ES2959665T3

ES2959665T3 - Compuestos de minociclina para biodefensa

Info

Publication number: ES2959665T3
Application number: ES16769622T
Authority: ES
Inventors: Michael P Draper; S Tanaka
Original assignee: Paratek Pharmaceuticals Inc
Current assignee: Paratek Pharmaceuticals Inc
Priority date: 2015-03-24
Filing date: 2016-03-23
Publication date: 2024-02-27
Anticipated expiration: 2036-03-23
Also published as: KR102656263B1; KR20170138439A; EP4268897A3; JP2021059544A; MX2017012073A; EP4268897A2; US20200330489A1; CN116392496A; US20180133231A1; KR20240051297A; CA2980727A1; FI3273968T3; PL3273968T3; HUE063795T2; EP3273968A1; IL254622B1; AU2020260450A1; AU2022256106A1; EP3273968A4; JP2018509475A

Abstract

En el presente documento se describen métodos para tratar o prevenir una infección bacteriana en un sujeto, en los que la infección bacteriana es causada por una bacteria que puede usarse como arma biológica. También se divulga una composición farmacéutica que comprende el compuesto de la presente invención para tratar o prevenir una infección bacteriana en un sujeto, en donde la infección bacteriana es causada por una bacteria que puede usarse como arma biológica. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN

Compuestos de minociclina para biodefensa

Solicitudes relacionadas

Esta solicitud reivindica la prioridad de la Solicitud Provisional de los Estados Unidos No. 62/137,719, presentada el 24 de marzo de 2015.

Antecedentes de la invención

Los agentes biológicos, incluidos varios tipos de bacterias comoBacillus anthracisy Multi Drug Resistant (MDR) anthracis,Franciscella tularensis, Yersinia pestis, Burkholderia mallei, Burkholderia pseudomalleiyRickettsia prowazekii,pueden usarse como armas, lo que representa una amenaza material para la seguridad nacional y la salud pública en los Estados Unidos. Las tetraciclinas tienen utilidades clínicas comprobadas como agentes anti bacterianos. Como familia, tienen un historial bien establecido de seguridad y eficacia. Las tetraciclinas ejercen sus efectos antibacterianos a través de múltiples vías, incluida la unión a la subunidad 30S del ribosoma bacteriano y la inhibición de la unión del aminoacil-ARNt. Se sabe que las tetraciclinas son activas contra las infecciones provocadas por diversos patógenos. En muchos casos, las tetraciclinas están indicadas para el tratamiento y la profilaxis de enfermedades provocadas por estos patógenos.

Los mecanismos más prevalentes de resistencia a la tetraciclina entre las bacterias grampositivas y gramnegativas son la protección de los ribosomas y el eflujo. Ambos mecanismos son fácilmente transferibles entre tipos bacterianos, ya que a menudo se asocian con elementos genéticos transmisibles que incluyen plásmidos, transposones e integrones, y se ha demostrado que ya se presentan. Por lo tanto, existe la necesidad de agentes antibacterianos efectivos para la prevención, profilaxis y tratamiento de infecciones provocadas por agentes biológicos, incluidos aquellos que pueden usarse como armas.WO2009111064 se refiere a métodos y composiciones para usar un compuesto de tetraciclina para tratar infecciones bacterianas; M.V. Stundick et al., Drug Dev Res 72: 361-378, 2011 doi: 10.1002/ddr.20462 se refiere a "contramedidas médicas terapéuticas de última generación para agentes de amenaza bacteriana"; WO2006071685 se refiere a métodos y composiciones farmacéuticas para tratar a un sujeto que tiene una afección asociada con una infección bacteriana resistente a antibióticos.

Breve descripción de la invención

La presente invención proporciona un compuesto, o una sal del mismo, a una dosis de 10 mg a 1000 mg, para su uso en un método para tratar o prevenir una infección bacteriana en un sujeto que lo necesite, donde el compuesto es el Compuesto A' representado

mediante la siguiente fórmula estructural:

y en donde la infección bacteriana es provocada por una bacteria de una especie bacteriana seleccionada del grupo que consiste en:Bacillus anthracis (B. anthracis), Yersinia pestis (Y. pestis) y Burkholderia mallei (B. mallei)

En algunas realizaciones, el compuesto o una sal de este es para su uso en un método para tratar una infección bacteriana en un sujeto que lo necesita, donde el método comprende administrarle al sujeto una cantidad eficaz de un compuesto, o una sal de este, a una dosis de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 1000 mg, donde el compuesto es el Compuesto A' de la siguiente fórmula estructural:

en donde la infección bacteriana es provocada por una bacteria que puede usarse como arma biológica, de modo que se trate la infección en el sujeto.

En una realización, el compuesto es el Compuesto A de la siguiente fórmula estructural:

En algunos aspectos, la bacteria es resistente a los antibióticos que se usan habitualmente para tratar infecciones provocadas por la bacteria. En un aspecto específico, la bacteria está en forma de un polvo o un aerosol. En otro aspecto específico, la bacteria es capaz de formar esporas. En algunas realizaciones, la bacteria puede diseminarse como esporas o a través de la contaminación del suministro de alimentos o agua.

En una realización, la bacteria se selecciona del grupo que comprende:

una bacteria perteneciente a las especiesYersinia pestis, Burkholderia mallei,y

una bacteria perteneciente al géneroBacillus,es decir, que es de la especieB. anthracis,incluidas las cepas de ántrax Resistentes a Múltiples Fármacos (MDR)

En los ejemplos de referencia, la bacteria se selecciona del grupo que consiste en:

una bacteria perteneciente a las especiesFranciscella tularensis, Clostridium botulinum, Burkholderia pseudomallei, Coxiella burnetii, Chlamydia psittaci, Clostridium perfringens, Rickettsia prowazekii, Campylobacter jejuni, Yersinia enterocolitica, Listeria monocytogenes;

una bacteria perteneciente al géneroBrucella (por ejemplo, B. abortus, B. canis, B. ceti, B. inopinata, B. melitensis, B. microti, B. neotomae, B. ovis, B. pinnipedialis, B. suis), Shigella (por ejemplo, S. boydii, S. dysenteriae, S. flexneriy S.sonnei), Vibrio (por ejemplo, V. cholerae), Salmonella (por ejemplo, S. bongoriy S.enterica);y

una bacteria que pertenece a una cepa diarreagénica deE. coli.

En la presente invención, la bacteria se selecciona del grupo que consiste en:Yersinia pestis, Burkholderia malleiyBacillus anthracis.

En una realización, el compuesto se administra una vez al día o dos veces al día.

En algunas realizaciones, el compuesto se administra por vía intravenosa u oral.

En una realización, el compuesto se administra por vía intravenosa a la dosis de aproximadamente 50 mg a aproximadamente 200 mg. En una realización adicional, el compuesto se administra a la dosis de aproximadamente 100 mg.

En otra realización, el compuesto se administra por vía oral a la dosis de aproximadamente 100 a aproximadamente 300 mg.

En determinados aspectos, el compuesto o sal del mismo para el uso de la invención comprende administrar el compuesto,por ejemplo,,Compuesto A' o Compuesto A, durante al menos 3 días, al menos 7 días, al menos 14 días, al menos 21 días, al menos 30 días o al menos 60 días. En una realización específica, el compuesto o sal de este para su uso comprende administrar el compuesto durante aproximadamente 30 días o aproximadamente 60 días.

En algunas realizaciones, el compuesto o sal del mismo para su uso comprende administrar al sujeto una o más dosis de carga del compuesto, seguido de una o más dosis de mantenimiento del compuesto. En una realización, la una o más dosis de carga pueden ser mayores que la una o más dosis de mantenimiento.

En una realización específica, la dosis de carga es una dosis intravenosa y la dosis de mantenimiento es una dosis oral. En otra realización específica, la dosis de carga es una dosis intravenosa y la dosis de mantenimiento también es una dosis intravenosa. En aun otra realización específica, la dosis de carga es una dosis oral y la dosis de mantenimiento también es una dosis oral.

En una realización, el sujeto es un humano.

En algunas realizaciones, el compuesto o una sal de este es para su uso en un método para prevenir una infección bacteriana en un sujeto que lo necesite, donde el método comprende administrarle al sujeto una cantidad eficaz de un compuesto, o una sal de este, a una dosis de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 1000 mg, donde el compuesto es el Compuesto A' de la siguiente fórmula estructural:

en donde la infección bacteriana es provocada por una bacteria que puede usarse como arma biológica, de modo que se prevenga la infección en el sujeto.

En algunos aspectos, la bacteria es resistente a los antibióticos que se usan habitualmente para tratar infecciones provocadas por la bacteria. En un aspecto específico, la bacteria está en forma de un polvo o un aerosol. En otro aspecto específico, la bacteria es capaz de formar esporas.

En una realización, la bacteria se selecciona del grupo que comprende:

una bacteria perteneciente a las especiesYersinia pestis, Burkholderia mallei,y

En algunos ejemplos de referencia, la bacteria se selecciona del grupo que consiste en:

una bacteria que pertenece a una cepa diarreagénica deE. coli.

En algunos aspectos, la dosis es de aproximadamente 50 mg a aproximadamente 200 mg,por ejemplo,de aproximadamente 75 mg a aproximadamente 110 mg. En un aspecto, la dosis es de aproximadamente 100 mg.

En otra realización, el compuesto se administra por vía intravenosa u oral.

En determinados aspectos, el compuesto o sal del mismo para su uso en la invención comprende administrar el compuesto,por ejemplo,,Compuesto A' o Compuesto A, durante al menos 3 días, al menos 7 días, al menos 14 días, al menos 21 días, al menos 30 días o al menos 60 días. En una realización específica, el compuesto o sal para su uso comprende administrar el compuesto durante aproximadamente 30 días o aproximadamente 60 días.

En una realización específica, la dosis de carga es una dosis intravenosa y la dosis de mantenimiento es una dosis oral.

En otra realización específica, la dosis de carga es una dosis intravenosa y la dosis de mantenimiento también es una dosis intravenosa. En aun otra realización específica, la dosis de carga es una dosis oral y la dosis de mantenimiento también es una dosis oral.

En una realización, el sujeto es un humano.

Breve descripción de las figuras

La Figura 1 es una gráfica que muestra el porcentaje de supervivencia en un modelo letal de ratón profiláctico posterior a la exposición (PEP) deY. pestisdespués del tratamiento con el Compuesto A (omadaciclina), doxiciclina y ciprofloxacina. La Figura 2 es una gráfica que muestra el porcentaje de supervivencia en un modelo de ratón profiláctico posterior a la exposición (PEP) deB. anthracisdespués del tratamiento con el Compuesto A (omadaciclina), doxiciclina o ciprofloxacina. La Figura 3 es una gráfica que muestra el porcentaje de supervivencia en un modelo de ratón letal profiláctico posterior a la exposición (PEP) deB. malleidespués del tratamiento con el Compuesto A (omadaciclina), doxiciclina o moxifloxacina. Descripción detallada de la invención

La presente invención proporciona un compuesto, o una sal del mismo, a una dosis de 10 mg a 1000 mg, para su uso en un método para tratar o prevenir una infección bacteriana en un sujeto que lo necesite, donde el compuesto es el Compuesto A' representado por la siguiente fórmula estructural:

y en donde la infección bacteriana es provocada por una bacteria de una especie bacteriana seleccionada del grupo que consiste en:Bacillus anthracis (B. anthracis), Yersinia pestis (Y. pestis) y Burkholderia mallei (B. mallei).La invención se refiere al descubrimiento de que la 9-[(2,2-dimetil-propil amino)-metil]minociclina (omadaciclina, OMC) es eficaz para tratar o prevenir infecciones provocadas por diversos tipos de bacterias que se pueden utilizar como armas biológicas.

