otras palabras, los polipéptidos análogos pTh y PTHrP son polipéptidos con secuencias de aminoácidos bastante diferentes, pero que realizan la misma actividad biológica, a saber, elevar la excreción de calcio sérico y fósforo renal, y disminuir la excreción de fósforo sérico y calcio renal.
Tal como se utiliza aquí el término “ortólogo de PTH” se refiere a PTH y PTHrP dentro de dos especies diferentes cuyas secuencias están relacionadas entre sí a través de un PTH homólogo común o PTHrP en una especie ancestral, pero que han evolucionado para volverse diferentes entre sí.
Tal como se utiliza aquí, el término “homólogo de PTH” se refiere a PTH y PTHrP de organismos diferentes y no relacionados que realizan las mismas funciones en cada organismo pero que no se originan de una estructura ancestral que los antepasados de los organismos tenían en común. En otras palabras, los polipéptidos homólogos de PTH y PTHrP son polipéptidos con secuencias de aminoácidos bastante similares, que realizan la misma actividad biológica, a saber, elevar la excreción de calcio sérico y fósforo renal, y disminuir la excreción de fósforo sérico y calcio renal. Preferiblemente, los homólogos del polipéptido PTH pueden definirse como polipéptidos que exhiben al menos el 40 %, el 50 %, el 60 %, el 70 %, el 80 %, 90%o 95%de identidad a un polipéptido PTH o PTHrP de referencia, preferiblemente el polipéptido PTH de SEQ ID NO:51.
De este modo, un polipéptido PTH según la invención puede ser, por ejemplo: (i) uno en el que al menos uno de los residuos de aminoácidos se sustituya por un residuo de aminoácidos conservados o no conservados, preferiblemente un residuo de aminoácidos conservados, y tal residuo de aminoácidos sustituidos pueda o no estar codificado por el código genético; y/o (ii) uno en el que al menos uno de los residuos de aminoácidos incluya un grupo sustitutivo; y/o (iii) uno en el que el polipéptido PTH se fusione con otro compuesto, tal como un compuesto para aumentar la vida media del polipéptido (por ejemplo, polietilenglicol); y/o (iv) uno en el que los aminoácidos adicionales se fusionan con el polipéptido PTH, tal como un polipéptido de la región de fusión de IgG Fc o secuencia líder o secretora o una secuencia que se emplea para la purificación de la forma anterior del polipéptido o una secuencia pre-proteína.
Como se utiliza aquí, el término “fragmento del polipéptido PTH” se refiere a cualquier polipéptido que comprende una extensión contigua de una parte de la secuencia de aminoácidos de un polipéptido pTh o PTHrP, preferiblemente el polipéptido de SEQ ID NO:51.
Más específicamente, un fragmento de polipéptido PTH comprende al menos 6, como al menos 8, al menos 10 o al menos 17 aminoácidos consecutivos de un polipéptido PTH o PTHrP, más preferiblemente del polipéptido de SEQ ID NO:51. Un fragmento de polipéptido PTH puede describirse adicionalmente como subgéneros de polipéptidos de PTH o PTHrP que comprenden al menos 6 aminoácidos, en donde “al menos 6” se define como cualquier entero entre 6 y el entero que representa el aminoácido extremo C-terminal de un polipéptido PTH o PTHrP, preferiblemente del polipéptido de SEQ ID No:51. Además se incluyen especies de fragmentos de polipéptidos PTH o PTHrP de al menos 6 aminoácidos de longitud, como se describió anteriormente, que se especifican más detalladamente en términos de sus posiciones extremo N-terminal y extremo C-terminal. También incluido por el término “fragmento de polipéptido PTH” como especie individual son todos los fragmentos de polipéptido PTH o PTHrP, por lo menos 6 aminoácidos de longitud, como se describió anteriormente, que pueden ser particularmente especificados por una posición del extremo N-terminal y del extremo C-terminal. Es decir, cada combinación de una posición del extremo N-terminal y del extremo C-terminal que un fragmento de al menos 6 residuos de aminoácidos contiguos en longitud podría ocupar, en cualquier secuencia de aminoácidos dada de un polipéptido PTH o PTHrP, preferiblemente el polipéptido PTH de SEQ ID:NO51, está incluido en la presente invención.
El término “PTH” también incluye conjugados poli(aminoácido) que tienen una secuencia como se describió anteriormente, pero que tienen una columna vertebral que comprende enlaces de amida y no amida, tales como enlaces de éster, como por ejemplo los depsipéptidos. Los depsipeptides son cadenas de residuos de aminoácidos en las que la columna vertebral comprende enlaces de amida (péptido) y éster. En consecuencia, el término “cadena lateral” como se utiliza en el presente documento se refiere a la fracción unida al alfa-carbono de una fracción de aminoácido, si la fracción de aminoácido está conectada a través de enlaces de amina como en los polipéptidos, o a cualquier parte que comprenda un átomo de carbono unida a la columna vertebral de un poli(aminoácido) conjugado, como por ejemplo en el caso de los depsipéptidos. Preferiblemente, el término “PTH” se refiere a los polipéptidos que tienen una columna vertebral formada a través de enlaces de amida (péptido).
Como el término PTH incluye las variantes, análogos, ortólogos, homólogos, derivados y fragmentos de PTH y PTHrP descritos anteriormente, todas las referencias a posiciones específicas dentro de una secuencia de referencia también incluyen las posiciones equivalentes en variantes, análogos, ortólogos, homólogos, derivados y fragmentos de una fracción de pTh o PTHrP, incluso si no se menciona específicamente.
Como se utiliza en el presente documento, el término “micela” significa un agregado de moléculas anfifílicas dispersas en un coloide líquido. En la solución acuosa, una micela típica forma un agregado con la parte hidrófila de las moléculas de tensoactivo orientada hacia el disolvente circundante y la parte hidrófoba de la molécula de tensoactivo orientado hacia adentro, también llamada “micela de fase normal”. Las “micelas inversas” tienen la parte hidrófila orientada hacia adentro y la parte hidrófoba orientada hacia el disolvente circundante.
Según se utiliza en el presente documento el término “liposoma” se refiere a una vesícula, preferiblemente una vesícula esférica, que tiene al menos una bicapa lipídica. Preferiblemente, los liposomas comprenden fosfolípidos, incluso más preferiblemente fosfatidilcolina. El término “liposoma” se refiere a varias estructuras y tamaños, tales como, por ejemplo, a vesículas multilamelares de liposoma (MLV) que tienen más de una bicapa lipídica concéntrica con un diámetro promedio de 100 a 1000 nm, pequeñas vesículas liposomas unilamelares (SUV) que tienen una bicapa lipídica y un diámetro promedio de 25 a 100 nm, vesículas liposomas unilamelares grandes (LUV) que tienen una bicapa lipídica y un diámetro promedio de aproximadamente 1000 |jm y vesículas unilamelares gigantes (GUV) que tienen una bicapa lipídica y un diámetro promedio de 1 a 100 jm . El término “liposoma” también incluye vesículas elásticas como transferosomas y etosomas, por ejemplo.
Como se utiliza en el presente documento, el término “acuasoma” se refiere a las nanopartículas esféricas que tienen un diámetro de 60 a 300 nm que comprenden al menos tres capas de estructura autoensamblada, es decir, un núcleo nanocristalino de fase sólida recubierto con una película oligométrica a la que las moléculas del fármaco se adsorben con o sin modificación del fármaco.
Como se utiliza en el presente documento, el término “etosoma” se refiere a las vesículas lipídicas que comprenden fosfolípidos y etanol y/o isopropanol en concentraciones relativamente altas y agua, con un tamaño que oscilaría de decenas de nanómetros a micrómetros.
Como se utiliza en el presente documento, el término LeciPlex se refiere al sistema vesicular basado en fosfolípidos con carga positiva que comprende la soja PC, un agente catiónico y un disolvente biocompatible como PEG 300, PEG 400, éter monoetilo de etilenglicol, éter de polietilenglicol de alcohol tetrahidrofurilo o 2-pirrolidona o N-metil-2-pirrolidona.
Como se utiliza en el presente documento, el término “niosoma” se refiere a las vesículas unilamelares o multilamelares que comprenden tensoactivos no iónicos.
Como se utiliza en el presente documento, el término “farmacosoma” se refiere a agregados vesiculares, micelares o hexagonales ultrafinos de lípidos unidos covalentemente a partes biológicamente activas.
Como se utiliza en este documento, el término “proniosoma” se refiere a las formulaciones secas de portador recubierto de tensoactivo que en la rehidratación y agitación leve da niosomas.
Tal como se utiliza en el presente documento, el término “polimersoma” se refiere a una vesícula esférica artificial que comprende una membrana formada por copolímeros de bloque sintéticos anfifífilos y puede comprender opcionalmente una solución acuosa en su núcleo. Un polimersoma tiene un diámetro que oscilaría de 50 nm a 5 |jm y más grande. El término también incluye los sintosomas, que son polimersomas diseñados para comprender canales que permiten que ciertos productos químicos pasen a través de la membrana dentro o fuera de la vesícula.
Como se utiliza en el presente documento, el término “esfingosoma” se refiere a una vesícula concéntrica, de dos capas en la que un volumen acuoso está completamente encerrado por una bicapa lipídica membranosa compuesta principalmente de esfingolípidos naturales o sintéticos.
Como se utiliza en el presente documento, el término “transferosoma” se refiere a las vesículas lipídicas ultraflexibles que comprenden un núcleo acuoso que se forma a partir de una mezcla de lípidos polares comunes y adecuados activados por bordes que facilitan la formación de bicapas altamente curvadas que hacen que el transferosoma sea altamente deformable.
Como se utiliza en el presente documento, el término “ufasoma” se refiere a una vesícula que comprende ácidos grasos insaturados.
Como se utiliza en el presente documento, el término “polipéptido” se refiere a un péptido que comprende hasta e incluidos 50 monómeros de aminoácidos.
Como se utiliza en el presente documento, el término “proteína” se refiere a un péptido de más de 50 residuos de aminoácidos. Preferiblemente una proteína comprende como máximo 20000 residuos de aminoácidos, como máximo 15000 residuos de aminoácidos, como máximo 10000 residuos de aminoácidos, como máximo 5000 residuos de aminoácidos, como máximo 4000 residuos de aminoácidos, como máximo 3000 residuos de aminoácidos, como máximo 2000 residuos de aminoácidos, como máximo 1000 residuos de aminoácidos.
Tal como se utiliza en este documento, el término “condiciones fisiológicas” se refiere a un tampón acuoso a pH 7,4, 37 °C.
Como se utiliza en el presente documento, el término “composición farmacéutica” se refiere a una composición que contiene uno o más ingredientes activos, como por ejemplo al menos un compuesto de PTH de liberación controlada, y uno o más excipientes, así como cualquier producto que resulte, directa o indirectamente, de la combinación, complejación o agregación de dos o más de los ingredientes de la composición, o de la disociación de uno o más de los ingredientes, o de otro tipo de reacciones o interacciones de uno o más de los ingredientes. En consecuencia, las composiciones farmacéuticas para el uso de la presente invención abarcan cualquier composición hecha mediante la mezcla de uno o más compuestos de PTH de liberación controlada y un excipiente farmacéutico aceptable.
Tal como se utiliza en el presente documento, el término “composición líquida” se refiere a una mezcla que comprende un compuesto de PTH de liberación controlada soluble en agua y uno o más disolventes, como agua.
El término “composición de suspensión” se refiere a una mezcla que comprende un compuesto de PTH de liberación controlada insoluble en agua y uno o más disolventes, como agua.
Tal como se utiliza en el presente documento, el término “composición seca” significa que una composición farmacéutica se proporciona en forma seca. Los métodos adecuados para el secado son el secado por pulverización y la liofilización, es decir, secado por congelación. Tal composición seca del profármaco tiene un contenido de agua residual de un máximo de 10 %, preferiblemente inferior al 5 % y más preferiblemente inferior al 2 %, determinado de acuerdo con Karl Fischer. Preferiblemente, la composición farmacéutica para el uso de la presente invención se seca por liofilización.
El término “fármaco”, tal como se usa en el presente documento, se refiere a una sustancia, como PTH, utilizada en el tratamiento, cura, prevención o diagnóstico de una enfermedad o utilizada para mejorar el bienestar físico o mental. Si un fármaco se conjuga con otra fracción, la fracción del producto resultante que se originó a partir del fármaco se conoce como “fracción biológicamente activa”.
Tal como se utiliza en el presente documento, el término “profármaco” se refiere a un conjugado en el que una fracción biológicamente activa está conectada de forma reversible y covalente a un grupo protector especializado a través de una fracción de enlazador reversible, también conocida como “fracción de enlazador de profármaco reversible”, el cual comprende un enlace reversible con el la fracción biológicamente activa y en donde el grupo protector especializado altera o elimina propiedades indeseables en la molécula madre. Esto también incluye la mejora de las propiedades deseables en el fármaco y la supresión de propiedades indeseables. El grupo de protección no tóxico especializado es conocido como “portador”. Un profármaco libera la fracción biológicamente activa unida de forma reversible y covalente en forma de su fármaco correspondiente. En otras palabras, un profármaco es un conjugado que comprende una fracción biológicamente activa que se conjuga covalente y reversiblemente a una fracción portadora a través de una fracción enlazadora profármaco reversible, cuya conjugación covalente y reversible del portador a la fracción enlazadora profármaco reversible se realiza directamente o a través de un espaciador. Tal conjugado libera la fracción biológicamente activa previamente conjugada en forma de un fármaco libre sin modificar.
Un “enlace biodegradable” o “enlace reversible” es un enlace hidrolíticamente degradable, es decir, escindible, en ausencia de enzimas en condiciones fisiológicas (tampón acuoso a pH 7,4, 37 °C) con una vida media que oscila entre una hora y tres meses, preferiblemente de una hora a dos meses, incluso más preferiblemente de una hora a un mes, incluso más preferiblemente de una hora a tres semanas, preferiblemente de una hora a dos semanas. En consecuencia, un enlace estable es un enlace que tiene una vida media en condiciones fisiológicas (tampón acuoso a pH 7,4, 37 °C) de más de tres meses.
Tal como se utiliza en este documento, el término “enlazador de profármaco sin trazos” significa un enlazador de profármacos reversible, es decir, un enlazador que conecta de forma reversible y covalente la fracción biológicamente activa con el portador, que al escindirse libera el fármaco en su forma libre. Tal como se utiliza en este documento, el término “forma libre” de un fármaco significa el fármaco en su forma no modificada, farmacológicamente activa.
Tal como se utiliza en este documento, el término “excipiente” se refiere a un diluyente, adyuvante o vehículo con el que se administra el tratamiento, como un fármaco o profármaco. Tales excipientes farmacéuticos pueden ser líquidos estériles, tales como agua y aceites, incluidos los de origen animal, vegetal o sintético, incluidos pero no limitado al aceite de cacahuete, aceite de soja, aceite mineral, aceite de sésamo y similares. El agua es un excipiente preferido cuando la composición farmacéutica se administra por vía oral. La dextrosa salina y acuosa son los excipientes preferidos cuando la composición farmacéutica se administra por vía intravenosa. Las soluciones salinas y las soluciones acuosas de dextrosa y glicerol se emplean preferentemente como excipientes líquidos para soluciones inyectables. Los excipientes farmacéuticos adecuados incluyen almidón, glucosa, lactosa, sacarosa, manitol, trehalosa, gelatina, malta, arroz, harina, tiza, gel de sílice, estearato de sodio, monostearato de glicerol, talco, o cloruro de sodio, leche descremada seca, glicerol, propileno, glicol, agua, etanol y similares. La composición farmacéutica, si se desea, también puede contener cantidades menores de agentes humectantes o emulsionantes, agentes tampones de pH, como, por ejemplo, acetato, succinato, tris, carbonato, fosfato, HEPES (ácido 4-(2-hidroxietil)-1-piperazineetanosulfónico), MES (ácido 2-(A-morfolino)etanosulfónico), o puede contener detergentes, como Tween, poloxámeros, poloxaminas, CHAPS, Igepal, o aminoácidos como, por ejemplo, glicina, lisina o histidina. Estas composiciones farmacéuticas pueden tomar la forma de soluciones, suspensiones, emulsiones, comprimidos, píldoras, cápsulas, polvos, formulaciones de liberación sostenida y similares. La composición farmacéutica puede formularse como supositorio, con ligantes y excipientes tradicionales como los triglicéridos. La formulación oral puede incluir excipientes estándar tales como grados farmacéuticos de manitol, lactosa, almidón, estearato de magnesio, sacarina de sodio, celulosa, carbonato de magnesio, etc. Tales composiciones contendrán una cantidad terapéuticamente efectiva del fármaco o fracción biológicamente activa, junto con una cantidad adecuada de excipiente para proporcionar la forma para la administración adecuada al paciente. La formulación debe adaptarse al modo de administración.
Tal como se utiliza en el presente documento, el término “reactivo” significa un compuesto químico que comprende al menos un grupo funcional para la reacción con el grupo funcional de otro compuesto químico o fármaco. Se entiende que un fármaco que comprende un grupo funcional (como un grupo funcional primario o secundario de aminas o hidroxilo) también es un reactivo.
Tal como se utiliza en este documento, el término “fracción” significa una parte de una molécula, que carece de uno o más átomos en comparación con el reactivo correspondiente. Si, por ejemplo, un reactivo de la fórmula “H-X-H” reacciona con otro reactivo y pasa a formar parte del producto de reacción, la fracción correspondiente del producto de reacción tiene la estructura “H-X-” o “-X-”, mientras que cada “-” indica unión a otra fracción. En consecuencia, una fracción biológicamente activa se libera de un profármaco como un fármaco.
Se entiende que si la secuencia o estructura química de un grupo de átomos se proporciona al grupo de átomos al cual está unido a dos fracciones o está interrumpiendo una fracciones, dicha secuencia o estructura química puede unirse a las dos fracciones en cualquier orientación, a menos que se indique explícitamente lo contrario. Por ejemplo, una fracción “-C(O)N(R1)-” puede estar unida a dos fracciones o interrumpiendo una fracción ya sea como “-C(O)N(R1)-” o como “-N(R1)C(O)-”. De modo parecido, una fracción
se puede unir a dos fracciones o puede interrumpir una fracciones ya sea como
Como se utiliza en el presente documento, el término “grupo funcional” significa un grupo de átomos que pueden reaccionar con otros grupos de átomos. Los grupos funcionales incluyen, pero no se limitan a los siguientes grupos: ácido carboxílico (-(C=O)OH), amina primaria o secundaria (-NH<2>, -NH-), maleimida, tiol (-SH), ácido sulfónico (-(O=S=O)OH), carbonato, carbamato (-O(C=O)N<), hidroxilo (-OH), aldehído (-(C=O)H), cetona (-(C=o )-), hidracina (>N-N<), isocianato, isotiocianato, ácido fosfórico (-O(P=O)OHOH), ácido fosfónico (-O(P=O)OHH), haloacetil, haluro de alquilo, acrílico, fluoruro de arilo, hidroxilamina, disulfuro, sulfonamidas, ácido sulfúrico, sulfona de vinilo, cetona de vinilo, diazoalcano, oxirano y azitridina.
En caso de que el compuesto de PTH de liberación controlada para el uso de la presente invención comprenda uno o más grupos ácidos o básicos, la invención también comprende sus correspondientes sales farmacéuticas o toxicológicamente aceptables, en particular sus sales utilizables desde el punto de vista farmacéutico. Por lo tanto, el compuesto de PTH de liberación controlada para el uso de la presente invención que comprende grupos ácidos se puede utilizar de acuerdo con la invención, por ejemplo, como sales de metales alcalinos, sales de metales alcalinos de tierra o como sales de amonio. Ejemplos más precisos de tales sales incluyen sales de sodio, sales de potasio, sales de calcio, sales de magnesio o sales con amoniaco o aminas orgánicas como, por ejemplo, etilamina, etanolamina, trietanolamina o aminoácidos. El compuesto de PTH de liberación controlada para el uso de la presente invención que comprende uno o más grupos básicos, es decir, grupos que pueden protonarse, pueden estar presentes y pueden utilizarse de acuerdo con la invención en forma de sales de adición con ácidos inorgánicos u orgánicos. Ejemplos de ácidos adecuados incluyen cloruro de hidrógeno, bromuro de hidrógeno, ácido fosfórico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido metanesulfónico, ácido p-toluenesulfónico, ácidos naftalenedisulfónicos, ácido oxálico, ácido acético, ácido tartárico, ácido láctico, ácido salicílico, ácido benzoico, ácido fórmico, ácido propiónico, ácido piválico, ácido dietilacético, ácido malónico, ácido succínico, ácido pimélico, ácido fumárico, ácido maléico, ácido málico, ácido sulfamínico, ácido fenilpropiónico, ácido glucónico, ácido ascórbico, ácido isonicotínico, ácido cítrico, ácido adípico y otros ácidos conocidos por la persona experta en la técnica. Para la persona experta en la técnica son conocidos otros métodos para convertir el grupo básico en un catión como la alquilación de un grupo de amonio que resulta en un grupo de amonio de carga positiva y un contraión apropiado de la sal. Si el compuesto de PTH de liberación controlada para el uso de la presente invención comprende simultáneamente grupos ácidos y básicos, la invención también incluye, además de las formas salinas mencionadas, sales internas o betainas (zwitteriones). Las sales respectivas pueden obtenerse mediante métodos habituales conocidos por la persona experta en la técnica, como, por ejemplo, mediante el contacto de estos compuestos con un ácido o base orgánico o inorgánico en un disolvente o dispersante, o mediante intercambio aniónico o intercambio catiónico con otras sales. La presente invención también incluye todas las sales de los compuestos utilizados en la presente invención que, debido a su baja compatibilidad fisiológica, no son directamente adecuados para su uso en productos farmacéuticos, pero que pueden utilizarse, por ejemplo, como intermedios para reacciones químicas o para la preparación de sales farmacéuticas aceptables.
El término “farmacéuticamente aceptable” significa una sustancia que causa daño cuando se administra a un paciente y preferiblemente significa aprobado por una agencia reguladora, como la EMA (Europa) y/o la FDA (EE. UU.) y/o cualquier otra agencia reguladora nacional para su uso en animales, preferiblemente para uso en seres humanos.
Tal como se utiliza en el presente documento, el término “acerca” en combinación con un valor numérico se utiliza para indicar un intervalo que oscila desde e incluye el valor numérico más y menos que no mayor que el 10 % de dicho valor numérico, más preferiblemente no mayor que el 8 % de dicho valor numérico, aún más preferiblemente no mayor que el 5 % de dicho valor numérico y más preferiblemente no mayor que el 2 % de dicho valor numérico. Por ejemplo, la frase “aproximadamente 200” se utiliza para referirse a un intervalo que oscila desde e incluye 200 /- 10 %, es decir, que oscila desde e incluye 180 a 220; preferiblemente 200 /- 8 %, es decir, que oscila desde e incluye 184 a 216; incluso más preferiblemente que oscila desde e incluye 200 /-5 %, es decir, que oscila desde e incluye 190 a 210; y más preferiblemente 200 /-2 %, es decir, que oscila desde e incluye 196 a 204. Se entiende que un porcentaje dado como “aproximadamente el 20 %” no significa “20 % /- 10 %”, es decir, que oscila entre el 10 y el 30 %, pero “aproximadamente el 20 %” significa que oscila entre el 18 y el 22 %, es decir, más y menos el 10 % del valor numérico que es 20.
