ES2950460T3

ES2950460T3 - Materiales de poliuretano termoplástico para el conformado de dispositivos médicos

Info

Publication number: ES2950460T3
Application number: ES16785659T
Authority: ES
Inventors: Ming Zhou; Theresa Hermel-Davidock
Original assignee: Becton Dickinson and Co
Current assignee: Becton Dickinson and Co
Priority date: 2015-10-14
Filing date: 2016-10-13
Publication date: 2023-10-10
Anticipated expiration: 2036-10-13
Also published as: US10995175B2; MX2018004404A; CA3000774C; JP2018533646A; EP3362493C0; EP3362493B1; BR112018007251B1; CN108699206A; EP3362493A1; AU2016340248B2; JP6854814B2; WO2017066381A1; CA3000774A1; US20170107320A1; AU2016340248A1; BR112018007251A2; CN108699206B

Abstract

Los principios y realizaciones de la presente invención se refieren en general a materiales de poliuretano termoplástico que tienen rigidez y/o flexibilidad controlada y mejorada, y a métodos para prepararlos. Los poliuretanos termoplásticos descritos en el presente documento que tienen propiedades superiores de rigidez y suavizado se pueden fabricar en películas, tubos y otras formas de dispositivos médicos. Los poliuretanos termoplásticos comprenden: un diisocianato aromático excluyendo los diisocianatos no aromáticos; al menos un poliglicol; y un extensor de cadena que comprende al menos un diol ramificador de cadena lateral y excluyendo dioles lineales. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN

Materiales de poliuretano termoplástico para el conformado de dispositivos médicos

Campo técnico

Los principios y formas de realización de la presente invención se refieren generalmente a materiales de poliuretano termoplásticos que tienen rigidez y/o flexibilidad controladas y mejoradas, y a métodos para su preparación. Más particularmente, los materiales de poliuretano termoplásticos son para conformar dispositivos médicos.

Antecedentes

Materiales termoplásticos de poliuretano son algunos de los polímeros biomateriales más usados para diversas aplicaciones médicas. Para catéteres intravenosos periféricos, se prefiere el poliuretano al Teflon® para el tubo del catéter. Para catéteres centrales de inserción periférica (PICC) y catéteres venosos centrales (CVC), la mayoría de los catéteres están realizados en silicona o poliuretano. Sin embargo, una de las limitaciones de los tubos de poliuretano para catéteres disponibles en la actualidad es su incapacidad para alcanzar tanto una alta rigidez inherente en condiciones ambientales como flexibilidad tras la exposición a líquidos en el entorno del cuerpo.

Los materiales termoplásticos de poliuretano han sido reconocidos como polímeros biomateriales durante mucho tiempo, pero muchos pueden adolecer de dos grandes inconvenientes: (i) la rigidez y la flexibilidad no son controlables o se controlan mal; y (ii) no son resistentes a colonización microbiana en la superficie, lo que puede provocar infecciones u otras complicaciones. Esto limita muchos tipos de aplicaciones médicas del poliuretano, especialmente para usos médicos a largo plazo. En algunos casos, estos materiales no son capaces de mantener su rigidez original u otra propiedad física y sus propiedades físicas cambian demasiado rápido.

Para infusión o inyección de medicación, se usa de forma típica un dispositivo médico invasivo para crear un canal de fluido desde un depósito de medicación hasta el paciente, normalmente hasta los vasos vasculares o el tejido subcutáneo. Para garantizar el éxito de la inserción en el tejido corporal de una zona diana, la parte de entrada del dispositivo debe ser lo suficientemente rígida para que el dolor sea mínimo. Una vez alcanzado el tejido, tal como un vaso sanguíneo, la parte del dispositivo que permanece en el tejido debe ser lo suficientemente blanda para minimizar las posibles complicaciones, tal como flebitis mecánica. En algunos casos, un catéter puede causar flebitis, que es una inflamación de una vena, debido a un traumatismo local en la vena en la que se inserta el catéter. Los catéteres más duros en la vena pueden ser más propensos a provocar tal traumatismo.