En una realización, la invención se refiere, al menos en parte, a un compuesto o una sal de este para su uso en un método para tratar una infección bacteriana en un sujeto, que comprende administrar al sujeto una cantidad eficaz del Compuesto A' o una sal de este:

En una realización, la invención se refiere, al menos en parte, a un compuesto o una sal de este para su uso en un método para tratar una infección bacteriana en un sujeto, que comprende administrar al sujeto un compuesto o una sal de este, a una dosis de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 1000 mg, en donde el compuesto es el Compuesto A' de la siguiente fórmula estructural:

En una realización, la invención se refiere, al menos en parte, a un compuesto, o una sal de este, para su uso en un método para prevenir una infección bacteriana en un sujeto, que comprende administrar al sujeto una cantidad eficaz del Compuesto A' o una sal de este:

En una realización, la invención se refiere, al menos en parte, a un compuesto, o una sal de este, para su uso en un método para prevenir una infección bacteriana en un sujeto, que comprende administrar al sujeto un compuesto o una sal de este, a una dosis de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 1000 mg, en donde el compuesto es el Compuesto A' de la siguiente fórmula estructural:

En una realización, la invención se refiere, al menos en parte, a un compuesto, o una sal de este, para su uso en un método para tratar una infección bacteriana en un sujeto, que comprende administrar al sujeto una cantidad eficaz del Compuesto A o una sal de este:

En una realización, la invención se refiere, al menos en parte, a un compuesto, o una sal de este, para su uso en un método para tratar una infección bacteriana en un sujeto, que comprende administrar al sujeto un compuesto o una sal de este, a una dosis de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 1000 mg, en donde el compuesto es el Compuesto A de la siguiente fórmula estructural:

En una realización, la invención se refiere, al menos en parte, a un compuesto, o una sal de este, para su uso en un método para prevenir una infección bacteriana en un sujeto, que comprende administrar al sujeto una cantidad eficaz del Compuesto A o una sal de este:

En una realización, la invención se refiere, al menos en parte, a un compuesto, o una sal de este, para su uso en un método para prevenir una infección bacteriana en un sujeto, que comprende administrar al sujeto un compuesto o una sal de este, a una dosis de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 1000 mg, en donde el compuesto es el Compuesto

A de la siguiente fórmula estructural:

En una realización particular, la invención se refiere, al menos en parte, a un compuesto, o una sal de este, para su uso en un método para tratar una infección en un sujeto o prevenir una infección en un sujeto, que comprende administrar al sujeto una cantidad eficaz del Compuesto A' o el Compuesto A, en donde la infección es provocada por una bacteria que puede usarse como un arma biológica.

En una realización, una bacteria que se puede usar como arma biológica incluye una bacteria que posee una o más de las características, que incluyen, pero no se limita a, producirse o diseminarse fácilmente, transmitirse fácilmente de persona a persona, tener potencial de morbilidad moderada o alta, tener potencial de mortalidad moderada o alta, tener potencial de causar pánico público y trastornos sociales, requerir medidas especiales para la preparación de la salud pública y requerir mejoras específicas para el diagnóstico y la vigilancia de la enfermedad.

En una realización, una bacteria que se puede utilizar como arma biológica es estable o viable(por ejemplo,capaz de realizar todas o parte de sus funciones biológicas normales, tales como replicarse, formar esporas e infectar a un sujeto) en diversas condiciones(por ejemplo,calor, frío, alta presión, baja presión, condiciones ácidas o básicas, humedad, sequedad y radiación), incluidas condiciones extremas. En una realización, una bacteria que se puede utilizar como un arma biológica es capaz de infectar a un sujeto en diversas condiciones. En una realización, una bacteria que se puede utilizar como arma biológica es estable o viable a una temperatura superior a 25 °C, 30 °C, 40 °C, 50 °C, 60 °C, 70 °C, 80

°C, 90 °C, 100 °C, 125 °C, 150 °C, 175 °C o 200 °C. En una realización, una bacteria que se puede utilizar como arma biológica es estable o viable a una temperatura inferior a 25 °C, 20 °C, 10 °C, 5 °C, 0 °C, -10 °C, -20 °C, -30 °C, -40 °C, -50 °C, -60 °C, -70 °C, -100 °C o -150 °C. En una realización, una bacteria que se puede utilizar como arma biológica es estable o viable bajo una presión superior a 5 * 105 Pa, 10 * 105 Pa, 15 * 105 Pa, 20 * 105 Pa, 30 * 105 Pa, 40 * 50 * 105 Pa, 75 * 105 Pa o 100 * 105 Pa. En una realización, una bacteria que se puede utilizar como arma biológica es estable o viable bajo una presión inferior a 0,5 * 105 Pa, 0,2 * 105 Pa, 0.1 * 105 Pa, 0,05 * 105 Pa, 0,02 * 105 Pa, 0,01 *

105 Pa, 0,005 * 105 Pa, 0,002 * 105 Pa o 0,001 * 105 Pa. En una realización, una bacteria que se puede usar como arma biológica es estable o viable a un pH superior a 8,0, 8,5, 9,0, 9,5, 10,0, 10,5, 11,0, 11,5, 12,0, 12,5, 13,0, 13,5 o 14,0. En una realización, una bacteria que se puede usar como arma biológica es estable o viable a un pH inferior a 6,0, 5,5, 5,0,

4,5, 4,0, 3,5, 3,0, 2,5, 2,0, 1,5, 1,0, 0,5 o 0,0. En una realización, una bacteria que se puede utilizar como un arma biológica es estable o viable bajo una humedad relativa de 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% o

99%. En una realización, una bacteria que se puede utilizar como un arma biológica es estable o viable bajo radiación UV, radiación de rayos X, radiación a, radiación p o radiación y. En otra realización, la bacteria es capaz de infectar a un sujeto después de ser tratada con una combinación de cualquiera de las afecciones mencionadas anteriormente.

En una realización, una bacteria que se puede utilizar como un arma biológica es capaz de formar esporas.

En una realización, la bacteria que se puede utilizar como un arma biológica se puede diseminar como esporas. En otra realización, la realización que se puede utilizar como un arma biológica se puede diseminar a través de la contaminación del suministro de alimentos o agua. En aun otra realización, la bacteria que puede usarse como un arma biológica puede diseminarse por insectos (porejemplo,pulgas, piojos y garrapatas) y/o roedores(por ejemplo,ratones o ratas).

En una realización, una bacteria que se puede usar como un arma biológica se puede dispersar en aire o en líquido. En una realización, la bacteria está en forma de un aerosol(por ejemplo,la bacteria se formula como un aerosol). En otra realización, la bacteria está en forma de polvo(por ejemplo,la bacteria se formula como polvo).

En una realización, una bacteria que se puede usar como arma biológica incluye una bacteria que es resistente a los antibióticos existentes,es decir,antibióticos que se usan habitualmente para tratar infecciones provocadas por la bacteria.

En una realización, dichos antibióticos incluyen,por ejemplo,antibióticos de tetraciclina, que incluyen, pero no se limita a, tetraciclina, doxiciclina, minociclina, sanciclina, metaciclina, clortetraciclina y desoxitetraciclina, y una combinación de estos, y otros antibióticos, que incluyen, pero no se limita a, meticilina, oxacilina, vancomicina, penicilina, linezolid, ciprofloxacina, ceftazidima y azitromicina. En una realización adicional, una bacteria que se puede usar como arma biológica incluye una bacteria que es resistente a la tetraciclina, minociclina y/o doxiciclina.

En una realización, una bacteria que se puede usar como arma biológica incluye,

una bacteria perteneciente a las especiesYersinia pestis, Burkholderia mallei,y

una bacteria perteneciente al géneroBacillus,es decir, que es de la especieB. anthracis,incluidas las cepas de ántrax resistentes a múltiples fármacos (MDR))

En algunos ejemplos de referencia, una bacteria que se puede utilizar como arma biológica incluye, pero no se limita a:

una bacteria perteneciente a las especiesFranciscella tularensis, Clostridium botulinum, Coxiella burnetii, Chlamydia psittaci, Clostridium perfringens, Rickettsia prowazekii, Campylobacter jejuni, Yersinia enterocolitica, Listeria monocytogenes;

una bacteria perteneciente al géneroBrucella (por ejemplo, B. abortus, B. canis, B. ceti, B. inopinata, B. melitensis, B. microti, B. neotomae, B. ovis, B. pinnipedialis, B. suis), Shigella (por ejemplo, S. boydii, S. dysenteriae, S. flexneriy S.sonnei), Vibrio (por ejemplo, V. cholerae, V. parahaemolyticus y V. vulnificus), Salmonella (por ejemplo, S. bongoriy S.enterica); y

una bacteria que pertenece a una cepa diarreagénica deE. coli.

En una realización adicional, una bacteria que se puede utilizar como un arma biológica incluye, pero no se limita a, una bacteria que pertenece a las especiesYersinia pestisyBurkholderia mallei.En una realización adicional, una bacteria que se puede utilizar como arma biológica es una bacteria que pertenece a la especieBacillus anthraciso una bacteria que pertenece a una cepa de ántrax resistente a múltiples fármacos (MDR).

El géneroBacilluscomprende las especies deBacillus anthracis(el agente etiológico del ántrax),Bacillus cereus, Bacillus weihenstephanensis(un patógeno transmitido por los alimentos),Bacillus thuringiensis(un patógeno de insectos) yBacillus mycoides.

En una realización, una bacteria que se puede utilizar como arma biológica incluye, pero no se limita a, una bacteria del grupoBacillus cereus,es decir, que es de la especieBacillus anthracisy resistente a múltiples fármacos (MDR) anthracis),Yersinia pestisyBurkholderia mallei.En algunos ejemplos de referencia, una bacteria que se puede utilizar como arma biológica incluyeBurkholderiapseudomallei, especies de Brucella, especies de Shigella, Coxiella burnetii, Chlamydia psittaci, Clostridium perfringens, Rickettsia prowazekii, Diarrheagenic E. coli, Pathogenic Vibrios, Salmonella, Campylobacter jejuni, Yersinia enterocoliticayListeria monocytogenes, Franciscella tularensis y Clostridum botulinum.

En una realización adicional, una bacteria que se puede usar como arma biológica incluye,Yersinia pestisyBurkholderia mallei

En una realización adicional, una bacteria que se puede usar como arma biológica esBacillus anthraciso Multi-Drug Resistant (MDR) anthracis.

El grupo de bacteriasBacillus cereusestá compuesto porBacillus anthracis(el agente etiológico del ántrax),Bacillus cereusyBacillus weihenstephanensis(un patógeno transmitido por los alimentos),Bacillus thuringiensis(un patógeno de insectos) yBacillus mycoides.

En una realización, una bacteria que se puede utilizar como arma biológica no pertenece a las especiesB. anthracis, Y. pestis, F. tularensis, B. malleioB. pseudomallei.En una realización específica, una bacteria que se puede utilizar como arma biológica no pertenece a la especieB. anthracis.En otra realización, una bacteria que se puede utilizar como arma biológica no pertenece a la especieY. pestis.En otra realización específica, una bacteria que se puede utilizar como arma biológica no pertenece a la especieF. tularensis.En otra realización específica, una bacteria que se puede utilizar como arma biológica no pertenece a la especieB. mallei.En aun otra realización específica, una bacteria que se puede utilizar como un arma biológica no pertenece a la especieB. pseudomallei.

En una realización, una bacteria que se puede usar como arma biológica no es una bacteria que pueda ser un agente causante de una enfermedad transmitida por alimentos. En una realización específica, una bacteria que se puede utilizar como un arma biológica no pertenece a una cepa diarreagénica deE. coli.En otra realización específica, una bacteria que se puede utilizar como arma biológica no pertenece al géneroSalmonella (por ejemplo, S. bongoriy S.enterica).En aun otra realización específica, una bacteria que se puede utilizar como un arma biológica no pertenece a la especieCampylobacter jejuni.

En otra realización, una bacteria que se puede utilizar como un arma biológica es una bacteria que puede ser un agente causante de una enfermedad transmitida por alimentos. En algunos ejemplos de referencia, una bacteria que se puede utilizar como arma biológica pertenece a una cepa diarreagénica deE. coli.En otro ejemplo de referencia, descrito en la presente solo como referencia, una bacteria que se puede utilizar como arma biológica pertenece al géneroSalmonella (por ejemplo, S. bongoriy S.enterica).En otro ejemplo de referencia, una bacteria que se puede utilizar como arma biológica pertenece a la especieCampylobacter jejuni.

