ES2952251T3 - Uso de composiciones tópicas de inhibidores de BRaf para el tratamiento de la dermatitis por radiación - Google Patents

Uso de composiciones tópicas de inhibidores de BRaf para el tratamiento de la dermatitis por radiación Download PDF

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Abstract

La presente invención describe métodos de tratamiento, prevención y/o mejora de la dermatitis por radiación causada por radioterapia, mediante la administración a un sujeto que lo necesita de una composición tópica que comprende una cantidad terapéutica o profilácticamente eficaz de al menos un inhibidor de BRaf de esta invención, de esta manera tratar, prevenir y/o mejorar los efectos de la dermatitis por radiación. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Uso de composiciones tópicas de inhibidores de BRaf para el tratamiento de la dermatitis por radiación
La presente descripción se refiere a métodos de tratamiento de la dermatitis por radiación, mediante la administración a un sujeto que lo necesite de una composición que comprende una cantidad terapéutica y/o profilácticamente eficaz de al menos un inhibidor de BRaf o una combinación de los mismos y un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable.
Antecedentes
La radioterapia (RT) sigue siendo un componente esencial del tratamiento del cáncer, y casi el 50 % de los pacientes con cáncer reciben RT en algún momento durante el transcurso de la enfermedad. De los que reciben la RT, hasta el 95 % puede experimentar algún tipo de dermatitis por radiación o lesión cutánea inducida por la radiación. La dermatitis por radiación puede manifestarse como eritema agudo y descamación, o como efectos crónicos que incluyen atrofia cutánea, telangiectasias y fibrosis. Estos cambios de la piel son el resultado de una combinación de características de la RT y factores de riesgo intrínsecos del paciente. Si bien una dosis total reducida de radiación y el uso de un modo avanzado de administración de la radiación pueden ayudar a mitigar la gravedad de los efectos de la radiación en la piel, la dermatitis por radiación sigue siendo uno de los efectos secundarios más frecuentes de la RT. Esta afección puede empeorar la calidad de vida del paciente tanto durante como después del tratamiento. Si es grave, conlleva el riesgo de limitar la dosis de radiación o interrumpir el programa de tratamiento, lo que podría afectar negativamente a la eficacia del tratamiento. En consecuencia, el manejo de las lesiones cutáneas inducidas por la radiación durante y después del tratamiento es un aspecto importante de la atención del cáncer. A pesar de los avances tecnológicos en la administración de la radiación y el creciente interés por el manejo de las reacciones cutáneas, no existe ningún tratamiento de referencia para manejar la dermatitis por radiación.
La dermatitis por radiación puede ser un efecto secundario de la radioterapia, para algunas afecciones benignas.
En este campo existe una necesidad insatisfecha de desarrollar nuevos métodos de profilaxis y tratamiento para ayudar a aliviar la dermatitis por radiación causada por la radiación durante el transcurso del tratamiento y después de que la radiación haya terminado.
La BRaf es una proteína cinasa implicada en la regulación de la vía de señalización de la proteína cinasa activada por mitógenos (MAPK) y de la proliferación celular. Las mutaciones en la BRaf pueden inducir una señalización constitutiva a través de la vía de la MAPK, lo que puede provocar una proliferación celular descontrolada y neoplasia maligna.
Se ha demostrado que el uso de los inhibidores de BRaf está asociado a la inhibición de la señalización de MAPK, como puede determinarse mediante la inhibición o reducción de la cantidad de ERK fosforilada, que es el efector que actúa detrás de BRaf. Sin embargo, se ha observado además que, paradójicamente, los inhibidores de BRaf pueden inducir un efecto opuesto de activación de la señalización de MAPK en las células con el BRAF de tipo silvestre e inducir la proliferación celular (N. Shelach, solicitud de patente de los EE. UU. n.° 20180369247).
SATZGER IMKE, se refiere a con "Serious skin toxicity with the combination of BRAF inhibitors and radiotherapy", Journal of Clinical Oncology, (20130325), vol. 31, núm. 13.
CHURILLA THOMAS M. et al se refiere a "Radiation-induced dermatitis with vemurafenib therapy", PRACTICAL RADIATION ONCOLOGY, vol. 3, núm.4, doi:10.1016/j.prro.2012.11.012, ISSN 1879-8500, (20131001), páginas e195-e198,
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J. CARNAHAN ET AL, se refiere a "Selective and potent Raf inhibitors paradoxically stimulate normal cell proliferation and tumor growth ", MOLECULAR CANc Er THERAPEUTICS, Ee . UU., (20100727), vol. 9, núm. 8,
KOLE ADAM J. ET AL, se refiere a "Acute radiation dermatitis in breast cancer patients: challenges and solutions ", Breast Cancer: Targets and Therapy, volumen 9.
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Lutris Pharma Ltd, se refiere a "LUT014 for the treatment of radiation induced dermatitis in breast cancer patients" - Vista de texto completo - ClinicalT rials.gov, (20200207), páginas 1 -7.
Compendio de la invención
La presente invención se expone en el conjunto de reivindicaciones adjunto.
Las referencias a métodos de tratamiento en el compendio y la descripción detallada de la invención en esta descripción deben interpretarse como referencias a los compuestos, composiciones farmacéuticas y medicamentos de la presente invención para su uso en un método para el tratamiento del cuerpo humano (o animal) mediante terapia.
La presente descripción da a conocer métodos de tratamiento de la dermatitis por radiación mediante la administración a un sujeto que lo necesite de una composición que comprende una cantidad tópica profiláctica y/o terapéuticamente eficaz de al menos un inhibidor de BRaf de los grupos A-D como se define en la presente memoria. La presente descripción también da a conocer composiciones que comprenden los inhibidores de BRaf de los grupos A-D y métodos para tratar las reacciones cutáneas adversas inducidas por la radioterapia utilizando los inhibidores tópicos de BRaf en las composiciones de la presente descripción.
Breve descripción de los dibujos
En la figura 1 se representan los efectos del compuesto C-1 sobre la proliferación de las células MIA PaCa.
En la figura 2 se representan los efectos del compuesto vemurafenib sobre la proliferación de las células MIA PaCa.
En la figura 3 se representan los efectos del compuesto LUT-012 sobre la proliferación de las células MIA PaCa.
En la figura 4 se representan los efectos del compuesto LUT-013 sobre la proliferación de las células MIA PaCa.
En la figura 5 se representan los efectos del compuesto LUT-014 sobre la proliferación de las células MIA PaCa.
En la figura 6 se representan los efectos del compuesto LUT-015 sobre la proliferación de las células MIA PaCa.
Descripción detallada de la invención
En la presente memoria se dan a conocer métodos para tratar la dermatitis por radiación usando los inhibidores tópicos de BRaf en las composiciones de la presente descripción.