Los poliuretanos termoplásticos (TPP) adecuados para dispositivos médicos se sintetizan de forma típica a partir de tres componentes básicos: un diisocianato, un poliglicol y un extensor de cadena, normalmente un diol de bajo peso molecular, diamina o agua. Si el extensor de cadena es un diol, el poliuretano consiste en su totalidad en enlaces de uretano. Si el extensor es agua o diamina, están presentes tanto enlaces de uretano como de urea, lo que da como resultado una poliuretanourea (PUU). La inclusión de un poliéter terminado en amina en la síntesis del poliuretano también da como resultado una poliuretanourea (PUU). Entre las aplicaciones de dispositivos de los poliuretanos termoplásticos se incluyen catéteres venosos periféricos y centrales. Poliuretanos termoplásticos de cadena extendida con dioles utilizados en dispositivos médicos se describen en las siguientes patentes del mismo titular: Patentes de Estados Unidos números 5.545.708; 5.226.899; 5.281.649; y 5.266.669.

Las químicas del poliuretano y la poliurea se basan en las reacciones de los isocianatos con otros compuestos que contienen hidrógeno, donde los isocianatos son compuestos que tienen uno o más grupos isocianato (-N=C=O). Los compuestos de isocianato pueden reaccionar con agua (H²O), alcoholes (R-OH), ácidos carboxílicos (R-COOH), aminas (Rx-NH(3-x)), ureas (R-NH-CONH²) y amidas (R-CONH²). Algunos poliuretanos pueden ser elastómeros termoplásticos (TPE), mientras que otras composiciones pueden estar altamente reticuladas.

Los poliuretanos termoplásticos comprenden dos fases o microdominios denominados convencionalmente segmentos duros y segmentos blandos, por lo que a menudo se denominan poliuretanos segmentados. Los segmentos duros, que son generalmente de alta cristalinidad, se forman por localización de las porciones de las moléculas de polímero que incluyen el diisocianato y el extensor o extensores de cadena. Los segmentos blandos, que son generalmente no cristalinos o de baja cristalinidad, se forman a partir del poliglicol o del poliéter opcional terminado en amina. El contenido de segmento duro viene determinado por el porcentaje en peso de diisocianato y extensor de cadena en la composición de poliuretano, y el contenido de segmento blando es el porcentaje en peso de poliglicol o polidiamina. Los poliuretanos termoplásticos pueden ser parcialmente cristalinos y/o parcialmente elastoméricos en función de la proporción de segmentos duros y blandos. Uno de los factores que determinan las propiedades del polímero es la proporción de segmentos duros y blandos. En general, el segmento duro contribuye a la dureza, la resistencia a la tracción, la resistencia al impacto, la rigidez y el módulo, mientras que el segmento blando contribuye a la absorción de agua, el alargamiento, la elasticidad y la suavidad.

Generalmente, los poliuretanos rígidos mantienen una rigidez relativamente alta incluso después de sumergirse en líquido. Los poliuretanos blandos, con una flexibilidad superior en el líquido, no suelen tener suficiente rigidez para la inserción. Debido a este obstáculo, todavía no existe una solución que pueda satisfacer las dos necesidades de los clientes. Los profesionales clínicos suelen tener que elegir una propiedad y sacrificar la otra.

Aunque con el tiempo se han producido mejoras significativas en el rendimiento de los catéteres, sigue existiendo la necesidad de un poliuretano que tenga la compatibilidad sanguínea necesaria para la fabricación de catéteres, que sea rígido cuando está seco para la inserción del catéter, pero que se vuelva blando y flexible para el posicionamiento y permanencia. Sigue existiendo además la necesidad de un catéter que tenga compatibilidad sanguínea, que conserve suficiente resistencia mecánica y rigidez para facilitar la inserción y reposicionamiento si se desea.