Como se utiliza en este documento, el término “polímero” se refiere a una molécula que comprende unidades estructurales repetitivas, es decir, los monómeros, conectados por enlaces químicos de forma lineal, circular, ramificada, entrecruzada o dendrímica o una combinación de los mismos, que puede ser de origen sintético o biológico o una combinación de ambos. Se entiende que un polímero también puede comprender uno o más grupos químicos y/o partes, como, por ejemplo, uno o más grupos funcionales. Preferiblemente, un polímero soluble tiene un peso molecular de al menos 0,5 kDa, por ejemplo, un peso molecular de al menos 1 kDa, un peso molecular de al menos 2 kDa, un peso molecular de al menos 3 kDa o un peso molecular de al menos 5 kDa. Si el polímero es soluble, es preferible tener un peso molecular de como máximo 1000 kDa, como máximo 750 kDa, como máximo 500 kDa, como máximo 300 kDa, como máximo 200 kDa, como máximo 100 kDa. Se entiende que para polímeros insolubles, como hidrogeles, no se pueden proporcionar intervalos de peso molecular significativos. Se entiende que también una proteína es un polímero en el que los aminoácidos son las unidades estructurales repetitivas, aunque las cadenas laterales de cada aminoácido pueden ser diferentes.
Tal como se utiliza en el presente documento, el término “polimérico” significa un reactivo o una fracción que comprende uno o más polímeros o partes de polímeros. Un reactivo o fracción polimérica también puede comprender opcionalmente una o más fracciones/fracciones distintas, que se seleccionan preferentemente del grupo que consiste en
• alquilo de C<1-50>, alquenilo de C<2-50>, alquinilo de C<2-50>, cicloalquilo de C<3-10>, heterociclilo de 3 a 10 miembros, heterobiciclilo de 8 a 10 miembros, fenilo, naftilo, indenilo, indanilo, y tetralinilo; y
• enlaces seleccionados del grupo que comprende
en donde
las líneas discontinuas indican la fijación al resto de la fracción o reactivo, y
-R y -Ra son independientes entre sí seleccionados del grupo que consiste en -H, metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo y hexilo.
La persona experta en la técnica entiende que los productos de polimerización obtenidos de una reacción de polimerización no todos tienen el mismo peso molecular, sino que exhiben una distribución del peso molecular. En consecuencia, los intervalos de peso molecular, los pesos moleculares, los intervalos de números de monómeros en un polímero y los números de monómeros en un polímero como se utilizan en este documento, se refieren al número promedio de peso molecular y al número promedio de monómeros, es decir, a la media aritmética del peso molecular del polímero o fracción polimérica y la media aritmética del número de monómeros del polímero o fracción polimérica.
En consecuencia, en una fracción polimérica que comprende unidades de monómero “x” cualquier entero dado para “x” por lo tanto corresponde al número medio aritmético de monómeros. Cualquier intervalo de enteros dado para “x” proporciona el intervalo de enteros en el que se encuentra el número aritmético medio de monómeros. Un entero para “x” dado como “aproximadamente x” significa que el número medio aritmético de los monómeros se encuentra en un intervalo de enteros de x /- 10 %, preferiblemente x /- 8 %, más preferiblemente x /- 5 % y más preferiblemente x /- 2 %.
Tal como se utiliza en el presente documento, el término “peso molecular promedio numérico” significa la media aritmética ordinaria de los pesos moleculares de los polímeros individuales.
Tal como se utiliza en el presente documento, el término “soluble en agua” con referencia a un portador significa que cuando dicho portador es parte del compuesto de PTH de liberación controlada para el uso de la presente invención, al menos 1 g del compuesto de PTH de liberación controlada que comprende dicho portador soluble en agua pueden disolverse en un litro de agua a 20 °C para formar una solución homogénea. En consecuencia, el término “insoluble en agua” con referencia a un portador significa que cuando dicho portador forma parte de un compuesto de PTH de liberación controlada para el uso de la presente invención, menos de 1 g del compuesto de PTH de liberación controlada que comprende dicho portador insoluble en agua puede disolverse en un litro de agua a 20 °C para formar una solución homogénea.
Tal como se utiliza en el presente documento, el término “soluble en agua” con referencia al compuesto de PTH de liberación controlada significa que al menos 1 g del compuesto de PTH de liberación controlada se pueden disolver en un litro de agua a 20 °C para formar una solución homogénea. En consecuencia, el término “insoluble en agua” con referencia al compuesto de PTH de liberación controlada significa que menos de 1 g del compuesto de PTH de liberación controlada se pueden disolver en un litro de agua a 20 °C para formar una solución homogénea.
Tal como se utiliza en el presente documento, el término “hidrogel” significa una red polimérica hidrófila o anfifílica que comprende homopolímeros o copolímeros, que es insoluble debido a la presencia de enlaces cruzados químicos covalentes. Los enlaces cruzados proporcionan la estructura de la red y la integridad física.
El término “termogelificación” se refiere a un compuesto líquido o una solución de baja viscosidad que tiene una viscosidad inferior a 500 cps a 25 °C a una velocidad de cizallamiento de aproximadamente 0,1 /segundos a baja temperatura, cuya temperatura baja oscila entre aproximadamente 0 °C y aproximadamente 10 °C, pero que es un compuesto de viscosidad más alta de menos de 10000 cps a 25 °C a una tasa de cizallamiento de aproximadamente 0,1 / segundo a una temperatura más alta, que la temperatura más alta oscila entre aproximadamente 30 °C a aproximadamente 40 °C, como en aproximadamente 37 °C.
Tal como se utiliza en el presente documento, el término “basado en PEG” en relación con una fracción o reactivo significa que dicha fracción o reactivo comprende PEG. Preferiblemente, una fracción o reactivo basado en PEG comprende al menos 10 % (p/p) de PEG, como al menos 20 % (p/p) de PEG, como al menos 30 % (p/p) de PEG, como al menos 40 % (p/p) de PEG, como al menos 50 % (p/p) de PEG, como al menos 60 (p/p) de PEG, como al menos 70 % (p/p) de PEG, como al menos 80 % (p/p) de PEG, como al menos 90 % (p/p) de<p>E<g>, como al menos 95 %. El porcentaje en peso restante de la fracción o reactivo a base de PEG son otras fracciones preferiblemente seleccionadas de las siguientes fracciones y enlaces:
• alquilo de C<1-50>, alquenilo de C<2-50>, alquinilo de C<2-50>, cicloalquilo de C<3-10>, heterociclilo de 3 a 10 miembros, heterobiciclilo de 8 a 10 miembros, fenilo, naftilo, indenilo, indanilo y tetralinilo; y
• enlaces seleccionados del grupo que comprende
en donde
las líneas discontinuas indican la fijación al resto de la fracción o reactivo, y
-R y -Ra son independientes entre sí seleccionados del grupo que consiste en -H, metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo y hexilo.
Tal como se utiliza en el presente documento, el término “basado en PEG que comprende al menos un X % de PEG» en relación con una fracción o reactivo significa que dicha fracción o reactivo comprende al menos un X % (p/p)de unidades de etilenglicol (-CH 2 CH 2 O-), donde las unidades de etilenglicol pueden organizarse en bloque, alternando o distribuirse aleatoriamente dentro de la fracción o reactivo y preferiblemente todas las unidades de etilenglicol de dicha fracción o reactivo están presentes en un bloque; el porcentaje en peso restante de la fracción o reactivo a base de PEG son otras fracciones preferiblemente seleccionadas de las siguientes fracciones y enlaces:
• alquilo de C<1-50>, alquenilo de C<2-50>, alquinilo de C<2-50>, cicloalquilo de C<3-10>, heterociclilo de 3 a 10 miembros, heterobiciclilo de 8 a 10 miembros, fenilo, naftilo, indenilo, indanilo y tetralinilo; y
• enlaces seleccionados del grupo que comprende
en donde
las líneas discontinuas indican la fijación al resto de la fracción o reactivo, y
-R y -Ra son independientes entre sí seleccionados del grupo que consiste en -H, metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo y hexilo.
El término “a base de ácido hialurónico que comprende al menos el X % de ácido hialurónico” se utiliza en consecuencia.
El término “sustituido”, tal como se utiliza en el presente documento, significa que uno o más átomos -H de una molécula o fracción son reemplazados por un átomo diferente o un grupo de átomos, que se denominan “sustituyentes”.
Preferiblemente, uno o más sustituyentes opcionales adicionales son independientes entre sí seleccionados del grupo formado por halógenos, -CN, -COORx1, -ORx1, -C(O)Rx1, -C(O)N(Rx1Rx1a), -S(O)<2>N(Rx1Rx1a), -S(O)N(Rx1Rx1a), -S(O)<2>Rx1, -S(O)Rx1, -N(Rx1)S(O)<2>N(Rx1aRx1b), -SRx1, -N(Rx1Rx1a), -NO<2>, -OC(O)Rx1, -N(Rx1)C(O)Rx1a, -N(Rx1)S(O)<2>Rx1a, -N(Rx1)S(O)Rx1a, -N(Rx1)C(O)ORx1a, -N(Rx1)C(O)N(Rx11Rx1b), -OC(O)N(Rx1Rx1a), -T0, alquilo de C<1-50>, alquenilo de C<2-50>y alquinilo de C<2-50>; en donde -T0, alquilo de C<1-50>, alquenilo de C<2-50>y alquinilo de C<2-50>se sustituyen opcionalmente con uno o más -Rx2, que son el mismo o diferente y en donde alquilo de C<1-50>, alquenilo de C<2-50>y alquinilo de C<2-50>son opcionalmente interrumpidos por uno o más grupos seleccionados del grupo que consiste en -T0-, -C(O)O-, -O-, -C(O)-, -C(O)N(Rx3)-, -S(O)2N(Rx3)-, -S(O)N(Rx3)-, -S(O)2-, -S(O)-, -N(Rx3)S(O)2N(Rx3a)-, -S-, -N(Rx3)-, -OC(ORx3)(Rx3a)-, -N(Rx3)C(O)N(Rx3a)- y -OC(O)N(Rx3)-;
-Rx1, -Rx1a, -Rx1b son independientes entre sí seleccionados del grupo que consiste en -H, -T0, alquilo de C<1-50>, alquenilo de C<2-50>y alquinilo de C<2-50>; en donde -T0, alquilo de C<1-50>, alquenilo de C<2-50>y alquinilo de C<2-50>se sustituyen opcionalmente con uno o más -Rx2, que son el mismo o diferente y en donde alquilo de C<1-50>, alquenilo de C<2-50>y alquinilo de C2-50 son opcionalmente interrumpidos por uno o más grupos seleccionados del grupo que consiste en -T0-, -C(O)O-, -O-, -C(O)-, -C(O)N(Rx3)-, -S(O)2N(Rx3)-, -S(O)N(Rx3)-; -S(O)2-, -S(O)-, -N(Rx3)S(O)2N(Rx3a)-, -S-, -N(Rx3)-, -OC(ORx3)(Rx3a)-, -N(Rx3)C(O)N(Rx3a)- y -OC(O)N(Rx3)-;
cada T0 se selecciona de forma independiente del grupo que consiste en fenilo, naftilo, indenilo, indanilo, tetralinilo, cicloalquilo de C<3-10>, heterociclilo de 3 a 10 miembros y heterobiciclilo de 8 a 10 miembros; en donde cada T0 se sustituye de forma independiente por uno o más -Rx2, que son iguales o diferentes;
cada -Rx2 se selecciona de forma independiente del grupo formado por halógeno, -CN, oxo (=O), -COORx4, -Ox4, -C(O)Rx4 , -C(O)N(Rx4Rx4a), -S(O)2N(Rx4Rx4a), -S(O)N(Rx4Rx4a), -S(O)2Rx4, -S(O)Rx4, -N(Rx4)S(O)2N(Rx4aRx4b), -SRx4, -N(Rx4Rx4a), -NO2, -OC(O)Rx4, -N(Rx4)C(O)Rx4a, -N(Rx4)S(O)2Rx4a, -N(Rx4)S(O)Rx4a, -N(Rx4)C(O)ORx4a, -N(Rx4)C(O)N(Rx4aRx4b), -OC(O)N(Rx4Rx4a) y alquilo de C<1-6>; en donde alquilo de C<1-6>se sustituye opcionalmente por uno o más halógenos, que son iguales o diferentes;
cada -Rx3, -Rx3a, -Rx4, -Rx4a, -Rx4b se selecciona de forma independiente del grupo que consiste en -H y alquilo de C<1>-6; en donde alquilo de C<1-6>se sustituye opcionalmente por uno o más halógenos, que son iguales o diferentes.
Más preferiblemente, uno o más sustituyentes opcionales adicionales son independientes entre sí seleccionados del grupo formado por halógenos, -CN, -COORx1, -ORx1, -C(O)Rx1, -C(O)N(Rx1Rx1a), -S(O)<2>N(Rx1Rx1a), -S(O)N(Rx1Rx1a), -S(O)<2>Rx1, -S(O)Rx1, -N(Rx1)S(O)<2>N(Rx1aRx1b), -SRx1, -N(Rx1Rx1a), -NO<2>, -OC(O)Rx1, -N(Rx1)C(O)Rx1a, -N(Rx1)S(O)2Rx1a, -N(Rx1)S(O)Rx1a, -N(Rx1)C(O)ORx1a, -N(Rx1)C(O)N(Rx1aRx1b), -OC(O)N(Rx1Rx1a), -T°, alquilo de C<1-10>, alquenilo de C<2-10>y alquinilo de C<2-10>; en donde -T, alquilo de C<1-10>, alquenilo de C<2-10>y alquinilo de C<2-10>son opcionalmente sustituidos con uno o más -Rx2, que son el mismo o diferentes y en donde alquilo de C<1-10>, alquenilo de C<2-10>y alquinilo de C<2-10>son opcionalmente interrumpidos por uno o más grupos seleccionados del grupo que consiste en -T0-, -C(O)O-, -O-, -C(O)-, -C(O)N(Rx3)-, -S(O)2N(Rx3)-, -S(O)N(Rx3)-, -S(O)2-, -S(O)-, -N(Rx3)S(O)2N(Rx3a)-, -S-, -N(Rx3)-, -OC(ORx3)(Rx3a), -N(Rx3)C(O)N(Rx3a)- y -OC(O)N(Rx3)-;
cada -Rx1, -Rx1a, -Rx1b, -Rx3, -Rx3a se selecciona de forma independiente del grupo que consiste en -H, halógeno, alquilo de C<1-6>, alquenilo de C<2-6>y alquinilo de C<2-6>;
cada T0 se selecciona de forma independiente del grupo que consiste en fenilo, naftilo, indenilo, indanilo, tetralinilo, cicloalquilo de C<3-10>, heterociclilo de 3 a 10 miembros y heterobiciclilo de 8 a 10 miembros; en donde cada T0 se sustituye de forma independiente por uno o más -Rx2, que son iguales o diferentes;
cada -Rx2 se selecciona de forma independiente del grupo formado por halógeno, -CN, oxo (=O), -COORx4, -Ox4, -C(O)Rx4 , -C(O)N(Rx4Rx4a), -S(O)2N(Rx4Rx4a), -S(O)N(Rx4Rx4a), -S(O)2Rx4, -S(O)Rx4, -N(Rx4)S(O)2N(Rx4aRx4b), -SRx4, -N(Rx4Rx4a), -NO<2>, -OC(O)Rx4, -N(Rx4)C(O)Rx4a, -N(Rx4)S(O)<2>Rx4a, -N(Rx4)S(O)Rx4a, -N(Rx4)C(O)ORx4a, -N(Rx4)C(O)N(Rx4aRx4b), -OC(O)N(Rx4Rx4a) y alquilo de C<1-6>; en donde alquilo de C<1-6>se sustituye opcionalmente por uno o más halógenos, que son iguales o diferentes;
cada -Rx4, -Rx4a, -Rx4b se selecciona de forma independiente del grupo que consiste en -H, halógeno, alquilo de C<1-6>, alquenilo de C<2-6>y alquinilo de C<2-6>;
Incluso más preferiblemente, uno o más sustituyentes opcionales adicionales son independientes entre sí seleccionados del grupo formado por halógenos, -CN, -COORx1, -ORx1, -C(O)Rx1, -C(O)N(Rx1Rx1a), -S(O)<2>N(Rx1Rx1a), -S(O)N(Rx1Rx1a), -S(O)<2>Rx1, -S(O)Rx1, -N(Rx1)S(O)<2>N(Rx1aRx1b), -SRx1, -N(Rx1Rx1a), -NO<2>, -OC(O)Rx1, -N(Rx1)C(O)Rx1a, -N(Rx1)S(O)<2>Rx1a, -N(Rx1)S(O)Rx1a, -N(Rx1)C(O)ORx1a, -N(Rx1)C(O)N(Rx1aRx1b), -OC(O)N(Rx1Rx1a), -T0, alquilo de C<1-6>, alquenilo de C<2-6>y alquinilo de C<2-6>; en donde -T0, alquilo de C<1-6>, alquenilo de C<2-6>y alquinilo de C<2-6>se sustituyen opcionalmente con uno o más -Rx2, que son el mismo o diferente y en donde alquilo de C<1-6>, alquenilo de C<2-6>y alquinilo de C<2-6>son opcionalmente interrumpidos por uno o más grupos seleccionados del grupo que consiste en -T0-, -C(O)O-, -O-, -C(O)-, -C(O)N(Rx3)-, -S(O)2N(Rx3)-, -S(O)N(Rx3)-, -S(O)2-, -S(O)-, -N(Rx3)S(O)2N(Rx3a)-, -S-, -N(Rx3)-, -OC(ORx3)(Rx3a)-, -N(Rx3)C(O)N(Rx3a)- y -OC(O)N(Rx3)-;
cada -Rx1, -Rx1a, -Rx1b, -Rx2, -Rx3, -Rx3a se selecciona de forma independiente del grupo que consiste en -H, halógeno, alquilo de C<1-6>, alquenilo de C<2-6>y alquinilo de C<2-6>;
cada T0 se selecciona de forma independiente del grupo que consiste en fenilo, naftilo, indenilo, indanilo, tetralinilo, cicloalquilo de C<3-10>, heterociclilo de 3 a 10 miembros y heterobiciclilo de 8 a 10 miembros; en donde cada T0 se sustituye de forma independiente por uno o más -Rx2, que son iguales o diferentes.
Preferiblemente, un máximo de 6 átomos de H de una molécula sustituida opcionalmente se sustituyen de forma independiente por un sustituto, por ejemplo, 5 átomos de H se sustituyen de forma independiente por un sustituto, 4 átomos de H se sustituyen de forma independiente por un sustituto, 3 átomos de H se sustituyen de forma independiente por un sustituto, 2 átomos de H son reemplazados de forma independiente por un sustituto, o 1 átomo de H es reemplazado por un sustituto.
El término “interrumpido” significa que una fracción se inserta entre dos átomos de carbono o - si la inserción es en uno de los extremos de la fracción - entre un carbono o heteroátomo y un átomo de hidrógeno, preferiblemente entre un átomo de carbono y un átomo de hidrógeno.
Tal como se utiliza en el presente documento, el término "alquilo de C<1-4>" solo o en combinación significa una fracción de alquilo de cadena recta o ramificada que tiene de 1 a 4 átomos de carbono. Si está presente al final de una molécula, ejemplos de alquilo de C<1-4>de cadena recta o ramificado son metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, secbutilo y terc-butilo. Cuando dos fracciones de una molécula están unidas por el alquilo de C<1-4>, entonces los ejemplos para tales grupos alquilo de C<1-4>son -CH<2>-, -CH<2>-CH<2>-, -CH(CH3)-, -CH<2>-CH<2>-CH<2>-, -CH(C2H5)-, -C(CH3)2-. Cada hidrógeno de un carbono alquilo de C<1-4>puede ser reemplazado opcionalmente por un sustituto como se definió anteriormente. Opcionalmente, un alquilo de C<1-4>puede ser interrumpido por una o más fracciones como se define a continuación.
Tal como se utiliza en el presente documento, el término "alquilo de C<1-6>" solo o en combinación significa una fracción de alquilo de cadena recta o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono. Si están presentes al final de una molécula, ejemplos de grupos alquilo de C<1-6>ramificados y de cadena recta son metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, n-pentilo, 2-metilbutilo, 2,2-dimetilpropilo, n-hexilo, 2-metilpentilo, 3-metilpentilo, 2,2-dimetilbutilo, 2,3-dimetilbutilo y 3,3-dimetilpropilo. Cuando dos fracciones de una molécula están unidas por el alquilo de C<1-6>, entonces los ejemplos para tales grupos alquilo de C<1-6>son -CH<2>-, -CH<2>-CH<2>-, -CH(CH3)-, -CH<2>-CH<2>-CH<2>-, -CH(C2H5)- y -C(CH3)2-. Cada átomo de hidrógeno de un carbono de C<1-6>puede ser reemplazado opcionalmente por un sustituto como se definió anteriormente. Opcionalmente, un alquilo de C<1-6>puede ser interrumpido por una o más fracciones como se define a continuación.
Por consiguiente, “alquilo de C<1-10>”, "alquilo de C<1-20>” o “alquilo de C<1-50>” significa una cadena de alquilo que tiene 1 a 10, 1 a 20 o 1 a 50 átomos de carbono, respectivamente, en donde cada átomo de hidrógeno del carbono C<1-10>, C<1-20>o C<1-50>puede sustituirse opcionalmente por un sustituto tal como se ha definido anteriormente. Opcionalmente, un alquilo de C<1><10>o Ci-50 puede ser interrumpido por una o más fracciones como se define a continuación.
Como se utiliza en el presente documento, el término “alquenilo de C<2-6>” solo o en combinación significa una fracción de hidrocarburo ramificada o de cadena recta que comprende al menos un doble enlace carbono-carbono que tiene de 2 a 6 átomos de carbono. Si está presente al final de una molécula, los ejemplos son -CH=CH<2>, -CH=CH-CH<3>, -CH<2>-CH=CH<2>, -CH=CHCH<2>-CH<3>y -CH=CH-CH=CH<2>. Cuando dos fracciones de una molécula están unidas por el grupo alquenilo de C<2>-6, entonces un ejemplo para tal alquenilo de C<2-6>es -CH=CH-. Cada átomo de hidrógeno de una fracción de alquenilo de C<2-6>puede ser reemplazado opcionalmente por un sustituto como se definió anteriormente. Opcionalmente, un alquenilo de C<2-6>puede ser interrumpido por una o más fracciones como se define a continuación.
Por consiguiente, el término "alquenilo de C<2-10>", "alquenilo de C<2-20>” o “alquenilo de C<2-50>” , solo o en combinación, significa una fracción de hidrocarburo ramificada o de cadena recta que comprende al menos un doble enlace carbono-carbono que tiene 2 a 10, 2 a 20 o 2 a 50 átomos de carbono. Cada átomo de hidrógeno de un alquenilo de C<2-10>, alquenilo de C<2>-<20>o grupo alquenilo de C<2-50>puede ser reemplazado opcionalmente por un sustituto como se definió anteriormente. Opcionalmente, un alquenilo de C<2-10>, alquenilo de C<2-20>o alquenilo de C<2-50>puede ser interrumpido por una o más fracciones como se define a continuación.
Como se utiliza en el presente documento, el término “alquinilo de C<2-6>” solo o en combinación significa una fracción de hidrocarburo ramificada o de cadena recta que comprende al menos un triple enlace carbono-carbono que tiene de 2 a 6 átomos de carbono. Si está presente al final de una molécula, los ejemplos son -C=CH, -CH<2>-C=CH, CH<2>-CH<2>-C=CH y CH2-C=C-CH3. Cuando dos partes de una molécula están unidas por el grupo alquinilo, entonces un ejemplo es -C=C-. Cada átomo de hidrógeno de una fracción de alquinilo de C<2-6>puede ser reemplazado opcionalmente por un sustituto como se definió anteriormente. Opcionalmente, pueden tener lugar uno o más enlaces dobles. Opcionalmente, un alquinilo de C<2-6>puede ser interrumpido por una o más fracciones como se define a continuación.