La dermatitis por radiación, también conocida como radiodermatitis, dermatitis por rayos X, daño cutáneo por radiación o quemadura por radiación, es un efecto secundario de la radioterapia que se usa principalmente para el tratamiento del cáncer. Sus síntomas incluyen enrojecimiento, picazón, descamación, exfoliación, irritación, ampollas, fibrosis, deformidad cicatricial y úlceras en la piel. Se trata de síntomas graves, que pueden afectar negativamente a la voluntad del paciente para continuar con el tratamiento y a su calidad de vida.
La dermatitis por radiación persiste después de que se haya completado el ciclo de radioterapia y, por lo tanto, su tratamiento debe seguir administrándose.
Hay varios métodos de tratamiento conocidos para la dermatitis por radiación: emolientes para la piel, corticosteroides, apósitos a base de agua, amifostina inyectable y apósitos/pomadas a base de plata y antibióticos contra las infecciones secundarias de la piel. De los métodos de tratamiento conocidos anteriores, la amifostina es probablemente el más eficaz, pero es un inconveniente que haya que inyectarla.
A los inventores se les ocurrió que los inhibidores tópicos de BRaf pueden usarse para el tratamiento de la dermatitis por radiación, basándose en argumentos mecánicos del efecto paradójico que se conocen bien.
N. Shelach demostró en una solicitud de patente en trámite con la actual PCT/IL2017/050301 titulada "Use of BRaf inhibitors for treating cutaneous reactions" que esta activación paradójica de MAPK puede usarse para tratar las reacciones adversas cutáneas inducidas por el tratamiento con inhibidores de EGFR o PI3K.
Sin querer limitarse a la teoría, los inventores proponen que un aspecto diferente del mismo mecanismo puede servir para el tratamiento de la dermatitis por radiación con inhibidores tópicos de la BRaf. Esto probablemente se deba al impacto positivo de los inhibidores de BRaf sobre la proliferación celular (véase el ejemplo 1).
Se ha demostrado que el uso de inhibidores de BRaf en las células mutadas en la BRaf está asociado a la inhibición de la proliferación celular, que es el efector vía abajo de BRaf y MAPK.
Sin embargo, se ha observado que los inhibidores de BRaf paradójicamente pueden inducir un efecto opuesto de activar la señalización de MAPK e inducir la proliferación celular en las células con la BRaf de tipo silvestre. Los mecanismos subyacentes de la activación paradójica de MAPK se han atribuido a la dimerización de la BRaf de tipo silvestre y c-Raf, y a la transactivación de la proteína Raf no inhibida, lo que conduce a la posterior activación de la vía de MAPK y a la proliferación celular.
Carnahan J. et al. (Mol. Cáncer Ther. 9(8) agosto de 2010) demostraron que los inhibidores de Raf selectivos y potentes pueden estimular paradójicamente la proliferación de las células normales. Una serie de inhibidores de cinasas biodisponibles por vía oral descritos por Smith A.L. et al., J. Med. Chem. 2009, 52, 6189-6192 mostraron una potente actividad bioquímica. Por ejemplo, el compuesto 1 de la serie (C-1) mostró una potencia significativa (la Ki de WTB-Raf es 1 nmol/l, la Ki de V600EB-Raf es 1 nmol/l, y la Ki de C-Raf es 0,3 nmol/l).
Carnahan et al. encontraron que, en las células con la B-Raf de tipo silvestre y la K-ras mutada, la exposición a los inhibidores de Raf dio lugar a una activación paradójica sostenida y dependiente de la dosis de la señalización de la proteína cinasa activada por mitógenos (MAPK). La inhibición de BRaf condujo a la entrada en el ciclo celular y aumentó la proliferación.
En algunos aspectos, se da a conocer un método de tratamiento, prevención o alivio de la dermatitis por radiación mediante la administración a un sujeto que lo necesita de una composición tópica que comprende una cantidad terapéutica y/o profilácticamente eficaz de al menos un inhibidor de BRaf o una combinación de los mismos y un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable.
El al menos uno o varios inhibidores de BRaf usados en la composición de esta descripción pertenecen a varios grupos A-D estructurales y funcionales.
A. Inhibidores de BRaf disponibles comercialmente, seleccionados de BAY43-9006 (sorafenib), LGX818 (encorafenib), PLX4032 (vemurafenib), GSK2118436 (dabrafenib), ARQ736, ARQ680, AZ628, C-1, C-15, C-19, C-A, CEP-32496, GDC-0879, NMS-P186, NMS-P349, NMS-P383, NMS-P396, NMS-P730, PLX3603 (RO5212054), PLX4720 (difluorofenilsulfonamina), PF-04880594, PLX4734, RAF265, RO4987655, SB590885, ZM336372, BMS908662, WYE-130600, TAK632, MLN 2480, XL281. C-1, C-15, C-19, C-A, C-A y ZM336372 se describen, por ejemplo, en Carnahan et al. (Mol. Cáncer Ther. agosto de 2010; 9 (8): 2399-410) y Smith et al. (J. Med. Chem., 2009, 52 (20), págs. 6189­ 619), y comprenden las siguientes estructuras moleculares:
Figure imgf000004_0001
B. Inhibidores de BRaf de la fórmula (I):
Figure imgf000004_0002
en donde R se selecciona del grupo que consiste en p-clorofenilo, 3-etinilfenilo, 3-cloro-4-fluorofenilo, 2-fluoro-4-yodofenilo, 4-cloro-3-(trifluorometil)fenilo, 3-(1,1 -dimetiletil)-1 -metil-1 H-pirazol-5-ilo, 3-(trifluorometoxi)fenilo, 3,5-dihidroxifenilo, fenil-3-sulfonamida o 3-(trifluorometil)fenilo, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo;
C. Inhibidores de BRaf de la fórmula (II):
Figure imgf000004_0003
en donde R es NHR1, en donde R1 es 2-fluoro-4-yodofenilo, o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables;
D. Inhibidores de BRaf de la fórmula (III):
Figure imgf000005_0001
en donde R es NHR1, en donde R1 es 3-etinilfenilo, 3-cloro-4-fluorofenilo, 2-fluoro-4-yodofenilo o 4-cloro-3-(trifluorometil)fenilo, o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables;
o una combinación de los mismos; y un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable.
Un destacado inhibidor de BRaf es el compuesto de fórmula (I), en la que R es 3-(trifluorometoxi)fenilo.
Los compuestos de las fórmulas (I), (II) y (III) se describieron en la solicitud de publicación de patente internacional n.° WO2019/026065, Shelach N.
En algunos aspectos, los compuestos de la presente descripción aumentan la proliferación celular.
Composiciones
En algunos aspectos, en la presente memoria se da a conocer una composición farmacéutica que comprende al menos un inhibidor de BRaf de los grupos A-D anteriores.