El documento US 5.254.662 A describe productos de poliuretano que tienen bioestabilidad a largo plazo en combinación con un bajo módulo de elasticidad y una alta resistencia a la tracción en la rotura y otras propiedades mecánicas deseables que son particularmente útiles como electrodos para marcapasos implantables, como injertos vasculares, como prótesis mamarias, y como otros productos que están destinados a ser colocados dentro del cuerpo de un mamífero durante períodos prolongados sin degradación sustancial del producto.

El documento EP 2517 828 describe una almohadilla de pulido mecánico químico que incluye una capa de pulido formada utilizando una composición que incluye un poliuretano termoplástico.

El documento US 5.545.708 A describe poliuretanos adecuados para el procesamiento en estado fundido a dispositivos médicos tales como catéteres, otros tubos, cubos y similares.

El documento US 5.250.649 A describe poliuretanos procesables en estado fundido preparados a partir de un diisocianato, un poliglicol, un extensor de cadena de diol y un poliéter terminado en amina.

Compendio

Se proporcionan poliuretanos termoplásticos que proporcionan tanto una alta rigidez inherente del polímero como flexibilidad tras ser expuestos a líquidos en el entorno del cuerpo.

A continuación, se describen diversas formas de realización. Se entenderá que las formas de realización enumeradas a continuación pueden combinarse no sólo como se enumeran a continuación, sino en otras combinaciones adecuadas de acuerdo con el ámbito de la invención.

La presente invención se refiere a un poliuretano termoplástico procesable en estado fundido que comprende el producto de reacción de: un diisocianato aromático seleccionado del grupo que consiste en 4,4'-difenilmetano diisocianato, 2,2'-dimetil-4,4'-bifenildiisocianato, 3,3'-dimetil-4,4'-bifenildiisocianato, y combinaciones de los mismos; al menos un poliglicol seleccionado del grupo que consiste en polietilenglicol (PEG), polipropilenglicol (PPG), politetrametilen éter glicol (PTMEG), poliesterglicol, glicol de silicona, policarbonato glicol y combinaciones de los mismos; y al menos un extensor de cadena seleccionado del grupo que consiste en 2,2-dimetil-1,3-propanodiol, 2-metil-1,3-propanodiol y combinaciones de los mismos; y, opcionalmente, un poliéter terminado en amina.

Una forma de realización detallada establece que el poliuretano comprende, en porcentajes en peso basados en el poliuretano: 40 a 55% del diisocianato aromático; 15 a 59,9% del al menos un poliglicol; y 0,1 a 25% del al menos un extensor de cadena, y opcionalmente, 0 a 30% del poliéter terminado en amina; con la condición de que las cantidades sumen hasta el 100%.

El poliuretano termoplástico procesable en estado fundido puede comprender además uno o más de un material radiopaco, un agente antitrombogénico, un agente antimicrobiano, un lubricante o un colorante.

En una o más formas de realización, el poliuretano tiene un contenido de segmento duro entre 50% y 75% en peso. En una o más formas de realización, el diisocianato aromático está presente en una cantidad en el intervalo de 46% y 49% (p/p) y el extensor de cadena está presente en una cantidad en el intervalo de 12% y 18% (p/p) del poliuretano.

En una forma de realización específica, el extensor de cadena consiste esencialmente en un diol alifático ramificado seleccionado del grupo que consiste en: 2-metil-1,3-propanodiol, 2,2-dimetil-1,3-propanodiol. Preferiblemente, los dioles alifáticos ramificados están saturados para evitar posibles reacciones de reticulación. En una o más formas de realización, los dioles alifáticos ramificados están disustituidos. En una forma de realización más específica, el extensor de cadena consiste en 2,2-dimetil-1,3-propanodiol.

Otro aspecto de la presente invención se refiere a un dispositivo de acceso vascular que comprende el poliuretano termoplástico procesable en estado fundido descrito en el presente documento. En una o más formas de realización, el dispositivo de acceso vascular puede ser un catéter venoso central, un catéter central insertado periféricamente o una cánula intravenosa periférica.