Una "enfermedad transmitida por los alimentos" o una "enfermedad transmitida por los alimentos", o "intoxicación alimentaria" es cualquier enfermedad resultante del consumo de alimentos contaminados con,por ejemplo, bacterias. En determinadas realizaciones, las bacterias contaminantes pueden causar una infección e irritación del tracto gastrointestinal. En algunos ejemplos de referencia, las bacterias contaminantes pueden pertenecer a una cepa diarreagénica deE. coli;a la especieCampylobacter jejuni;o al géneroSalmonella (por ejemplo, S. bongorio S.entérica).

En algunas realizaciones o ejemplos de referencia, una bacteria que se puede usar como arma biológica incluye, pero no se limita a, patógenos grampositivos, patógenos gramnegativos, patógenos anaeróbicos o patógenos atípicos, o una combinación de estos. En un ejemplo de referencia, una bacteria que puede usarse como arma biológica incluye, pero no se limita a, una bacteria que pertenece a la especie Staphylococcus aureus sensible a meticilina (MSSA),Staphylococcus aureusresistente a meticilina (MRSA),Staphylococcus aureussensible a oxacilina,Staphylococcus aureusresistente a oxacilina,Staphylococcuscoagulasa-negativo resistente a oxacilina,Enterococcus faecalis, Enterococcus faecium,Enterococcus faecium sensible a vancomicina,Enterococcus faecium resistente a vancomicina, Enterococcus faecalis sensible a vancomicina, Enterococcus faecalis resistente a vancomicina, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pneumoniae sensible a penicilina, Streptococcus pneumoniaeresistente a penicilina (PRSP),Streptococcus pyogenes, Streptococcus agalactiae, Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Neisseria gorronhoeae, Esichcheria coli,Shichella spigp.,Salmonellaspp.,Klebsiella pneumoniae, Enterobacter aerogenes, Enterobacter cloacae, Serratia marcescens, Acinetobacterbaumannii, Stenotrophomonas maltophilia, Bacteroides fragilis, Clostridium perfringens, Chlamydia pneumoniae, Legionella pneumophila, Proteus mirabilis, Pseudomonas aeruginosayBurkholderia cepacia.

En una realización, la invención se refiere, al menos en parte, a un compuesto, o sal de este, para su uso en un método para tratar una infección bacteriana en un sujeto, que comprende administrar al sujeto una cantidad eficaz del Compuesto A' o una sal de este:

en donde la infección bacteriana es provocada por una bacteria seleccionada del grupo que consiste en:

una bacteria perteneciente a las especiesYersinia pestisyBurkholderia mallei,

una bacteria perteneciente al géneroBacillus,es decir, que es de la especieB. anthracis

En algunos ejemplos de referencia, una bacteria que se puede utilizar como arma biológica se selecciona del grupo que consiste en:

una bacteria que pertenece a una cepa diarreagénica deE. coli.

En una realización de la presente invención, una bacteria que se puede utilizar como arma biológica se selecciona del grupo que consiste en:

una bacteria perteneciente a las especiesYersinia pestis, Burkholderia mallei,y

una bacteria que pertenece al géneroBacillus,es decir, que es de la especieB. anthracis,incluidas las cepas de ántrax multirresistentes (MDR)).

En otra realización, una bacteria que se puede utilizar como arma biológica es una bacteria que pertenece a la especieBacillus anthraciso una bacteria que pertenece a una cepa de ántrax resistente a múltiples fármacos (MDR).

En una realización, una bacteria que se puede usar como arma biológica no es una bacteria que pueda ser un agente causante de una enfermedad transmitida por alimentos. En una realización específica, una bacteria que se puede utilizar como un arma biológica no pertenece a una cepa diarreagénica deE. coli.En otra realización específica, una bacteria que se puede utilizar como arma biológica no pertenece al géneroSalmonella (por ejemplo, S. bongoriy S.entérica).En aun otra realización específica, una bacteria que se puede utilizar como un arma biológica no pertenece a la especieCampylobacter jejuni.

Se entenderá que para todas las realizaciones enumeradas, el compuesto para uso de la invención,por ejemplo,el Compuesto A', se puede administrar a una dosis de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 1000 mg.

En una realización, la invención se refiere, al menos en parte, a un compuesto o sal de este para su uso en un método para prevenir una infección bacteriana en un sujeto, que comprende administrar al sujeto una cantidad eficaz del Compuesto A' o una sal de este:

una bacteria perteneciente a la especieYersinia pestis, Burkholderia mallei,

una bacteria que pertenece al géneroBacillus,es decir, que es de la especieB. anthracis,incluidas las cepas de ántrax resistentes a múltiples fármacos (MDR)),

una bacteria que pertenece a una cepa diarreagénica deE. coli.

En una realización de la invención, una bacteria que se puede utilizar como arma biológica se selecciona del grupo que consiste en una bacteria que pertenece a las especiesYersinia pestisyBurkholderia mallei.En otra realización, una bacteria que se puede utilizar como arma biológica es una bacteria que pertenece a la especieBacillus anthraciso una bacteria que pertenece a una cepa de ántrax resistente a múltiples fármacos (MDR).

Se entenderá que para todas las realizaciones enumeradas, el compuesto para uso de la invención, por ejemplo, el Compuesto A'se puede administrar a una dosis de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 1000 mg.

En una realización, la invención se refiere, al menos en parte, a un compuesto o sal de este para su uso en un método para tratar una infección bacteriana en un sujeto, que comprende administrar al sujeto una cantidad eficaz del Compuesto A o una sal de este:

una bacteria perteneciente a la especieYersinia pestis, Burkholderia mallei,

En una realización, una bacteria que se puede utilizar como arma biológica se selecciona del grupo que consiste en una bacteria que pertenece a la especieYersinia pestisoBurkholderia mallei.En otra realización, una bacteria que se puede utilizar como arma biológica es una bacteria que pertenece a la especieBacillus anthraciso una bacteria que pertenece a una cepa de ántrax resistente a múltiples fármacos (MDR).

En una realización, una bacteria que se puede utilizar como arma biológica no pertenece a las especiesB. anthracis, Y. pestis, F. tularensis, B. malleioB. pseudomallei.En una realización específica, una bacteria que se puede utilizar como arma biológica no pertenece a la especieB. anthracis.En otra realización, una bacteria que se puede utilizar como arma biológica no pertenece a la especieY. pestis.En otra realización específica, una bacteria que se puede utilizar como arma biológica no pertenece a la especie F.tularensis.En otra realización específica, una bacteria que se puede utilizar como arma biológica no pertenece a la especieB. mallei.En aun otra realización específica, una bacteria que se puede utilizar como un arma biológica no pertenece a la especieB. pseudomallei.

Se entenderá que para todas las realizaciones enumeradas, el compuesto de la invención,por ejemplo,el Compuesto A, se puede administrar a una dosis de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 1000 mg.

En una realización, la invención se refiere, al menos en parte, a un compuesto o sal de este para su uso en un método para prevenir una infección bacteriana en un sujeto, que comprende administrar al sujeto una cantidad eficaz del Compuesto A o una sal de este:

una bacteria perteneciente a la especieYersinia pestis, Burkholderia mallei,

una bacteria que pertenece al géneroBacillus,es decir, que es de la especieB. anthracis,incluidas las cepas de ántrax multirresistentes (MDR).

En una realización, una bacteria que se puede utilizar como arma biológica se selecciona del grupo que consiste en una bacteria que pertenece a las especiesYersinia pestisyBurkholderia mallei.En otra realización, una bacteria que se puede utilizar como arma biológica es una bacteria que pertenece a la especieBacillus anthraciso una bacteria que pertenece a una cepa de ántrax resistente a múltiples fármacos (MDR).

Se entenderá que para todas las realizaciones enumeradas, el compuesto para uso de la invención,por ejemplo,el Compuesto A, se puede administrar a una dosis de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 1000 mg.

En una realización, el tratamiento de una infección bacteriana en un sujeto comprende administrar el compuesto para uso de la presente invención después de la exposición del sujeto a la bacteria, pero antes de que el sujeto desarrolle un síntoma de la infección bacteriana. En una realización, el compuesto para uso de la presente invención se administra 10 min, 20 min, 30 min, 40 min, 50 min, 1 h, 2 h, 3 h, 6 h, 12 h, 18 h, 24 h, 36 h, 48 h, 72 h, 96 h, 1 semana o 2 semanas después de la exposición del sujeto, pero antes de que el sujeto desarrolle un síntoma de la infección bacteriana.

En otra realización, el tratamiento de una infección bacteriana en un sujeto comprende administrar el compuesto para uso de la presente invención después de que el sujeto desarrolle un síntoma después de la exposición del sujeto a la bacteria. En una realización, el compuesto para uso de la presente invención se administra 10 min, 20 min, 30 min, 40 min, 50 min, 1 h, 2 h, 3 h, 6 h, 12 h, 18 h, 24 h, 36 h, 48 h, 72 h, 96 h, 1 semana o 2 semanas después de que el sujeto desarrolla un síntoma de la infección bacteriana.

En otra realización, el tratamiento de una infección bacteriana en un sujeto comprende administrar el compuesto para uso de la presente invención después de la presunta exposición del sujeto a la bacteria, pero antes de que el sujeto desarrolle cualquier síntoma de la infección bacteriana. En una realización, el compuesto para uso de la presente invención se administra 10 min, 20 min, 30 min, 40 min, 50 min, 1 h, 2 h, 3 h, 6 h, 12 h, 18 h, 24 h, 36 h, 48 h, 72 h, 96 h, 1 semana o 2 semanas después de la exposición sospechada del sujeto, pero antes de que el sujeto desarrolle cualquier síntoma.

"Sospecha de exposición" significa que existe cierta posibilidad(porejemplo,5%, 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% o 99%), aunque no se sabe, de que un sujeto haya estado expuesto a una bacteria y, por lo tanto, esté en riesgo de una infección bacteriana. En algunas realizaciones, "exposición sospechada" se refiere a una probabilidad de más de 5%, 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% o 99% de que el sujeto haya estado expuesto a una bacteria y, por lo tanto, esté en riesgo de una infección bacteriana. Por ejemplo, "sospecha de exposición" significa que hay más del 50% de posibilidades de que un sujeto haya estado expuesto a una bacteria.

Un "síntoma" de una infección bacteriana puede ser cualquier indicación de que el sujeto que está expuesto o se sospecha que está expuesto a la bacteria no es normal, bueno o cómodo, independientemente de la percepción o sensación subjetiva del sujeto. "Síntoma" incluye, pero no se limita a, dolor de cabeza, dolor de estómago, calambres abdominales, dolor abdominal, dolor muscular, fiebre, diarrea, vómitos, toser, debilidad, cansancio, dolor, erupción o protuberancias en la piel, heridas en cualquier parte del cuerpo(porejemplo,piel, cabeza, ojo, oído, nariz, boca, torso, extremidades, brazo, mano, pierna, pie,etc.),y una anomalía en cualquier tejido u órgano(por ejemplo,piel, hueso, sangre, linfa, intestino, estómago, páncreas, cerebro, corazón, pulmón, hígado, bazo, riñón, vejiga, ovario,etc.).

En una realización, prevenir una infección bacteriana en un sujeto comprende administrar el compuesto para uso de la presente invención antes de la exposición del sujeto a la bacteria. En una realización, el compuesto para uso de la presente invención se administra 10 min, 20 min, 30 min, 40 min, 50 min, 1 h, 2 h, 3 h, 6 h, 12 h, 18 h, 24 h, 36 h, 48 h, 72 h, 96 h, 1 semana o 2 semanas antes de la exposición del sujeto. En otra realización, prevenir una infección bacteriana en un sujeto comprende administrar el compuesto para uso de la presente invención antes o después de un evento que aumenta el riesgo de que el sujeto esté expuesto a la bacteria. El evento incluye, pero no se limita a, un ataque terrorista con un arma biológica y la entrada del sujeto en un territorio de riesgo, como un campo de batalla. En una realización, el compuesto para uso de la presente invención se administra al sujeto 10 min, 20 min, 30 min, 40 min, 50 min, 1 h, 2 h, 3 h, 6 h, 12 h, 18 h, 24 h, 36 h, 48 h, 72 h, 96 h, 1 semana o 2 semanas antes del evento. En otra realización, el compuesto para uso de la presente invención se administra al sujeto 10 min, 20 min, 30 min, 40 min, 50 min, 1 h, 2 h, 3 h, 6 h, 12 h, 18 h, 24 h, 36 h, 48 h, 72 h, 96 h, 1 semana o 2 semanas después del evento.