En algunos otros aspectos, la composición farmacéutica anterior puede comprender desde aproximadamente el 0,1 % p/p hasta aproximadamente el 1 % p/p de al menos un inhibidor de BRaf de los grupos A-D o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, o una combinación de los mismos, basándose en el peso total de la composición. Por ejemplo, la composición farmacéutica puede comprender aproximadamente el 0,1 %, 0,2 %, 0,3 %, 0,4 %, 0,5 %, 0,6 %, 0,7 %, 0,8 %, 0,9 % o 1 % p/p, incluidos los valores y márgenes entre ellos, del peso total de la composición de al menos uno de los inhibidores de BRaf de los grupos A-D descritos en la presente memoria.
En algunos aspectos, la composición farmacéutica puede comprender de aproximadamente el 0,1 % a aproximadamente el 0,2 %, de aproximadamente el 0,1 % a aproximadamente el 0,3 %, de aproximadamente el 0,1 % a aproximadamente el 0,4 %, de aproximadamente el 0,1 % a aproximadamente el 0,5 %, de aproximadamente el 0,1 % a aproximadamente el 0,6 %, de aproximadamente el 0,1 % a aproximadamente el 0,7 %, de aproximadamente el 0,1 % a aproximadamente el 0,8 %, de aproximadamente el 0,2 % a aproximadamente el 0,9 %, de aproximadamente el 0,2 % a aproximadamente el 1 %, de aproximadamente el 0,25 % a aproximadamente el 0,5 %, de aproximadamente el 0,25 % a aproximadamente el 0,7 %, de aproximadamente el 0,25 % a aproximadamente el 0,8 %, de aproximadamente el 0,5 % a aproximadamente el 0,75 %, o de aproximadamente el 0,5 % a aproximadamente el 1 % p/p, incluidos los valores y márgenes entre ellos, basados en el peso total de la composición de cualquiera de los inhibidores de BRaf descritos en la presente memoria.
En algunos otros aspectos, la composición farmacéutica anterior puede comprender desde aproximadamente el 1 % p/p hasta aproximadamente el 5 % p/p de al menos un inhibidor de BRaf de los grupos A-D o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, o una combinación de los mismos, basándose en el peso total de la composición. Por ejemplo, la composición farmacéutica puede comprender aproximadamente el 1 %, 1,1 %, 1,2 %, 1,3 %, 1,4 %, 1,5 %, 1,6 %, 1,7 %, 1,8 %, 1,9 %, 2,0 %, 2,1 %, 2,2 %, 2,3 %, 2,4 %, 2,5 %, 2,6 %, 2,7 %, 2,8 %, 2,9 %, 3,0 %, 3,1 %, 3,2 %, 3,3 %, 3,4 %, 3,5 %, 3,6 %, 3,7 %, 3,8 %, 3,9 %, 4 %, 4,1 %, 4,2 %, 4,3 %, 4,4 %, 4,5 %, 4,6 %, 4,7 %, 4,8 %, 4,9 % o 5 % p/p, incluidos los valores y márgenes entre ellos, de cualquiera de los inhibidores de BRaf de los grupos A-D descritos en la presente memoria.
En algunos aspectos, la composición farmacéutica puede comprender de aproximadamente el 1 % a aproximadamente el 3 %, de aproximadamente el 1 % a aproximadamente el 4 %, de aproximadamente el 1,5 % a aproximadamente el 5 %, de aproximadamente el 1,5 % a aproximadamente el 4,5 %, de aproximadamente el 1,5 % a aproximadamente el 3,5 %, de aproximadamente el 1,5 % a aproximadamente el 3 %, de aproximadamente el 2 % a aproximadamente el 5 %, de aproximadamente el 2 % a aproximadamente el 4,5 %, de aproximadamente el 2 % a aproximadamente el 4 %, de aproximadamente el 2,5 % a aproximadamente el 5 %, de aproximadamente el 2,5 % a aproximadamente el 4,5 %, de aproximadamente el 2,5 % a aproximadamente el 4 %, de aproximadamente el 3 % a aproximadamente el 5 %, de aproximadamente el 3,5 % a aproximadamente el 5 % p/p, incluidos los valores y márgenes entre ellos, basados en el peso total de la composición de cualquiera de los inhibidores de BRaf descritos en la presente memoria.
En algunos otros aspectos, una composición farmacéutica puede comprender de aproximadamente el 5 % p/p a aproximadamente el 10 % p/p de un inhibidor de BRaf de los grupos A-D o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, o una combinación de los mismos, basándose en el peso total de la composición Por ejemplo, la composición farmacéutica puede comprender aproximadamente el 5 %, 5,1 %, 5,2 %, 5,3 %, 5,4 %, 5,5 %, 5,6 %, 5,7 %, 5,8 %, 5,9 %, 6 %, 6,1 %, 6,2 %, 6,3 %, 6,4 %, 6,5 %, 6,6 %, 6,7 %, 6,8 %, 6,9 %, 7 %, 7,1 %, 7,2 %, 7,3 %, 7,4 %, 7,5 %, 7,6 %, 7,7 %, 7,8 %, 7,9 %, 8 %, 8,1 %, 8,2 %, 8,3 %, 8,4 %, 8,5 %, 8,6 %, 8,7 %, 8,8 %, 8,9 %, 9 %, 9,1 %, 9,2 %, 9,3 %, 9,4 %, 9,5 %, 9,6 %, 9,7 %, 9,8 %, 9,9 % o 10 % p/p, incluidos los valores y los intervalos entre ellos, de cualquiera de los inhibidores de BRaf de los grupos A-D descritos en la presente memoria.
En algunos otros aspectos, la composición farmacéutica puede comprender desde aproximadamente el 5 % hasta aproximadamente el 9 %, desde aproximadamente el 5 % hasta aproximadamente el 8,5 %, desde aproximadamente el 5 % hasta aproximadamente el 8 %, desde aproximadamente el 5 % hasta aproximadamente el 7,5 %, desde aproximadamente el 5 % hasta aproximadamente el 7 %, desde aproximadamente el 6 % hasta aproximadamente el 10 %, desde aproximadamente el 6 % hasta aproximadamente el 9 %, desde aproximadamente el 6 % hasta aproximadamente el 8,5 %, desde aproximadamente el 6 % hasta aproximadamente el 8 %, desde aproximadamente el 7 % hasta aproximadamente el 10 %, de aproximadamente el 7 % al 9,5 % aproximadamente, del 7 % al 8,5 % aproximadamente, del 7,5 % al 10 % aproximadamente, de aproximadamente el 8 % a aproximadamente el 10 % p/p, incluidos los valores y los márgenes entre ellos, del peso total de la composición de cualquiera de los inhibidores de BRaf descritos en este documento.