En un aspecto adicional, un método de preparación de un dispositivo de acceso vascular comprende: combinar los siguientes ingredientes: un diisocianato aromático excluyendo diisocianatos no aromáticos; al menos un poliglicol; y un extensor de cadena que comprende al menos un diol de ramificación de cadena lateral y excluyendo dioles lineales; polimerizar los ingredientes en una polimerización en bloque en un única etapa sin un catalizador para formar un poliuretano termoplástico; curar el poliuretano; reunir el poliuretano en virutas adecuadas para la conformación en estado fundido; y conformar en estado fundido el poliuretano en dispositivos de acceso vascular. El diol de ramificación de cadena lateral consiste esencialmente en 2,2-dimetil-1,3-propanodiol, 2-metil-1,3-propanodiol, o ambos en una proporción en peso de 0:100 a 100:0 de 2,2-dimetil-1,3-propanodiol a 2-metil-1,3-propanodiol.

Breve descripción de los dibujos

La FIG. 1 ilustra un ejemplo de un producto de poliuretano producido mediante la reacción de un diisocianato aromático y un extensor de cadena de diol de ramificación de cadena lateral; y

La FIG. 2 ilustra un ejemplo de un producto de poliuretano producido mediante una reacción de tres componentes entre un diisocianato aromático, un poliglicol y un extensor de cadena de diol de ramificación de cadena lateral.

Descripción detallada

Antes de describir varias formas de realización a modo de ejemplo de la invención, debe entenderse que la invención no está limitada a los detalles de construcción o a las etapas del proceso expuestos en la siguiente descripción. Los siguientes términos tendrán, a efectos de la presente solicitud, los significados respectivos que se indican a continuación.

Un poliglicol es un polímero de cadena larga (alto peso molecular) derivado de un óxido de alquileno que contiene enlaces éter-glicol. Los poliglicoles incluyen los polieterglicoles.

Un extensor de cadena es un compuesto de cadena corta (de bajo peso molecular) terminado en hidroxilo y/o amina usado durante la polimerización para impartir las propiedades deseadas a un polímero.

Con respecto a la química del poliuretano:

Índice de isocianato = Equivalentes de isocianato

equivalentes de poliol

El equivalente de isocianato se define como el peso de muestra que se combinará con 1 g de peso equivalente de diisocianato aromático. La muestra es generalmente un poliol, una amina u otro compuesto que posea grupos capaces de reaccionar con un isocianato. Véase C. Hepburn "Polyurethane Elastomers" 2a Edición, Springer, páginas 42-43, (1992). En general, el poliuretano se hace más duro a medida que aumenta el índice de isocianato. Sin embargo, hay un punto a partir del cual la dureza no aumenta y las demás propiedades físicas comienzan a deteriorarse.

Los principios y las formas de realización de la presente invención se refieren en general a materiales de poliuretano que tienen una rigidez y flexibilidad controladas y mejoradas, y a métodos para su preparación.

Los principios y las formas de realización de la presente invención también se refieren en general a dispositivos médicos invasivos utilizados para crear un canal de fluido desde un depósito de medicación hasta un paciente que lo necesite, donde el canal de fluido puede insertarse en y en comunicación de paso de fluido con vasos vasculares, o tejido subcutáneo, donde el dispositivo médico invasivo comprende cualquiera de los materiales de poliuretano descritos en el presente documento.

Una o más formas de realización se refieren a materiales de poliuretano que mantienen tanto una alta rigidez en condiciones ambientales, como un comportamiento de reblandecimiento superior después de haber sido empapados en un líquido, incluyendo fluido corporal in vivo.

Una o más formas de realización de la presente invención se refieren a polímeros de poliuretano que pueden utilizarse como materia prima para tubos de catéter mediante extrusión o moldeo, donde el tubo de catéter formado es capaz de mejorar el éxito de la inserción debido a una mayor rigidez inicial del tubo, y/o ampliar significativamente la permanencia del tubo de catéter y reducir las complicaciones clínicas inducidas por el tubo de catéter debido a su mayor flexibilidad. En diversas formas de realización, el catéter tiene un equilibrio predeterminado de rigidez para la inserción y el reposicionamiento y flexibilidad para insertarse a través de un vaso sanguíneo, donde el catéter puede comprender un polímero de poliuretano descrito en el presente documento, y un agente radiopaco como ayuda para la visualización en la colocación y/o reposicionamiento del catéter.