En una realización, los compuestos para uso de la presente solicitud pueden comprender además, antes de administrar el compuesto para uso de la presente invención, identificar a un sujeto en riesgo de estar expuesto a una bacteria que se puede utilizar como un arma biológica. El sujeto en riesgo de estar expuesto a una bacteria que puede usarse como arma biológica incluye, entre otros, un sujeto que viaja, ingresa o se encuentra en una región de conflicto(por ejemplo,un campo de batalla y una zona de combate), como personal militar, personal de inteligencia y animales utilizados en el ejército, un sujeto involucrado o a punto de participar en una operación de seguridad, como autoridades gubernamentales(por ejemplo,policía, investigadores gubernamentales y miembros del servicio secreto) y otro personal(por ejemplo,médicos, enfermeras, y trabajadores de rescate), y animales utilizados en la operación, y un sujeto en un área geográfica que es probable que sea objetivo de un ataque terrorista(por ejemplo,un área metropolitana, una ciudad, un área donde hay una gran población(porejemplo,por encima de 100,000, por encima de 200,000, por encima de 500,000, por encima de 1 millón, por encima de 2 millones, por encima de 5 millones y por encima de 10 millones), y un lugar o área cuyo daño es probable que cause una amenaza a la seguridad nacional o la salud pública(por ejemplo,una energía nuclear planta, una planta química, un aeropuerto y un hospital).

"Exponer", "exposición" o "expuesto" significa que un sujeto entra en contacto de cualquier manera con una bacteria o cualquier componente de esta(por ejemplo,pared celular bacteriana, membrana celular bacteriana, un ácido nucleico bacteriano, un polinucleótido bacteriano, una proteína bacteriana, un polipéptido bacteriano, una espora bacteriana y una toxina bacteriana). Por ejemplo, un sujeto puede exponerse a una bacteria o cualquier componente de esta al ingerir, inhalar o tocar cualquier cosa que contenga la bacteria o cualquier componente de esta. Por ejemplo, el componente de la bacteria es capaz de causar una infección o síntomas de una infección en el sujeto. Por ejemplo, el componente bacteriano es una espora bacteriana.

En una realización, la invención se refiere a un compuesto o sal de este para su uso en un método para tratar una infección bacteriana en un sujeto, en donde el sujeto está expuesto o se sospecha que está expuesto a una bacteria o un componente de esta, que comprende administrar al sujeto una cantidad eficaz del Compuesto A' o Compuesto A, o una sal de este. En otra realización, la invención también se refiere a un compuesto o sal de este para su uso en un método para tratar una infección bacteriana en un sujeto, en donde el sujeto está expuesto o se sospecha que está expuesto a una bacteria o un componente de esta, que comprende administrarle al sujeto el Compuesto A' o el Compuesto A, o una sal de este, a una dosis de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 1000 mg. En una realización, la invención también se refiere a un compuesto o sal de este para su uso en un método para prevenir una infección bacteriana en un sujeto, donde el sujeto corre el riesgo de exponerse a una bacteria o un componente de esta, que comprende administrar al sujeto una cantidad eficaz de un compuesto del Compuesto A' o Compuesto A, o una sal de este. En otra realización, la invención también se refiere a un compuesto o sal de este para su uso en un método para prevenir una infección bacteriana en un sujeto, donde el sujeto corre el riesgo de exponerse a una bacteria o un componente de esta, que comprende administrar al sujeto una cantidad eficaz del Compuesto A' o el Compuesto A, o una sal de este, a una dosis de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 1000 mg. En una realización, la bacteria o un componente de esta se formula como un aerosol o potencia. En una realización, el componente bacteriano es una espora bacteriana.

Un compuesto para uso de la invención,por ejemplo,el Compuesto A, se puede administrar a un sujeto mediante cualquier modo de administración que pueda lograr un nivel de Compuesto A en el sujeto que sea eficaz para tratar o prevenir una infección. En una realización, un compuesto para uso de la presente invención se administra por vía oral. En otra realización, un compuesto para uso de la presente invención se administra por vía intravenosa. En otra realización, un compuesto para uso de la presente invención se administra por vía intraperitoneal. En aun otra realización, un compuesto para uso de la presente invención se administra por vía subcutánea.

En algunas realizaciones, el compuesto para uso de la invención se puede administrar a una dosis de 1 mg/kg, 2 mg/kg,

3 mg/kg, 4 mg/kg, 5 mg/kg, 6 mg/kg, 7 mg/kg, 8 mg/kg, 9 mg/kg, 10 mg/kg, 12 mg/kg, 14 mg/kg, 16 mg/kg, 18 mg/kg, 20 mg/kg, 22 mg/kg, 24 mg/kg, 26 mg/kg, 28 mg/kg, 30 mg/kg, 32 mg/kg, 34 mg/kg, 36 mg/kg, 38 mg/kg, 40 mg/kg, 42 mg/kg,

44 mg/kg, 46 mg/kg, 48 mg/kg, 50 mg/kg, 52 mg/kg, 54 mg/kg, 56 mg/kg, 58 mg/kg, 60 mg/kg, 62 mg/kg, 64 mg/kg, 66 mg/kg, 68 mg/kg, 70 mg/kg, 72 mg/kg, 74 mg/kg, 76 mg/kg, 78 mg/kg, 80 mg/kg, 82 mg/kg, 84 mg/kg, 86 mg/kg, 88 mg/kg,

90 mg/kg, 92 mg/kg, 94 mg/kg, 96 mg/kg, 98 mg/kg, 100 mg/kg, 110 mg/kg, 120 mg/kg, 130 mg/kg, 140 mg/kg, 150 mg/kg,

160 mg/kg, 170 mg/kg, 180 mg/kg, 190 mg/kg o 200 mg/kg.

Se debe entender que los intervalos de dosis que comprenden las dosis enumeradas anteriormente también se incluyen en la presente invención. Por ejemplo, cualquiera de las dosis anteriores puede ser una parte inferior o una parte superior de un intervalo de dosis que se incluye en la presente invención. Aún más, debe entenderse que todas las listas o colecciones de valores numéricos utilizados a lo largo de la presente solicitud también pretenden incluir intervalos de los valores numéricos en los que cualquiera de los valores numéricos enumerados puede ser la parte inferior o la parte superior de un intervalo. Se pretende que estos intervalos estén incluidos en la presente invención.

En algunas realizaciones, un compuesto para uso de la invención,por ejemplo,el Compuesto A' o el Compuesto A, se puede administrar a una dosis de aproximadamente 10 a aproximadamente 1000 mg, aproximadamente 20 a aproximadamente 750 mg, aproximadamente 50 a aproximadamente 500 mg, aproximadamente 75 a aproximadamente

400 mg, aproximadamente 100 a aproximadamente 300 mg, aproximadamente 110 a aproximadamente 290 mg, aproximadamente 120 a aproximadamente 280 mg, aproximadamente 130 a aproximadamente 270 mg, aproximadamente 140 a aproximadamente 260 mg, aproximadamente 150 a aproximadamente 250 mg, aproximadamente 160 a aproximadamente 240 mg, aproximadamente 170 mg a aproximadamente 230 mg, aproximadamente 180 mg a aproximadamente 220 mg, aproximadamente 190 mg a aproximadamente 210 mg o aproximadamente 200 mg. En otra realización, el compuesto para uso de la presente invención,por ejemplo,el Compuesto A' o el compuesto A, se puede administrar por vía intravenosa a una dosis de aproximadamente 5 a aproximadamente 500 mg, aproximadamente 10 a aproximadamente 400 mg, aproximadamente 25 a aproximadamente

300 mg, aproximadamente 50 a aproximadamente 200 mg, aproximadamente 50 a aproximadamente 150 mg, aproximadamente 60 a aproximadamente 140 mg, aproximadamente 70 mg a aproximadamente 130 mg, aproximadamente 80 mg a aproximadamente 120 mg, aproximadamente 90 mg a aproximadamente 110 mg aproximadamente 100 mg. En una realización, el compuesto para uso de la invención,por ejemplo,el Compuesto A' o el Compuesto A, se puede administrar por vía oral a una dosis de aproximadamente 5 a aproximadamente 800 mg, aproximadamente 10 a aproximadamente 700 mg, aproximadamente 25 a aproximadamente 600 mg, aproximadamente 50 a aproximadamente 500 mg, aproximadamente 100 a aproximadamente 400 mg, aproximadamente 150 a aproximadamente 350 mg, aproximadamente 200 mg a aproximadamente 340 mg, aproximadamente 250 mg a aproximadamente 330 mg, aproximadamente 270 mg a aproximadamente 320 mg, aproximadamente 280 a aproximadamente 310 o aproximadamente 300 mg.

En una realización, el compuesto para uso de la invención,por ejemplo,el Compuesto A' o el Compuesto A, se puede administrar por vía intravenosa a la dosis de aproximadamente 100 mg, aproximadamente 200 mg o aproximadamente 300 mg. En otra realización, el compuesto para uso de la invención,por ejemplo,el Compuesto A' o el Compuesto A, se puede administrar por vía oral a la dosis de aproximadamente 300 mg, aproximadamente 600 mg o aproximadamente 900 mg.

En una realización, una dosis oral del compuesto para uso de la invención,por ejemplo,el Compuesto A' o el Compuesto A es 3 veces mayor que una dosis intravenosa del compuesto para uso de la invención,por ejemplo,el Compuesto A' o el Compuesto A.

Se entenderá que para todas las realizaciones enumeradas, la dosis del compuesto para el uso de la invención,por ejemplo,el Compuesto A' o el Compuesto A, también es una cantidad eficaz del compuesto para el uso de la invención,por ejemplo,el Compuesto A' o el Compuesto A.

En una realización, la cantidad eficaz de un compuesto para uso de la presente invención, por ejemplo, Compuesto A o Compuesto A', cuando se administra por vía oral, es de aproximadamente 10 a aproximadamente 1000 mg, aproximadamente 20 a aproximadamente 750 mg, aproximadamente 50 a aproximadamente 500 mg, aproximadamente 75 a aproximadamente 400 mg, aproximadamente 100 a aproximadamente 300 mg, aproximadamente 110 a aproximadamente 290 mg, aproximadamente 120 a aproximadamente 280 mg, aproximadamente 130 a aproximadamente 270 mg, aproximadamente 140 a aproximadamente 260 mg, aproximadamente 150 a aproximadamente 250 mg, aproximadamente 160 a aproximadamente 240 mg, aproximadamente 170 mg a aproximadamente 230 mg, aproximadamente 180 mg a aproximadamente 220 mg, aproximadamente 190 mg a aproximadamente 210 mg o aproximadamente 200 mg. En otra realización, la cantidad eficaz de un compuesto para uso de la presente invención, por ejemplo, Compuesto A o compuesto A', cuando se administra por vía intravenosa, es de aproximadamente 5 a aproximadamente 500 mg, aproximadamente 10 a aproximadamente 400 mg, aproximadamente 25 a aproximadamente 300 mg, aproximadamente 50 a aproximadamente 200 mg, aproximadamente 50 a aproximadamente 150 mg, aproximadamente 60 a aproximadamente 140 mg, aproximadamente 70 mg a aproximadamente 130 mg, aproximadamente 80 mg a aproximadamente 120 mg, aproximadamente 90 mg a aproximadamente 110 mg o aproximadamente 100 mg.

En una realización, una sal de un compuesto para el uso de la presente invención es una sal de clorhidrato. En otra realización, una sal de un compuesto para el uso de la presente invención es una sal de tosilato. En una realización adicional, un compuesto para uso de la presente invención se administra por vía oral como una base libre o como una sal de tosilato. En otra realización, un compuesto para uso de la presente invención se administra por vía intravenosa como la sal de clorhidrato. En aun otra realización, un compuesto para uso de la presente invención es una sal mixta, por ejemplo, sal mixta de clorhidrato y tosilato.

En otra realización, un compuesto para uso de la presente invención,por ejemplo,el Compuesto A o el Compuesto A', se puede administrar una vez al día, ya sea por vía intravenosa u oral.