En algunos otros aspectos, la composición farmacéutica puede comprender de aproximadamente el 1 % a aproximadamente el 10 %, de aproximadamente el 1 % a aproximadamente el 8 %, de aproximadamente el 1 % a aproximadamente el 7 %, de aproximadamente el 2 % a aproximadamente el 8 %, de aproximadamente el 2 % a aproximadamente el 7 %, de aproximadamente el 2 % a aproximadamente el 6 %, de aproximadamente el 2,5 % a aproximadamente el 7,5 %, de aproximadamente el 2,5 % a aproximadamente el 5,5 %, de aproximadamente el 3 % a aproximadamente el 8 %, de aproximadamente el 3 % a aproximadamente el 7 %, de aproximadamente el 4 % a aproximadamente el 8 %, de aproximadamente el 4 % a aproximadamente el 7 %, de aproximadamente el 4,5 % a aproximadamente el 7,5 %, de aproximadamente el 4,5 % a aproximadamente el 7 %, o de aproximadamente el 4,5 % a aproximadamente el 6,5 % p/p, incluidos los valores y los márgenes intermedios, del peso total de de la composición de cualquiera de los inhibidores de BRaf descritos en la presente memoria.
En algunos aspectos, la composición farmacéutica que comprende cualquiera de los compuestos descritos en la presente memoria se formula para la administración tópica. La administración tópica comprende la aplicación local de la composición en la superficie de la piel del sujeto afectada por la dermatitis por radiación o que va a ser tratada con radioterapia.
En algunos aspectos, en la presente memoria se da a conocer una composición farmacéutica tópica que comprende al menos un inhibidor de BRaf de los grupos A-D o una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo, o una combinación de los mismos, y un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable. Las composiciones para administración tópica (composiciones tópicas) pueden estar en forma de gel, hidrogel, pomada, crema, pasta, espuma, pulverizador, loción, líquido o parche dérmico y pueden comprender cualquiera del(los) compuesto(s) descrito(s) en cualquiera de las cantidades descritas en la presente memoria.
En algunos aspectos, una composición farmacéutica tópica comprende un inhibidor de BRaf (nombre del código LUT014) de fórmula:
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en cualquiera de las cantidades descritas en la presente memoria y un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable.
En algunos aspectos, en la presente memoria se da a conocer una composición farmacéutica tópica que comprende LUT014 en cualquiera de las cantidades de porcentaje en peso/peso descritas en la presente memoria y un vehículo 0 excipiente farmacéuticamente aceptable. La composición tópica que comprende LUT014 puede formularse en una forma de dosificación seleccionada de pomada, crema, pasta, gel, hidrogel, espuma, pulverización, loción, líquido y parche dérmico.
Otra forma de dosificación tópica es una pasta. Las pastas son formas farmacéuticas tópicas semisólidas rígidas que contienen una alta proporción de sólidos finamente pulverizados, como almidón, óxido de zinc, carbonato de calcio y talco. Otro componente de las pastas es una base, que puede ser un hidrocarburo, un ingrediente de absorción, un ingrediente miscible en agua o un ingrediente soluble en agua. Las pastas son menos grasosas que las pomadas.
Las composiciones tópicas útiles en la presente descripción se pueden formular como una solución. Dichas composiciones pueden comprender un emoliente que contiene preferiblemente de aproximadamente el 1 % a aproximadamente el 50 % de uno o más emolientes. Según se usa en la presente memoria, el término "emoliente" se refiere a materiales usados para la prevención o el alivio de la sequedad, así como para la protección de la piel. Se conocen varios emolientes adecuados y se pueden usar en la presente descripción. Por ejemplo, Sagarin, Cosmetics, Science and Technology, 2.a Edición, vol. 1, págs. 32-43 (1972) y el International Cosmetic Ingredient Dictionary and Handbook, eds. Wenninger y McEwen, págs. 1656-61, 1626 y 1654-55 (The Cosmetic, Toiletry, and Fragrance Assoc., Washington, D.C., 7.a edición, 1997) (en adelante, el "Manual de ICI") contiene numerosos ejemplos de materiales adecuados.
Se puede preparar una loción a partir de una solución de este tipo. Las lociones típicamente comprenden de aproximadamente el 1 % a aproximadamente el 20 % (por ejemplo, de aproximadamente el 5 % a aproximadamente el 10 %) de uno o más emolientes y de aproximadamente el 50 % a aproximadamente el 90 % (por ejemplo, de aproximadamente el 60 % a aproximadamente el 80 %) de agua.
Otro tipo de producto que puede formularse a partir de una solución es una crema. Una crema normalmente comprende desde aproximadamente el 5 % hasta aproximadamente el 50 % (por ejemplo, desde aproximadamente el 10 % hasta aproximadamente el 20 %) de uno o varios emolientes y desde aproximadamente el 45 % hasta aproximadamente el 85 % (por ejemplo, desde aproximadamente el 50 % hasta aproximadamente el 75 %) de agua.
Otro tipo más de producto que puede formularse a partir de una solución es una pomada. Una pomada puede comprender una base simple de aceites animales o vegetales, o de hidrocarburos semisólidos. Una pomada puede comprender de aproximadamente el 2 % a aproximadamente el 10 % de uno o más emolientes más de aproximadamente el 0,1 % a aproximadamente el 2 % de uno o varios espesantes. Una descripción más completa de espesantes o agentes que aumentan la viscosidad útiles en la presente memoria se puede encontrar en Sagarin, Cosmetics, Science and Technology 2.a edición, vol. 1, págs. 72-73 (1972) y el Manual de ICI, págs 1693-1697.
Las composiciones tópicas útiles en la presente descripción pueden formularse como emulsiones. Si el vehículo para una composición tópica es una emulsión, de aproximadamente el 1 % a aproximadamente el 10 % (por ejemplo, de aproximadamente el 2 % a aproximadamente el 5 %) del vehículo comprende uno o varios emulsionantes. Los emulsionantes pueden ser no iónicos, aniónicos o catiónicos. Los emulsionantes adecuados se describen, por ejemplo, en McCutcheon’s Detergents and Emulsifiers, edición norteamericana, págs. 317-324 (1986), y el Manual de ICI, págs.
1673-1686.
Las lociones y cremas se pueden formular como emulsiones. Tales lociones y cremas pueden comprender del 0,5 % a aproximadamente el 5 % de uno o más emulsionantes. Las cremas pueden comprender desde aproximadamente el 1 % hasta aproximadamente el 20 % (p. ej., desde aproximadamente el 5 % hasta aproximadamente el 10 %) de uno o varios emolientes; de aproximadamente el 20 % a aproximadamente el 80 % (p. ej., del 30 % a aproximadamente el 70 %) de agua; y desde aproximadamente el 1 % hasta aproximadamente el 10 % (por ejemplo, desde aproximadamente el 2 % hasta aproximadamente el 5 %) de uno o varios emulsionantes.