Por consiguiente, como se utiliza en este documento, el término “alquinilo de C<2-10>” , “alquinilo de C<2-20>” o “alquinilo de C<2>-<50>” , solo o en combinación, significa una fracción de hidrocarburo ramificada o de cadena recta que comprende al menos un triple enlace carbono-carbono que tiene 2 a 10, 2 a 20 o 2 a 50 átomos de carbono, respectivamente. Cada átomo de hidrógeno de un alquinilo de C<2-10>, alquinilo de C<2-20>o grupo alquenilo de C<2-50>puede ser reemplazado opcionalmente por un sustituto como se definió anteriormente. Opcionalmente, pueden tener lugar uno o más enlaces dobles. Opcionalmente, un alquinilo de C<2-10>, alquinilo de C<2-20>o alquinilo de C<2-50>puede ser interrumpido por una o más fracciones como se define a continuación.
Como se mencionó anteriormente, un alquilo de C<1-4>, alquilo de C<1-6>, alquilo de C<1-10>, alquilo de C<1-20>, alquilo de C<1-50>, alquenilo de C<2-6>, alquenilo de C<2-10>, alquenilo de C<2-20>, alquenilo de C<2-50>, alquinilo de C<2-6>, alquinilo de C<2-10>, alquenilo de C<2-20>o alquinilo de C<2-50>pueden ser interrumpidos opcionalmente por una o más fracciones que se seleccionan preferentemente del grupo que consiste en
en donde
las líneas discontinuas indican la fijación al resto de la fracción o reactivo; y
-R y -Ra son independientes entre sí seleccionados del grupo que consiste en -H, metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo y hexilo.
Tal como se utiliza en el presente documento, el término “cicloalquilo de C<3-10>” significa una cadena de alquilo cíclica que tiene de 3 a 10 átomos de carbono, que pueden estar saturados o no saturados, por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, ciclohexenilo, cicloheptilo, ciclooctilo, ciclononilo o ciclodecilo. Cada átomo de hidrógeno de un carbono cicloalquilo de C<3-10>puede ser reemplazado opcionalmente por un sustituto como se definió anteriormente. El término “cicloalquilo de C<3-10>” también incluye biciclos puenteados como norbornano o norborneno.
El término “carbopoliciclilo de 8 a 30 miembros” o “carbopoliciclo de 8 a 30 miembros” significa una fracción cíclica de dos o más anillos con átomos de 8 a 30 anillos, donde dos anillos vecinos comparten al menos un átomo de anillo y que puede contener hasta el número máximo de enlaces dobles (anillo aromático o no aromático que está total, parcial o insaturado). Preferiblemente un carbopoliciclilo de 8 a 30 miembros significa una fracción cíclica de dos, tres, cuatro o cinco anillos, más preferiblemente de dos, tres o cuatro anillos.
Como se utiliza en el presente documento, el término “heterociclilo de 3 a 10 miembros” o “heterociclo de 3 a 10 miembros” significa un anillo con 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 o 10 átomos de anillo que pueden contener hasta el número máximo de enlaces dobles (anillo aromático o no aromático que es total, parcial o insaturado) en donde al menos un átomo de anillo hasta 4 átomos de anillo son reemplazados por un heteroátomo seleccionado del grupo que consiste en azufre (incluidos -S(O)-, -S(O)<2>-), oxígeno y nitrógeno (incluidos =N(O)-) y en donde el anillo está enlazado al resto de la molécula a través de un átomo de carbono o nitrógeno. Los ejemplos para los heterociclos de 3- a 10- miembros incluyen, entre otros, la azitridina, oxirano, tiirano, azirina, oxireno, tiireno, azetidina, oxetano, tietano, furano, tiofeno, pirrol, pirrolina, imidazol, imidazolina, pirazol, pirazolina, oxazol, oxazolina, isoxazol, isoxazolina, tiazol, tiazolina, isotiazol, isotiazolina, tiadiazol, tiadiazolina, tetrahidrofurano, tetrahidrotiofeno, pirrolidina, imidazolidina, pirazolidina, oxazolidina, isoxazolidina, tiazolidina, isotiazolidina, tiadiazolidina, sulfolano, pirano, dihidropirano, tetrahidropirano, imidazolidina, piridina, piridazina, pirazina, pirimidina, piperazina, piperidina, morfolina, tetrazol, triazol, triazolidina, tetrazolidina, diazepano, azepina y homopiperazina. Cada átomo de hidrógeno de un grupo heterociclilo de 3 a 10 miembros o heterocíclico de 3 a 10 miembros puede ser reemplazado por un sustituto como se define a continuación.
Como se utiliza en el presente documento, el término “heterobiciclilo de 8 a 11 miembros” o “heterobiciclo de 8 a 11 miembros” significa un anillo con 8 a 11 átomos de anillo que pueden contener hasta el número máximo de enlaces dobles (anillo aromático o no aromático que es total, parcial o insaturado) en donde al menos un átomo de anillo hasta 6 átomos de anillo son reemplazados por un heteroátomo seleccionado del grupo que consiste en azufre (incluidos -S(O)-, -S(O)<2>-), oxígeno y nitrógeno (incluidos =N(O)-) y en donde el anillo está enlazado al resto de la molécula a través de un átomo de carbono o nitrógeno. Ejemplos para un heterobicociclo de 8 a 11 miembros son indol, indolina, benzofurano, benzotiofeno, benzoxazol, benzisoxazol, benzotiazol, benzisotiazol, benzimidazol, benzimidazolina, quinolina, quinazolina, dihidroquinazolina, quinolina, dihidroquinolina, tetrahidroquinolina, decahidroquinolina, isoquinolina, decahidroisoquinolina, tetrahidroisoquinolina, dihidroisoquinolina, benzazepina, purina y pteridina. El término heterobicociclo de 8 a 11 miembros también incluye estructuras espirales de dos anillos como 1,4-dioxa-8-azaspiro[4.5] decano o heterociclos puenteados como 8-aza-biciclo[3.2.1]octano. Cada átomo de hidrógeno de un heterobiciclilo de 8 a 11 miembros o un carbono heterobiciclo de 8 a 11 miembros puede ser reemplazado por un sustituto como se define a continuación.
De modo parecido, el término “heteropoliciclilo de 8 a 30 miembros” o “heteropoliciclo de 8 a 30 miembros” significa un anillo con 8 a 30 átomos de anillo que pueden contener hasta el número máximo de enlaces dobles (anillo aromático o no aromático que es total, parcial o insaturado) en donde al menos un átomo de anillo hasta 10 átomos de anillo son reemplazados por un heteroátomo seleccionado del grupo que consiste en azufre (incluidos -S(O)-, -S(O)<2>-), oxígeno y nitrógeno (incluidos =N(O)-) y en donde el anillo está enlazado al resto de la molécula a través de un átomo de carbono o nitrógeno.
Se entiende que la frase “el par Rx/Ry se une junto con el átomo al que están unidos para formar un cicloalquilo de C<3-10>o un heterociclilo de 3 a 10 miembros” en relación con una fracción de la estructura.
significa que Rx y Ry forman la siguiente estructura:
en donde R es cicloalquilo de C<3-10>o heterociclilo de 3 a 10 miembros.
También se entiende que la frase “el par Rx/Ry se junta con los átomos a los que están unidos para formar un anillo A” en relación con una fracción de la estructura
significa que Rx y Ry forman la siguiente estructura:
Como se utiliza en el presente documento, “halógeno” significa fluoro, cloro, bromo o yodo. Generalmente se prefiere que el halógeno sea fluoro o cloro.
En general, el término “comprende” o “que comprende” también abarca “consiste en” o “que consiste en”.
Se entiende que experimentar con humanos está sujeto a reglas estrictas. Por lo tanto, puede ser necesario un sistema de ensayo más fácilmente accesible en forma de modelo animal para determinar la dosis de PTH 1-84 necesaria para mantener el calcio sérico dentro de los niveles normales en sujetos que de otro modo serían hipocalcémicos, que en humanos se refiere preferentemente a un nivel de calcio ajustado a albúmina sérica mayor que 8,5 mg/dL y menor que 10,5 mg/dL con un nivel óptimo de 9,5 mg/dL que corresponde a un intervalo de 2,125 a 2,625 nmol/L con un óptimo de 2,375 nmol/L. Uno de estos modelos animales son ratas tiroparatiroidectomizadas (TPTX). Las ratas sometidas a tiroparatiroidectomía son incapaces de producir la hormona paratiroidea, PTH, el principal regulador de la homeostasis del calcio y en consecuencia desarrollarán hipocalcemia.
Sin embargo, también se entiende que los niveles séricos de calcio pueden variar entre diferentes especies, como entre humanos y ratas, por lo que para lograr resultados comparables, los valores deben ajustarse para acomodar estas diferencias entre especies. Por lo tanto, cuando se utilizan estos modelos animales, es necesario determinar primero los niveles normales de calcio sérico de la especie para un sexo y edad dados. Por ejemplo, Watchom (Biochem J. 1933; 27(6): 1875-1878) proporciona el intervalo normal de calcio sérico (no ajustado) de ratas macho de 10,29 a 13,16 mg/dL y de 9,61 a 14,04 mg/dL para ratas hembra. Preferiblemente, el intervalo de calcio sérico normal se determina como una concentración de calcio sérico por encima del intervalo inferior de lo normal, por ejemplo, por encima de 9,6 mg/dL (no ajustado) para ratas hembra, incluso más preferiblemente para ratas hembra de 13 a 22 semanas. Preferiblemente, el intervalo de calcio sérico normal se determina como una concentración de calcio sérico por debajo del intervalo superior de lo normal, por ejemplo, por debajo de 14 mg/dL (no ajustado) para ratas hembra, incluso más preferiblemente para ratas hembra de 13 a 22 semanas.
En consecuencia, cuando se somete a ratas hembra a tiroparatiroidectomía para obtener ratas TPTX, el intervalo normal a apuntar con el tratamiento sería mayor que 9,6 mg/dL (no ajustado) y preferiblemente inferior a 14 mg/dL (no ajustado) en tales animales de 13 a 22 semanas.
La composición farmacéutica para el uso de la presente invención se administra con frecuencia no mayor que una vez cada 24 horas, como cada 24 horas, cada 48 horas, cada 72 horas, cada 96 horas, cada 120 horas, cada 1 horas, cada 1 año, cada 1 año. cada 144 horas, una vez a la semana, una vez cada dos semanas. Preferiblemente, la administración de la composición farmacéutica de la presente invención se produce en múltiplos de 24 horas, es decir, cada N veces 24 horas, mientras que N es un entero seleccionado del grupo que consiste en 1,2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 y 14.
En una realización, la composición farmacéutica para el uso de la presente invención se administra una vez cada 24 horas.
En otra realización, la composición farmacéutica para el uso de la presente invención se administra una vez cada 48 horas.
En otra realización, la composición farmacéutica para el uso de la presente invención se administra una vez cada 72 horas.
En otra realización, la composición farmacéutica para el uso de la presente invención se administra una vez cada 96 horas.
En otra realización, la composición farmacéutica para el uso de la presente invención se administra una vez cada 120 horas.
En otra realización, la composición farmacéutica para el uso de la presente invención se administra una vez cada 144 horas.
En otra realización, la composición farmacéutica para el uso de la presente invención se administra una vez por semana.
En la presente invención PTH 1-84 se administra cada 24 horas. Esto significa que si la composición farmacéutica que comprende el compuesto de PTH de liberación controlada se administra cada 24 horas, tanto la composición farmacéutica que comprende el compuesto de PTH de liberación controlada como PTH 1-84 se administran con la misma frecuencia. Si la composición farmacéutica que comprende el compuesto de PTH de liberación controlada se administra con intervalos de más de 24 horas, PTH 1-84 se administra más de una vez dentro del intervalo entre dos administraciones consecutivas de la composición farmacéutica que comprende el compuesto de PTH de liberación controlada. En tal caso, la cantidad total de PTH1-84 se calcula a partir de todas las administraciones ocurridas en dicho intervalo entre dos administraciones consecutivas de la composición farmacéutica que comprende el compuesto de PTH de liberación controlada de la presente invención para obtener la base para determinar la dosis equivalente molar del compuesto de PTH de liberación controlada.
La composición farmacéutica para el uso de la presente invención se administra por inyección subcutánea.
Se entiende que el modo de administración del compuesto de PTH de liberación controlada y el modo de administración del PTH 1-84 son idénticos, es decir, si el PTH 1-84 se administra por inyección subcutánea, también el compuesto de PTH de liberación controlada se administra por inyección subcutánea.
En una realización, la composición farmacéutica para el uso de la presente invención se administra con un inyector de bolígrafo.
En la presente invención la composición farmacéutica para el uso de la presente invención se administra no más frecuente que cada 24 horas con una dosis del compuesto de PTH de liberación controlada que corresponde a no mayor que el 40 % de la dosis molar equivalente de PTH 1-84 requerida para mantener el calcio sérico dentro de un intervalo normal, por encima de 8,5 mg/dL, en humanos durante un período de 24 horas. La composición farmacéutica para el uso de la presente invención se administra con una dosis del compuesto de PTH de liberación controlada que corresponde a no mayor que el 40 %, incluso más preferiblemente con una dosis del compuesto de PTH de liberación controlada que corresponde a no mayor que el 35 % y más preferiblemente con una dosis del compuesto de PTH de liberación controlada que corresponde a no mayor que el 30 % de la dosis equivalente molar de PTH 1-84 requerida para mantener el calcio sérico dentro el intervalo normal, por encima de 8,5 mg/dL, en humanos durante un período de 24 horas.
Preferentemente, el compuesto PTH comprende una molécula PTH o fracción PTH que tiene la secuencia de SEQ ID NO:47, SEQ ID NO:48, SEQ ID NO:49, SEQ ID NO:50, SEQ ID NO:51, SEQ ID NO:52, SEQ ID NO:53, SEQ ID NO:54, SEQ ID NO:55, SEQ ID NO:107, SEQ ID NO:108, SEQ ID NO:109, SEQ ID NO:110, SEQ ID NO:111, SEQ ID NO:112, SEQ ID NO:113, SEQ ID NO:114 o SEQ ID NO:115. Más preferiblemente la molécula de PTH o la fracción de PTH tiene la secuencia de SEQ ID NO:50, SEQ ID NO:51, SEQ ID NO:52, SEQ ID NO:110, SEQ ID NO:111 o SEQ ID NO:112. En una realización, la molécula de PTH o fracción de PTH tiene la secuencia de SEQ ID NO:50.
En otra realización, la molécula de PTH o fracción de PTH tiene la secuencia de SEQ ID NO:52.
En otra realización, la molécula de PTH o fracción de PTH tiene la secuencia de SEQ ID NO:110.
En otra realización, la molécula de PTH o fracción de PTH tiene la secuencia de SEQ ID NO:111.
En otra realización, la molécula de PTH o fracción de PTH tiene la secuencia de SEQ ID NO:112.
Más preferiblemente la molécula de PTH o la fracción de PTH tiene la secuencia de SEQ ID NO:51.
En una realización, el compuesto de PTH de liberación controlada es soluble en agua.
En una realización tal compuesto de PTH soluble en agua de liberación controlada es un compuesto de la fórmula (Ia) o (Ib) o una sal farmacéutica aceptable de la misma
<d>-J<l>-<l>-<z>)
(Ib),
en donde
- D es una fracción de PTH;
- L1- es una fracción de enlace de profármaco reversible y covalentemente conectado a la fracción PTH -D a través de un grupo funcional de PTH;
- L2- es un enlace químico sencillo o una fracción espaciadora;
- Z es un polímero a base de PEG;
x es un entero seleccionado del grupo que consiste en 1,2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15 y 16; y y es un entero seleccionado del grupo que consiste en 1,2, 3, 4 y 5;
en donde -L1- es de la fórmula (II)
en donde la línea discontinua indica la fijación a un nitrógeno de -D;
-X- se selecciona del grupo que consiste en -C(R4R4a)-; -N(R4)-; -O-; -C(R4R4a)-C(R5R5a)-; -C(R5R5a)-C(R4R4a)-; -C(R4R4a)-N(R6)-; -N(R6)-C(R4R4a)-; -C(R4R4a)-O-; -O-C(R4R4a)-; y -C(R7R7a)-;
X1 se selecciona del grupo que consiste en C; y S(O);
-X2- se selecciona del grupo que consiste en -C(R8R8a)-; y -C(R8R8a)-C(R9R9a)-;
=X3 se selecciona del grupo que consiste en =O; =S; y =N-CN;
-R1, -R1a, -R2, -R2a, -R4, -R4a, -R5, -R5a, -R6, -R8, -R8a, -R9 y -R9a se seleccionan de forma independiente del grupo que consiste en -H; y alquilo de C<1-6>;
-R3 y -R3a se seleccionan de forma independiente del grupo que consiste en -H; y alquilo de C<1-6>, siempre que en el caso de que uno de -R3 y -R3a o ambos sean distintos de -H, estén conectados a N a la que están unidos a través de un átomo de carbono hibridado sp3;
-R7 se selecciona del grupo que consiste en -N(R10R10a); y -NR10-(C=O)-R11;
-R7a, -R10, -R10a y -R11 son independientes entre sí seleccionados del grupo que consiste en -H; y alquilo de C<1-6>; opcionalmente, uno o varios de los pares -R1a/-R4a, -R1a/-R5a, -R1a/-R7a, -R4a/-R5a y -R8a/-R9a forman un enlace químico;
opcionalmente, uno o más de los pares -R1/-R1a, -R2/-R2a, -R4/-R4a, -R5/-R5a, -R8/-R8a y -R9/-R9a se unen con el átomo al que se unen para formar un cicloalquilo de C<3-10>; o heterociclilo de 3 a 10 miembros; opcionalmente, uno o más de los pares -R1/-R4, -R1/-R5, -R1/-R6, -R1/-R, -R4/-R5, -R4/-R6, -R8/-R9 y -R2/-R3 se unen con los átomos a los que están unidos para formar un anillo A;
opcionalmente, -R3/-R3a se unen con el átomo de nitrógeno al que se unen para formar un heterociclo de 3 a 10 miembros;
A se selecciona del grupo que consiste en fenilo; naftilo; indenilo; indanilo; tetralinilo; cicloalquilo de C<3-10>; heterociclilo de 3 a 10 miembros; y heterobiciclilo de 8 a 11 miembros; y
en donde -L1- se sustituye por -L2-Z y en donde -L1- se sustituye opcionalmente, siempre que el hidrógeno marcado con el asterisco en la fórmula (II) no se sustituya por -L2-Z o un sustituto;
de la cual se libera al menos una fracción de Pt H con una vida media de liberación en tampón acuoso con un pH de 7,4 y a 37 °C de al menos 12 horas.
Se entiende que los compuestos de la fórmula (Ia) y (Ib) son profármacos de PTH solubles en agua.
Preferentemente, -D tiene la secuencia de SEQ ID NO:47, SEQ ID NO:48, SEQ ID NO:49, SEQ ID NO:50, SEQ ID NO:51, SEQ ID NO:52, SEQ ID NO:53, SEQ ID NO:54, SEQ ID NO:55, SEQ ID NO:107, SEQ ID NO:108, SEQ ID NO:109, SEQ ID NO:110, SEQ ID NO:111, SEQ ID NO:112, SEQ ID NO:113, SEQ ID NO:114 o SEQ ID NO:115. Más preferiblemente -D de SEQ ID NO:50, SEQ ID NO:51, SEQ ID NO:52, SEQ ID NO:110, SEQ ID NO:111 o SEQ ID NO:112.
En una realización -D tiene la secuencia de SEQ ID NO:50.
En otra realización -D tiene la secuencia de SEQ ID NO:52.
En otra realización -D tiene la secuencia de SEQ ID NO:110.
En otra realización -D tiene la secuencia de SEQ ID NO:111.
En otra realización -D tiene la secuencia de SEQ ID NO:112.
Más preferentemente, -D tiene la secuencia de SEQ ID NO:51.
La fracción -L1- se conjuga a un grupo funcional de la cadena lateral de un residuo de aminoácido de -D, al grupo funcional amino del extremo N-terminal o al funcional carboxilo del extremo C-terminal de -D o a un átomo de nitrógeno en la cadena espina del polipéptido de -D. La unión al extremo N-terminal o al extremo C-terminal puede ser directamente a través del correspondiente grupo funcional de amina o carboxilo, respectivamente, o indirectamente en donde una fracción espaciadora se conjuga primero con el grupo funcional de amina o carboxilo al que se conjuga la fracción espaciadora -L1-.
Preferiblemente, el residuo de aminoácidos de PTH al que se conjuga -L1- comprende un grupo funcional seleccionado del grupo que consiste en ácido carboxílico, amina primaria y secundaria, maleimida, tiol, ácido sulfónico, carbonato, carbamato, hidroxilo, aldehído, cetona, hidracina, isocianato, isotiocianato, ácido fosfórico, ácido fosfónico, haloacetil, haluro de alquilo, acrílico, fluoruro de arilo, hidroxilamina, sulfato, disulfuro, sulfona de vinilo, cetona de vinilo, diazoalcano, oxirano, guanidina y aziridina. Aún más preferiblemente, el residuo de aminoácidos de PTH al que se conjuga -L1-comprende un grupo funcional seleccionado del grupo que consiste en hidroxilo, amina primaria y secundaria y guanidina. Aún más preferiblemente, el residuo de aminoácidos de PTH al que se conjuga -L1- comprende un grupo funcional de amina primaria o secundaria. Aún más preferiblemente, el residuo de aminoácidos de PTH al que se conjuga -L1-comprende un grupo funcional de amina primaria.
Si la fracción -L1- se conjuga a un grupo funcional de la cadena lateral de un residuo de aminoácido de PTH dicho residuo de aminoácido se selecciona del grupo que consiste en residuos de aminoácidos proteinogénicos y residuos de aminoácidos no proteinogénicos.
En una realización -L1- se conjuga a un grupo funcional de la cadena lateral de un residuo de aminoácido no proteinogénico de PTH. Se entiende que dicho aminoácido no proteinogénico no se encuentra en la secuencia de PTH natural o fracciones de la misma y que solo puede estar presente en variantes y derivados de PTH.
En otra realización -L1- se conjuga a un grupo funcional de la cadena lateral de un residuo de aminoácido no proteinogénico de PTH. Preferiblemente dicho aminoácido se selecciona del grupo que consiste en histidina, lisina, triptófano, serina, treonina, tirosina, ácido aspártico, ácido glutámico y arginina. Aún más preferiblemente dicho aminoácido se selecciona del grupo que consiste en lisina, ácido aspártico, arginina y serina. Aún más preferiblemente dicho aminoácido se selecciona del grupo que consiste en lisina, arginina y serina.
En una realización -L1- se conjuga a un grupo funcional de la cadena lateral de una histidina de PTH.
En otra realización -L1- se conjuga a un grupo funcional de la cadena lateral de una lisina de PTH.
En otra realización -L1- se conjuga a un grupo funcional de la cadena lateral de un triptófano de PTH.
En otra realización -L1- se conjuga a un grupo funcional de la cadena lateral de una serina de PTH.
En otra realización -L1- se conjuga a un grupo funcional de la cadena lateral de una treonina de PTH.
En otra realización -L1- se conjuga a un grupo funcional de la cadena lateral de una tirosina de PTH.
En otra realización -L1- se conjuga a un grupo funcional de la cadena lateral de un ácido aspártico de PTH.
En otra realización -L1- se conjuga a un grupo funcional de la cadena lateral de un ácido glutámico de PTH.
En otra realización -L1- se conjuga a un grupo funcional de la cadena lateral de una arginina de PTH.
Se entiende que no todas las fracciones de PTH pueden comprender todos estos residuos de aminoácidos.
En una realización preferida -L1- se conjuga con el grupo funcional amino del extremo N-terminal de PTH ya sea directamente a través del grupo funcional de amina correspondiente o indirectamente en donde una fracción espaciadora se conjuga primero con el grupo funcional de amina a la que se conjuga la fracción espaciadora -L1-. Incluso más preferiblemente, -L1- se conjuga directamente con el grupo funcional amino del extremo N-terminal de PTH.