En algunas realizaciones, un compuesto para uso de la presente invención,por ejemplo,el Compuesto A o el Compuesto A', se puede administrar durante al menos 3 días, al menos 7 días, al menos 14 días, al menos 21 días, al menos 30 días o al menos 60 días. Por ejemplo, la administración del compuesto para uso de la presente invención puede durar de 3 días a 7 días, de 3 días a 14 días, de 3 días a 21 días, de 3 días a 30 días, de 3 días a 60 días, de 7 días a 14 días, de 7 días a 21 días, de 7 días a 30 días, de 7 días a 60 días, de 14 días a 21 días, de 14 días a 30 días, de 14 días a 60 días, de 21 días a 30 días, de 21 días a 60 días o de 30 días a 60 días.

Por ejemplo, un compuesto para uso de la presente invención,por ejemplo,Compuesto A o Compuesto A', puede administrarse durante 3 días, 4 días, 5 días, 6 días, 7 días, 8 días, 9 días, 10 días, 11 días, 12 días, 13 días, 14 días, 15 días, 16 días, 17 días, 18 días, 19 días, 20 días, 21 días, 22 días, 23 días, 24 días, 25 días, 26 días, 27 días, 28 días, 29 días, 30 días, 31 días, 32 días, 33 días, 34 días, 35 días, 36 días, 37 días, 38 días, 39 días, 40 días, 41 días, 42 días, 43 días, 44 días, 45 días, 46 días, 47 días, 48 días, 49 días, 50 días, 51 días, 52 días, 53 días, 54 días, 55 días, 56 días, 57 días, 58 días, 59 días o 60 días.

En algunas realizaciones, el compuesto o sal del mismo para su uso en el método comprende administrar al sujeto una o más dosis de carga del compuesto, seguido de una o más dosis de mantenimiento del compuesto. En una realización, la una o más dosis de carga pueden ser mayores que la una o más dosis de mantenimiento.

En algunas realizaciones, la administración de un compuesto para uso de la presente invención, por ejemplo, Compuesto A o Compuesto A', a un sujeto puede comprender administrar una o más dosis de carga del compuesto, seguido de una o más dosis de mantenimiento del compuesto. En algunas realizaciones, la una o más dosis de carga del compuesto puede ser mayor que la una o más dosis de mantenimiento del compuesto. Por ejemplo, la dosis de carga puede ser de aproximadamente 200 mg, mientras que la dosis de mantenimiento puede ser de aproximadamente 150 mg, 100 mg o 50 mg; o la dosis de carga puede ser de aproximadamente 400 mg, mientras que la dosis de mantenimiento puede ser de aproximadamente 300 mg, 250 mg, 200 mg, 150 mg, 100 mg o 50 mg; o la dosis de carga puede ser de aproximadamente 100 mg, mientras que la dosis de mantenimiento puede ser de aproximadamente 75 mg, aproximadamente 50 mg o aproximadamente 25 mg.

La dosis de carga del compuesto para uso de la invención y la dosis de mantenimiento del compuesto para uso de la invención se pueden administrar a través de las mismas vías o vías diferentes. Por ejemplo, la dosis de carga puede administrarse por vía intravenosa y la dosis de mantenimiento puede administrarse por vía oral. En otras realizaciones, tanto la dosis de carga como la dosis de mantenimiento se pueden administrar por vía oral, o la dosis de carga y la dosis de mantenimiento se pueden administrar por vía intravenosa.

En algunas realizaciones, la dosis de carga del compuesto para uso de la invención,por ejemplo,Compuesto A' o Compuesto A, puede ser una dosis oral o una dosis intravenosa administrada dos veces al día, y la dosis de mantenimiento puede ser una dosis oral o una dosis intravenosa administrada una vez al día. Por ejemplo, el compuesto para uso de la invención,por ejemplo,el Compuesto A' o el Compuesto A, se puede administrar como una dosis de carga intravenosa de 100 mg dos veces al día, seguido de una dosis de mantenimiento intravenosa de 100 mg una vez al día. En otro ejemplo, el compuesto para uso de la invención,por ejemplo,el Compuesto A' o el Compuesto A, se puede administrar como una dosis de carga intravenosa de 100 mg dos veces al día, seguido de una dosis de mantenimiento oral de 300 mg una vez al día. En aun otro ejemplo, el compuesto para uso de la invención,por ejemplo,el Compuesto A' o el Compuesto A, se puede administrar como una dosis de carga oral de 300 mg dos veces al día, seguido de una dosis de mantenimiento oral de 300 mg una vez al día.

El término "tratar" o "tratamiento" se refiere a la mejora o disminución de uno o más síntomas del trastorno,por ejemplo,una infección bacteriana, a tratar.

El término "profilaxis", "prevenir" o "prevención" significa prevenir o reducir el riesgo de una infección bacteriana.

Una bacteria se "produce o disemina fácilmente" si la bacteria se puede producir o diseminar mediante métodos, procesos o técnicas de rutina y con materiales, reactivos, equipos,etc.comunes disponibles en la técnica, o mediante métodos, procesos o técnicas y con materiales, reactivos, equipos,etc.que son accesibles y pueden ser operados o utilizados por una persona con poca o ninguna capacitación en la técnica.

El término "morbilidad moderada" se refiere a una morbilidad de no menos del 10%, no menos del 15%, no menos del 20%, no menos del 25%, no menos del 30%, no menos del 35%, no menos del 40% o no menos del 45%. El término "alta morbilidad" se refiere a una morbilidad de no menos del 50%, no menos del 55%, no menos del 60%, no menos del 65%, no menos del 70%, no menos del 75%, no menos del 80%, no menos del 85%, no menos del 90% o no menos del 95%.

El término "mortalidad moderada" se refiere a una mortalidad de no menos del 10%, no menos del 15%, no menos del 20%, no menos del 25%, no menos del 30%, no menos del 35%, no menos del 40% o no menos del 45%. El término "alta mortalidad" se refiere a una mortalidad de no menos del 50%, no menos del 55%, no menos del 60%, no menos del 65%, no menos del 70%, no menos del 75%, no menos del 80%, no menos del 85%, no menos del 90% o no menos del 95%.

El término "resistencia" o "resistente" se refiere a los estándares de antibióticos/organismos según lo definido por el Instituto de Estándares Clínicos y de Laboratorios (CLSI) y/o la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA).

El término "sujeto" incluye animales que están sujetos a una infección bacteriana. Los ejemplos de sujetos incluyen animales tales como animales de granja(por ejemplo,vacas, cerdos, caballos, cabras, conejos, ovejas, pollos, etc.), animales de laboratorio (ratones, ratas, monos, chimpancés, etc.),mascotas (por ejemplo,perros, gatos, hurones, hámsteres,etc.),aves(por ejemplo,pollos, pavos, patos, gansos, cuervos, cuervos, gorriones,etc.),primates(por ejemplo, monos, gorilas, chimpancés, bonobos y humanos) y otros animales (por ejemplo, ardillas, mapaches, ratones, ratas,etc.).En una realización, el sujeto es un ratón o una rata. En una realización, el sujeto es una vaca, un cerdo o un pollo. En una realización, el sujeto es un humano.

Los compuestos para uso de la presente invención se pueden administrar por cualquier vía que permita que los compuestos realicen su función prevista,por ejemplo,tratar o prevenir una infección bacteriana. Los ejemplos de vías incluyen la oral, intravenosa y tópica. En una realización, un compuesto para uso de la presente invención se administra por vía oral. En otra realización, un compuesto para uso de la presente invención se administra por vía intravenosa.

El término "cantidad eficaz" incluye la cantidad de un compuesto para uso de la presente invención necesaria para tratar o prevenir una infección bacteriana. Por ejemplo, una cantidad eficaz describe un nivel eficaz suficiente para lograr el efecto terapéutico deseado a través de la eliminación de bacterias y/o la inhibición del crecimiento bacteriano. En una realización, la cantidad eficaz es suficiente para erradicar la bacteria o bacterias que causan la infección. En algunas realizaciones, la cantidad eficaz es la dosis del compuesto para uso de la invención,por ejemplo,Compuesto A' o Compuesto A, que se administra al sujeto,por ejemplo, porvía oral o intravenosa.

El término "aproximadamente" se refiere a un intervalo de valores que puede ser 15%, 10%, 8%, 5%, 3%, 2%, 1 % o 0,5% más o menos que el valor especificado. Por ejemplo, "aproximadamente 10%" puede ser de 8,5% a 11,5%. En una realización, el término "aproximadamente" se refiere a un intervalo de valores que son 5% más o menos que el valor especificado. En otra realización, el término "aproximadamente" se refiere a un intervalo de valores que son 2% más o menos que el valor especificado. En otra realización, el término "aproximadamente" se refiere a un intervalo de valores que son 1% más o menos que el valor especificado.

Las estructuras de los compuestos para uso de la presente invención pueden incluir enlaces dobles o átomos de carbono asimétricos. Dichos compuestos pueden aparecer como racematos, mezclas racémicas, enantiómeros simples, diastereómeros individuales, mezclas diastereoméricas y formas isoméricas de doble enlace cis- o trans- o E- o Z-. Dichos isómeros se pueden obtener en forma sustancialmente pura mediante técnicas de separación clásicas y mediante síntesis estereoquímicamente controlada. Además, las estructuras y otros compuestos y restos para su uso discutidos en la presente invención también incluyen todos sus tautómeros.

Los compuestos para uso de la presente invención pueden ser básicos o ácidos, y son capaces de formar una amplia variedad de sales con diversos ácidos o bases. Los ácidos que se pueden usar para preparar sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos para uso de la presente invención que son básicos son aquellos que forman sales de adición de ácido no tóxicas, tales como sal de HCl, sal de HBr, sal de HI, nitrato, sulfato, bisulfato, fosfato, fosfato ácido, isonicotinato, acetato, lactato, salicilato, citrato, citrato ácido, tartrato, bitartrato, pantotenato, ascorbato, succinato, maleato, gentisinato, fumarato, gluconato, glucaronato, sacarato, formiato, benzoato, glutamato, metanosulfonato, etanosulfonato, bencenosulfonato, p-toluenosulfonato(es decir,tosilato) y palmoato. Las bases que se pueden usar para preparar sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos para uso de la presente invención que son ácidas son aquellas que forman sales de bases no tóxicas, tales como aquellas sales que contienen cationes de metales alcalinos(por ejemplo,Na+ y K+), cationes de metales alcalinotérreos(por ejemplo,Mg++ y Ca++) y aminas.

Los compuestos para uso de la presente invención que son de naturaleza básica son capaces de formar una amplia variedad de sales con diversos ácidos inorgánicos y orgánicos. Los ácidos que se pueden usar para preparar sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de los compuestos para uso de la presente invención que son de naturaleza básica son aquellos que forman sales de adición de ácido no tóxicas,es decir,sales que contienen aniones farmacéuticamente aceptables, tales como las sales clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, nitrato, sulfato, bisulfato, fosfato, fosfato ácido, isonicotinato, acetato, lactato, salicilato, citrato, citrato ácido, tartrato, pantotenato, bitartrato, ascorbato, succinato, maleato, gentisinato, fumarato, gluconato, glucaronato, sacarato, formiato, benzoato, glutamato, metanosulfonato, etanosulfonato, bencenosulfonato,p-toluenosulfonato (es decir,tosilato) y palmoato(es decir,1,1'-metilen-bis-(2-hidroxi-3-naftoato)). Aunque dichas sales deben ser farmacéuticamente aceptables para la administración a un sujeto,por ejemplo,un animal, a menudo es deseable en la práctica aislar inicialmente los compuestos para uso de la presente invención de la mezcla de reacción como sales farmacéuticamente inaceptables y luego simplemente convertir estos últimos en los compuestos de base libre mediante tratamiento con un reactivo alcalino y posteriormente convertir esta última base libre en sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables. Las sales de adición de ácido de los compuestos para uso de la presente invención se preparan fácilmente tratando los compuestos con una cantidad sustancialmente equivalente del ácido mineral u orgánico elegido en un medio disolvente acuoso o en un disolvente orgánico adecuado, tal como metanol o etanol. Tras una cuidadosa evaporación del disolvente, se obtienen fácilmente las sales sólidas deseadas.