Las composiciones tópicas de esta descripción también se pueden formular como un gel (p. ej., un gel acuoso, de alcohol, de alcohol/agua, o de aceite, usando uno o más gelificantes adecuados). Los gelificantes adecuados para geles acuosos incluyen, entre otros, gomas naturales, polímeros y copolímeros de ácido acrílico y acrilato, y derivados de la celulosa (por ejemplo, hidroximetilcelulosa e hidroxipropilcelulosa). Los gelificantes adecuados para aceites incluyen, pero no se limitan a ellos, copolímero de butileno/etileno/estireno hidrogenado y copolímero de etileno/propileno/estireno hidrogenado. Las composiciones de gel pueden comprender entre aproximadamente el 0,1 % y el 5 % en peso de tales gelificantes.
Además de los vehículos y excipientes anteriores, se pueden incorporar a las composiciones tópicas otros emolientes y tensioactivos, incluidos trioleato de glicerol, diestearato de sacarosa acetilada, trioleato de sorbitano, monoestearato de polioxietileno (1), monooleato de glicerol, diestearato de sacarosa, monoestearato de polietilenglicol (50), octilfenoxipoli(etilenoxi)etanol, pentaisoestearato de decaglicerina, sesquioleato de sorbitano, lanolina hidroxilada, lanolina, diisoestearato de triglicerilo, éter oleílico de polioxietileno (2), estearoíl-2-lactilato de calcio, sesquiestearato de metilglucósido, monopalmitato de sorbitano, copolímero de metoxipolietilenglicol-22/dodecilglicol (Elfacos E200), copolímero de polietilenglicol-45/dodecilglicol (Elfacos ST9), diestearato de polietilenglicol 400 y extractos de esteroles derivados de lanolina, estearato de glicol y estearato de glicerol; alcoholes, tales como alcohol cetílico y alcohol de lanolina; miristatos, tales como miristato de isopropilo; palmitato de cetilo; colesterol; ácido esteárico; propilenglicol; glicerina, sorbitol y similares.
Métodos
En la presente memoria se dan a conocer métodos para tratar, evitar y/o mejorar los efectos secundarios de la radioterapia, conocidos como dermatitis por radiación.
En algunos aspectos, la dermatitis por radiación es una reacción adversa dermatológica o cutánea inducida por la radioterapia.
En algunos aspectos, en la presente memoria se da a conocer un método para tratar, mejorar y/o evitar la dermatitis por radiación causada por la radioterapia en un sujeto que la necesita, que comprende administrar una cantidad terapéutica y/o profilácticamente eficaz de una composición que comprende al menos un inhibidor de BRaf de los grupos A-D y un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable.
En algunos aspectos, en la presente memoria se dan a conocer métodos para tratar, mejorar y/o evitar la dermatitis por radiación causada por la radioterapia en un sujeto que la necesita, que comprenden administrar una cantidad terapéutica y/o profilácticamente eficaz de una composición que comprende al menos un inhibidor de BRaf del grupo A y un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable.
En algunos aspectos, en la presente memoria se dan a conocer métodos para tratar, mejorar y/o evitar la dermatitis por radiación causada por la radioterapia en un sujeto que la necesita, que comprenden administrar una cantidad terapéutica y/o profilácticamente eficaz de una composición que comprende al menos un inhibidor de BRaf del grupo B y un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable.
En algunos aspectos, en la presente memoria se dan a conocer métodos para tratar, mejorar y/o evitar la dermatitis por radiación causada por la radioterapia en un sujeto que la necesita, que comprenden administrar una cantidad terapéutica y/o profilácticamente eficaz de una composición que comprende al menos un inhibidor de BRaf del grupo B (fórmula (I), en la que R es 3-(trifluorometoxi)fenilo, nombre en código LUT014) en cualquiera de las cantidades porcentuales peso/peso descritas en la presente memoria y un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable.
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En algunos aspectos, en la presente memoria se dan a conocer métodos para tratar, mejorar y/o evitar la dermatitis por radiación causada por la radioterapia en un sujeto que la necesita, que comprenden administrar una cantidad terapéutica y/o profilácticamente eficaz de una composición que comprende al menos un inhibidor de BRaf del grupo C y un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable.
En algunos aspectos, en la presente memoria se dan a conocer métodos para tratar, mejorar y/o evitar la dermatitis por radiación causada por la radioterapia en un sujeto que la necesita, que comprenden administrar una cantidad terapéutica y/o profilácticamente eficaz de una composición que comprende al menos un inhibidor de BRaf del grupo D y un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable.
En algunos aspectos, el sujeto es un mamífero, tal como un ser humano, un perro y/o un gato.
En algunos aspectos, los métodos descritos en la presente memoria comprenden la administración tópica de una cantidad terapéutica y/o profilácticamente eficaz de los compuestos/composiciones de la presente descripción. En algunos aspectos, los métodos descritos en la presente memoria comprenden la administración tópica de aproximadamente 0,1 mg/día a aproximadamente 1 mg/día de uno o más compuestos de la presente descripción. En algunos aspectos, los métodos descritos en la presente memoria comprenden la administración tópica de aproximadamente 0,1 mg/día, aproximadamente 0,2 mg/día, aproximadamente 0,3 mg/día, aproximadamente 0,4 mg/día, aproximadamente 0,5 mg/día, aproximadamente 0,6 mg/día, aproximadamente 0,7 mg/día, aproximadamente 0,8 mg/día, aproximadamente 0,9 mg/día o aproximadamente 1 mg/día, incluidos los valores y márgenes entre ellos, de uno o más compuestos de la presente descripción. En algunos aspectos, los métodos descritos en la presente memoria comprenden la administración tópica de aproximadamente 0,1 mg/día a aproximadamente 0,5 mg/día, de aproximadamente 0,2 mg/día a aproximadamente 0,8 mg/día, de aproximadamente 0,2 mg/día a aproximadamente 0,5 mg/día, o de aproximadamente 0,5 mg /día a aproximadamente 1 mg/día, incluidos los valores y márgenes entre ellos, de uno o más compuestos de la presente descripción.
En algunos aspectos, los métodos descritos en la presente memoria comprenden la administración tópica de aproximadamente 1 mg/día a aproximadamente 5 mg/día de uno o más compuestos de la presente descripción. En algunos aspectos, los métodos descritos en la presente memoria comprenden la administración tópica de aproximadamente 1 mg/día, 1,5 mg/día, 2 mg/día, 2,5 mg/día, 3 mg/día, 3,5 mg/día, 4 mg/día, 4,5 mg/día, o 5 mg/día, incluidos los valores y márgenes entre ellos, de uno o más compuestos de la presente descripción.