La rigidez, la flexibilidad y la capacidad de reblandecimiento del poliuretano en respuesta a los cambios ambientales dependen de la estructura molecular del poliuretano y de los métodos de polimerización controlados ajustando el equilibrio entre el carácter hidrófobo e hidrófilo del material. Una de las soluciones para controlar la rigidez y flexibilidad del poliuretano es determinar un equilibrio adecuado entre el carácter hidrófobo e hidrófilo. Esto puede lograrse seleccionando un tipo particular de isocianato, poliol, extensor de cadena y su composición, para producir una combinación prevista de propiedades adecuadas para la aplicación específica.

Se ha descubierto que al menos una solución novedosa a estos problemas existentes consiste en preparar un poliuretano que tenga una alta rigidez inherente antes de ser expuesto a condiciones in vivo y que sea capaz de reblandecerse de forma más significativa que el poliuretano tradicional después de ser sometido a condiciones in vivo. Esta solución puede conseguirse fabricando un poliuretano termoplástico que se produce mediante la reacción de: un diisocianato aromático, al menos un poliglicol, y un extensor de cadena que comprende al menos un diol de ramificación de cadena lateral y excluyendo dioles lineales, y opcionalmente, un poliéter terminado en amina, siendo cada uno de ellos como se define en las reivindicaciones; y compuesto por el diisocianato aromático, el al menos un poliglicol y el al menos un extensor de cadena de diol de ramificación de cadena lateral, y el poliéter terminado en amina opcional. También se contempla que el poliuretano termoplástico consista esencialmente en el producto de reacción de: un diisocianato aromático (excluyendo diisocianatos no aromáticos), al menos un poliglicol, y al menos un extensor de cadena de diol de ramificación de cadena lateral (excluyendo dioles lineales), siendo cada uno de ellos como se define en las reivindicaciones, con un índice de isocianato de 1 a 1,4. En diversas formas de realización, el poliuretano puede tener un contenido de segmento duro entre 50% y 75% en peso, donde un segmento duro es la porción o porciones de las moléculas de polímero que incluyen los componentes diisocianato y extensor, que son generalmente altamente cristalinos debido a interacciones dipolo-dipolo y/o enlaces de hidrógeno. Por el contrario, los segmentos blandos se forman a partir de las porciones de poliglicol entre el diisocianato de las cadenas poliméricas y generalmente son amorfos o sólo parcialmente cristalinos debido a las características del poliglicol o poliglicoles.

En diversas formas de realización, el diol de ramificación de cadena lateral comprende 2,2-dimetil-1,3-propanodiol, 2-metil-1,3-propanodiol, o ambos en una proporción en peso de 0:100 a 100:0 en peso de 2,2-dimetil-1,3-propanodiol a 2-metil-1,3-propanodiol. El 2,2-dimetil-1,3-propanodiol tiene un gran impacto en la rigidez del poliuretano pero menos efecto sobre el reblandecimiento del tubo que el 2-metil-1,3-propanodiol. Por tanto, la proporción en peso de 2,2-dimetil-1,3-propanodiol y 2-metil-1,3-propanodiol puede variarse para proporcionar un producto de poliuretano con propiedades variables con el mismo contenido de segmento duro. En una forma de realización detallada, el diol de ramificación de cadena lateral consiste esencialmente de una mezcla de 2,2-dimetil-1,3-propanodiol y 2-metil-1,3-propanodiol en una proporción de peso de 10:90 a 90:10.