En una realización igualmente preferida -L1- se conjuga con el grupo funcional amino del extremo C-terminal de PTH ya sea directamente a través del grupo funcional carboxilo correspondiente o indirectamente en donde una fracción espaciadora se conjuga primero con el grupo funcional carboxilo a la que se conjuga la fracción espaciadora -L1-.
Más preferiblemente, -L1- se conjuga directamente con el grupo funcional amino del extremo N-terminal de PTH.
El fracción -L1- se puede conectar a -D a través de cualquier tipo de acoplamiento, siempre que sea reversible. Preferiblemente, -L1- se conecta a -D a través de un enlace seleccionado del grupo que consiste en amida, éster, carbamato, acetal, aminal, imina, oxima, hidrazona, disulfuro y acilguanidina. Incluso más preferiblemente -L1- se conecta a -D a través de un enlace seleccionado del grupo que consiste en amida, éster, carbamato y acilguanidina. Se entiende que algunos de estos enlaces no son reversiblesper se,pero que en la invención actual los grupos cercanos comprendidos en -L1- hacen estos enlaces reversibles.
En una realización -L1- está conectado a -D a través de un enlace éster.
En otra realización -L1- está conectado a -D a través de un enlace carbamato.
En otra realización -L1- está conectado a -D a través de una acilguanidina.
En una realización preferida -L1- está conectado a -D a través de un enlace amida.
La fracción -L1- es un enlazador profármaco reversible del cual el fármaco, es decir, PTH, se libera en su forma libre, es decir, es un enlazador profármaco sin trazo. Los enlazadores profármaco adecuados son conocidos en el arte, como, por ejemplo, las fracciones de enlace reversible de profármacos divulgadas en los documentos WO 2005/099768 A2, WO2006/136586 A2, WO2011/089216 A1 y WO 2013/024053 A1.
En otra realización -L1- es un enlace profármaco reversible como se describe en WO 2011/012722 A1, WO 2011/089214 A1 , WO 2011/089215 A1, WO 2013/024052 A1 y WO 2013/160340 A1.
El fracción -L1- se divulga en el documento WO 2009/095479 A2. En consecuencia, la fracción -L1- es de la fórmula (II):
en donde la línea discontinua indica la unión a un nitrógeno, hidroxilo o tiol de -D que es una fracción de PTH;
-X- se selecciona del grupo que consiste en -C(R4R4a)-; -N(R4)-; -O-; -C(R4R4a)-C(R5R5a)-; -C(R5R5a)-C(R4R4a)-; -C(R4R4a)-N(R6)-; -N(R6)-C(R4R4a)-; -C(R4R4a)-O-; -O-C(R4R4a)-; y -C(R7R7a)-;
X1 se selecciona del grupo que consiste en C; y S(O);
-X2- se selecciona del grupo que consiste en -C(R8R8a)-; y -C(R8R8a)-C(R9R9a)-;
=X3 se selecciona del grupo que consiste en =O; =S; y =N-CN;
-R1, -R1a, -R2, -R2a, -R4, -R4a, -R5, -R5a, -R6, -R8, -R8a, -R9 y -R9a se seleccionan de forma independiente del grupo que consiste en -H; y alquilo de C<1-6>;
-R3 y -R3a se seleccionan de forma independiente del grupo que consiste en -H; y alquilo de C<1-6>, siempre que en el caso de que uno de -R3 y -R3a o ambos sean distintos de -H, estén conectados a N a la que están unidos a través de un átomo de carbono hibridado sp3;
-R7 se selecciona del grupo que consiste en -N(R10R10a); y -NR10-(C=O)-R11;
-R7a, -R10, -R10a y -R11 son independientes entre sí seleccionados del grupo que consiste en -H; y alquilo de C<1-6>; opcionalmente, uno o varios de los pares -R1a/-R4a, -R1a/-R5a, -R1a/-R7a, -R4a/-R5a y -R8a/-R9a forman un enlace químico;
opcionalmente, uno o más de los pares -R1/-R1a, -R2/-R2a, -R4/-R4a, -R5/-R5a, -R8/-R8a y -R9/-R9a se unen con el átomo al que se unen para formar un cicloalquilo de C<3-10>; o heterociclilo de 3 a 10 miembros; opcionalmente, uno o más de los pares -R1/-R4, -R1/-R5, -R1/-R6, -R1/-R, -R4/-R5, -R4/-R6, -R8/-R9 y -R2/-R3 se unen con los átomos a los que están unidos para formar un anillo A;
opcionalmente, R3/R3a se unen con el átomo de nitrógeno al que se unen para formar un heterociclo de 3 a 10 miembros;
A se selecciona del grupo que consiste en fenilo; naftilo; indenilo; indanilo; tetralinilo; cicloalquilo de C<3-10>; heterociclilo de 3 a 10 miembros; y heterobiciclilo de 8 a 11 miembros; y
en donde -L1- se sustituye por -L2-Z y en donde -L1- se sustituye opcionalmente, siempre que el hidrógeno marcado con el asterisco en la fórmula (II) no se sustituya por -L2-Z o un sustituto;
en donde
-L2- es un enlace químico sencillo o un espaciador;
-Z es un portador soluble en agua.
Preferiblemente -L1- de la fórmula (II) se sustituye por una fracción -L2-Z.
En una realización -L1- de la fórmula (II) no se sustituye más.
Se entiende que si -R3/-R3a de la fórmula (II) se unen junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un heterociclo de 3 a 10 miembros, solo se pueden formar estos heterociclos de 3 a 10 miembros en los que los átomos directamente unidos al nitrógeno son átomos de carbono hibridados sp3. En otras palabras, tal heterociclo de 3 a 10 miembros formado por -R3/-R3a junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos tiene la siguiente estructura:
en donde
la línea discontinua indica la asociación al resto de -L1-;
el anillo comprende de 3 a 10 átomos que comprenden al menos un nitrógeno; y
r# y r## representan un átomo de carbono hibridado sp3.
También se entiende que el heterociclo de 3 a 10 miembros además puede ser sustituido.
Las realizaciones ejemplares de heterociclos adecuados de 3 a 10 miembros formados por -R3/-R3a de la fórmula (II) junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos son las siguientes:
en donde
las líneas discontinuas indican la unión al resto de la molécula; y
-R se selecciona del grupo que consiste en -H y alquilo de C<1>-<6>.
-L1- de la fórmula (II) puede sustituirse opcionalmente. En general, puede utilizarse cualquier sustituto en la medida en que no se vea afectado el principio de escisión, es decir, no se sustituya el hidrógeno marcado con el asterisco en la fórmula (II) y no se sustituya el nitrógeno de la fracción
de la fórmula (II) sigue siendo parte de una amina primaria, secundaria o terciaria, es decir, -R3 y -R3a son independientes entre sí -H o están conectados a -N< a través de un átomo de carbono hibridado sp3.
En una realización -R1 o -R1a de la fórmula (II) se sustituye por -L2-Z. En otra realización -R2 o -R2a de la fórmula (II) se sustituye por -L2-Z. En otra realización -R3 o -R3a de la fórmula (II) se sustituye por -L2-Z. En otra realización -R4 de la fórmula (II) se sustituye por -L2-Z. En otra realización -R5 o -R5a de la fórmula (II) se sustituye por -L2-Z. En otra realización -R6 de la fórmula (II) se sustituye por -L2-Z. En otra realización -R7 o -R7a de la fórmula (II) se sustituye por -L2-Z. En otra realización -R8 o -R8a de la fórmula (II) se sustituye por -L2-Z. En otra realización -R9 o -R9a de la fórmula (II) se sustituye por -L2-Z. En otra realización -R10 se sustituye por -L2-Z. En otra realización -R11 se sustituye por -L2-Z.
Preferiblemente, se selecciona -X- de la fórmula (II) del grupo formado por -C(R4R4a)-, -N(R4)- y -C(R7R7a)-. En una realización -X- de la fórmula (II) es -C(R4R4a)-.
En una realización preferida -X- de la fórmula (II) es -C(R7R7a)-.
Preferiblemente, -R7 de la fórmula (II) es -NR10-(C=O)-R11.
Preferiblemente, -R7a de la fórmula (II) se selecciona de -H, metilo y etilo. Preferiblemente -R7a de la fórmula (II) es -H. Preferiblemente, -R10 se selecciona entre -H, metilo y etilo. Preferiblemente -R10 es metilo.
Preferiblemente, -R11 se selecciona entre -H, metilo y etilo. Preferiblemente -R11 es -H.
Preferiblemente, -R11 se sustituye por -L2-Z o -L2-Z'.
En otra realización preferida -X- de la fórmula (II) es -N(R4)-.
Preferiblemente, -R4 se selecciona del grupo que consiste en -H, metilo y etilo. Preferiblemente, -R4 es -H.
Preferiblemente, X1 de la fórmula (II) es C.
Preferiblemente, =X3 de la fórmula (II) es =O.
Preferiblemente, -X2- de la fórmula (II) es -C(R8R8a)-.
Preferiblemente -R8 y -R8a de la fórmula (II) se seleccionan de forma independiente del grupo que consiste en -H, metilo y etilo. Más preferiblemente al menos uno de -R8 y -R8a de la fórmula (II) es -H. Aún más preferiblemente tanto -R8 y -R8a de la fórmula (II) son -H.
Preferiblemente -R1 y -R1a de la fórmula (II) se seleccionan de forma independiente del grupo que consiste en -H, metilo y etilo.
En una realización preferida al menos uno de -R1 y -R1a de la fórmula (II) es -H, más preferiblemente ambos, -R1 y -R1a de la fórmula (II) son -H.
En otra realización preferida al menos uno de -R1 y -R1a de la fórmula (II) es metilo, más preferiblemente ambos, -R1 y -R1a de la fórmula (II) son metilo.
Preferiblemente -R2 y -R2a de la fórmula (II) se seleccionan de forma independiente del grupo que consiste en -H, metilo y etilo. Más preferiblemente al menos uno de -R2 y -R2a de la fórmula (II) es -H. Aún más preferiblemente ambos, -R2 y -R2a de la fórmula (II) son -H.
Preferiblemente -R3 y -R3a de la fórmula (II) se seleccionan de forma independiente del grupo que consiste en -H, metilo, etilo, propilo y butilo.
En una realización preferida al menos uno de -R3 y -R3a de la fórmula (II) es metilo, más preferiblemente -R3 de la fórmula (II) es metilo y -R3a de la fórmula (II) es -H.
En otra realización preferida -R3 y -R3a de la fórmula (II) son ambos -H.
Preferiblemente, -D se conecta a -L1- a través de un nitrógeno formando un enlace amida.
En una realización preferida la fracción -L1- es de la fórmula (IIa-i):
en donde
la línea discontinua indica la unión a un nitrógeno de -D que es una fracción de PTH al formar un enlace amida; -R1, -R1a, -R2, -R2a, -R3, -R3a, -R7, -R7a y -X2- se utilizan como se define en la fórmula (II); y
en donde -L1- se sustituye por -L2-Z y en donde -L1- además se sustituye opcionalmente, siempre que el hidrógeno marcado con el asterisco en la fórmula (II) no se sustituya por -L2-Z o un sustituto.
Se entiende que en el caso de que uno de -R3, -R3a de la fórmula (IIa-i) o ambos sean distintos de -H están conectados a N a la que están unidos a través de un átomo de carbono hibridado sp3.
Preferiblemente -L1- de la fórmula (IIa-i) se sustituye por una fracción -L2-Z.
Preferiblemente la fracción -L1- de la fórmula (IIa-i) no se sustituye más.
Preferiblemente -R1 y -R1a de la fórmula (IIa-i) se seleccionan de forma independiente del grupo que consiste en -H, metilo y etilo. Más preferiblemente al menos uno de -R1 y -R1a de la fórmula (IIa-i) es -H. Aún más preferiblemente ambos, -R1 y -R1a de la fórmula (IIa-i) son -H.
Preferiblemente, -R7 de la fórmula (IIa-i) es -NR10-(C=O)-R11.
Preferiblemente, -R7a de la fórmula (IIa-i) se selecciona de -H, metilo y etilo. Más preferiblemente -R7a de la fórmula (IIa-i) es -H.
Preferiblemente, -R10 de la fórmula (IIa-i) se selecciona de -H, metilo y etilo. Preferiblemente -R10 de la fórmula (IIa-i) es metilo.
Preferiblemente, -R11 de la fórmula (IIa-i) se selecciona de -H, metilo y etilo. Más preferiblemente -R11 de la fórmula (IIa-i) es -H.
Preferiblemente, -R11 de la fórmula (IIa-i) se sustituye por -L2-Z.
Preferiblemente, -X2- de la fórmula (IIa-i) es -C(R8R8a)-.
Preferiblemente -R8 y -R8a de la fórmula (IIa-i) se seleccionan de forma independiente del grupo que consiste en -H, metilo y etilo. Más preferiblemente al menos uno de -R8 y -R8a de la fórmula (IIa-i) es -H. Aún más preferiblemente ambos, -R8 y -R8a de la fórmula (IIa-i) son -H.
Preferiblemente -R2 y -R2a de la fórmula (IIa-i) se seleccionan de forma independiente del grupo que consiste en -H, metilo y etilo. Más preferiblemente al menos uno de -R2 y -R2a de la fórmula (IIa-i) es -H. Aún más preferiblemente ambos, -R2 y -R2a de la fórmula (IIa-i) son -H.
Preferiblemente -R3 y -R3a de la fórmula (IIa-i) se seleccionan de forma independiente del grupo que consiste en -H, metilo, etilo, propilo y butilo. Incluso más preferiblemente al menos uno de -R3 y -R3a de la fórmula (IIa-i) es metilo.
Preferiblemente, -R3 de la fórmula (IIa-i) es -H y -R3a de la fórmula (IIa-i) es metilo.
Más preferiblemente la fracción -L1- es de la fórmula (IIa-ii):
en donde La línea discontinua indica la unión a un nitrógeno de -D que es una fracción de PTH al formar un enlace amida;
-R2, -R2a, -R10, -R11 y -X2- se utilizan como se definen en la fórmula (II); y
en donde -L1- se sustituye por -L2-Z y en donde -L1- además se sustituye opcionalmente, siempre que el hidrógeno marcado con el asterisco en la fórmula (IIa-ii) no se sustituya por -L2-Z o un sustituto.
Se entiende que en el caso de que uno de -R3, -R3a de la fórmula (IIa-ii) o ambos sean distintos de -H están conectados a N a la que están unidos a través de un átomo de carbono hibridado sp3.
Preferiblemente -L1- de la fórmula (IIa-ii) se sustituye por una fracción -L2-Z.
Preferiblemente la fracción -L1- de la fórmula (Na-ii) no se sustituye más.
Preferiblemente, -X2- de la fórmula (Na-ii) es -C(R8R8a)-.
Preferiblemente -R8 y -R8a de la fórmula (Na-ii) se seleccionan de forma independiente del grupo que consiste en -H, metilo y etilo. Más preferiblemente al menos uno de -R8 y -R8a de la fórmula (IIa-ii) es -H. Aún más preferiblemente ambos, -R8 y -R8a de la fórmula (IIa-ii) son -H.
Preferiblemente -R3 y -R3a de la fórmula (IIa-ii) se seleccionan de forma independiente del grupo que consiste en -H, metilo, etilo, propilo y butilo. Incluso más preferiblemente al menos uno de -R3 y -R3a de la fórmula (IIa-ii) es metilo. Preferiblemente, -R3 de la fórmula (IIa-ii) es -H y -R3a de la fórmula (IIa-ii) es metilo.
Preferiblemente, -R10 de la fórmula (IIa-ii) se selecciona de -H, metilo y etilo. Preferiblemente -R10 de la fórmula (IIa-ii) es metilo.
Preferiblemente, -R11 de la fórmula (IIa-ii) se selecciona de -H, metilo y etilo. Más preferiblemente -R11 de la fórmula (IIaii) es -H.
Preferiblemente, -R11 de la fórmula (IIa-ii) se sustituye por -L2-Z.
En una realización aún más preferida la fracción -L1- es de la fórmula (IIa-ii'):
la línea discontinua indica la unión a un nitrógeno de -D que es una fracción de PTH al formar un enlace amida; la línea discontinua marcada con el asterisco indica asociación a -L2-;
-R3, -R3a, -R10 y -X2- se utilizan como se definen en la fórmula (II); y
en donde -L1- se sustituye opcionalmente, siempre que el hidrógeno marcado con el asterisco en la fórmula (IIa-ii') no se sustituya por un sustituto.
Se entiende que en el caso de que uno de -R3, -R3a de la fórmula (IIa-ii') o ambos sean distintos de -H están conectados a N a la que están unidos a través de un átomo de carbono hibridado sp3.
Preferiblemente la fracción -L1- de la fórmula (IIa-ii') no se sustituye más.
Preferiblemente, -X2- de la fórmula (IIa-ii') es -C(R8R8a)-.
Preferiblemente -R8 y -R8a de la fórmula (IIa-ii') se seleccionan de forma independiente del grupo que consiste en -H, metilo y etilo. Más preferiblemente al menos uno de -R8 y -R8a de la fórmula (IIa-ii') es -H. Aún más preferiblemente ambos, -R8 y -R8a de la fórmula (IIa-ii') son -H.
Preferiblemente -R3 y -R3a de la fórmula (IIa-ii') se seleccionan de forma independiente del grupo que consiste en -H, metilo, etilo, propilo y butilo. Incluso más preferiblemente al menos uno de -R3 y -R3a de la fórmula (IIa-ii') es metilo. Preferiblemente, -R3 de la fórmula (IIa-ii') es -H y -R3a de la fórmula (IIa-ii') es metilo.
Preferiblemente, -R10 de la fórmula (IIa-ii') se selecciona de -H, metilo y etilo. Preferiblemente -R10 de la fórmula (IIa-ii') es metilo.
Más preferiblemente la fracción -L1- es de la fórmula (IIa-iii):
en donde la línea discontinua indica la unión a un nitrógeno de -D que es una fracción de PTH al formar un enlace amida;
en donde -L1- se sustituye por -L2-Z y en donde -L1- además se sustituye opcionalmente, siempre que el hidrógeno marcado con el asterisco en la fórmula (Na-iii) no se sustituya por -L2-Z o un sustituto.
Se entiende que en el caso de que uno de -R3, -R3a de la fórmula (Na-iii) o ambos sean distintos de -H están conectados a N a la que están unidos a través de un átomo de carbono hibridado sp3.
Preferiblemente -L1- de la fórmula (Na-iii) se sustituye por una fracción -L2-Z.
Preferiblemente la fracción -L1- de la fórmula (Na-iii) no se sustituye más.
Más preferiblemente la fracción -L1- es de la fórmula (Ma-iii'):
la línea discontinua indica la unión a un nitrógeno de -D que es una fracción de PTH al formar un enlace amida; la línea discontinua marcada con el asterisco indica asociación a -L2-;
-R2, -R2a, -R3, -R3a y -X2- se utilizan como se definen en la fórmula (II); y
en donde -L1- se sustituye opcionalmente, siempre que el hidrógeno marcado con el asterisco en la fórmula (Ma-iii') no se sustituya por un sustituto.
Se entiende que en el caso de que uno de -R3, -R3a de la fórmula (IIa-iii') o ambos sean distintos de -H están conectados a N a la que están unidos a través de un átomo de carbono hibridado sp3.
Preferiblemente la fracción -L1- de la fórmula (IIa-iii') no se sustituye más.
En otra realización preferida la fracción -L1- es de la fórmula (IIb-i):
la línea discontinua indica la unión a un nitrógeno de -D que es una fracción de PTH al formar un enlace amida; -R1, -R1a, -R2, -R2a, -R3, -R3a, -R4, -R7a y -X2- se utilizan como se define en la fórmula (II); y
en donde -L1- se sustituye por -L2-Z y en donde -L1- además se sustituye opcionalmente, siempre que el hidrógeno marcado con el asterisco en la fórmula (IIb-i) no se sustituya por -L2-Z o un sustituto.
Se entiende que en el caso de que uno de -R3, -R3a de la fórmula (IIb-i) o ambos sean distintos de -H están conectados a N a la que están unidos a través de un átomo de carbono hibridado sp3.
Preferiblemente -L1- de la fórmula (IIb-i) se sustituye por una fracción -L2-Z.
Preferiblemente la fracción -L1- de la fórmula (IIb-i) no se sustituye más.
Preferiblemente -R1 y -R1a de la fórmula (IIb-i) se seleccionan de forma independiente del grupo que consiste en -H, metilo y etilo. Incluso más preferiblemente al menos uno de -R1 y -R1a de la fórmula (IIb-i) es metilo. Aún más preferiblemente tanto -R1 como -R1a de la fórmula (IIb-i) son metilo.
Preferiblemente, -R4 de la fórmula (IIb-i) se selecciona del grupo que consiste en -H, metilo y etilo. Más preferiblemente -R4 de la fórmula (IIb-i) es -H.
Preferiblemente, -X2- de la fórmula (IIb-i) es -C(R8R8a)-.
Preferiblemente -R8 y -R8a de la fórmula (IIb-i) se seleccionan de forma independiente del grupo que consiste en -H, metilo y etilo. Más preferiblemente al menos uno de -R8 y -R8a de la fórmula (IIb-i) es -H. Aún más preferiblemente ambos, -R8 y -R8a de la fórmula (IIb-i) son -H.
Preferiblemente -R2 y -R2a de la fórmula (IIb-i) se seleccionan de forma independiente del grupo que consiste en -H, metilo y etilo. Más preferiblemente al menos uno de -R2 y -R2a de la fórmula (IIb-i) es -H. Aún más preferiblemente ambos, -R2 y -R2a de la fórmula (IIb-i) son -H.
Preferiblemente -R3 y -R3a de la fórmula (IIb-i) se seleccionan de forma independiente del grupo que consiste en -H, metilo, etilo, propilo y butilo. Incluso más preferiblemente al menos uno de -R3 y -R3a de la fórmula (IIb-i) es -H. Aún más preferiblemente ambos, -R3 y -R3a de la fórmula (IIb-i) son -H.
Más preferiblemente la fracción -L1- es de la fórmula (IIb-ii):
en donde La línea discontinua indica la unión a un nitrógeno de -D que es una fracción de PTH al formar un enlace amida;
-R2, -R2a, -R3, -R3a y -X2- se utilizan como se definen en la fórmula (II); y
en donde -L1- se sustituye por -L2-Z y en donde -L1- además se sustituye opcionalmente, siempre que el hidrógeno marcado con el asterisco en la fórmula (IIb-ii) no se sustituya por -L2-Z o un sustituto.
Se entiende que en el caso de que uno de -R3, -R3a de la fórmula (IIb-ii) o ambos sean distintos de -H están conectados a N a la que están unidos a través de un átomo de carbono hibridado sp3.
Preferiblemente -L1- de la fórmula (IIb-ii) se sustituye por una fracción -L2-Z.
Preferiblemente la fracción -L1- de la fórmula (IIb-ii) no se sustituye más.
Preferiblemente, -X2- de la fórmula (IIb-ii) es -C(R8R8a)-.
Preferiblemente -R8 y -R8a de la fórmula (IIb-ii) se seleccionan de forma independiente del grupo que consiste en -H, metilo y etilo. Más preferiblemente al menos uno de -R8 y -R8a de la fórmula (IIb-ii) es -H. Aún más preferiblemente ambos, -R8 y -R8a de la fórmula (IIb-ii) son -H.
Preferiblemente -R2 y -R2a de la fórmula (IIb-ii) se seleccionan de forma independiente del grupo que consiste en -H, metilo y etilo. Más preferiblemente al menos uno de -R2 y -R2a de la fórmula (IIb-ii) es -H. Aún más preferiblemente ambos, -R2 y -R2a de la fórmula (IIb-ii) son -H.