En algunos aspectos, los métodos descritos en la presente memoria comprenden la administración tópica de aproximadamente 5 mg/día a aproximadamente 10 mg/día de uno o más compuestos de la presente descripción. En algunos aspectos, los métodos descritos en la presente memoria comprenden la administración tópica de aproximadamente 5 mg/día, aproximadamente 5,5 mg/día, aproximadamente 6 mg/día, aproximadamente 6,5 mg/día, aproximadamente 7 mg/día, aproximadamente 7,5 mg/día, aproximadamente 8 mg/día, aproximadamente 8,5 mg/día, aproximadamente 9 mg/día, aproximadamente 9,5 mg/día o aproximadamente 10 mg/día, incluidos los valores y márgenes entre ellos, de uno o más compuestos de la presente descripción.
En algunos aspectos, los métodos descritos en la presente memoria comprenden la administración tópica de aproximadamente 1 mg/día a aproximadamente 10 mg/día, de aproximadamente 1 mg/día a aproximadamente 8 mg/día, de aproximadamente 2 mg/día a aproximadamente 8 mg/día, de aproximadamente 2,5 mg/día a aproximadamente 7,5 mg/día, de aproximadamente 3 mg/día a aproximadamente 8 mg/día, de aproximadamente 3 mg/día a aproximadamente 6 mg/día, o de aproximadamente 4 mg/día a aproximadamente 8 mg/día, incluidos los valores y márgenes entre ellos, de uno o más compuestos de la presente descripción.
En algunos aspectos, la cantidad del compuesto administrado depende de la naturaleza del compuesto, el modo de administración y/o la gravedad de la reacción cutánea. La cantidad profiláctica y/o terapéuticamente eficaz que necesita administrarse a un paciente puede determinarse mediante estudios clínicos de intervalo de dosis conocidos en la técnica.
En algunos aspectos, los métodos descritos en la presente memoria reducen la gravedad de las reacciones de la dermatitis por radiación.
Los sistemas más utilizados para calificar la gravedad de las reacciones adversas cutáneas son la escala de calificación del Grupo de Radioterapia Oncológica (RTOG) y la versión 5.0 de los Criterios de Terminología Común para Acontecimientos Adversos (CTCAE) del Instituto Nacional del Cáncer, que reconoce los 6 grados que se muestran a continuación.
Dermatitis por radiación: (reproducido de la página 72 del CTCEA versión 5):
Grado 0: Sin cambios
Grado 1: Eritema leve o descamación seca
Grado 2: Eritema de moderado a intenso; descamación húmeda diseminada; confinado principalmente a los pliegues y arrugas de la piel; edema moderado.
Grado 3: Descamación húmeda en áreas distintas de los pliegues y arrugas de la piel; sangrado inducido por un traumatismo menor o una abrasión.
Grado 4: Consecuencias potencialmente mortales; necrosis de la piel o ulceración de todo el grosor de la dermis; sangrado espontáneo del sitio afectado; el injerto de piel está indicado.
Grado 5 - Muerte
Escala de clasificación RTOG para la dermatitis por radiación:
Grado 0: Sin cambios
Grado 1: Eritema débil; descamación seca; depilación; disminución de la sudoración
Grado 2: Eritema sensible o brillante; edema moderado; descamación húmeda diseminada
Grado 3: Descamación húmeda en áreas distintas de los pliegues de la piel; edema con fóvea
Grado 4 - Ulceración; hemorragia; necrosis
Grado 5 - Muerte
En algunos aspectos, los métodos descritos en la presente memoria reducen la gravedad de las reacciones adversas cutáneas de grado 4 a grado 3, 2, 1 o 0, según lo definido en la versión 5.0 de los Criterios de Terminología Común para Acontecimientos Adversos del Instituto Nacional del Cáncer (NCI-CTCAE) o de acuerdo con la escala de calificación del Grupo de Radioterapia Oncológica (RTOG).
En algunos aspectos, los métodos descritos en la presente memoria reducen la gravedad de las reacciones adversas cutáneas de grado 3 a grado 2, 1 o 0, según lo definido por los NCI-CTCAE versión 5.0 o según la escala de calificación del Grupo de Radioterapia Oncológica (RTOG).
En algunos aspectos, los métodos descritos en la presente memoria reducen la gravedad de las reacciones adversas cutáneas de grado 2 a grado 1 o 0, según lo definido por los NCI-CTCAE versión 5.0 o según la escala de calificación del Grupo de Radioterapia Oncológica (RTOG).
En algunos aspectos, los métodos descritos en la presente memoria reducen la gravedad de las reacciones adversas cutáneas del grado 1 al grado 0, según lo definido por los NCI-CTCAE versión 5.0 o según la escala de calificación del Grupo de Radioterapia Oncológica (RTOG).
En algunos aspectos, los métodos descritos en la presente memoria evitan, parcial o completamente, el desarrollo de reacciones adversas cutáneas.
En algunos aspectos, los métodos descritos en la presente memoria evitan, parcial o completamente, el desarrollo de reacciones adversas cutáneas de grado 4, grado 3, grado 2 o grado 1, según lo definido por los NCI-CTCAE versión 5.0 o de acuerdo con la escala de calificación del Grupo de Radioterapia Oncológica (RTOG).
En algunos aspectos, los métodos descritos en la presente memoria evitan la escalada de la reacción adversa cutánea. Por ejemplo, en algunos aspectos, los métodos descritos en la presente memoria evitan la escalada de la reacción adversa cutánea de grado 0 a grado 1, 2, 3 o 4, según la definen los NCI-CTCAE versión 5.0 o según la escala de calificación del Grupo de Radioterapia Oncológica (RTOG) .
En otro aspecto, los métodos descritos en la presente memoria evitan la escalada de la reacción adversa cutánea de grado 1 a grado 2, 3 o 4, según lo definido por los NCI-CTCAE versión 5.0 o según la escala de calificación del Grupo de Radioterapia Oncológica (RTOG).
En otro aspecto, los métodos descritos en la presente memoria evitan la escalada de la reacción adversa cutánea de grado 2 a grado 3 o 4, según lo definido por los NCI-CTCAE versión 5.0 o según la escala de calificación del Grupo de Radioterapia Oncológica (RTOG).
En otro aspecto, los métodos descritos en la presente memoria evitan la escalada de la reacción adversa cutánea de grado 3 a grado 4, según lo definido por los NCI-CTCAE versión 5.0 o según la escala de calificación del Grupo de Radioterapia Oncológica (RTOG).
En algunos aspectos, se da a conocer el uso de una composición tópica que comprende una dosis terapéutica y/o profilácticamente eficaz de al menos un inhibidor de BRaf o una combinación de los mismos y un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable para el tratamiento, prevención o alivio de la dermatitis por radiación debido a la administración tópica a un sujeto que lo necesite.