En una realización, una sal de un compuesto para el uso de la presente invención es una sal de clorhidrato. En otra realización, una sal de un compuesto para el uso de la presente invención es una sal de tosilato. En una realización adicional, un compuesto para uso de la presente invención se administra por vía oral como una base libre o como una sal de tosilato. En otra realización, un compuesto para uso de la presente invención se administra por vía intravenosa como la sal de clorhidrato. En aun otra realización, un compuesto para uso de la presente invención es una sal mixta,por ejemplo,sal mixta de clorhidrato y tosilato.

Se debe entender que siempre que se proporcionen valores e intervalos en la presente,por ejemplo,en edades de las poblaciones de sujetos, dosis y duraciones de tiempo, etc., todos los valores e intervalos abarcados por estos valores e intervalos, pretenden estar abarcados dentro del alcance de la presente invención. Además, todos los valores en estos valores e intervalos también pueden ser los límites superior o inferior de un intervalo.

Los compuestos para uso de la presente invención se pueden sintetizar mediante el uso de técnicas reconocidas en la técnica, tales como las descritas en las patentes de los Estados Unidoss No. 6,846,939 y 7,553,828, y la publicación de patente de los Estados Unidos No. 20080287401, Los compuestos así obtenidos se pueden purificar adicionalmente, por ejemplo, mediante cromatografía en columna ultrarrápida, cromatografía líquida de alto rendimiento, cristalización o cualquier método de purificación conocido.

En una realización, los compuestos para uso de la presente invención se pueden sintetizar de acuerdo con el esquema sintético como se muestra a continuación y como se describe en US 20080287401:

R' - H, R -22,2-dimetilpropilo

En una realización, los compuestos para uso de la presente invención se pueden purificar mediante cromatografía, que comprende inyectar una solución acuosa de pH bajo del compuesto en una HPLC en un gradiente de disolvente orgánico polar y combinar las fracciones del producto. La selección de fases móviles ácidas adecuadas mejora la estabilidad y selectividad del proceso. Las fases móviles ácidas orgánicas y minerales son efectivas para separar subproductos, incluidas las impurezas del epímero, y para eluir estrechamente los subproductos a través del control del pH o la elección del ácido. Las fases móviles ácidas también protegen contra la degradación oxidativa del compuesto. Por ejemplo, la solución de pH bajo tiene un pH de aproximadamente 2-3, Los ejemplos de soluciones que se pueden usar incluyen soluciones acuosas al 0,1 % de ácido metanosulfónico y soluciones acuosas al 0,1 % de ácido trifluoroacético. Se puede usar un gradiente isocrático de 94% de la solución acuosa y 6% de acetonitrilo u otro disolvente orgánico polar para purificar el compuesto a partir de subproductos epiméricos y de elución estrecha. Las fracciones de producto acuosas resultantes se pueden combinar, y el pH se puede ajustar a aproximadamente 4,0-4,5 usando una base (por ejemplo, NaOH). Las impurezas hidrófobas y los degradantes oxidativos del compuesto se pueden eliminar lavando la solución acuosa con un disolvente orgánico no polar(porejemplo,,CH<2>O<2>). Las capas orgánicas se pueden desechar y las capas acuosas se pueden combinar y retener. Cabe señalar que los disolventes orgánicos, como el cloruro de metileno, se pueden usar para eliminar selectivamente las impurezas hidrófobas de elución tardía, como los subproductos de 4-carbonilo y otros degradantes oxidativos de la solución acuosa ácida del compuesto. El pH de las capas acuosas combinadas se ajustó a pH neutro(porejemplo,de aproximadamente 7,5 a aproximadamente 8,5). El pH se puede ajustar mediante la adición de una base, tal como NaOH. A continuación, la solución neutra se puede lavar con un disolvente orgánico no polar, tal como cloruro de metileno. Cabe señalar que el ajuste selectivo del pH a intervalos de pH neutros también puede permitir que el compuesto se extraiga en el disolvente orgánico mientras se retienen el p-epímero y los subproductos no deseados en la fase acuosa.

Los reactivos que se pueden usar en las rutas sintéticas descritas en las patentes anteriores pueden incluir, por ejemplo, disolventes, reactivos, catalizadores y reactivos de grupos protectores y grupos desprotectores. Las vías sintéticas también pueden incluir etapas adicionales, ya sea antes o después de las etapas descritas específicamente en ellas, para agregar o eliminar grupos protectores adecuados con el fin de permitir en última instancia la síntesis de los compuestos de tetraciclina deseados. Además, se pueden realizar varias etapas sintéticas en una secuencia u orden alternativo para proporcionar los compuestos deseados. Por ejemplo, los compuestos pueden modificarse adicionalmente mediante transformaciones químicas convencionales para producir los compuestos para uso de la presente invención. Las transformaciones de química sintética y las metodologías de grupos protectores (protección y desprotección) son conocidas en la técnica e incluyen,por ejemplo,las descritas en R. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers (1989); T.W. Greene y P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3a Ed., John Wiley and Sons (1999); L. Fieser and M. Fieser, Fieser and Fieser 's Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1994); y L. Paquette, ed., Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1995).

Las rutas sintéticas descritas en las patentes anteriores se utilizan solo con fines ilustrativos. Un experto en la técnica, en vista de los esquemas y los ejemplos proporcionados en los mismos, apreciará que todos los compuestos para el uso de la presente invención se pueden preparar mediante métodos similares que son bien conocidos en la técnica.

La eficacia del compuesto para uso de la presente invención en el tratamiento o prevención de una infección bacteriana se puede evaluar mediante el uso de métodos comunes conocidos en la técnica. En una realización, la eficacia se puede determinar mediante el ensayo de concentración de inhibición mínima (MIC). Por ejemplo, el compuesto para uso de la presente invención se diluye en serie y luego se agrega al medio de crecimiento,por ejemplo,caldo Mueller Hinton ajustado con cationes (CAMHB) del cultivo bacteriano. La concentración más baja del compuesto para uso de la presente invención que inhibe el crecimiento bacteriano del 50% o 90%(es decir,MIC<50>o MIC<90>) y, si es necesario, se compara con MIC<50>o MIC<90>de otros antibióticos. En otra realización, la eficacia se puede determinar a través de ensayosin vivoconocidos en la técnica(porejemplo,experimentos con animales). Por ejemplo, el compuesto para uso de la presente invención se administra a animales experimentales(por ejemplo,ratones y ratas) en cantidades decrecientes. Se determina la cantidad más baja del compuesto para uso de la presente invención que trata al animal experimental(por ejemplo,mejora los síntomas de una infección bacteriana, prolonga el tiempo de supervivencia del animal y permite que el animal sobreviva a la infección bacteriana) o evita que los animales experimentales sean infectados por la bacteria o desarrollen cualquier síntoma de la infección y, si es necesario, se compara con la cantidad más baja de otros antibióticos que logran los mismos resultados.

La invención también se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto para uso de la presente invención(por ejemplo,,Compuesto A) o una sal del mismo y, opcionalmente, un portador farmacéuticamente aceptable. En una realización adicional, la invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende de aproximadamente 10 a aproximadamente 1000 mg de un compuesto para uso de la presente invención(por ejemplo,,Compuesto A o Compuesto A') o una sal del mismo y un portador farmacéuticamente aceptable. En una realización adicional, el portador farmacéuticamente aceptable es aceptable para la administración oral. En otra realización adicional, un compuesto para uso de la presente invención es una base libre o una sal de tosilato.

En aun otra realización adicional, la composición comprende de aproximadamente 20 a aproximadamente 750 mg, aproximadamente 50 a aproximadamente 500 mg, aproximadamente 75 a aproximadamente 400 mg, aproximadamente 100 a aproximadamente 300 mg, aproximadamente 110 a aproximadamente 290 mg, aproximadamente 120 a aproximadamente 280 mg, aproximadamente 130 a aproximadamente 270 mg, aproximadamente 140 a aproximadamente 260 mg, aproximadamente 20 aproximadamente 150 a aproximadamente 250 mg, aproximadamente 160 a aproximadamente 240 mg, aproximadamente 170 mg a aproximadamente 230 mg, aproximadamente 180 mg a aproximadamente 220 mg, aproximadamente 190 mg a aproximadamente 210 mg, o aproximadamente 200 mg de un compuesto para uso de la presente invención(por ejemplo,,Compuesto A o Compuesto A') o una sal de este.

En otra realización, la invención también se refiere a una composición farmacéutica que comprende de aproximadamente 5 a aproximadamente 500 mg de un compuesto para uso de la presente invención (por ejemplo,, Compuesto A o Compuesto A') o una sal del mismo y un portador farmacéuticamente aceptable adecuado para administración intravenosa. En aun otra realización adicional, la composición comprende de aproximadamente 10 a aproximadamente 400 mg, aproximadamente 25 a aproximadamente 300 mg, aproximadamente 50 a aproximadamente 200 mg, aproximadamente 50 a aproximadamente 150 mg, aproximadamente 60 a aproximadamente 140 mg, aproximadamente 70 mg a aproximadamente 130 mg, aproximadamente 80 mg a aproximadamente 120 mg, aproximadamente 90 mg a aproximadamente 110 mg o aproximadamente 100 mg de un compuesto para uso de la presente invención (por ejemplo, Compuesto A o Compuesto A') o una sal de este.

La expresión "portador farmacéuticamente aceptable" incluye sustancias capaces de ser coadministradas con un compuesto para uso de la presente invención (por ejemplo,, Compuesto A o Compuesto A'), y que permiten que el compuesto realice su función prevista,por ejemplo,tratar o prevenir una infección bacteriana. Los portadores farmacéuticamente aceptables adecuados incluyen, pero no se limita a, agua, soluciones salinas, alcohol, aceites vegetales, polietilenglicoles, gelatina, lactosa, amilosa, estearato de magnesio, talco, ácido silícico, parafina viscosa, aceite de perfume, monoglicéridos y diglicéridos de ácidos grasos, ésteres de ácidos grasos petrotrales, hidroximetilcelulosa, polivinilpirrolidona,etc.Las preparaciones farmacéuticas pueden esterilizarse y, si se desea, mezclarse con agentes auxiliares, por ejemplo, lubricantes, conservantes, estabilizantes, agentes humectantes, emulsionantes, sales para influir en la presión osmótica, amortiguadores, colorantes, saborizantes y/o sustancias aromáticas y similares que no reaccionan de manera perjudicial con los compuestos para uso de la presente invención.

Los compuestos para uso de la presente invención y sus sales farmacéuticamente aceptables se pueden administrar por vía oral, parenteral o tópica. En general, estos compuestos se administran más deseablemente en dosificaciones eficaces, dependiendo del peso y la condición del sujeto que se está tratando y la vía de administración particular elegida. Pueden ocurrir variaciones dependiendo de la especie del sujeto que se está tratando y su respuesta individual al medicamento, así como del tipo de formulación farmacéutica elegida y el período de tiempo e intervalo en el que se lleva a cabo la administración.

Los compuestos y composiciones farmacéuticas para uso de la presente invención pueden administrarse solos o en combinación con otras composiciones conocidas para tratar estados sensibles a tetraciclina en un sujeto. El lenguaje "en combinación con" una composición conocida pretende incluir la administración simultánea de la composición para el uso de la presente invención y la composición conocida, la administración de la composición para el uso de la presente invención primero, seguida de la composición conocida, y la administración de la composición conocida primero, seguida de la composición de la presente invención. Cualquiera de las composiciones terapéuticas conocidas en la técnica para tratar estados sensibles a tetraciclina se puede usar en las composiciones para uso de la presente invención.

Los compuestos y composiciones farmacéuticas para uso de la presente invención se pueden administrar solos o en combinación con portadores o diluyentes farmacéuticamente aceptables por cualquiera de las vías mencionadas anteriormente, y la administración se puede llevar a cabo en dosis únicas o múltiples. Por ejemplo, los compuestos para uso de la presente invención se pueden administrar ventajosamente en una amplia variedad de formas de dosificación diferentes,es decir,se pueden combinar con diversos portadores inertes farmacéuticamente aceptables en forma de comprimidos, cápsulas, pastillas, trociscos, caramelos duros, polvos, aerosoles, cremas, ungüentos, supositorios, jaleas, geles, pastas, lociones, ungüentos, suspensiones acuosas, soluciones inyectables, elixires, jarabes y similares. Dichos portadores incluyen diluyentes o rellenos sólidos, medios acuosos estériles y diversos disolventes orgánicos no tóxicos,etc.Además, las composiciones farmacéuticas orales pueden endulzarse y/o aromatizarse adecuadamente. En general, los compuestos terapéuticamente eficaces para el uso de la presente invención están presentes en dichas formas de dosificación a niveles de concentración que varían de aproximadamente 5,0% a aproximadamente 70% en peso.