Preferiblemente -R3 y -R3a de la fórmula (IIb-ii) se seleccionan de forma independiente del grupo que consiste en -H, metilo, etilo, propilo y butilo. Incluso más preferiblemente al menos uno de -R3 y -R3a de la fórmula (IIb-ii) es -H. Aún más preferiblemente ambos, -R3 y -R3a de la fórmula (IIb-ii) son -H.
Incluso más preferiblemente la fracción -L1- es de la fórmula (IIb-ii'):
la línea discontinua indica la unión a un nitrógeno de -D que es una fracción de PTH al formar un enlace amida; -R2, -R2a, -R3a y -X2- se utilizan como se definen en la fórmula (II); y
en donde -L1- se sustituye por -L2-Z y en donde -L1- además se sustituye opcionalmente, siempre que el hidrógeno marcado con el asterisco en la fórmula (IIb-ii') no se sustituya por -L2-Z o un sustituto.
Se entiende que en el caso de que la fórmula (IIb-ii') sea distinta de H, está conectada al N al que está unida a través de un átomo de carbono hibridado sp3.
Preferiblemente la fracción -L1- de la fórmula (IIb-ii') no se sustituye más.
Preferiblemente, -X2- de la fórmula (IIb-ii') es -C(R8R8a)-.
Preferiblemente -R8 y -R8a de la fórmula (IIb-ii') se seleccionan de forma independiente del grupo que consiste en -H, metilo y etilo. Más preferiblemente al menos uno de -R8 y -R8a de la fórmula (IIb-ii') es -H. Aún más preferiblemente ambos, -R8 y -R8a de la fórmula (IIb-ii') son -H.
Preferiblemente -R2 y -R2a de la fórmula (IIb-ii') se seleccionan de forma independiente del grupo que consiste en -H, metilo y etilo. Más preferiblemente al menos uno de -R2 y -R2a de la fórmula (IIb-ii') es -H. Aún más preferiblemente ambos, -R2 y -R2a de la fórmula (IIb-ii') son -H.
Preferiblemente, se selecciona -R de la fórmula (IIb-ii') del grupo que consiste en -H, metilo, etilo, propilo y butilo. En una realización -R3a de la fórmula (IIb-ii') es -H.
Incluso más preferiblemente la fracción -L1- es de la fórmula (IIb-ii'):
la línea discontinua indica la unión a un nitrógeno de -D que es una fracción de PTH al formar un enlace amida; y en donde -L1- se sustituye por -L2-Z y en donde -L1- además se sustituye opcionalmente, siempre que el hidrógeno marcado con el asterisco en la fórmula (IIb-ii) no se sustituya por -L2-Z o un sustituto.
Se entiende que en el caso de que uno de -R3, -R3a de la fórmula (IIb-iii) o ambos sean distintos de -H están conectados a N a la que están unidos a través de un átomo de carbono hibridado sp3.
Preferiblemente -L1- de la fórmula (IIb-iii) se sustituye por una fracción -L2-Z.
Preferiblemente la fracción -L1- de la fórmula (IIb-iii) no se sustituye más.
Más preferiblemente la fracción -L1- es de la fórmula (IIb-iii'):
la línea discontinua indica la unión a un nitrógeno de -D que es una fracción de PTH al formar un enlace amida; la línea discontinua marcada con el asterisco indica asociación a -L2-; y
en donde -L1- se sustituye opcionalmente, siempre que el hidrógeno marcado con el asterisco en la fórmula (Nb-iii') no se sustituya por -L2-Z o un sustituto.
Se entiende que el nitrógeno adyacente a la línea discontinua marcada con el asterisco en la fórmula (Nb-iii') se une a -L2- a través de un átomo de carbono hibridado sp3.
Preferiblemente la fracción -L1- de la fórmula (Nb-iii') no se sustituye más.
En los profármacos para el uso de la presente invención -L2- es un enlace químico o una fracción espaciadora.
En una realización -L2- es un enlace químico.
En otra realización -L2- es una fracción espaciadora.
Cuando -L2- no es un enlace químico sencillo, -L2- se selecciona preferiblemente del grupo que consiste en -T-, -C(O)O-, -O-, -C(O)-, -C(O)N(Ry1)-, -S(O)<2>N(Ry1)-, -S(O)N(Ry1)-, -S(O)<2>-, -S(O)-, -N(Ry1)S(O)<2>N(Ry1a)-, -S-, -N(Ry1)-, -OC(ORy1)(Ry1a)-, -N(Ry1)C(O)N(Ry1a)-, -OC(O)N(Ry1)-, alquilo de C<1-50>, alquenilo de C<2-50>, y alquinilo de C<2-50>; en donde -T-, alquilo de C<1-50>, alquenilo de C<2-50>, y alquinilo de C<2-50>son opcionalmente sustituidos con uno o más -Ry2, que son los mismos o diferentes y en donde alquilo de C<1-50>, alquenilo de C<2-50>, y alquinilo de C<2-50>son interrumpidos opcionalmente por uno o más grupos seleccionados del grupo que consiste en -T-,
-C(O)O-, -O-, -C(O)-, -C(O)N(Ry3)-, -S(O)2N(Ry3)-, -S(O)N(Ry3)-, -S(O)2-, -S(O)-, -N(Ry3)S(O)2N(Ry3a)-, -S-, -N(Ry3)-, -OC(ORy3)(Ry3a)-, -N(Ry3)C(O)N(Ry3a)-, y -OC(O)N(Ry3)-;
-Ry1 y -Ry1a son independientes entre sí seleccionados del grupo que consiste en -H, -T, alquilo de C<1-50>, alquenilo de C<2-50>, y alquinilo de C<2-50>; en donde -T, alquilo de C<1-50>, alquenilo de C<2-50>, y alquinilo de C<2-50>son opcionalmente sustituidos con uno o más -Ry2, que son los mismos o diferentes, y en donde alquilo de C<1-50>, alquenilo de C<2-50>, y alquinilo de C<2-50>son opcionalmente interrumpidos por uno o más grupos seleccionados del grupo que consiste en -T-, -C(O)O-, -O-, -C(O)-, -C(O)N(Ry4)-, -S(O)2N(Ry4)-, -S(O)N(Ry4)-, -S(O)2-, -S(O)-, -N(Ry4)S(O)2N(Ry4a)-, -S-, -N(Ry4)-, -OC(ORy4)(Ry4a)-, -N(Ry4)C(O)N(Ry4a)- y -OC(O)N(Ry4)-;
cada T se selecciona de forma independiente del grupo que consiste en fenilo, naftilo, indenilo, indanilo, tetralinilo, cicloalquilo de C<3-10>, heterociclilo de 3 a 10 miembros, heterobiciclilo de 8 a 11 miembros, carbopoliciclilo de 8 a 30 miembros, y heteropoliciclilo de 8 a 30 miembros; en donde cada T se sustituye opcionalmente de forma independiente con uno o más -Ry2, que son los mismos o diferentes;
cada -Ry2 se selecciona de forma independiente del grupo formado por halógeno, -CN, oxo (=O), -COORy5, -Oy5, -C(O)Ry5 , -C(O)N(Ry5Ry5a), -S(O)2N(Ry5Ry5a), -S(O)N(Ry5Ry5a), -S(O)2Ry5, -S(O)Ry5, -N(Ry5)S(O)2N(Ry5aRy5b), -SRy5, -N(Ry5Ry5a), -NO<2>, -OC(O)Ry5, -N(Ry5)C(O)Ry5a, -N(Ry5)S(O)<2>Ry5a, -N(Ry5)S(O)Ry5a, -N(Ry5)C(O)ORy5a, -N(Ry5)C(O)N(Ry5aRy5b), -OC(O)N(Ry5Ry5a) y alquilo de C<1-6>; en donde alquilo de C<1-6>se sustituye opcionalmente por uno o más halógenos, que son iguales o diferentes;
cada -Ry3, -Ry3a, -Ry4, -Ry4a, -Ry5, -Ry5a y -Ry5b se selecciona de forma independiente del grupo que consiste en -H y alquilo de C<1-6>; en donde alquilo de C<1-6>se sustituye opcionalmente por uno o más halógenos, que son iguales o diferentes.
Cuando -L2- no es un enlace químico sencillo, -L2- se selecciona aún más preferiblemente entre -T-, -C(O)O-, -O-, -C(O)-, -C(O)N(Ry1)-, -S(O)2N(Ry1)-, -S(O)N(Ry1)-, -S(O)2-, -S(O)-, -N(Ry1)S(O)2N(Ry1a)-, -S-, -N(Ry1)-, -OC(ORy1)(Ry1a)-, -N(Ry1)C(O)N(Ry1a)-, -OC(O)N(Ry1)-, alquilo de C<1-50>, alquenilo de C<2-50>, y alquinilo de C<2-50>; en donde -T-, alquilo de C<1-20>, alquenilo de C<2-20>, y C<2-20>alquinilo son opcionalmente sustituidos con uno o más -Ry2, que son los mismos o diferentes y en donde alquilo de C<1-20>, alquenilo de C<2-20>, y C<2-20>alquinilo son interrumpidos opcionalmente por uno o más grupos seleccionados del grupo que consiste en -T-, -C(O)O-, -O-, -C(O)-, -C(O)N(Ry3)-, -S(O)<2>N(Ry3)-, -S(O)N(Ry3)-, -S(O)<2>-, -S(O)-, -N(Ry3)S(O)<2>N(Ry3a)-, -S-, -N(Ry3)-, -OC(ORy3)(Ry3a)-, -N(Ry3)C(O)N(Ry3a)-, y -OC(O)N(Ry3)-;
-Ry1 y -Ry1a son independientes entre sí seleccionados del grupo que consiste en -H, -T, alquilo de C<1-10>, alquenilo de C<2-10>, y alquinilo de C<2-10>; en donde -T, alquilo de C<1-10>, alquenilo de C<2-10>, y alquinilo de C<2-10>son opcionalmente sustituidos con uno o más -Ry2, que son los mismos o diferentes, y en donde alquilo de C<1-10>, alquenilo de C<2-10>, y alquinilo de C<2-10>son opcionalmente interrumpidos por uno o más grupos seleccionados del grupo que consiste en -T-, -C(O)O-, -O-, -C(O)-, -C(O)N(Ry4)-, -S(O)<2>N(Ry4)-, -S(O)N(Ry4)-, -S(O)<2>-, -S(O)-, -N(Ry4)S(O)<2>N(Ry4a)-, -S-, -N(Ry4)-, -OC(ORy4)(Ry4a)-, -N(Ry4)C(O)N(Ry4a)- y -OC(O)N(Ry4)-;
cada T se selecciona de forma independiente del grupo que consiste en fenilo, naftilo, indenilo, indanilo, tetralinilo, cicloalquilo de C<3-10>, heterociclilo de 3 a 10 miembros, heterobiciclilo de 8 a 11 miembros, carbopoliciclilo de 8 a 30 miembros, y heteropoliciclilo de 8 a 30 miembros; en donde cada T se sustituye opcionalmente de forma independiente con uno o más -Ry2, que son los mismos o diferentes;
-Ry2 se selecciona de forma independiente del grupo formado por halógeno, -CN, oxo (=O), -COORy5, -Oy5, -C(O)Ry5 , -C(O)N(Ry5Ry5a), -S(O)2N(Ry5Ry5a), -S(O)N(Ry5Ry5a), -S(O)2Ry5, -S(O)Ry5, -N(Ry5)S(O)2N(Ry5aRy5b), -SRy5, -N(Ry5Ry5a), -NO2, -OC(O)Ry5, -N(Ry5)C(O)Ry5a, -N(Ry5)S(O)2Ry5a, -N(Ry5)S(O)Ry5a, -N(Ry5)C(O)ORy5a, -N(Ry5)C(O)N(Ry5aRy5b), -OC(O)N(Ry5Ry5a) y alquilo de C<1-6>; en donde alquilo de C<1-6>se sustituye opcionalmente por uno o más halógenos, que son iguales o diferentes;
cada -Ry3, -Ry3a, -Ry4, -Ry4a, -Ry5, -Ry5a y -Ry5b se selecciona de forma independiente entre sí del grupo que consiste en -H y alquilo de C<1-6>; en donde alquilo de C<1-6>se sustituye opcionalmente por uno o más halógenos, que son iguales o diferentes.
Cuando -L2- no es un enlace químico sencillo, -L2- se selecciona aún más preferiblemente entre -T-, -C(O)O-, -O-, -C(O)-, -C(O)N(Ry1)-, -S(O)<2>N(Ry1)-, -S(O)N(Ry1)-, -S(O)<2>-, -S(O)-, -N(Ry1)S(O)<2>N(Ry1a)-, -S-, -N(Ry1)-, -OC(ORy1)(Ry1a)-, -N(Ry1)C(O)N(Ry1a)-, -OC(O)N(Ry1)-, alquilo de C<1-50>, alquenilo de C<2-50>, y alquinilo de C<2-50>; en donde -T-, alquilo de C<1-50>, alquenilo de C<2-50>, y alquinilo de C<2-50>son opcionalmente sustituidos con uno o más -Ry2, que son los mismos o diferentes y en donde alquilo de C<1-50>, alquenilo de C<2-50>, y alquinilo de C<2-50>son interrumpidos opcionalmente por uno o más grupos seleccionados del grupo que consiste en -T-, -C(O)O-, -O-, -C(O)-, -C(O)N(Ry3)-, -S(O)<2>N(Ry3)-, -S(O)N(Ry3)-, -S(O)<2>-, -S(O)-, -N(Ry3)S(O)<2>N(Ry3a)-, -S-, -N(Ry3)-, -OC(ORy3)(Ry3a)-, -N(Ry3)C(O)N(Ry3a)-, y -OC(O)N(Ry3)-;
-Ry1 y -Ry1a se selecciona de forma independiente del grupo que consiste en -H, T, alquilo de C<1-10>, alquenilo de C<2-10>y alquinilo de C<2-10>;
cada T se selecciona de forma independiente del grupo que consiste en fenilo, naftilo, indenilo, indanilo, tetralinilo, cicloalquilo de C<3-10>, heterociclilo de 3 a 10 miembros, heterobiciclilo de 8 a 11 miembros, carbopoliciclilo de 8 a 30 miembros, y heteropoliciclilo de 8 a 30 miembros;
cada -Ry2 se selecciona de forma independiente del grupo que consiste en halógeno y alquilo de C<1-6>; y
cada -Ry3, -Ry3a, -Ry4, -Ry4a, -Ry5, -Ry5a y -Ry5b se selecciona de forma independiente entre sí del grupo que consiste en -H y alquilo de C<1-6>; en donde alquilo de C<1-6>se sustituye opcionalmente por uno o más halógenos, que son iguales o diferentes.
Aún más preferentemente, -L2- es una cadena de alquilo de C<1-20>, que es opcionalmente interrumpida por uno o más grupos seleccionados de forma independiente de -O-, -T- y -C(O)N(Ry1)-; y cuya cadena de alquilo de C<1-20>se sustituye opcionalmente por uno o más grupos seleccionados de forma independiente de -OH, -T y -C(O)N(Ry6Ry6a); en donde -Ry1, -Ry6, -Ry6a se seleccionan de forma independiente del grupo que consiste en H y alquilo de C<1-4>y en donde T se selecciona del grupo que consiste en fenilo, naftilo, indenilo, indanilo, tetralinilo, cicloalquilo de C<3-10>, heterociclilo de 3 a 10 miembros, heterobiciclilo de 8 a 11 miembros, carbopoliciclilo de 8 a 30 miembros, y heteropoliciclilo de 8 a 30 miembros.
Preferiblemente, -L2- tiene un peso molecular en el intervalo de 14 g/mol a 750 g/mol.
Preferiblemente, -L2- comprende una fracción seleccionada de
en donde
las líneas discontinuas indican asociación al resto de -L2-, -L1-, -Z, respectivamente; y
-R y -Ra son independientes entre sí seleccionados del grupo que consiste en -H, metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo y hexilo.
En una realización preferida -L2- tiene una longitud de cadena de 1 a 20 átomos.
Como se utiliza en el presente documento el término “longitud de cadena” con respecto a la fracción -L2- se refiere al número de átomos de -L2- presentes en la conexión más corta entre -L1- y -Z.
Preferiblemente, -L2- es de la fórmula (i)
en donde
la línea discontinua marcada con el asterisco indica asociación a -L1-;
la línea discontinua sin marcar indica unión a -Z;
n se selecciona del grupo que consiste en 0, 1,2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17 y 18; y en donde la fracción de la fórmula (i) además se sustituye opcionalmente.
Preferiblemente, n de la fórmula (i) se selecciona del grupo que consiste en 3, 4, 5, 6, 7, 8 y 9. Aún más preferiblemente n de la fórmula (i) es 4, 5, 6, o 7. En una realización n de la fórmula (i) es 4. En otra realización n de la fórmula (i) es 5. En otra realización n de la fórmula (i) es 6.
En una realización preferida la fracción -L1-L2- se selecciona del grupo que consiste en
la línea discontinua indica la unión a un nitrógeno de -D que es una fracción de PTH al formar un enlace amida; y la línea discontinua marcada con el asterisco indica asociación a -Z;
Preferiblemente, el compuesto de PTH de liberación controlada para el uso de la presente invención es de la fórmula (Ia) con x = 1.
Preferiblemente, -Z tiene un peso molecular que oscila entre 5 y 200 kDa. Aún más preferiblemente, -Z tiene un peso molecular que oscila entre 8 y 100 kDa, incluso más preferiblemente que oscila entre 10 y 80 kDa, incluso más preferiblemente entre 12 y 60 kDa, incluso más preferiblemente de 15 a 40 kDa y más preferiblemente -Z tiene un peso molecular de aproximadamente 20 kDa. En otra realización igualmente preferida -Z tiene un peso molecular de aproximadamente 40 kDa.
Según la invención -Z es un polímero basado en PEG, como un polímero lineal, ramificado o múltiples brazos basado en PEG.
En una realización -Z es un portador como se divulga en el documento WO 2012/02047 A1.
En otra realización -Z es un portador como se divulga en el documento WO 2013/024048 A1.
En una realización -Z es un polímero lineal basado en PEG.
En otra realización -Z es un polímero basado en PEG de múltiples brazos. Preferiblemente, -Z es un polímero de múltiples brazos basado en PEG que tiene al menos 4 brazos basados en PEG.
Preferiblemente, tal polímero de múltiples brazos basado en PEG -Z está conectado a una multitud de fracciones -L2-L1-D, en donde cada fracción -L2-L1 -D está preferiblemente conectada al extremo de un brazo, preferiblemente al final de un brazo. Preferiblemente, dicho polímero de múltiples brazos basado en PEG -Z está conectado a 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15 o 16 fracciones -L2-L1-D. Incluso más preferiblemente tal polímero de múltiples brazos basado en PEG -Z está conectado a 2, 3, 4, 6 o 8 fracciones -L2-L1 -D. Incluso más preferiblemente tal polímero de múltiples brazos basado en PEG -Z está conectado a 2, 4 o 6 fracciones -L2-L1-D, incluso más preferiblemente tal polímero de múltiples brazos basado en PEG -Z está conectado a 4 o 6 fracciones -L2-L1-D y más preferiblemente tal polímero de múltiples brazos basado en PEG -Z está conectado a 4 fracciones -L2-L1 -D.
Preferiblemente, dicho polímero de múltiples brazos basado en PEG -Z es un derivado de PEG múltiples brazos como, por ejemplo, se detalla en la lista de productos de JenKem Technology, EE.UU. (Se accede mediante descarga desde http://www.jenkemusa.com/Pages/PEGProducts.aspx el 18 de diciembre de 2014), como un derivado de PEG de 4 brazos, en particular un PEG de 4 brazos que comprende un núcleo de pentaeritritol, un derivado de PEG de 8 brazos que comprende un núcleo de hexaglicerina y un derivado de PEG de 8 brazos que comprende un núcleo de tripentaeritritol. Más preferiblemente, el portador -Z a base de PEG soluble en agua comprende una fracción seleccionada de: una amina de PEG de 4 brazos que comprende un núcleo de pentaeritritol:
con n que oscila de 20 a 500;
una amina de PEG de 8 brazos que comprende un núcleo de hexaglicerina:
con n que oscila de 20 a 500; y
R = estructura núcleo de hexaglicerina o tripentaeritritol; y
una amina de PEG de 6 brazos que comprende un núcleo de sorbitol o dipentaeritritol:
con n que oscila de 20 a 500; y
R = que comprende un núcleo de sorbitol o dipentaeritritol;
y en donde las líneas discontinuas indican la fijación al resto del profármaco de PTH.
En una realización preferida -Z es un polímero ramificado basado en PEG. En una realización -Z es un polímero ramificado basado en PEG que tiene uno, dos, tres, cuatro, cinco o seis puntos de ramificación. Preferiblemente, -Z es un polímero ramificado basado en PEG que tiene uno, dos o tres puntos de ramificación. En una realización -Z es un polímero basado en PEG ramificado que tiene un punto de ramificación. En otra realización -Z es un polímero ramificado basado en PEG que tiene dos puntos de ramificación. En otra realización -Z es un polímero ramificado basado en PEG que tiene tres puntos de ramificación.
Se selecciona preferiblemente un punto de ramificación del grupo que consiste en -N<, -CH< y >C<.
Preferiblemente, tal fracción -Z basada en PEG ramificado tiene un peso molecular de al menos 10 kDa.
En una realización tal fracción ramificada -Z tiene un peso molecular que oscila desde e incluye 10 kDa a 500 kDa, más preferiblemente que oscila desde e incluye 10 kDa a 250 Da, incluso más preferiblemente que oscila desde e incluye 10 kDa a 150 kDa, incluso más preferiblemente que oscila desde e incluye 12 kDa a 100 kDa y más preferiblemente que oscila desde e incluye 15 kDa a 80 kDa.
Preferiblemente, tal fracción ramificada -Z tiene un peso molecular que oscila desde e incluye 10 kDa a 80 kDa. En una realización el peso molecular es de aproximadamente 10 kDa. En otra realización, el peso molecular de tal fracción ramificada -Z es de aproximadamente 20 kDa. En otra realización, el peso molecular de tal fracción ramificada -Z es de aproximadamente 30 kDa. En otra realización, el peso molecular de tal fracción ramificada -Z es de aproximadamente 40 kDa. En otra realización, el peso molecular de tal fracción ramificada -Z es de aproximadamente 50 kDa. En otra realización, el peso molecular de tal fracción ramificada -Z es de aproximadamente 60 kDa. En otra realización, el peso molecular de tal fracción ramificada -Z es de aproximadamente 70 kDa. En otra realización, el peso molecular de tal fracción ramificada -Z es de aproximadamente 80 kDa. Más preferiblemente, tal fracción ramificada -Z tiene un peso molecular de aproximadamente 40 kDa.
Preferiblemente, -Z comprende una fracción
En una realización igualmente preferida -Z comprende un enlace amida.