En algunos aspectos, se da a conocer el uso anterior, en el que dicha composición comprende una dosis terapéutica y/o profilácticamente eficaz de al menos un inhibidor de BRaf seleccionado entre BAY43-9006 (sorafenib), LGX818 (encorafenib), PLX4032 (vemurafenib), GSK2118436 (dabrafenib), ARQ736, ARQ680, AZ628, C-1, C-15, C-19, C-A, CEP-32496, GDC-0879, NMS-P186, NMS-P349, NMS-P383, NMS-P396, NMS-P730, PLX3603 (RO5212054), PLX4720 (difluorofenilsulfonamina), PF-04880594, PLX4734, RAF265, RO4987655, SB590885, ZM336372, BMS908662, WYE-130600, TAK632, MLN 2480, XL281,
un compuesto de fórmula (I):
Figure imgf000011_0001
en donde R se selecciona del grupo que consiste en p-clorofenilo, 3-etinilfenilo, 3-cloro-4-fluorofenilo, 2-fluoro-4-yodofenilo, 4-cloro-3-(trifluorometil)fenilo, 3-(1,1 -dimetiletil)-1 -metil-1 H-pirazol-5-ilo, 3-(trifluorometoxi)fenilo, 3,5-dihidroxifenilo, fenil-3-sulfonamida o 3-(trifluorometil)fenilo, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos;
un compuesto de fórmula (II):
Figure imgf000011_0002
en donde R es NHR1, en donde R1 es 2-fluoro-4-yodofenilo, o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables;
un compuesto de fórmula (III):
Figure imgf000011_0003
en donde R es NHR1, en donde R1 es 3-etinilfenilo, 3-cloro-4-fluorofenilo, 2-fluoro-4-yodofenilo o 4-cloro-3-(trifluorometil)fenilo, o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables;
o una combinación de los mismos; y un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable.
En algunos aspectos, se da a conocer el uso anterior, en el que el inhibidor de BRaf es el compuesto de fórmula (I) y en el que R es 3-(trifluorometoxi)fenilo.
En algunos aspectos, se da a conocer el uso de cualquiera de los aspectos anteriores, en los que el inhibidor de BRaf inhibe la actividad de BRaf y aumenta la proliferación celular.
En algunos aspectos, se da a conocer el uso de la composición tópica de esta descripción que comprende una dosis terapéutica y/o profilácticamente eficaz de al menos un inhibidor de BRaf o una combinación de los mismos y un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable para el tratamiento, prevención o alivio de la dermatitis por radiación debida a la administración tópica a un sujeto que lo necesite, en el que dicha composición se formula para la administración tópica.
En algunos aspectos, se da a conocer el uso anterior, en el que la composición tópica está en forma de gel, hidrogel, pomada, crema, pasta, espuma, pulverizador, loción, líquido o parche dérmico.
En algunos aspectos, se da a conocer el uso de cualquiera de las composiciones de esta descripción, en donde el inhibidor de BRaf en la composición está presente a una concentración del 1 % p/p al 5 % p/p del peso total de la composición.
En algunos aspectos, se da a conocer el uso de cualquiera de las composiciones de esta descripción, en donde el inhibidor de BRaf en la composición está presente en una concentración del 0,1 % p/p al 10 % p/p del peso total de la composición.
En algunos aspectos, se da a conocer el uso de cualquiera de las composiciones de esta descripción, en donde el uso reduce la gravedad o evita la escalada de la dermatitis por radiación.
En algunos aspectos, se da a conocer el uso de cualquiera de las composiciones de esta descripción, en donde el uso reduce la gravedad de la reacción adversa cutánea de grado 4 a grado 3, 2, 1 o 0 según lo definido por la versión 5.0 de los Criterios de la Terminología Común para Acontecimientos Adversos del Instituto Nacional del Cáncer (NCI-CTCAE) o según la escala de calificación del Grupo de Radioterapia Oncológica (RTOG).
En algunos aspectos, se da a conocer el uso de cualquiera de las composiciones de esta descripción, en donde el uso reduce la gravedad de la reacción adversa cutánea de grado 3 a grado 2, 1 o 0, según se define en la versión 5.0 de los Criterios de Terminología Común para Acontecimientos Adversos del Instituto Nacional del Cáncer (NCI-CTCAE) o los correspondientes grados del RTOG.
En algunos aspectos, se da a conocer el uso de cualquiera de las composiciones de esta descripción, en donde el uso reduce la gravedad de la reacción adversa cutánea de grado 2 a grado 1 o 0, según se define en la versión 5.0 de los Criterios de Terminología Común para Acontecimientos Adversos del Instituto Nacional del Cáncer (NCI-CTCAE) o los correspondientes grados del RTOG.
En algunos aspectos, se da a conocer el uso de cualquiera de las composiciones de esta descripción, en donde el uso reduce la gravedad de la reacción adversa cutánea de grado 1 a grado 0, según se define en la versión 5.0 de los Criterios de Terminología Común para Acontecimientos Adversos del Instituto Nacional del Cáncer (NCI-CTCAE) o los correspondientes grados del RTOG.
En algunos aspectos, se da a conocer el uso de cualquiera de las composiciones de esta descripción, en donde el uso evita la escalada de la reacción adversa cutánea de grado 0 a grado 1, 2, 3 o 4, según lo definido por la versión 5.0 de los Criterios de Terminología Común para Acontecimientos Adversos del Instituto del Nacional del Cáncer (NCI-CTCAE) o los correspondientes grados del RTOG.
En algunos aspectos, se da a conocer el uso de cualquiera de las composiciones de esta descripción, en donde el uso evita la escalada de la reacción adversa cutánea de grado 1 a grado 2, 3 o 4, según se define en la versión 5.0 de los Criterios de Terminología Común para Acontecimientos Adversos del Instituto Nacional del Cáncer (NCI-CTCAE) o los correspondientes grados del RTOG .
En algunos aspectos, se da a conocer el uso de cualquiera de las composiciones de esta descripción, en donde el uso evita la escalada de la reacción adversa cutánea de grado 2 a grado 3 o 4, según se define en la versión 5.0 de los Criterios de Terminología Común para Acontecimientos Adversos del Instituto Nacional del Cáncer (NCI-CTCAE) o los correspondientes grados del RTOG.
En algunos aspectos, se da a conocer el uso de cualquiera de las composiciones de esta descripción, en donde el uso evita la escalada de la reacción adversa cutánea de grado 3 a grado 4, según se define en la versión 5.0 de los Criterios de Terminología Común para Acontecimientos Adversos del Instituto Nacional del Cáncer (NCI-CTCAE) o los correspondientes grados del RTOG.