En una o más formas de realización, la polimerización puede ser una polimerización en bloque en una única etapa sin necesidad de un catalizador u otros aditivos. En la FIG. 1 se ilustra un ejemplo de un producto de poliuretano producido por la reacción de un diisocianato aromático y un extensor de cadena de diol de ramificación de cadena lateral. Esto puede ejemplificar la parte de la reacción que forma el segmento duro incluyendo los componentes del diisocianato y del extensor. Un ejemplo de un producto de poliuretano producido por la reacción de tres componentes entre un diisocianato aromático, un poliglicol y un extensor de cadena de diol de ramificación de cadena lateral se ilustra en la FIG. 2, donde el poliglicol forma el segmento blando. En diversas formas de realización, no se utiliza catalizador para iniciar la reacción de polimerización.

En una o más formas de realización, el poliuretano puede mezclarse con un material radiopaco, un agente antitrombogénico, un agente antimicrobiano, un lubricante, un colorante o sus mezclas.

En diversas formas de realización, pueden añadirse materiales adicionales al polímero de poliuretano, por ejemplo, agentes antimicrobianos, para preparar un polímero de poliuretano antimicrobiano. Este material de polímero antimicrobiano puede tener una eficacia antimicrobiana de amplio espectro, que puede proporcionar la eficacia antimicrobiana durante la vida útil del polímero. El polímero de poliuretano antimicrobiano de una o más formas de realización de la presente invención puede utilizarse como materia prima para extrudir diversos dispositivos médicos, tal como tubos de catéter, una lámina de poliuretano antimicrobiano o material de esponja antimicrobiana. Estos dispositivos médicos pueden fabricarse con el material antiinfeccioso que inhibe el crecimiento bacteriano en el cuerpo vivo durante su uso en entornos clínicos. El artículo médico formado puede ser capaz de liberar lentamente el material antiinfeccioso cuando entra en contacto con soluciones inyectables clínicamente relevantes.

Los principios y formas de realización de la presente invención se refieren a formulaciones de poliuretano que pueden solucionar los inconvenientes anteriormente citados. La rigidez y flexibilidad de este poliuretano, a través de una formulación bien diseñada, puede ser adaptada y variada a voluntad, para ajustarse a diferentes necesidades prácticas. El agente antimicrobiano que puede incorporarse a este material de poliuretano puede hacer que los dispositivos médicos que tengan el agente antimicrobiano sean eficaces para prevenir la contaminación. Esto puede beneficiar a los profesionales médicos y/o a los pacientes hospitalizados, ya que protege la ropa y reduce la transmisión de enfermedades y/o las infecciones cruzadas.

En una o más formas de realización, el poliuretano puede estar compuesto de un diisocianato aromático, al menos un poliglicol, y al menos un extensor de cadena de diol de ramificación de cadena lateral como se define en las reivindicaciones. El isocianato está seleccionado del grupo que consiste en 4,4'-difenilmetano diisocianato (MDI) (Fórmula I), 2,2'-dimetil-4,4'-bifenildiisocianato (Fórmula II), 3,3'-dimetil-4,4'-difenildiisocianato (TODI) (Fórmula III),

En una o más formas de realización, el poliuretano tiene un contenido de segmento duro entre 50% y 75% en peso.

El poliglicol está seleccionado del grupo que consiste en polietilenglicol (PEG), polipropilenglicol (PPG), politetrametilen éter glicol (PTMEG) y combinaciones de los mismos. En diversas formas de realización, el poliglicol puede ser PTMEG250, PTMEG650, PTMEG1000, PTMEG1450, PTMEG1800, PTMEG2000, PTMEG2900, PEG 8000, PPG PT3000, o combinaciones de los mismos. El PEG 8000 es un polietilenglicol con un peso de fórmula de 7000-9000. El PPG PT3000 es un polipropilenglicol con un peso molecular medio de 3000. Desmophen® C es un glicol de policarbonato (no de acuerdo con la invención) que tiene un peso molecular medio de 350 a 1000. En diversas formas de realización, el al menos un poliglicol es PTMEG que tiene la fórmula: HO(CH²CH²CH²CH²-O-)nH, donde n tiene un valor medio en el intervalo de 3 a 40. En una o más formas de realización, los polioles son una mezcla de dos o más PTMEG250, PTMEG650, PTMEG1000, PTMEG1450, PTMEG1800, PTMEG2000 y PTMEG2900. En una o más formas de realización, los polioles son una mezcla de dos o más PTMEG que tienen la fórmula: HO(CH²CH²CH²CH²-O-)nH, donde n tiene un valor medio en el intervalo de 3 a 40.