Preferiblemente -Z comprende una fracción de la fórmula (a)
en donde
la línea discontinua indica la unión a -L2- o al resto de -Z;
BPA es un punto ramificado seleccionado del grupo que consiste en -N<, -CR< y >C<;
-R se selecciona del grupo que consiste en -H y alquilo de C<1-6>;
a es 0 si BPa es -N< o -Cr< y n es 1 si BPa es >C<;
-Sa-, -Sa-, -Sa"- y -Sa"- son independientes entre sí un enlace químico o se seleccionan del grupo que consiste en alquilo de C<1-50>, alquenilo de C<2-50>y alquinilo de C<2-50>; en donde alquilo de C<1-50>, alquenilo de C<2-50>, y alquinilo de C<2-50>están opcionalmente sustituidos con uno o más -R1, que son el mismo o diferente y en donde alquilo de Ci-<50>, alquenilo de C<2-50>, y alquinilo de C<2-50>están opcionalmente interrumpidos por uno o más grupos seleccionados del grupo que consiste en -T-, -C(O)O-, -O-, -C(O)-, -C(O)N(R2)-, -S(O)<2>N(R2)-, -S(O)N(R2)-, -S(O)<2>-, -S(O)-, -N(R2)S(O)<2>N(R2a)-, -S-, -N(R2)-, -OC(OR2)(R2a)-, -N(R2)C(O)N(R2a)- y -OC(O)N(R2)-;
cada -T se selecciona de forma independiente del grupo que consiste en fenilo, naftilo, indenilo, indanilo, tetralinilo, cicloalquilo de C<3-10>, heterociclilo de 3 a 10 miembros, heterobiciclilo de 8 a 11 miembros, carbopoliciclilo de 8 a 30 miembros, y heteropoliciclilo de 8 a 30 miembros; en donde cada -T- se sustituye opcionalmente de forma independiente con uno o más -R1, que son los mismos o diferentes;
cada -R1 se selecciona de forma independiente del grupo formado por halógeno, -CN, oxo (=O), -COOR3, -OR3, -C(O)R3, -C(O)N(R3R3a), -S(O)2N(R3R3a), -S(O)N(R3R3a), -S(O)2R3, -S(O)R3, -N(R3)S(O)2N(R3aR3b), -SR3, -N(R3R3a), -NO<2>, -OC(O)R3, -N(R3)C(O)R3a, -N(R3)S(O)<2>R3a, -N(R3)S(O)R3a, -N(R3)C(O)OR3a, -N(R3)C(O)N(R3aR3b), -OC(O)N(R3R3a) y alquilo de C<1-6>; en donde alquilo de C<1-6>se sustituye opcionalmente por uno o más halógenos, que son iguales o diferentes;
cada -R2, -R2a, -R3, -R3a y -R3b se selecciona de forma independiente del grupo que consiste en -H y alquilo de C<1>-6; en donde alquilo de C<1-6>se sustituye opcionalmente por uno o más halógenos, que son iguales o diferentes; y -Pa', -Pa" y -Pa" son de forma independiente una fracción polimérica.
En una realización BPa de la fórmula (a) es -N<.
En otra realización BPa de la fórmula (a) es >C<.
En una realización preferida BPa de la fórmula (a) es -CR<. Preferiblemente, -R es -H. En consecuencia, a de la fórmula (a) es 0.
En una realización -Sa- de la fórmula (a) es un enlace químico.
En otra realización -Sa- de la fórmula (A) se selecciona del grupo que consiste en alquilo de C<1-10>, alquenilo de C<2-10>y alquinilo de C<2-10>, que alquilo de C<1-10>, alquenilo de C<2-10>y alquinilo de C<2-10>son interrumpidos opcionalmente por uno o más grupos químicos seleccionados del grupo que consiste en -T-, -C(O)O-, -O-, -C(O)-, -C(O)N(R4)-, -S(O)<2>N(R4)-, -S(O)N(R4)-, -S(O)<2>-, -S(O)-, -N(R4)S(O)<2>N(R4a)-, -S-, -N(R4)-, -OC(OR4)(R4a)-, -N(R4)C(O)N(R4a)- y -OC(O)N(R4)-; en donde -T- es un heterociclilo de 3 a 10 miembros; y -R4 y -R4a se seleccionan de forma independiente del grupo que consiste en -H, metilo, etilo, propilo y butilo.
Preferiblemente -Sa- de la fórmula (a) se selecciona del grupo que consiste en alquilo de C<1-10>que es interrumpido por uno o más grupos químicos seleccionados del grupo que consiste en -T-, -C(O)N(R4)- y -O-.
En una realización -S" de la fórmula (a) es un enlace químico.
En otra realización -S” - de la fórmula (a) se selecciona del grupo que consiste en alquilo de C<1-10>, alquenilo de C<2-10>y alquinilo de C<2-10>, que alquilo de C<1-10>, alquenilo de C<2-10>y alquinilo de C<2-10>son interrumpidos opcionalmente por uno o más grupos químicos seleccionados del grupo que consiste en -C(O)O-, -O-, -C(O)-, -C(O)N(R4)-, -S(O)<2>N(R4)-, -S(O)N(R4)-, -S(O)<2>-, -S(O)-, -N(R4)S(O)<2>N(R4a)-, -S-, -N(R4)-, -OC(OR4)(R4a)-, -N(R4)C(O)N(R4a)- y -OC(O)N(R4)-; en donde -R4 y -R4a se seleccionan de forma independiente del grupo que consiste en -H, metilo, etilo, propilo y butilo. Preferiblemente -Sa'- de la fórmula (a) se selecciona del grupo que consiste en metilo, etilo, propilo, butilo, que son interrumpidos opcionalmente por uno o más grupos químicos seleccionados del grupo que consiste en -O-, -C(O)- y C(O)N(R4)-.
En una realización -Sa"- de la fórmula (a) es un enlace químico.
En otra realización -Sa"- de la fórmula (a) se selecciona del grupo que consiste en alquilo de C<1>-<10>, alquenilo de C<2-10>y alquinilo de C<2>-<10>, que alquilo de C<1>-<10>, alquenilo de C<2-10>y alquinilo de C<2-10>son interrumpidos opcionalmente por uno o más grupos químicos seleccionados del grupo que consiste en -C(O)O-, -O-, -C(O)-, -C(O)N(R4)-, -S(O)<2>N(R4)-, -S(O)N(R4)-, -S(O)<2>-, -S(O)-, -N(R4)S(O)<2>N(R4a)-, -S-, -N(R4)-, -OC(OR4)(R4a)-, -N(R4)C(O)N(R4a)- y -OC(O)N(R4)-; en donde -R4 y -R4a se seleccionan de forma independiente del grupo que consiste en -H, metilo, etilo, propilo y butilo. Preferiblemente -Sa"- de la fórmula (a) se selecciona del grupo que consiste en metilo, etilo, propilo, butilo, que son interrumpidos opcionalmente por uno o más grupos químicos seleccionados del grupo que consiste en -O-, -C(O)- y -C(O)N(R4)-.
En una realización -Sa"- de la fórmula (a) es un enlace químico.
En otra realización -Sa"- de la fórmula (a) se selecciona del grupo que consiste en alquilo de C<1>-<10>, alquenilo de C<2-10>y alquinilo de C<2>-<10>, que alquilo de C<1>-<10>, alquenilo de C<2-10>y alquinilo de C<2-10>son interrumpidos opcionalmente por uno o más grupos químicos seleccionados del grupo que consiste en -C(O)O-, -O-, -C(O)-, -C(O)N(R4)-, -S(O)<2>N(R4)-, -S(O)N(R4)-, -S(O)<2>-, -S(O)-, -N(R4)S(O)<2>N(R4a)-, -S-, -N(R4)-, -OC(OR4)(R4a)-, -N(R4)C(O)N(R4a)- y -OC(O)N(R4)-; en donde -R4 y -R4a se seleccionan de forma independiente del grupo que consiste en -H, metilo, etilo, propilo y butilo. Preferiblemente -Sa"- de la fórmula (a) se selecciona del grupo que consiste en metilo, etilo, propilo, butilo, que son interrumpidos opcionalmente por uno o más grupos químicos seleccionados del grupo que consiste en -O-, -C(O)- y -C(O)N(R4)-.
Preferiblemente, -Pa', -Pa" y -Pa" de la fórmula (a) comprenden de forma independiente un polímero compuesto por poli(etileneglicoles.
Más preferiblemente, -Pa', -Pa"’ y -Pa" de la fórmula (a) comprenden de forma independiente una fracción basada en PEG. Más preferiblemente, -Pa', -Pa" y -Pa" de la fórmula (a) comprenden de forma independiente una fracción basada en PEG que comprende al menos el 20 % de PEG, incluso más preferiblemente al menos el 30 %, incluso más preferiblemente al menos el 40 % de PEG, incluso más preferiblemente al menos 50 % PEG, incluso más preferiblemente al menos 60 % PEG, incluso más preferiblemente al menos 70 % PEG, incluso más preferiblemente al menos 80 % PEG y más preferiblemente al menos 90 % PEG.
Preferiblemente, -Pa', -Pa" y -Pa" de la fórmula (a) tienen de forma independiente un peso molecular que oscila entre 5 kDa y 50 kDa, más preferiblemente tienen un peso molecular que oscila entre 5 kDa y 40 kDa, incluso más preferiblemente que oscila desde e incluye 7,5 kDa a 35 kDa, incluso más preferiblemente que oscila desde y 7,5 a 30 kDa, incluso más preferiblemente que oscila desde e incluye 10 a 30 kDa.
En una realización -Pa', -Pa" y -Pa" de la fórmula (a) tienen un peso molecular de aproximadamente 5 kDa.
En otra realización -Pa', -Pa" y -Pa" de la fórmula (a) tienen un peso molecular de aproximadamente 7,5 kDa.
En otra realización -Pa', -Pa" y -Pa" de la fórmula (a) tienen un peso molecular de aproximadamente 10 kDa.
En otra realización -Pa', -Pa" y -Pa" de la fórmula (a) tienen un peso molecular de aproximadamente 12,5 kDa.
En otra realización -Pa', -Pa" y -Pa" de la fórmula (a) tienen un peso molecular de aproximadamente 15 kDa.
En otra realización -Pa', -Pa" y -Pa" de la fórmula (a) tienen un peso molecular de aproximadamente 20 kDa.
En una realización -Z comprende una fracción de la fórmula (a).
En otra realización -Z comprende dos fracciones de la fórmula (a).
En otra realización -Z comprende tres fracciones de la fórmula (a).
Preferiblemente, -Z es una fracción de la fórmula (a).
Más preferiblemente, -Z comprende una fracción de la fórmula (b)
la línea discontinua indica la unión a -L2- o al resto de -Z; y
m y p son independientes entre sí un entero que oscila desde e incluye 150 a 1000; preferiblemente un entero que oscila desde e incluye 150 a 500; más preferiblemente un entero que oscila desde e incluye 200 a 500; y más preferiblemente un entero que oscila desde e incluye 400 a 500.
Preferiblemente, m y p de la fórmula (b) son el mismo entero.
Preferiblemente m y p de la fórmula (b) son aproximadamente 450.
Preferiblemente, -Z es una fracción de la fórmula (b).
Preferiblemente, la masa total del compuesto de PTH de liberación controlada para el uso de la presente invención es de al menos 10 kDa, como al menos 12 kDa, como al menos 15 kDa, como al menos 20 kDa o como al menos 30 kDa. Si el compuesto de PTH de liberación controlada es un profármaco soluble en agua, su masa total preferiblemente es como máximo de 250 kDa, como máximo 200 kDa, 180 kDa, 150 kDa o 100 kDa.
En otra realización preferida, el profármaco PTH para el uso de la presente invención es de la fórmula (IIf-i):
en donde
la línea discontinua indica la unión a un nitrógeno de -D que es una fracción de PTH al formar un enlace amida; y la línea discontinua marcada con el asterisco indica unión a una fracción
en donde
m y p son de forma independiente un entero que oscila desde e incluye 400 a 500.
Preferiblemente, -D se une al profármaco de PTH de la fórmula (IIf-i) a través del grupo funcional amino del extremo N-terminal de la fracción de PTH.
En una realización preferida, la actividad residual de la PTH de liberación controlada en forma de profármaco de PTH es menor que 10 %, más preferiblemente menor que 1 %, incluso más preferiblemente menor que 0,1 %, incluso más preferiblemente menor que 0,01 %, incluso más preferiblemente menor que 0,001 % y más preferiblemente menor que 0,0001 %.
Tal como se utiliza en el presente documento el término “actividad residual” se refiere a la actividad exhibida por el profármaco de PTH con la fracción de PTH vinculada a un portador en relación con la actividad exhibida por la PTH libre correspondiente. En este contexto, el término “actividad” se refiere a la unión a un dominio de activación del receptor PTH/PTHrP1 que resulta en la activación de la adenilato ciclasa para generar cAMP, fosfolipasa C para generar calcio intracelular, o la expresión osteoblástica de RANKL (que se une a RANK (Activador del Receptor del Factor Nuclear kB) en osteoclastos. Se entiende que la medición de la actividad residual del profármaco de PTH para el uso de la presente invención lleva tiempo durante el cual se liberará una cierta cantidad de PTH del profármaco de PTH y que tal PTH liberada puede distorsionar los resultados medidos para el profármaco de PTH. Por lo tanto, se acepta la práctica de probar la actividad residual de un profármaco con un conjugado en el que la fracción del fármaco, en este caso PTH, está unida de forma irreversible, es decir, estable, a un portador, que se asemeja lo más posible a la estructura del profármaco PTH para el que se debe medir la actividad residual.
Preferiblemente, la composición farmacéutica que comprende al menos un compuesto de PTH de liberación controlada para el uso de la presente invención tiene un pH que oscila entre pH 3 y pH 8. Más preferiblemente, la composición farmacéutica tiene un pH que oscila entre e incluye pH 4 a pH 6. Lo más preferiblemente, la composición farmacéutica tiene un pH que oscila entre e incluye pH 4 a pH 5.
En una realización, la composición farmacéutica que comprende al menos un compuesto de PTH de liberación controlada para el uso de la presente invención es una formulación líquida.
En otra realización, la composición farmacéutica que comprende al menos un compuesto de PTH de liberación controlada para el uso de la presente invención es una formulación seca que se reconstituye antes de la administración a un paciente.
Tal composición farmacéutica líquida, en suspensión, seca o reconstituida comprende al menos un excipiente. Los excipientes utilizados en las formulaciones parenterales pueden clasificarse como, por ejemplo, agentes tampones, modificadores de isotonicidad, conservantes, estabilizadores, agentes antiadsorbentes, agentes de protección contra la oxidación, viscosificadores/agentes de aumento de viscosidad u otros agentes auxiliares. Sin embargo, en algunos casos, un excipiente puede tener funciones duales o triples. Preferiblemente, el al menos un excipiente comprendido en la composición farmacéutica para el uso de la presente invención se selecciona del grupo que consiste en
(i) Agentes tampón: tampones fisiológicamente tolerados para mantener el pH en un intervalo deseado, como fosfato sódico, bicarbonato, succinato, histidina, citrato y acetato, sulfato, nitrato, cloruro, piruvato;también se pueden usar antiácidos como Mg(OH)<2>o ZnCO3;
(ii) Modificadores de isotonicidad: para minimizar el dolor que puede resultar del daño celular debido a las diferencias de presión osmótica en el depósito de inyección; glicerina y cloruro de sodio son ejemplos; las concentraciones efectivas pueden determinarse por osmometría utilizando una osmolalidad asumida de 285-315 mOsmol/kg para suero;
(iii) conservantes y/o antimicrobianos: las formulaciones parenterales multidosis requieren la adición de conservantes a una concentración suficiente para minimizar el riesgo de que los pacientes se infecten tras la inyección y se han establecido los requisitos reglamentarios correspondientes; los conservantes típicos incluyen m-cresol, fenol, metilparabeno, etilparabeno, propilparabeno, butilparabeno, clorobutanol, alcohol bencílico, nitrato fenilmercurio, timerosol, ácido sórbico, sorbato de potasio, ácido benzoico, clorocresol y cloruro de benzalconio;
(iv) Estabilizadores: La estabilización se logra mediante el fortalecimiento de las fuerzas de estabilización de la proteína, por la desestabilización del estado desnaturalizado, o por la unión directa de excipientes a la proteína; los estabilizadores pueden ser aminoácidos como alanina, arginina, ácido aspártico, glicina, histidina, lisina, prolina, azúcares como glucosa, sacarosa, trehalosa, polioles como glicerol, manitol, sorbitol, sales como fosfato de potasio, sulfato de sodio, agentes quelantes como EDTa , hexafosfato, ligandos como iones metálicos divalentes (zinc, calcio, etc.), otras sales o moléculas orgánicas como derivados fenólicos; además, pueden utilizarse oligómeros o polímeros como ciclodextrinas, dextrano, dendrímeros, PEG o PVP o protamina o HSA;
(v) Agentes antiadsorbentes: Principalmente tensioactivos iónicos o no iónicos u otras proteínas o polímeros solubles se utilizan para recubrir o adsorber competitivamente a la superficie interna del recipiente de la formulación; por ejemplo, poloxámero (Pluronic F-68), éter dodecil PEG (Brij 35), polisorbato 20 y 80, dextrano, poletilenglicol, p EG-polihistidina, BSA y HSA y gelatinas; la concentración elegida y el tipo de excipiente dependen del efecto que se debe evitar, pero típicamente se forma una monocapa de tensoactivo en la interfaz justo por encima del valor CMC;
(vi) Agentes de protección de la oxidación: antioxidantes tales como ácido ascórbico, ectoina, metionina, glutatión, monotioglicerol, morin, polietilenimina (PEI), galato de propilo y vitamina E; también se pueden usar agentes quelantes como ácido cítrico, EDTA, hexafosfato y ácido tioglicólico;
(vii) Viscosificadores o potenciadores de la viscosidad: en caso de que la suspensión retrase la sedimentación de las partículas en el vial y la jeringa y se utilicen para facilitar la mezcla y la resuspensión de las partículas y para facilitar la inyección de la suspensión (es decir, una fuerza baja en el émbolo de la jeringa); los viscosificadores adecuados o potenciadores de viscosidad son, por ejemplo, los viscosificantes de carbomero como Carbopol 940, Carbopol Ultrez 10, derivados de celulosa como hidroxipropilmetilcelulosa (hipromelosa, HPMC) o dietilaminoetilo celulosa (DEAE o DEAE-C), silicato de magnesio coloidal (Veegum) o silicato de sodio, gel de hidroxihepatita, gel de fosfato de ticalcio, xantanas, carragenanos como goma Satia UTC 30, poli alifáticos (ácidos hidroxi), como poli (D,L- o ácido L-láctico) (PLA) y poli(ácido glicólico) (PGA) y sus copolímeros (PLGA), terpolímeros de D,L-lactida, glicólido y caprolactona, poloxámeros, bloques de poli(oxetileno) hidrofílicos y bloques de poli(oxipropileno) hidrofóbicos para hacer un tribloque de poli(oxietileno)-poli(oxipropileno)-poli(oxietileno) (por ejemplo, Pluronic®), copolímero de poliéster, como un copolímero de polietilenglicol tereftalato/polibutileno tereftalato, acetato de sacarosa isobutirato (SAIB), dextrano o sus derivados, combinaciones de dextranos y PEG, polidimetilsiloxano, colágeno, quitosano, alcohol polivinílico (PVA) y derivados, polialquilimidas, poli (acrilamida-co-dialildimetil amonio (DADMA)), polivinilpirrolidona (PVP), glucosaminoglucanos (GAG) como sulfato de dermatano, sulfato de condroitina, sulfato de queratano, heparina, sulfato de heparano, hialuronano, copolímeros tribloque ABA o bloque AB tales como polilactida (PLA) o poli(lactida-coglicólido) (PLGA) y bloques B hidrófilos, tales como polietilenglicol (PEG) o pirrolidona polivinilo; tales copolímeros de bloque, así como los poloxámeros antes mencionados, pueden presentar un comportamiento de gelación térmica inversa (estado fluido a temperatura ambiente para facilitar la administración y estado de gel por arriba de la temperatura de transición sol-gel a temperatura corporal después de la inyección);
(viii) Agente propagador o difusor: modifica la permeabilidad del tejido conectivo a través de la hidrólisis de los componentes de la matriz extracelular en el espacio intrasticial, tales como el ácido hialurónico, un polisacárido que se encuentra en el espacio intercelular del tejido conectivo; un agente propagador, como la hialuronidasa, entre otros, disminuye temporalmente la viscosidad de la matriz extracelular y promueve la difusión de los fármacos inyectados; y
(ix) Otros agentes auxiliares: como agentes humectantes, modificadores de viscosidad, antibióticos, hialuronidasa; ácidos y bases como el ácido clorhídrico y el hidróxido de sodio son agentes auxiliares necesarios para el ajuste del pH durante la fabricación.
Las realizaciones preferidas de, por ejemplo, el compuesto de PTH de liberación controlada, la frecuencia de administración, es decir, el tiempo entre dos inyecciones, el modo de administración y la dosificación son los descritos anteriormente.
La condición que se puede tratar con PTH es hipoparatiroidismo.
Ejemplos
Materiales y métodos
PTH (1-34) protegida por cadena lateral (SEQ ID NO:51) en resina TCP en el extremo N-terminal protegido por BOC y cadena lateral protegida ivDde de Lys26 (sintetizada por estrategia Fmoc) se obtuvo de proveedores de síntesis de péptidos personalizados.
PTH (1-34) protegida por cadena lateral en la resina TCP que tiene Fmoc en el extremo N-terminal protegido (sintetizado por estrategia Fmoc) se obtuvo de proveedores de síntesis de péptidos personalizados.
Se compró maleimida PEG 2x20 kDa, Sunbright GL2 MA de NOF Europe N.V., Grobbendonk, Bélgica. El ácido S-tritil-6-mercaptohexanoico fue comprado del Polypeptide, Estrasburgo, Francia. HATU se obtuvo de Merck Biosciences GmbH, Schwalbach/Ts, Alemania. Fmoc-N-Me-Asp(OBn)-OH fue obtenido de Peptide International Inc., Louisville, KY, EE. UU. Fmoc-AIB-OH fue comprado a Iris Biotech GmbH, Marktredwitz, Alemania. Todos los demás productos químicos y reactivos se compraron a Sigma Aldrich GmbH, Taufkirchen, Alemania, a menos que se mencione un proveedor diferente.
El compuesto11a(ejemplos 11-15) se sintetizó siguiendo el procedimiento descrito en la patente WO29095479A2, ejemplo 1.
Se utilizaron jeringas equipadas con fritas de polietileneno (MultiSynTech GmbH, Witten, Alemania) como recipientes de reacción o para pasos de lavado de resinas péptidas.
Procedimiento general para la eliminación del grupo de protección ivDde de la cadena lateral protegida PTH en resina: La resina fue pre-dilatada en DMF durante 30 min y el disolvente fue desechado. El grupo ivDde se eliminó incubando la resina con DMF/hidrato de hidracina 4/1 (v/v, 2,5 mL/g de resina) durante 8 x 15 min. Para cada paso se utilizó una solución recién hecha de hidrato de DMF/hidracina. Finalmente, la resina se lavó con DMF (10 x), DCM (10 x) y se secóin vacuo.
Procedimiento general para la eliminación del grupo de protección Fmoc de PTH protegida en resina: La resina fue pre dilatada en DMF durante 30 min y el disolvente fue desechado. El grupo Fmoc se eliminó al incubar la resina con DMF/piperidina/DBU 96/2/2 (v/v/v, 2,5 mL/g resina) durante 3 x 10 min. Para cada paso se utilizó una solución recién hecha de DMF/piperidina/DBU. Finalmente, la resina se lavó con DMF (10 x), DCM (10 x) y se secóin vacuo.
Purificación RP-HPLC:
Para la RP-HPLC de preparación se utilizó un controlador Waters 600 y un detector de absorbancia doble 2487, equipado con las siguientes columnas: Waters XBridge™ BEH300 Prep C18 5 |jm, 150 x 10 mm, tasa de flujo 6 ml/min, o Waters XBridge™ BEH300 Prep C18 10 jm , 150 x 30 mm, tasa de flujo 40 mL/min. Se utilizaron gradientes lineales del sistema de disolvente A (agua que contiene 0,1 % de TFA v/v) y del sistema de disolvente B (acetonitrilo que contiene 0,1 % de TFA v/v). Las fracciones de HPLC que contenían el producto se agruparon y liofilizaron si no se indicaba lo contrario.
Cromatografía de columna rápida:
Las purificaciones de cromatografía de columna rápida se realizaron en un sistema Isolera One de Biotage AB, Suecia, utilizando cartuchos de sílice Biotage KP-Sil y n-heptano y acetato de etilo como eluyentes. Los productos fueron detectados a 254 nm.