Ejemplos
Ejemplo 1
Efecto de los compuestos —LUT012, LUT013, LUT014, LUT015, LUT016, LUT017, LUT-019, LUT020, C-1 y vemurafenib— sobre la proliferación de células MIA PaCa
En este ejemplo, se estudió el efecto de los compuestos sobre la proliferación de las células MIA PaCa2 K-ras. Se esperaba que los compuestos que inducen la fosforilación de ERK también indujeran la proliferación de las células Mia PaCa.
Las células se sembraron en un medio de ayuno a 5000 células/pocillo en una placa de 96 pocilios durante 24 h a 37 °C, 5 % de CO2. Los compuestos a analizar se agregaron a diferentes concentraciones que iban desde 0,002 μM hasta 10 μM. Los controles fueron células no tratadas y el vehículo de DMSO al 0,1 %. Las células se incubaron a 37 °C, 5 % de CO2 , durante 72 h y luego se analizo la proliferación con el kit de proliferación ATPlite (Perkin-Elmer). Cada resultado representa un promedio de 6 pocillos. Los resultados se presentan como el porcentaje de sobreproliferación en comparación con el control de DMSO.
La concentración de los compuestos que proporcionaron la mayor proliferación se comparó con el DMSO. El DMSO se calculó como el 100 %. Después de 72 h, el porcentaje de proliferación en comparación con el control de DMSO inducido por C-1 fue del 30 %, de LUT013 fue del 173 %, de LUT014 fue del 116 %, de LUT015 fue del 29 %, de LUT016 fue del 110 %, de LUT017 fue del 174 %, de LUT012 fue del 20 %, de LUT019 fue del 7 % y de LUT020 fue del 12 %. El vemurafenib mostró una proliferación del 12 % en comparación con el DMSO (véanse las figuras 1 a 6).

Claims (12)

REIVINDICACIONES
1. Una composición tópica que comprende una dosis terapéutica y/o profilácticamente eficaz de al menos un inhibidor de BRaf o sus combinaciones y un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable para usar en el tratamiento, prevención o alivio de la dermatitis por radiación mediante la administración tópica a un sujeto que lo necesita, en la que dicho al menos un inhibidor de BRaf se selecciona de BAY43-9006 (sorafenib), LGX818 (encorafenib), PLX4032 (vemurafenib), GSK2118436 (dabrafenib), ARQ736, ARQ680, AZ628, C-1, C-15, C-19, C-A, CEP-32496, GDC-0879, NMS-P186, NMS-P349, NMS-P383, NMS-P396, NMS-P730, PLX3603 (RO5212054), PLX4720 (difluorofenilsulfonamina), PF-04880594, PLX4734, RAF265,
R04987655, SB590885, ZM336372, BMS908662, WYE-130600, TAK632, MLN 2480, XL281,
un compuesto de fórmula (I):
Figure imgf000014_0001
en donde R se selecciona del grupo que consiste en p-clorofenilo, 3-etinilfenilo, 3-cloro-4-fluorofenilo, 2-fluoro-4-yodofenilo, 4-cloro-3-(trifluorometil)fenilo, 3-(1, 1 -dimetiletil)-1 -metil-1 H-pirazol-5-ilo, 3-(trifluorometoxi)fenilo, 3,5-dihidroxifenilo, fenil-3-sulfonamida o 3-(trifluorometil)fenilo, o su sal farmacéuticamente aceptable o su solvato; un compuesto de fórmula (II):
Figure imgf000014_0002
en donde R es NHR1, en donde R1 es 2-fluoro-4-yodofenilo, o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables;
un compuesto de fórmula (III):
Figure imgf000015_0001
en donde R es NHR1, en donde R1 es 3-etinilfenilo, 3-cloro-4-fluorofenilo, 2-fluoro-4-yodofenilo o 4-cloro-3-(trifluorometil)fenilo, o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables;
o una combinación de los mismos; y un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable.
2. La composición tópica para uso según la reivindicación 1, en la que el inhibidor de BRaf es el compuesto de fórmula (I) y en la que R es 3-(trifluorometoxi)fenilo.
3. La composición tópica para uso según la reivindicación 2, en la que la composición está en forma de gel, hidrogel, pomada, crema, pasta, espuma, pulverizador, loción, líquido o parche dérmico.
4. La composición tópica para uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en la que el inhibidor de BRaf en la composición está presente a una concentración del 1 % p/p al 5 % p/p del peso total de la composición.
5. La composición tópica para uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en la que el inhibidor de BRaf en la composición está presente a una concentración del 0,1 % p/p al 10 % p/p del peso total de la composición.
6. La composición tópica para uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en la que el uso reduce la gravedad o evita la escalada de la dermatitis por radiación.
7. La composición tópica para uso según la reivindicación 6, en la que el uso reduce la gravedad de la reacción adversa cutánea de grado 4 a grado 3, 2, 1 o 0 según lo definido en la versión 5.0 de los Criterios de Terminología Común para Acontecimientos Adversos del Instituto Nacional del Cáncer (NCI-CTCAE) o según la escala de calificación del Grupo de Radioterapia Oncológica (RTOG).
8. La composición tópica para uso según la reivindicación 6, en la que el uso reduce la gravedad de la reacción adversa cutánea de grado 3 a grado 2, 1 o 0, según lo definido en la versión 5.0 de los Criterios de Terminología Común para Acontecimientos Adversos del Instituto Nacional del Cáncer (NCI-CTCAE) o los correspondientes grados del Rt Og .
9. La composición tópica para uso según la reivindicación 6, en donde el uso reduce la gravedad de la reacción adversa cutánea de grado 2 a grado 1 o 0, según lo definido en la versión 5.0 de los Criterios de Terminología Común para Acontecimientos Adversos del Instituto Nacional del Cáncer (NCI-CTCAE) o los correspondientes grados del Rt Og .
10. La composición tópica para uso según la reivindicación 6, en la que el uso reduce la gravedad de la reacción adversa cutánea de grado 1 a grado 0, según lo definido en la versión 5.0 de los Criterios de Terminología Común para Acontecimientos Adversos del Instituto Nacional del Cáncer (NCI-CTCAE) o los correspondientes grados del RTOG.
11. La composición tópica para uso según la reivindicación 6, en la que el uso evita la escalada de la reacción adversa cutánea de grado 0 a grado 1, 2, 3 o 4, según lo definido en la versión 5.0 de los Criterios de Terminología Común para Acontecimientos Adversos del Instituto Nacional del Cáncer (NCI-CTCAE) o los correspondientes grados del RTOG.
12. La composición tópica para uso según la reivindicación 6, en la que el uso evita la escalada de la reacción adversa cutánea de grado 1 a grado 2, 3 o 4, según lo definido en la versión 5.0 de los Criterios de Terminología Común para Acontecimientos Adversos del Instituto Nacional del Cáncer (NCI-CTCAE) o los correspondientes grados del Rt Og .
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