Para la administración oral, se pueden emplear comprimidos que contienen diversos excipientes tales como celulosa microcristalina, citrato de sodio, carbonato de calcio, fosfato dicálcico y glicina junto con diversos desintegrantes tales como almidón (y preferentemente almidón de maíz, patata o tapioca), ácido algínico y determinados silicatos complejos, junto con aglutinantes de granulación como polivinilpirrolidona, sacarosa, gelatina y goma arábiga. Además, los agentes lubricantes como el estearato de magnesio, el laurilsulfato de sodio y el talco a menudo son muy útiles para la formación de comprimidos. También se pueden emplear composiciones sólidas de un tipo similar como rellenos en cápsulas de gelatina; los materiales preferidos a este respecto también incluyen lactosa o azúcar de leche, así como polietilenglicoles de alto peso molecular.

Cuando se desean suspensiones acuosas y/o elixires para administración oral, el ingrediente activo puede combinarse con diversos agentes edulcorantes o aromatizantes, materias colorantes o tintes y, si así se desea, también agentes emulsionantes y/o de suspensión, junto con diluyentes tales como agua, etanol, propilenglicol, glicerina y diversas combinaciones similares de los mismos.

Para la administración parenteral (incluida la inyección intraperitoneal, subcutánea, intravenosa, intradérmica o intramuscular), se pueden emplear soluciones de los compuestos para uso de la presente invención en aceite de sésamo o de cacahuete o en propilenglicol acuoso. Las soluciones acuosas deben tamponarse adecuadamente si es necesario y el diluyente líquido primero debe volverse isotónico. Estas soluciones acuosas son adecuadas para inyecciones intravenosas. Las soluciones oleosas son adecuadas para inyección intraarticular, intramuscular y subcutánea. La preparación de todas estas soluciones en condiciones estériles se logra fácilmente mediante técnicas farmacéuticas estándar bien conocidas por los expertos en la técnica. Para la aplicación parenteral, los ejemplos de preparaciones adecuadas incluyen soluciones, preferentemente soluciones oleosas o acuosas, así como suspensiones, emulsiones o implantes, incluidos supositorios. Los compuestos terapéuticos pueden formularse en forma estéril en formatos de dosis múltiples o únicas, tales como dispersarse en un portador fluido tal como solución salina fisiológica estéril o soluciones salinas de dextrosa al 5% comúnmente utilizadas con inyectables.

Para la aplicación enteral, son particularmente adecuados los comprimidos, grageas o cápsulas que tienen talco y/o aglutinante portador de carbohidratos o similares, siendo el portador preferentemente lactosa y/o almidón de maíz y/o almidón de patata. Se puede utilizar un jarabe, elixir o similar en el que se emplea un vehículo endulzado. Se pueden formular composiciones de liberación sostenida que incluyen aquellas en las que el componente activo está protegido con recubrimientos degradables diferencialmente,por ejemplo,mediante microencapsulación, recubrimientos múltiples,etc.

Ejemplo de la invención

Ejemplo 1

R' = H, R =2,2-dimetilpropilo

El clorhidrato de minociclina se disolvió en ácido metilsulfónico o ácido fluorhídrico con anhídrido metilsulfónico. Se agregó N-hidroximetil ftalimida a la mezcla de reacción. La mezcla se agitó a 20-35 °C hasta que se completó la reacción. La solución ácida se agregó a una mezcla de hielo/agua y la sal tríflica se precipitó, filtró y recogió fácilmente. La sal se redisolvió en acetona y se llevó a un pH neutro con base. El producto se precipitó mediante la adición de agua. El producto se aisló como una mezcla del producto alquilado conbisytris.El material aislado de esta reacción se enriqueció en la relaciónbisdeseada (90%).

El sólido se suspendió en el EtOH. La aminólisis se llevó a cabo mediante el uso de metilamina. Un subproducto de ftalamida precipitó a medida que avanzaba la reacción y se eliminó por filtración. El producto sólido amarillo claro se precipitó mediante la adición de aproximadamente 1,5 volúmenes de t-butilmetiléter a la mezcla de reacción, y se recogió a través de una filtración simple que dejó muchas impurezas pequeñas y reactivo de metilamina en la solución. La purificación adicional del compuesto se realizó mediante resuspensión con metanol.

El compuesto4como base libre se transfirió a un recipiente de hidrogenación que se cargó con metanol y aldehído. Se cargó un catalizador de Pd/C inactivado y el recipiente se presurizó con gas hidrógeno. La mezcla de reacción se hidrogenó a una presión de hidrógeno de aproximadamente 30 psi durante aproximadamente 24 horas. Cuando se completó la conversión del compuesto 4 a 1, la solución se filtró y se lavó a través de una almohadilla de Celite. En este punto, la mezcla de reacción contenía un epímero p C-4 muy bajo, aproximadamente 3-7%.

El producto (1) se elaboró y aisló selectivamente de sus impurezas. El pH de la solución se ajustó a aproximadamente 4,5 con HCl concentrado y la solución se lavó con diclorometano. Se agregaron sulfitos a la capa acuosa y el producto se extrajo con diclorometano a pH de aproximadamente 7 a 8 para recuperar selectivamente el producto epímero preferido(por ejemplo,a). Las capas de diclorometano se combinaron y se concentraron, y se agregaron 2L de n-heptano para precipitar el producto. Se obtuvo una purificación adicional repitiendo el procedimiento de tratamiento con o sin tbutilmetiléter para disolver el producto bruto.

Dihidrocloruro de 9-(2',2' -dimetilpropil aminometil)-minociclina (200 mg, 1 eq.), DMF y trimetilacetaldehído (45 |<j>L, 1 eq.) se combinaron en matraces de 40 mL y se agitaron. Luego se agregó trietilamina (150<j>L, 3 eq.). Después de agitar a temperatura ambiente durante varios minutos, se agregó NaBH(OAc)3 (175 mg, 2 eq.) e InCl3 (9 mg, 0.1 eq.). Después de una hora, la reacción era clara y roja. La reacción se inactivó con metanol, el solvente se eliminó y se obtuvo el Compuesto A.

Ejemplo 2

La base libre de 9-(2',2' -dimetilpropil aminometil) minociclina bruta (40 g) se disolvió en 150 mL de amortiguador A (solución acuosa al 0.1% de ácido metanosulfónico - MSA) y el pH se ajustó a 2-3 con MSA. La solución se filtró y se inyectó en una HPLC y el producto se eluyó con un gradiente isocrático de 94% de amortiguador A y 6% de acetonitrilo.

La recolección de la fracción de producto se inició cuando se detectó el pico de producto. Se analizó cada fracción y se utilizó un criterio de aceptación de más del 80% de AUC del pico principal para las fracciones tempranas del producto. Al combinar fracciones, el nivel de impurezas y la concentración relativa de las fracciones agrupadas se tuvieron en cuenta en los criterios de selección que cumplen con las especificaciones del producto final. A las fracciones de producto se añadió una solución acuosa al 10% de sulfito de sodio igual al 10% del volumen original de las fracciones recogidas.

Se recogió un volumen de fracción de producto de 3,5 litros (incluyendo sulfito de sodio) y el pH se ajustó a 4,0-4,5 usando una solución de hidróxido de sodio. La solución acuosa se lavó con 2 litros de diclorometano y la capa orgánica se separó y se desechó. El pH de la capa acuosa se ajustó a 7.5-8,5 usando hidróxido de sodio y el producto se extrajo cuatro veces con 2,4 litros de diclorometano. El pH se reajustó a 7.5-8,5 con hidróxido de sodio, antes de cada extracción.

Las cuatro capas de diclorometano se combinaron y se concentraron hasta aproximadamente 200 ml, que luego se añadieron lentamente (durante un período de aproximadamente 10 minutos) a unn-heptanovigorosamente agitado (2,5 L). La suspensión se agitó durante aproximadamente 10 minutos a temperatura ambiente y se diluyó lentamente (durante un período de 5 minutos) con n-heptano 1,5 L. La suspensión se enfrió a 0-5 °C y se agitó durante 1-2 horas. El sólido suspendido se filtró y se lavó con 3 x porciones de 150 mL den-heptano.El producto se secó al vacío a 40 °C durante al menos 24 horas hasta que se alcanzó un peso constante y los niveles de todos los disolventes residuales estuvieron dentro de las especificaciones. Se aislaron aproximadamente 13,6 g de base libre de 9-(2',2' -dimetilpropil aminometil) minociclina como un sólido amarillo. Los recortes se aislaron de manera similar y produjeron 1,64 g.

Ejemplo 3

t-denota Ejemplo de referencia

Los inóculos bacterianos se prepararon suspendiendo en colonias de caldo Mueller-Hinton con ajuste de cationes (CAMHB) de placas de 18-24 h deB. anthracis, B. pseudomalleit o B. mallei,o placas de 42-48 h deF. tularensistoY. pestisque se incubaron a 35 °C. Se utilizaron placas de agar sangre de oveja (SBA) paraB. anthracisyY. pestis,placas de agar chocolate paraF. tularensisty placas de agar tripticasa soja (TSA) paraB. pseudomalle t iyB. mallei.Los cultivos suspendidos se diluyeron con CAMHB a una densidad de células bacterianas de 105 UFC/ml ajustada en función de la DO<600>. Los factores de conversión utilizados para cada patógeno fueron:B. anthracis(3,82 * 107 CFU/mL/OD),B. malleiyB. pseudomalleit(5,0 * 108 CFU/mL/OD),Y. pestis(5,34 * 108 CFU/mL/OD) y Ftularensist(3,89 * 1010 CFU/mL/OD). Se añadieron 50 |<j>L de la dilución ajustada a cada pocillo de placas de 96 pocillos para un inóculo final de ~5*104 UFC/pocillo.

Las placas de 96 pocillos inoculadas se incubaron a 35 °C. Los antibióticos se diluyeron en serie dos veces en 50<j>L de CAMHB y se agregaron a los pocillos individuales de las placas. Para todos los pasos conF. tularensis,CAMHb se complementó con 2% de Isovitalex (Becton Dickinson). Los intervalos de antibióticos fueron 8-0,0039 ~jg/m l o 64-0,03125 jg/m l en función de un volumen de pocillo final de 100<j>L después de la inoculación. Las MIC se determinaron mediante el método de microdilución en las placas de 96 pocillos de acuerdo con las pautas de CLSI. Las CMI se determinaron visualmente a las 18-24 h o 42-48 h (paraF. tularensisyY. pestis)y también leyendo las placas a 600 nm (SpectroMax M2, Molecular Devices). El control de calidad de los stocks de antibióticos se estableció mediante el uso deE. coliATCC 25922, PaeruginosaATCC 27853 y S.aureusATCC 29213, Los inóculos de estas bacterias de control se prepararon como se describió anteriormente a partir de placas SBA de 18-24 h. Los factores de conversión fueron:E. coli(6,83*108 CFU/mL/OD), Paeruginosa(5,74x1010 CFU/mL/OD) y S.aureus(2,07*1010 CFU/mL/OD).

Se prepararon soluciones madre del Compuesto A a 5,15 mg/ml en DMSO al 100%. Antes de su uso, la solución madre se diluyó en CAMHB antes de agregarse a las placas de 96 pocillos como se describió anteriormente. Los antibióticos comparadores ciprofloxacina, ceftazidima y azitromicina se compraron a la USP, se convirtieron en soluciones madre de 5,15 mg/ml de acuerdo con las pautas de la Tabla 4 de CLSI M 100-S 18 y se almacenaron a -70 °C hasta su uso.

Ejemplo 4

t-denota Ejemplo de referencia

El Compuesto A fue altamente activo contra cepas deBacillus anthracisyB. mallei,y también tuvo una actividad significativa contraYersinia pestisyFranciscella tularensist,demostrando excelentes valores de MIC<50>y MIC<90>contra estos patógenos objetivo (Tabla 1). Los valores de CIM para el Compuesto A fueron comparables a los de la doxiciclina que actualmente se recomienda para el tratamiento de enfermedades provocadas por estos patógenos. Sin embargo, a diferencia de la doxiciclina, se espera que el Compuesto A sea activo contra cepas que poseen mecanismos de resistencia de eflujo o ribosómicos.