Cromatografía de intercambio iónico:
La cromatografía de intercambio iónico (IEX) se realizó utilizando un sistema Amersham Bioscience AEKTAbasic equipado con una columna de intercambio catiónico MacroCap SP (Amersham Bioscience/GE Healthcare). Se utilizaron como fases móviles 17 mM de ácido acético pH 4,5 (disolvente A) y 17 mM de ácido acético, NaCl 1 M, pH 4,5 (disolvente B).
Cromatografía de exclusión de tamaño:
La cromatografía de exclusión de tamaño (SEC) se realizó utilizando un sistema AEKTAbasic de Amersham Bioscience equipado con columnas de desalado HiPrep 26/10 (Amersham Bioscience/GE Healthcare). Se utilizó 0,1 % (v/v) de ácido acético como fase móvil.
Métodos analíticos
Se realizó LC-MS analítica de ultra rendimiento (UPLC) en un sistema Waters Acquity equipado con una columna Waters BEH300 C18 (2,1 x 50 mm, tamaño de partícula de 1,7 ^m, flujo: 0,25 ml/min; disolvente A: agua que contenía 0,04 % de TFA (v/v), disolvente B: acetonitrilo que contenía 0,05 % de TFA (v/v)) acoplado a un espectrómetro de masas LTQ Orbitrap Discovery de Thermo Scientific o acoplado a un Waters Micromass ZQ.
Se realizaron mediciones cuantitativas de calcio sérico (sCa), calcio urinario y fósforo sérico (SP) en un instrumento de bioquímica modular Roche-Hitachi P800.
Ejemplo 1
Síntesis del reactivo de enlace If
Reactivo de enlaceIfse sintetizó según el siguiente esquema:
A una solución de N-metil-N-Boc-etilendiamina (2 g, 11,48 mmol) y NaCNBH3 (819 mg, 12,63 mmol) en MeOH (20 mL) se le añadió 2,4,6-trimetoxibenzaldehído (2,08 g, 10,61 mmol) en profracción sabia. La mezcla se agitó a rt durante 90 min, se acidificó con HCl 3 M (4 mL) y se agitó otros 15 min. La mezcla de reacción se añadió a la solución saturada de NaHCOs (200 mL) y se extrajo 5 x con DCM. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y los disolventes se evaporaronin vacuo.La N-metil-N-Boc-N'-Tmob-etilendiamina resultante1ase secó en alto vacío y se utilizó en el siguiente paso de reacción sin purificación adicional.
Rendimiento: 3,76 g (11,48 mmol, 89 % de pureza,1A: producto con doble protección Tmob = 8 :1) MS: m/z 355,22 = [M+H]+, (masa monoisotópica calculada = 354,21).
A una solución de1a(2 g, 5,65 mmol) en DCM (24 mL) COMU (4,84 g, 11,3 mmol), se añadieron N-Fmoc-N-Me-Asp(OBn)-OH (2,08 g, 4,52 mmol) y 2,4,6-colidina (2,65 ml, 20,34 mmol). La mezcla de reacción fue agitada durante 3 h a rt, diluida con DCM (250 mL) y lavada 3 x con H<2>SO<4>0,1 M (100 mL) y 3 x con salmuera (100 mL). Las fases acuosas fueron re-extraídas con DCM (100 mL). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, filtradas y el residuo concentrado a un volumen de 24 mL.1bfue purificado usando cromatografía de columna rápida.
Rendimiento: 5,31 g (148 %, 6,66 mmol)
MS: m/z 796,38 = [M+H]+, (masa monoisotópica calculada = 795,37).
A una solución de1b(5,31 g (máx. 4,52 mmol ref. a N-Fmoc-N-Me-Asp(OBn)-OH) en THF (60 mL) se añadió DBU (1,8 mL, 3 % v/v). La solución se agitó durante 12 min a rt, se diluyó con DCM (400 mL) y se lavó 3 x con H<2>SO<4>0,1 M (150 mL) y 3 x con salmuera (150 mL). Las fases acuosas fueron re-extraídas con DCm (100 mL). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se filtraron.1cfue aislado tras la evaporación del disolvente y utilizado en la siguiente reacción sin purificación adicional.
MS: m/z 574,31 = [M+H]+, (masa monoisotópica calculada = 573,30).
1c(5,31 g, 4,52 mmol, sin procesar) se disolvió en acetonitrilo (26 mL) y COMU (3,87 g, 9,04 mmol), ácido 6-tritilmercaptohexanoico (2,12 g, 5,42 mmol) y se agregó 2,4,6-colidina (2,35 ml, 18,08 mmol). La mezcla de reacción fue agitada durante 4 h a rt, diluida con DCM (400 mL) y se lavó 3 x con H<2>SO<4>0,1 M (100 mL) y 3 x con salmuera (100 mL). Las fases acuosas fueron re-extraídas con DCM (100 mL). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se aislóIdtras la evaporación del disolvente. El productoIdse purificó mediante cromatografía de columna rápida.
Rendimiento: 2,63 g (62 %, 94 % de pureza)
MS: m/z 856,41 = [M+H]+, (masa monoisotópica calculada = 855,41).
A una solución deId(2,63 g, 2,78 mmol) en i-PrOH (33 mL) y H<2>O (11 mL) se añadió LiOH (267 mg, 11,12 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 70 min a rt. La mezcla de reacción se diluyó con DCM (200 mL) y se lavó 3 x con H<2>SO<4>0,1 M (50 mL) y 3 x con salmuera (50 mL). Las fases acuosas fueron re-extraídas con DCM (100 mL). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y1ese aisló tras la evaporación del disolvente.1efue purificado usando cromatografía de columna rápida.
Rendimiento: 2,1 g (88 %)
MS: m/z 878,4 = [M+Na]+, (masa monoisotópica calculada = 837,40).
A una solución de1e(170 mg, 0,198 mmol) en DCM anhidro (4 ml) se agregaron DCC (123 mg, 0,59 mmol) y una cantidad catalítica de DMAP. Después de 5 min, se añadió N-hidroxi-succinimida (114 mg, 0,99 mmol) y se agitó la mezcla de reacción a rt durante 1 h. Se filtró la mezcla de reacción, se eliminó el disolventein vacuoy se recogió el residuo en acetonitrilo al 90 % más TFA al 0,1 % (3,4 mL). La mezcla cruda fue purificada por RP-HPLC. Las fracciones del producto fueron neutralizadas con tampón de fosfato 0,5 M pH 7,4 y se concentraron. La fase acuosa restante se extrajo con DCM y se aislóIftras la evaporación del disolvente.
Rendimiento: 154 mg (81 %)
MS: m/z 953,4 = [M+H]+, (masa monoisotópica calculada = 952,43).
Ejemplo 2
Síntesis del reactivo de enlace 2g
2a 2b
<6>- (Tritiltio)-ácido
hexanóico
4-Nitrofenil- coloroformato
2g
El cloruro de 4-metoxitrifenilmetilo (3,00 g, 9,71 mmol) se disolvió en DCM (20 mL) y se añadió con goteo bajo agitación a una solución de etilendiamina2a(6,5 mL, 97,3 mmol) en DCM (20 mL). La mezcla de reacción se agitó durante 2 h a rt después de lo cual se diluyó con éter dietílico (300 mL), se lavó 3 x con salmuera/NaOH 0,1 M 30/1 (v/v) y una vez con salmuera. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na<2>SO<4>y2bse aisló tras la evaporación del disolvente.
Rendimiento: 3,18 g (98 %)
El intermedio protegido por Mmt2b(3,18, 9,56 mmol) se disolvió en DCM (30 mL). Se agregaron ácido<6>-(tritiltio)-hexanoico (4,48 g, 11,5 mmol), PyBOP (5,67 g, 10,9 mmol) y DIPEA (5,0 mL,<28 ,6>mmol) y se agitó la mezcla durante 30 min a rt. La solución fue diluida con éter dietílico (250 mL), lavada 3 x con salmuera/ NaOH 0,1 M 30/1 (v/v) y una vez con salmuera. La fase orgánica se secó sobre Na<2>SO<4>y el disolvente se eliminóin vacuo. 2cfue purificado usando cromatografía de columna rápida.
Rendimiento: 5,69 g (85 %)
MS: m/z 705,4 = [M+H]+, (masa monoisotópica calculada = 704,34).
Se disolvió el compuesto2c(3,19 g, 4,53 mmol) en THF abhidro (50 mL), se añadió BH<31>M de solución THF en THF (8,5 mL, 8,5 mmol) y se agitó la mezcla durante 16 h a rt. Se añadió más solución de BH<3>I MTHF en THF (14 mL, 14,0 mmol) y la mezcla se agitó durante 16 h más a rt. Se agregaron metanol (8,5 mL) y N,N'-dimetil-etilendiamina (3,00 mL, 27,9 mmol) y la mezcla se calentó bajo reflujo durante 3 h. Se permitió a la mezcla enfriarse y se añadió acetato de etilo (300 mL). La solución se lavó 2 x con Na<2>CO<3>acuoso y 2 x con NaHCO3 acuoso. La fase orgánica se secó sobre Na<2>SO<4>y el disolvente se eliminóin vacuopara obtener2d.
Rendimiento: 3,22 g (103 %)
MS: m/z 691,4 = [M+H]+, (masa monoisotópica calculada = 690,36).
El dicarbonato de di-terc-butilo (2,32 g, 10,6 mmol) y DIPEA (3,09 mL, 17,7 mmol) se disolvieron en DCM (5 mL) y se añadieron a una solución de2d(2,45 g, 3,55 mmol) en DCM (5 mL). La mezcla se agitó durante 30 min a rt. La solución se concentróin vacuoy se purificó mediante cromatografía de columna rápida para obtener el producto2e.
Rendimiento: 2,09 g (74 %)
MS: m/z 791,4 = [M+H]+, (masa monoisotópica calculada = 790,42).
El compuesto2e(5,01 g, 6,34 mmol) se disolvió en acetonitrilo (80 mL). Se añadieron HCl 0,4 M acuoso (80 mL) seguido de acetonitrilo (20 mL) y la mezcla se agitó durante 1 h a rt. El pH se ajustó a pH 5,5 mediante la adición de NaOH 5 M acuoso. El disolvente orgánico se eliminóin vacuoy la solución acuosa restante se extrajo 4 x con DCM. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y el disolvente se eliminóin vacuopara obtener2f.
Rendimiento: 4,77 g (95 %)
MS: m/z 519,3 = [M+H]+, (masa monoisotópica calculada = 518,30).
El compuesto2f(5,27 g, 6,65 mmol) se disolvió en DCM (30 mL) y se añadió a una solución de p-nitrofenil cloroformato (2,01 g, 9,98 mmol) en DCM (25 mL). Se añadió 2,4,6-trimetilpiridina (4,38 mL, 33,3 mmol) y se agitó la solución durante 45 min a rt. La solución se concentróin vacuoy se purificó mediante cromatografía de columna rápida para obtener el producto2g.
Rendimiento: 4,04 g (89 %)
MS: m/z 706,32 = [M+Na]+, (masa monoisotópica calculada = 683,30).
Ejemplo 3
Síntesis del conjugado 3 PTH (1-34) S1 permanente
La cadena lateral protegida PTH (1-34) en la resina TCP que tiene el extremo N-terminal protegido por Fmoc fue desprotegido por Fmoc de acuerdo con el procedimiento dado en Materiales y Métodos. Se añadió una solución de ácido 6-tritilmercaptohexanoico (62,5 mg, 160 ^mol), PyBOP (80,1 mg, 154 ^mol) y DIPEA (53 ^L, 306 ^mol) en DMF (2 mL) a 0,21 g (51 ^mol) de la resina. La suspensión fue agitada durante 80 min a rt. La resina se lavó 10 x con DMF, 10 x con DCM y se secóin vacuo.La escisión del péptido de la resina y la eliminación de los grupos protectores se logró al agregar 10 mL de cóctel de escisión 100/3/3/2/1 (v/p/v/v/v) TFA/DTT/TES/agua/tioanisol y agitar la suspensión durante 1 h a rt. El3crudo se precipitó en éter dietílico preenfriado (-18 °C). El precipitado fue disuelto en ACN/agua y purificado por RP-HPLC. Las fracciones del producto fueron liofilizadas.
Rendimiento: 36 mg (14 %),3* 8 TFA
MS: m/z 1062,31 = [M+]4+, (masa monoisotópica calculada para [M+4H]4+ = 1062,30).Ejemplo 4
Síntesis del conjugado 4 PTH (1-34) K26 permanente
La cadena lateral protegida PTH (1-34) en la resina TCP que tiene el extremo N-terminal Boc y la cadena lateral protegida por ivDde de Lys26 fue desprotegida por ivDde de acuerdo con el procedimiento dado en Materiales y Métodos. Se añadió una solución de ácido 6-tritilmercaptohexanoico (107 mg, 273 pmol), PyBOP (141 mg, 273 pmol) y DIPEA (95 pL, 545 pmol) en DMF (3 mL) a 0,80 g (90,9 pmol) de la resina. La suspensión fue agitada durante 1 h a rt. La resina se lavó 10 x con DMF, 10 x con DCM y se secóin vacuo.La escisión del péptido de la resina y la eliminación de los grupos protectores se logró al agregar 6 mL de cóctel de escisión 100/3/3/2/1 (v/p/v/v/v) TFA/DTT/TES/agua/tioanisol y agitar la suspensión durante 1 h a rt. El4crudo se precipitó en éter dietílico preenfriado (-18 °C). El precipitado fue disuelto en ACN/agua y purificado por RP-HPLC. Las fracciones del producto fueron liofilizadas.
Rendimiento: 40 mg (8 %),4* 8 TFA
MS: m/z 1062,30 = [M+]4+, (masa monoisotópica calculada para [M+4H]4+ = 1062,30).
Ejemplo 5
Síntesis del conjugado 3 PTH (1-34) S1 transitorio
La cadena lateral protegida PTH (1-34) en la resina TCP que tiene el extremo N-terminal protegido por Fmoc fue desprotegido por Fmoc de acuerdo con el procedimiento dado en Materiales y Métodos. Se añadió una solución de Fmoc-Aib-OH (79 mg, 244 pmol), PyBOP (127 mg, 244 pmol) y DIPEA (64 |<j>L, 365 pmol) en DMF (1,5 mL) a 0,60 g (61 pmol) de la resina. La suspensión fue agitada durante 16 h a rt. La resina fue lavada 10 x con DMF y desprotegida por Fmoc como se describió anteriormente. Se añadió una solución de2g(167 mg, 244 pmol) y DIPEA (64 pL, 365 pmol) en DMF (1,5 mL) a la resina. La suspensión fue agitada durante 24 h a rt. La resina se lavó 10 x con DMF, 10 x con DCM y se secóin vacuo.La escisión del péptido de la resina y la eliminación de los grupos protectores se logró al agregar 7 mL de cóctel de escisión 100/3/3/2/1 (v/p/v/v/v) TFA/DTT/TES/agua/tioanisol y agitar la suspensión durante 1 h a rt. El5crudo se precipitó en éter dietílico preenfriado (-18 °C). El precipitado fue disuelto en ACN/agua y purificado por RP-HPLC. Las fracciones del producto fueron liofilizadas.
Rendimiento: 78 mg (24 %),5*9 TFA
MS: m/z 1101,59 = [M+]4+, (masa monoisotópica calculada para [M+4H]4+ = 1101,57).
Ejemplo 6
Síntesis del conjugado 6 PTH (1-34) S1 transitorio
La cadena lateral protegida PTH (1-34) en la resina TCP que tiene el extremo N-terminal protegido por Fmoc fue desprotegido por Fmoc de acuerdo con el procedimiento dado en Materiales y Métodos. Se añadió una solución de Fmoc-Ala-OH (32 mg, 102 pmol), PyBOP (53 mg, 102 pmol) y DIPEA (27 pL, 152 pmol) en DMF (3 mL) a 0,25 g (25 pmol) de la resina. La suspensión fue agitada durante 1 h a rt. La resina se lavó 10 x con DMF, 10 x con DCM y se secó al vacío. La desprotección por Fmoc se realizó como se describió anteriormente. Se añadió una solución de2g(69 mg, 102 pmol) y se agregó DIPEA (27 pL, 152 pmol) en DMF (3 mL) a la resina. La suspensión fue agitada durante 1,5 h a rt. La resina se lavó 10 x con DMF, 10 x con DCM y se secóin vacuo.La escisión del péptido de la resina y la eliminación de los grupos protectores se logró al agregar 3 mL de cóctel de escisión 100/3/3/2/1 (v/p/v/v/v) TFA/DTT/TES/agua/tioanisol y agitar la suspensión durante 1 h a rt. El6crudo se precipitó en éter dietílico preenfriado (-18 °C). El precipitado fue disuelto en ACN/agua y purificado por RP-HPLC. Las fracciones del producto fueron liofilizadas.
Rendimiento: 25 mg (18 %),6*9 TFA
MS: m/z 1098,75 = [M+]4+, (masa monoisotópica calculada para [M+4H]4+ = 1098,07).Ejemplo 7
Síntesis del conjugado 7 PTH (1-34) S1 transitorio
La cadena lateral protegida PTH (1-34) en la resina TCP que tiene el extremo N-terminal protegido por Fmoc fue desprotegido por Fmoc de acuerdo con el procedimiento dado en Materiales y Métodos. Se añadió una solución de Fmoc-Ser(Trt)-OH (117 mg, 205 pmol), PyBOP (108 mg, 207 pmol) y DIPEA (53 |jL, 305 pmol) en DMF (2 mL) a 0,50 g (51 ^mol) de la resina. La suspensión fue agitada durante 1 h a rt. La resina se lavó 10 x con DMF, 10 x con DCM y se secó al vacío. La desprotección por Fmoc se realizó como se describió anteriormente. Se añadió una solución de2g(144 mg, 211 ^mol) y DIPEA (53 ^L, 305 ^mol) en DMF (1,8 mL) a la resina. La suspensión fue agitada durante 7 h a rt. La resina se lavó 10 x con DMF, 10 x con DCM y se secóin vacuo.La escisión del péptido de la resina y la eliminación de los grupos protectores se logró al agregar 6 mL de cóctel de escisión 100/3/3/2/1 (v/p/v/v/v) TFA/DTT/TES/agua/tioanisol y agitar la suspensión durante 1 h a rt. El 7 crudo se precipitó en éter dietílico preenfriado (-18 °C). El precipitado fue disuelto en ACN/agua y purificado por RP-HPLC. Las fracciones del producto fueron liofilizadas.
Rendimiento: 54 mg (20 %), 7*9 TFA
MS: m/z 1102,08 = [M+]4+, (masa monoisotópica calculada para [M+4H]4+ = 1102,07).Ejemplo 8
Síntesis del conjugado 8 PTH (1-34) S1 transitorio
La cadena lateral protegida PTH (1-34) en la resina TCP que tiene el extremo N-terminal protegido por Fmoc fue desprotegido por Fmoc de acuerdo con el procedimiento dado en Materiales y Métodos. Se añadió una solución de Fmoc-Leu-OH (36 mg, 102 pmol), PyBOP (53 mg, 102 pmol) y DIPEA (27 |<j>L, 152 pmol) en DMF (3 mL) a 0,25 g (25 pmol) de la resina. La suspensión fue agitada durante 1 h a rt. La resina se lavó 10 x con DMF, 10 x con DCM y se secó al vacío. La desprotección por Fmoc se realizó como se describió anteriormente. Se añadió una solución de2g(69 mg, 102 ^mol) y DIPEA (27 ^L, 152 ^mol) en DMF (3 mL) a la resina. La suspensión fue agitada durante 1,5 h a rt. La resina se lavó 10 x con DMF, 10 x con DCM y se secóin vacuo.La escisión del péptido de la resina y la eliminación de los grupos protectores se logró al agregar 3 mL de cóctel de escisión 100/3/3/2/1 (v/p/v/v/v) TFA/DTT/TES/agua/tioanisol y agitar la suspensión durante 1 h a rt. El8crudo se precipitó en éter dietílico preenfriado (-18 °C). El precipitado fue disuelto en ACN/agua y purificado por RP-HPLC. Las fracciones del producto fueron liofilizadas.
Rendimiento: 31 mg (22 %),8* 9 TFA
MS: m/z 1109,32 = [M+]4+, (masa monoisotópica calculada para [M+4H]4+ = 1108,58).Ejemplo 9
Síntesis del conjugado 9 PTH (1-34) S1 transitorio
La cadena lateral protegida PTH (1-34) en la resina TCP que tiene el extremo N-terminal protegido por Fmoc fue desprotegido por Fmoc de acuerdo con el procedimiento dado en Materiales y Métodos. Se añadió una solución1e(182 mg, 213 ^mol), PyBOP (111 mg, 213 ^mol) y se agregó DIPEA (93 ^L, 532 ^mol) en DMF (5 mL) a 2,00 g (107 ^mol) de la resina. La suspensión fue agitada durante 16 h a rt. La resina se lavó 10 x con DMF, 10 x con DCM y se secó al vacío. La escisión del péptido de la resina y la eliminación de los grupos protectores se logró al agregar 20 mL de cóctel de escisión 100/3/3/2/1 (v/p/v/v/v) TFA/DTT/TES/agua/tioanisol y agitar la suspensión durante 1 h a rt. El9crudo se precipitó en éter dietílico preenfriado (-18 °C). El precipitado fue disuelto en ACN/agua y purificado por RP-HPLC. Las fracciones del producto fueron liofilizadas.
Rendimiento: 47 mg (8 %),9* 9 TFA
MS: m/z 1108,58 = [M+]4+, (masa monoisotópica calculada para [M+4H]4+ = 1108,57).
Ejemplo 10
Síntesis del conjugado 10 PTH (1-34) K26 transitorio
La cadena lateral protegida PTH (1-34) en la resina TCP que tiene el extremo N-terminal Boc y la cadena lateral protegida por ivDde de Lys26 fue desprotegida por ivDde de acuerdo con el procedimiento dado en Materiales y Métodos. Se añadió una solución deIf(867 mg, 910 ^mol) y se agregó DIPEA (0,24 ^L, 1,36 mmol) en DMF (5 mL) a 1,91 g (227 ^mol) de la resina. La suspensión fue agitada durante 1 h a rt. La resina se lavó 10 x con DMF, 10 x con DCM y se secó al vacío. La escisión del péptido de la resina y la eliminación de los grupos protectores se logró al agregar 20 mL de cóctel de escisión 100/3/3/2/1 (v/p/v/v/v) TFA/DTT/TES/agua/tioanisol y agitar la suspensión durante 1 h a rt. El10crudo se precipitó en éter dietílico preenfriado (-18 °C). El precipitado fue disuelto en ACN/agua y purificado por RP-HPLC. Las fracciones del producto fueron liofilizadas.
Rendimiento: 92 mg (7 %),10* 9 TFA
MS: m/z 1108,58 = [M+]4+, (masa monoisotópica calculada para [M+4H]4+ = 1108,57).
Ejemplo 11
Síntesis del conjugado 11b PEG S1 transitorio de bajo peso molecular
Se añadieron 0,15 ml de un tampón NaH2PO40,5 M (pH 7,4) a 0,5 mL de una solución de 20 mg/ml de tiol5(10 mg, 1,84 ^mol) en acetonitrilo/agua 1/1 (v/v) que contenía 0,1 % de TFA (v/v). La solución fue incubada a rt durante min, después de lo cual se añadieron 238 ^L de una solución de 10 mg/mL de maleimida11a(2,4 mg, 2,21 ^mol) en 1/1 (v/v) acetonitrilo/agua que contenía 0,1 % de TFA (v/v). La solución fue incubada durante 20 min a rt. Se agregaron 10 ^L de TFA y la mezcla se purificó mediante RP-HPLC. Las fracciones del producto fueron liofilizadas para obtener11b.
Rendimiento: 3,1 mg (26 %),3* 9 TFA
MS: m/z 1097,00 = [M+4H]4+, (masa monoisotópica calculada para [M+5H]5 *10+ = 1096,99).