Tabla 1,Actividadin vitrodel compuesto A

Ejemplo 5

La actividadin vitrodel Compuesto A se evaluó en laboratorios independientes utilizando bacterias aisladas de muestras clínicas. Para todos los organismos aeróbicos o facultativamente anaeróbicos, las MIC se determinaron mediante el método de microdilución de caldo recomendado por el Instituto de Estándares Clínicos y de Laboratorio (CLSI, M7-A7, 2006) utilizando caldo Mueller-Hinton con ajuste de cationes (CAMHB, DIFCO Lote#5230237). Al analizar organismos meticulosos como estreptococos, el CAMHB se complementó con 3-5% de sangre de caballo lisada (Hemostat Lot# H06036). Se utilizó medio de prueba de Haemophilus (HTM) para probarHaemophilus influenzae.También se analizó un grupo seleccionado de microorganismos mediante dilución en agar utilizando los métodos especificados en el documento CLSI M7-A7, 2006 utilizando agar Mueller-Hinton simple (Difco Lots 1303004 y 5011641) para analizar la mayoría de los aislados o complementado con 5% de sangre de oveja (hema Resource Lot # 1127-100140-04) para analizar los estreptococos. Todos los medios de caldo utilizados tenían menos de 12 horas de edad en el momento de la producción de la bandeja MIC.

Todas las cepas anaeróbicas se probaron mediante microdilución en caldo y dilución en agar utilizando los métodos especificados por el CLSI (M11-A6, 2004). Se utilizó caldo de Brucella (lote # 5227153 de BBL), suplementado con 5 |jg/ml de hemina (lote #89K0914 de Sigma), 1 jg/m l de vitamina K1 (lote# 120K1413 de Sigma) y 5% de sangre de caballo lisada (lote #H06036 de Hemostat) para probar todas las cepas anaeróbicas. Además, todas las cepas se probaron utilizando el método de dilución en agar utilizando agar de Brucella (BBL Lote # 6160970) suplementado con 5 jg/ml de hemina, 1 jg/m l de vitamina K1 y 5% de sangre de oveja lisada (hema Resource Lote # 1127-100140-04). Se utilizó caldo fresco de menos de 12 horas de edad para preparar las bandejas de MICRÓFONO. Las placas de dilución de agar se vertieron el mismo día de la prueba.

El Compuesto A exhibió actividad contra casi todos los aislados clínicos analizados (Tabla 2). Esto incluyó aislados que eran resistentes a las tetraciclinas actuales, como la doxiciclina (Tabla 2). El Compuesto A también fue activo contra los patógenos que se espera encontrar en ABSSSI y CABP independientemente de la resistencia a los antibióticos de uso común, incluida la tetraciclina. La actividadin vitrodel Compuesto A no se vio afectada por el suero o el tensioactivo pulmonar, características importantes consistentes con la utilidad potencial en infecciones que involucran el tracto respiratorio inferior.

Tabla 2,Actividad del Compuesto A frente a doxiciclina contra patógenos bacterianos

Ejemplo 6

La actividadin vivodel Compuesto A se demostró en múltiples modelos animales de infección usando varios patógenos. Como se muestra en la Tabla 3, el Compuesto A fue generalmente tan potente o más potente y tan eficaz o más eficaz que la minociclina, la vancomicina y el linezolid.

Tabla 3,Modelos animales de infección

Ejemplo 7

La actividadin vivodel Compuesto A (omadaciclina) se probó en el modelo letal de infección profiláctica posterior a la exposición (PEP) deY. pestis.Los ratones hembra BALB/c de 6-8 semanas de edad se infectaron con 29,9 LD50s deY. pestis(CO92) a través de un aerosol de cuerpo entero. Se utilizaron diez ratones por cada grupo. El Compuesto A se administró por vía intraperitoneal veinticinco horas después de la infección a las dosis de 5, 10, 20 y 40 mg/kg cada 12 horas durante 7 días. Como controles positivos se utilizaron doxiciclina a las dosis de 5, 10, 20 y 40 mg/kg y ciprofloxacina a la dosis de 15 mg/kg. Se siguió a los ratones durante 14 días después de la infección y se determinó el porcentaje de supervivencia.

Los resultados se presentan en la Figura 1, que demuestra que el Compuesto A a 40 mg/kg es más eficaz que la doxiciclina a 40 mg/kg y es al menos tan eficaz como la ciprofloxacina a 15 mg/kg en el tratamiento de la infección porY. pestisdurante al menos 14 días después de la infección. En este experimento, la CMI para el Compuesto A fue de 1 |jg/mL, para la doxiciclina fue de 0,5 |jg/mL y para la ciprofloxacina es de 0,06 |jg/mL. Además, PD<50>para el Compuesto A fue 23,5 (rango de 20.1 a 27.0 mg/kg), mientras que PD<50>para doxiciclina fue 29,7 (rango de 20,7 a 38,8).

Ejemplo 8

La actividadin vivodel Compuesto A (omadaciclina) se probó en el modelo letal de infección profiláctica posterior a la exposición (PEP) deB. anthracis.Los ratones hembra BALB/c de 6-8 semanas de edad se infectaron con 30,5 LD50s de la cepaB. anthracisAMES a través de un aerosol de cuerpo entero. Se utilizaron diez ratones por cada grupo. El Compuesto A se administró por vía intraperitoneal veinticuatro horas después de la infección a las dosis de 0,75, 2,5, 7,5 y 15 mg/kg cada 12 horas durante 14 días. Como controles positivos se utilizaron doxiciclina a las dosis de 0,75, 2,5, 7,5 y 15 mg/kg y ciprofloxacina a la dosis de 30 mg/kg. Se siguió a los ratones durante 41 días después de la infección y se determinó el porcentaje de supervivencia.

Los resultados se presentan en la Figura 2, que demuestra que el Compuesto A es tan eficaz como la doxiciclina o la ciprofloxacina en el tratamiento de la infección porB. anthracisdurante al menos 41 días después de la infección. En este experimento, la CMI para el Compuesto A fue <0,03 |jg/mL, mientras que la CMI para doxiciclina y ciprofloxacina es 0,03 |jg/mL. Además, PD<50>para el Compuesto A fue de 0.8 (intervalo de 0.6 a 1,1 mg/kg), mientras que PD<50>para doxiciclina fue de 2,0 (intervalo de 1,4 a 2,6).

Ejemplo 9

La actividadin vivodel Compuesto A (omadaciclina) se probó en el modelo letal de infección profiláctica posterior a la exposición (PEP) deB. mallei.Se infectaron ratones hembra BALB/c de 6-8 semanas de edad por 59,6 LD50s deB. mallei(China 7) a través de aerosol de cuerpo entero. Se utilizaron diez ratones por cada grupo. El Compuesto A se administró por vía intraperitoneal veinticinco horas después de la infección a las dosis de 0.75, 2,5, 7.5 y 15 mg/kg cada 12 horas durante 21 días. Como controles positivos se utilizaron doxiciclina a las concentraciones de 0,75, 2,5, 7,5 y 15 mg/kg y azitromicina a la concentración de 15 mg/kg. Se siguió a los ratones durante 55 días después de la infección y se determinó el porcentaje de supervivencia.

Los resultados se presentan en la Figura 3, que demuestra que el Compuesto A es tan eficaz como la doxiciclina o la azitromicina en el tratamiento de la infección porB. mallei.En este experimento, la CMI para el Compuesto A fue de 0,25 jg/mL, para la doxiciclina fue de 0,06 jg/m L y para la azitromicina fue de 0,5 jg/mL. Además, PD<50>para el Compuesto A fue <0,75 mg/kg, y PD<50>para doxiciclina también fue <0,75 mg/kg. Todos los animales del grupo de dosificación, excepto uno, sobrevivieron a todos los tratamientos. Ningún animal del grupo de control sobrevivió.

Equivalentes

Los expertos en la materia reconocerán o serán capaces de averiguar utilizando no más que experimentación de rutina muchos equivalentes a las realizaciones específicas descritas en la presente. Se pretende que dichos equivalentes estén abarcados por el alcance de la presente invención.

Claims

REIVINDICACIONES 1. Un compuesto, o una sal de este, a una dosis de 10 mg a 1000 mg, para su uso en un método para tratar o prevenir una infección bacteriana en un sujeto que lo necesite, donde el compuesto es el Compuesto A' representado por la siguiente fórmula estructural:
y en donde la infección bacteriana es provocada por una bacteria de una especie bacteriana seleccionada del grupo que consiste en:Bacillus anthracis (B. anthracis), Yersinia pestis (Y. pestis) y Burkholderia mallei (B. mallei) de modo que la infección bacteriana en dicho sujeto se trate o prevenga. 2. El compuesto para el uso de la reivindicación 1, donde el compuesto es el Compuesto A representado por la siguiente fórmula estructural:
3. El compuesto para el uso de la reivindicación 1, donde la bacteria es resistente a los antibióticos que se usan habitualmente para tratar infecciones provocadas por la bacteria.
4. El compuesto para el uso de la reivindicación donde la bacteria está en forma de un polvo o un aerosol.
5. El compuesto para el uso de la reivindicación donde la bacteria es capaz de formar esporas.
6. El compuesto para el uso de la reivindicación 1, donde el compuesto se administra una vez al día o dos veces
7. El compuesto para el uso del método de la reivindicación 1, donde el compuesto se administra por vía intravenosa u oral, opcionalmente se administra por vía intravenosa a la dosis de 50 mg a 200 mg, o a la dosis de 100 mg o se administra por vía oral a la dosis de 100 a 300 mg, o a la dosis de 300 mg.
8. El compuesto para el uso de la reivindicación 1, donde el método comprende administrar el compuesto durante al menos 3 días, al menos 7 días, al menos 14 días, al menos 21 días, al menos 30 días o al menos 60 días, o durante 30 días, o durante 60 días.
9. El compuesto para el uso de la reivindicación 1, donde el método comprende administrar al sujeto una o más dosis de carga del compuesto, seguido de una o más dosis de mantenimiento del compuesto, opcionalmente donde (i) la una o más dosis de carga es mayor que la una o más dosis de mantenimiento, o (ii) la dosis de carga es intravenosa y la dosis de mantenimiento es oral.
10. El compuesto para el uso de la reivindicación 1, donde el sujeto es un ser humano.
11. El compuesto para el uso de la reivindicación 1, donde el método comprende administrar por vía oral dicho compuesto a un sujeto que lo necesite a una dosis de 25 mg a 600 mg, o administrar por vía intravenosa dicho compuesto a un sujeto que lo necesite a una dosis de 25 mg a 300 mg.
12. El compuesto para el uso de la reivindicación 1, donde la infección bacteriana es provocada por una bacteria de una especie bacterianaB. anthracis.
13. El compuesto para el uso de la reivindicación 1, donde la infección bacteriana es provocada por una bacteria de una especie bacterianaY pestis.
14. El compuesto para el uso de la reivindicación 1, donde el método comprende administrar por vía oral dicho compuesto al sujeto a una dosis de 25 mg a 600 mg o administrar por vía intravenosa dicho compuesto al sujeto a una dosis de 25 mg a 300 mg; y donde la bacteria se ha dispersado en forma de polvo o aerosol.
15. El compuesto para el uso de la reivindicación 1, donde el método comprende administrar por vía oral dicho compuesto al sujeto a una dosis de 25 mg a 600 mg o administrar por vía intravenosa dicho compuesto al sujeto a una dosis de 25 mg a 300 mg; donde la bacteria esB. anthracisy donde la bacteria se ha dispersado en forma de polvo o aerosol.
16. El compuesto para el uso de la reivindicación 1, donde el método comprende administrar por vía oral dicho compuesto al sujeto a una dosis de 25 mg a 600 mg o administrar por vía intravenosa dicho compuesto al sujeto a una dosis de 25 mg a 300 mg; donde la bacteria esYpestisy donde la bacteria se ha dispersado en forma de polvo o aerosol.
17. El compuesto para el uso de la reivindicación 12, donde dichoB. anthracis es B. anthracisresistente a múltiples fármacos (MDR).