Ejemplo 12
Síntesis del conjugado 12 PEG S1 transitorio de bajo peso molecular
El conjugado12se sintetizó como se describe para11bmediante el uso de tiol 6 (10 mg, 1,85 |jmol) y maleimida11a(2,4 mg, 2,21 ^mol).
Rendimiento: 10 mg (83 %),12* 9 TFA
MS: m/z 1094,20 = [M+4H]4+, (masa monoisotópica calculada para [M+4H]4+ = 1094,19).
Ejemplo 13
Síntesis del conjugado 13 PEG S1 transitorio de bajo peso molecular
El conjugado13se sintetizó como se describe para11bmediante el uso de tiol7(10 mg, 1,84 |jmol) y maleimida11a(2,4 mg, 2,21 ^mol).
Rendimiento: 8 mg (67 %),13* 9 TFA
MS: m/z 1097,40 = [M+5H]5+, (masa monoisotópica calculada para [M+5H]5+ = 1097,39).
Ejemplo 14
Síntesis del conjugado 14 PEG S1 transitorio de bajo peso molecular
El conjugado14se sintetizó como se describe para11bmediante el uso de tiol8(10 mg, 1,83 |jmol) y maleimida11a(2,4 mg, 2,21 ^mol).
Rendimiento: 4 mg (33 %),14* 9 TFA
MS: m/z 1378,01 = [M+4H]4+, (masa monoisotópica calculada para [M+4H]4+ = 1378,00).
Ejemplo 15
Síntesis del conjugado 15 PEG K26 transitorio de bajo peso molecular
El conjugado15se sintetizó como se describe para11bmediante el uso de tiol10(5,2 mg, 0,95 ^mol) y maleimida11a(1,23 mg, 1,14 ^mol).
Rendimiento: 2,1 mg (33 %),15* 9 TFA
MS: m/z 1102,60 = [M+5H]5+, (masa monoisotópica calculada para [M+5H]5+ = 1102,59).
Ejemplo 16
Síntesis del conjugado 16 PEG S1 2x20 kDa permanente
772 ^L de una solución que contenía tiol3(19,4 mg/mL, 15 mg, 3.54 ^mol) y 2,5 mg/mL de Boc-L-Met en 1/1 (v/v) acetonitrilo/agua que contenía 0,1 % de TFA (v/v) se añadieron a 1,87 mL de una solución que contenía maleimida PEG 2x20 kDa (Sunbright GL2-19,4 MA, 187 mg, 4,32 ^mol) y 2,5 mg/mL de Boc-L-Met en agua que contiene 0,1 % de TFA (v/v). Se añadió tampón NaH2PO40,5 M (0,66 ml, pH 7,0) y la mezcla se agitó durante 30 min a rt. Se agregaron 10 ^L de una solución de 270 mg/mL de 2-mercaptoetanol en agua. La mezcla se agitó durante 5 min a rt y se agregaron 0,33 mL de Hcl 1 M. El conjugado16fue purificado por IEX seguido por RP-HPLC usando un gradiente lineal del sistema de disolvente A (agua que contenía 0,1 % AcOH v/v) y del sistema de disolvente B (acetonitrilo que contenía 0,1 % AcOH v/v). Las fracciones que contenían el producto fueron liofilizadas.
Rendimiento: 97 mg (2,01 ^mol, 57 %) conjugado 16*8 AcOH
Ejemplo 17
Síntesis del conjugado 17 PEG K262x20 kDa permanente
El conjugado17se preparó según lo descrito para16mediante reacción de tiol4(15 mg, 3,53 ^mol) y maleimida PEG 2x20 kDa (Sunbright GL2 MA, 187 mg, 4,32 pmol).
Rendimiento: 80 mg (1,79 ^mol, 51 %) conjugado17*8 AcOH
Ejemplo 18
Síntesis del conjugado 18 PEG S1 2x20 kDa transitorio
El conjugado18se preparó según lo descrito para16mediante reacción de tiol5(37 mg, 8,40 ^mol) y maleimida PEG 2x20 kDa (Sunbright GL2 MA, 445 mg, 9,24 |jmol). La reacción se apagó mediante la adición de 50 |<j>L de TFA sin la adición previa de 2-mercaptoetanol. El conjugado18fue purificado por IEX seguido por SEC para desalación. Las fracciones que contenían el producto fueron liofilizadas.
Rendimiento: 161 mg (3,33 ^mol, 40 %) conjugado18*9 AcOH
Ejemplo 19
Síntesis del conjugado 19 PEG S1 2x20 kDa transitorio
El conjugado 19 se preparó según lo descrito para 16 mediante reacción de tiol 7 (27 mg, 6,14 ^mol) y maleimida PEG 2x20 kDa (Sunbright GL2 MA, 325 mg, 7,50 pmol).
Rendimiento: 249 mg (5,16 pmol, 84 %) conjugado 19*9 AcOH
Ejemplo 20
Síntesis del conjugado 20 PEG S1 2x20 kDa transitorio
El conjugado20se preparó según lo descrito para16mediante reacción de tiol9(38 mg, 8,59 ^mol) y maleimida PEG 2x20 kDa (Sunbright GL2 MA, 455 mg, 9,45 |jmol). La reacción se apagó mediante la adición de 50 |<j>L de TFA sin la adición previa de 2-mercaptoetanol. El conjugado20fue purificado por IEX seguido por SEC para desalación. Las fracciones que contenían el producto fueron liofilizadas.
Rendimiento: 194 mg (4,01 ^mol, 47 %) conjugado20*9 AcOH
Ejemplo 21
Síntesis del conjugado 21 PEG K262x20 kDa transitorio
El conjugado21se preparó según lo descrito para16mediante reacción de tiol10(34 mg, 7,58 ^mol) y maleimida PEG 2x20 kDa (Sunbright GL2 MA, 401 mg, 9,26 ^mol).
Rendimiento: 256 mg (5,30 ^mol, 70 %) conjugado21*9 AcOH
Ejemplo 22
Acciones farmacodinámicas en ratas tiroparatiroidectomizadas (TPTx) durante un estudio de 28 días con inyecciones subcutáneas diarias con conjugado 18 o PTH(1-84)
Este estudio se realizó con el fin de probar y comparar el efecto de la inyección subcutánea diaria del compuesto18y PTH(1-84), el estándar actual de atención, en un modelo de enfermedad animal relevante para investigar el tratamiento del hipoparatiroidismo (HP). Las ratas sometidas a tiroparatiroidectomía (TPTx) por disección por planos no pueden producir la hormona paratiroidea, PTH, el principal regulador de la homeostasis del calcio. Por lo tanto, las ratas TPTx desarrollan hipocalcemia e hiperfosfatemia característica de HP. Se administraron dosis subcutáneas a ratas TPTx de 17 semanas de edad (n = 9/grupo) durante 28 días con el compuesto18(5 ^g de PTH eq/kg/d; 1,2 nmol/kg/d, en ácido succínico 10 mM, 46 g/L de manitol, pH 4,0), PTH(7,3-84) (70 ^g PTH eq/kg/d; 1 nmol/kg/d; en citrato 10 mM, manitol 39,0 g/L, pH 5,0) o vehículo. Además, a un grupo simulados de ratas (n =9) que representan el control de fondo normofisiológico también se les dio vehículo. Los niveles de calcio sérico (sCa) y fósforo (sP) en los animales se midieron antes y después de la dosis en los días 1,6, 12 y 27. Además, se midieron marcadores de recambio óseo (P1NP y CTx) y se evaluó la calidad ósea mediante pQCTex vivo.
Resultados: El promedio de sCa en las ratas TPTx pre-dosificación en el día 1 fue de 8,3 mg/dL en comparación con 10,9 mg/dL en las ratas del grupo control con operación simulada. Los valores de sP fueron de 8,7 mg/dL y 5,9 mg/dL, respectivamente. El compuesto18administrado diariamente a 1,2 nmol/kg elevó el sCa a niveles casi normales mientras disminuía el sP a los pocos días de la administración. En el día 12 (día 5 en estado estable con compuesto18), el sCa se había estabilizado a nivel normal (10,7 mg/dl) en este grupo de animales (relación compuesto18/control simulado = 1,01) en comparación con el nivel hipocalceámico (8,1 mg/dl) medido en ratas tratadas con PTH(1-84) (relación PTH(1-84)/control simulado = 0,76). Adicionalmente, la excreción urinaria de Ca de 24 horas en el día 12 fue comparable entre los animales tratados con el compuesto18y el grupo control simulado. La densidad mineral ósea (BMD, por sus siglas en inglés) y el contenido mineral óseo (BMC, por sus siglas en inglés) aumentaron en los controles de TPTx, como se observó en pacientes con HP. El tratamiento con el Compuesto18disminuyó la BMD, el BMC y el área en paralelo con un aumento de CTx en comparación con los animales del grupo simulado y los del TPTx tratados con vehículo. Se observó un aumento significativo de la BMD trabecular en animales a los que se dosificó con PTH (1-84) en comparación con ambos grupos de control.
Se concluyó que el compuesto18a una dosis incluso tan baja como menor que 20 % del equivalente molar de la dosis de PTH (1-84) fue capaz de mantener el sCa en un nivel comparable al nivel de sCa en el grupo simulado de animales control (en el presente documento representa el nivel normal) durante un período de 24 horas. Por el contrario, la PTH (1 84) a una dosis de 7,3 nmol/kg/d no condujo al aumento del sCa en comparación con los niveles en las ratas TPTx inyectadas con vehículo. Sin embargo, se observó una disminución mínima en el sP en los animales con PTH(1-84), confirmando la exposición y respuesta a PTH(1-84) en las ratas. Después de los 28 días de tratamiento con el Compuesto18, la BMD trabecular y cortical en las vértebras estaba dentro del intervalo normal, mientras que se observó un efecto anabólico para la PTH(1-84) en el hueso trabecular y cortical en las vértebras.
Abreviaturas:
ACN acetonitrilo
AcOH ácido acético
Aib ácido 2-aminoisobutírico
BMD densidad mineral ósea
Bn bencilo
Boc terc-butiloxicarbonilo
COMU (1-ciano-2-etoxi-2-oxoetilidenaminooxi)dimetilamino-morfolino-carbenio hexafluorofosfato
cAMP adenosin monofosfato cíclico
d día
DBU 1,3-diazabiciclo[5,4.0]undeceno
DCC N,N'-diciclohexilocarbodiimida
DCM diclorometano
DIPEA N,N-diisopropiloetilamina
DMAP dimetilamino-piridina
DMF N,N-dimetilformamida
DMSO dimetilsulfóxido
DTT ditiotreitol
EDTA ácido etilendiaminatetraacético
eq equivalente estoquiométrico
ESI-MS espectrometría de masas de ionización por electroaspersión
Et etilo
Fmoc 9-fluoronilometiloxicarbonilo
Glu-C endoproteinasa Glu-C
h hora
HATU O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio hexafluorofosfato
HP hipoparatiroidismo
HPLC cromatografía de líquidos de alta resolución
ivDde 4,4-dimetil-2,6-dioxociclohex-1-ilideno)-3-metilbutilo
LC cromatografía de líquidos
LTQ cuadrupolo de trampa lineal
Lys-C endoproteinasa Lys-C
LLOQ límite inferior de cuantificación
Mal propilo 3-maleimido
Me metilo
MeOH metanol
min minutos
Mmt monometoxitritilo
MS espectro de masas / espectrometría de masas
m/z relación masa-carga
OtBu terc-butiloxi
PEG polietilenglicol
pHpotentia Hydrogenii
PK farmacocinética
PR propil
PTH hormona paratiroidea
PyBOP benzotriazol-1-il-oxitripirrolidinofosfonio hexafluorofosfato
Q-TOF tiempo de vuelo de cuadrupolo
RP-HPLC cromatografía de líquidos de alto rendimiento de fase inversa Rt temperatura ambiente
SCa calcio sérico
SIM seguimiento de iones simples
SEC cromatografía de exclusión de tamaño
Sc subcutáneo
Sp fosfato sérico
t-i</2>vida media
TCP cloruro de tritilo poliestirol
TES trietilsilano
TFA ácido trifluoroacético
THF tetrahidrofurano
Tmob 2,4,6-trimetoxibencilo
TPTx tiroparatiroidectomía
Trt trifenilmetil, tritilo
ULOQ límite superior de cuantificación
UPLC cromatografía de líquidos de ultra rendimiento
UV ultravioleta
ZQ cuadrupolo simple

Claims (15)

  1. REIVINDICACIONES 1. Una composición farmacéutica que comprende al menos un compuesto de PTH de liberación controlada o una sal, hidrato o solución farmacéutica aceptable para su uso en el tratamiento del hipoparatiroidismo, en donde dicha composición farmacéutica se administra por inyección subcutánea con frecuencia no mayor que una vez cada 24 horas con una dosis del compuesto de PTH de liberación controlada que corresponde a no más del 40 % de la dosis molar equivalente de PTH 1-84 de SEQ ID NO:1 administrado por vía subcutánea cada 24 horas requeridas mantener el calcio sérico dentro de los niveles normales durante dicho período de 24 horas en seres humanos, que los niveles normales de calcio sérico se refieren a un nivel de calcio ajustado a albúmina sérica mayor que 8,5 mg/dL y menor que 10,5 mg/dL y en donde la PTH de liberación controlada es un conjugado soluble en agua de la fórmula (Ia) o (Ib)
    en donde -D es una fracción de PTH; -L1- es una fracción de enlace de profármaco reversible y covalentemente conectado a la fracción PTH -D a través de un grupo funcional de PTH; -L2- es un enlace químico sencillo o una fracción espaciadora; -Z es un polímero basado en PEG; x es un entero seleccionado del grupo que consiste en 1,2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15 y 16; y y es un entero seleccionado del grupo que consiste en 1,2, 3, 4 y 5; en donde -L1- es de la fórmula (II)
    en donde la línea discontinua indica la fijación a un nitrógeno de -D; -X- se selecciona del grupo que consiste en -C(R4R4a)-; -N(R4)-; -O-; -C(R4R4a)-C(R5R5a)-; -C(R5R5a)-C(R4R4a)-; -C(R4R4a)-N(R6)-; -N(R6)-C(R4R4a)-; -C(R4R4a)-O-; -O-C(R4R4a)-; y -C(R7R7a)-; X1 se selecciona del grupo que consiste en C; y S(O); -X2- se selecciona del grupo que consiste en -C(R8R8a)-; y -C(R8R8a)-C(R9R9a)-; =X3 se selecciona del grupo que consiste en =O; =S; y =N-CN; -R1, -R1a, -R2, -R2a, -R4, -R4a, -R5, -R5a, -R6, -R8, -R8a, -R9 y -R9a se seleccionan de forma independiente del grupo que consiste en -H; y alquilo de C<1-6>; -R3 y -R3a se seleccionan de forma independiente del grupo que consiste en -H; y alquilo de C<1-6>, siempre que en el caso de que uno de -R3 y -R3a o ambos sean distintos de -H, estén conectados a N a la que están unidos a través de un átomo de carbono hibridado sp3; -R7 se selecciona del grupo que consiste en -N(R10R10a); y -NR10-(C=O)-R11; -R7a, -R10, -R10a y -R11 son independientes entre sí seleccionados del grupo que consiste en -H; y alquilo de C<1-6>; opcionalmente, uno o varios de los pares -R1a/-R4a, -R1a/-R5a, -R1a/-R7a, -R4a/-R5a y -R8a/-R9a forman un enlace químico; opcionalmente, uno o más de los pares -R1/-R1a, -R2/-R2a, -R4/-R4a, -R5/-R5a, -R8/-R8a y -R9/-R9a se unen con el átomo al que se unen para formar un cicloalquilo de C<3-10>; o heterociclilo de 3 a 10 miembros; opcionalmente, uno o más de los pares -R1/-R4, -R1/-R5, -R1/-R6, -R1/-R, -R4/-R5, -R4/-R6, -R8/-R9 y -R2/-R3 se unen con los átomos a los que están unidos para formar un anillo A; opcionalmente, R3/R3a se unen con el átomo de nitrógeno al que se unen para formar un heterociclo de 3 a 10 miembros; A se selecciona del grupo que consiste en fenilo; naftilo; indenilo; indanilo; tetralinilo; cicloalquilo de C<3-10>; heterociclilo de 3 a 10 miembros; y heterobiciclilo de 8 a 11 miembros; y en donde -L1- se sustituye por -L2-Z y en donde -L1- se sustituye opcionalmente, siempre que el hidrógeno marcado con el asterisco en la fórmula (II) no se sustituya por -L2-Z o un sustituto; de la cual se libera al menos una fracción de PTH con una vida media de liberación en tampón acuoso con un pH de 7,4 y a 37 °C de al menos 12 horas.
  2. 2. La composición farmacéutica para el uso de la reivindicación 1, en donde la composición farmacéutica se administra una vez cada 24 horas.
  3. 3. La composición farmacéutica para el uso de la reivindicación 1, en donde la composición farmacéutica se administra una vez cada 48 horas.
  4. 4. La composición farmacéutica para el uso de la reivindicación 1, en donde la composición farmacéutica se administra una vez a la semana.
  5. 5. La composición farmacéutica para el uso de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde la dosis del compuesto de PTH de liberación controlada corresponde a no mayor que el 30 % de la dosis molar equivalente de PTH 1-84.
  6. 6. La composición farmacéutica para el uso de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde la composición farmacéutica se administra con un inyector de bolígrafo.
  7. 7. La composición farmacéutica para el uso de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en donde -D tiene la secuencia de SEQ ID NO:47, SEQ ID NO:48, SEQ ID NO:49, SEQ ID NO:50, SEQ ID NO:51, SEQ ID NO:52, SEQ ID NO:53, SEQ ID NO:54, SEQ ID NO:55, SEQ ID NO:107, SEQ ID NO:108, SEQ ID NO:109, SEQ ID NO:110, SEQ ID NO:111, SEQ ID NO:112, SEQ ID NO:113, SEQ ID NO:114 o SEQ ID NO:115.
  8. 8. La composición farmacéutica para el uso de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en donde -D tiene la secuencia de SEQ ID NO:51.
  9. 9. La composición farmacéutica para el uso de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en donde -L1- se conjuga al grupo funcional amino del extremo N-terminal de -D.
  10. 10. La composición farmacéutica para el uso de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en donde -L1- es de la fórmula (IIb-iii):
    en donde la línea discontinua indica la unión a un nitrógeno de -D que es una fracción de PTH al formar un enlace amida; y en donde -L1- se sustituye por -L2-Z y en donde -L1- además se sustituye opcionalmente, siempre que el hidrógeno marcado con el asterisco en la fórmula (IIb-ii) no se sustituya por -L2-Z o un sustituto.
  11. 11. La composición farmacéutica para el uso de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en donde -L<2>- se selecciona del grupo que consiste en -T-, -C(O)O-, -O-, -C(O)-, -C(O)N(Rv<1>)-, -S(O)<2>N(Rv<1>)-, -S(O)N(Rv<1>)-, -S(O)<2>-, -S(O)-, -N(Ry1)S(O)<2>N(Ry1a)-, -S-, -N(Ry1)-, -OC(ORy1)(Ry1a)-, -N(Ry1)C(O)N(Ry1a)-, -OC(O)N(Ry1)-, alquilo de C<1-50>, alquenilo de C<2>-<50>, y alquinilo de C<2-50>; en donde -T-, alquilo de C<1-50>, alquenilo de C<2-50>, y alquinilo de C<2-50>son opcionalmente sustituidos con uno o más -Ry2, que son los mismos o diferentes y en donde alquilo de C<1-50>, alquenilo de C<2-50>, y alquinilo de C<2-50>son interrumpidos opcionalmente por uno o más grupos seleccionados del grupo que consiste en -T-, -C(O)O-, -O-, -C(O)-, -C(O)N(Ry3)-, -S(O)<2>N(Ry3)-, -S(O)N(Ry3)-, -S(O)<2>-, -S(O)-, -N(Ry3)S(O)<2>N(Ry3a)-, -S-, -N(Ry3)-, -OC(ORy3)(Ry3a)-, -N(Ry3)C(O)N(Ry3a)- y -OC(O)N(Ry3)-; -Ry1 y -Ry1a son independientes entre sí seleccionados del grupo que consiste en -H, -T, alquilo de C<1-50>, alquenilo de C<2-50>, y alquinilo de C<2-50>; en donde -T, alquilo de C<1-50>, alquenilo de C<2-50>, y alquinilo de C<2-50>son opcionalmente sustituidos con uno o más -Ry2, que son los mismos o diferentes, y en donde alquilo de C<1-50>, alquenilo de C<2-50>, y alquinilo de C<2-50>son opcionalmente interrumpidos por uno o más grupos seleccionados del grupo que consiste en -T-, -C(O)O-, -O-, -C(O)-, -C(O)N(Ry4)-, -S(O)<2>N(Ry4)-, -S(O)N(Ry4)-, -S(O)<2>-, -S(O)-, -N(Ry4)S(O)<2>N(Ry4a)-, -S-, -N(Ry4)-, -OC(ORy4)(Ry4a)-, -N(Ry4)C(O)N(Ry4a)- y -OC(O)N(Ry4)-; cada T se selecciona de forma independiente del grupo que consiste en fenilo, naftilo, indenilo, indanilo, tetralinilo, cicloalquilo de C<3-10>, heterociclilo de 3 a 10 miembros, heterobiciclilo de 8 a 11 miembros, carbopoliciclilo de 8 a 30 miembros, y heteropoliciclilo de 8 a 30 miembros; en donde cada T se sustituye opcionalmente de forma independiente con uno o más -Ry2, que son los mismos o diferentes; cada -Ry2 se selecciona de forma independiente del grupo formado por halógeno, -CN, oxo (=O), -COORy5, -Oy5, -C(O)Ry5 , -C(O)N(Ry5Ry5a), -S(O)<2>N(Ry5Ry5a), -S(O)N(Ry5Ry5a), -S(O)<2>Ry5, -S(O)Ry5, -n (Ry5)S(O)<2>N(Ry5aRy5b), -SRy5, -N(Ry5Ry5a), -NO<2>, -oc(O)Ry5, -N(Ry5)C(O)Ry5a, -N(Ry5)S(O)<2>Ry5a, -N(Ry5)S(O)Ry5a, -N(Ry5)C(O)ORy5a, -N(Ry5)C(O)N(Ry5aRy5b), -oC(O)N(Ry5Ry5a) y alquilo de C<1-6>; en donde alquilo de C<1-6>se sustituye opcionalmente por uno o más halógenos, que son iguales o diferentes; y cada -Ry3, -Ry3a, -Ry4, -Ry4a, -Ry5, -Ry5a y -Ry5b se selecciona de forma independiente del grupo que consiste en -H y alquilo de Ci-6; en donde alquilo de Ci-6 se sustituye opcionalmente por uno o más halógenos, que son iguales o diferentes.
  12. 12. La composición farmacéutica para el uso de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en donde -L1-L2- se selecciona del rupo que consiste en
    la línea discontinua indica la unión a un nitrógeno de -D que es una fracción de PTH al formar un enlace amida; y la línea discontinua marcada con el asterisco indica asociación a -Z;
  13. 13. La composición farmacéutica para el uso de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, en donde -Z es un polímero ramificado basado en PEG.
  14. 14. La composición farmacéutica para el uso de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, en donde la composición farmacéutica tiene un pH que oscila desde e incluye pH 3 a pH 8.
  15. 15. La composición farmacéutica para el uso de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, en donde el compuesto de PTH de liberación controlada es de la fórmula (IIf-i):
    la línea discontinua indica la unión a un nitrógeno de -D que es una fracción de PTH al formar un enlace amida; y la línea discontinua marcada con el asterisco indica unión a una fracción
    en donde m y p son de forma independiente un entero que oscila desde e incluye 400 a 500.
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