En una o más formas de realización, el poliuretano comprende además una polieteramina. Polieteraminas adecuadas incluyen, pero no están limitadas a, poliéteres terminados en amina con unidades repetitivas de poli(óxido de etileno), poli(óxido de propileno) u poli(óxido de tetrametileno) y con un peso molecular en el intervalo de 400 a 8000 aproximadamente. Polieteraminas preferidas tienen unidades de repetición de poli(óxido de propileno). Jeffamine® D4000 es una polieteramina específica, un polioxipropilenglicol terminado en amina, que tiene un peso molecular medio de aproximadamente 4000.

Los extensores de cadena están seleccionados del grupo que consiste en 2,2-dimetil-1,3-propanodiol, 2-metil-1,3-propanodiol, y sus mezclas. En diversas formas de realización, el poliuretano comprende sólo un diol de ramificación de cadena lateral como extensor de cadena. Los extensores de cadena excluyen dioles lineales.

En una o más formas de realización, 2,2-dimetil-1,3-propanodiol y 2-metil-1,3-propanodiol son el único tipo de extensor de cadena incorporado de forma intencionada a la formulación de poliuretano descrita.

La estructura molecular de los dioles de ramificación de cadena lateral, como se muestra en la Fórmula (IV), es

donde R1 es un grupo metilo, y R2 es un grupo metilo o un átomo de hidrógeno. En diversas formas de realización, la proporción de mezcla de 2,2-dimeti-1,3-propanodiol y 2-metil-1,3-propanodiol puede ser de 0% a 100% en peso, o mayor de 0% a menor de 100%. El diol de ramificación de cadena lateral es el único tipo de extensor de cadena en la formulación de poliuretano. En diversas formas de realización, el extensor de cadena comprende aproximadamente 5% a aproximadamente 20% (p/p), o aproximadamente 10% a aproximadamente 17% (p/p) del poliuretano.

La presente invención se refiere a un poliuretano termoplástico procesable en estado fundido que comprende el producto de reacción de un diisocianato aromático seleccionado del grupo que consiste en 4,4'-difenilmetano diisocianato, 2,2'-dimetil-4,4'-bifenildiisocianato, 3,3'-dimetil-4,4'-bifenildiisocianato, y combinaciones de los mismos; al menos un poliglicol seleccionado del grupo que consiste en polietilenglicol (PEG), polipropilenglicol (PPG), politetrametilen éter glicol (PTMEG) y combinaciones de los mismos; y al menos un extensor de cadena seleccionado del grupo que consiste en 2,2-dimetil-1,3-propanodiol, 2-metil-1,3-propanodiol y combinaciones de los mismos y, opcionalmente, un poliéter terminado en amina.

En diversas formas de realización, el producto de reacción de poliuretano no incluye un extensor de cadena aminodiol. El producto de poliuretano no incluye 1,4-butanodiol (BDO), butiletil propanodiol (BEPD), bis bromometil propanodiol (BBMPD), 1,5-pentanodiol, hidroquinona bis (beta-hidroxietil) éter (HQEE) o sus mezclas. El producto de poliuretano no incluye un extensor de cadena de glicol que contenga dobles enlaces carbono-carbono insaturados.

Están excluidos del producto de poliuretano los diisocianatos alifáticos y los diisocianatos alicíclicos, de modo que el poliuretano no contiene diisocianatos alifáticos ni diisocianatos alicíclicos.

Los poliuretanos descritos en el presente documento pueden prepararse en forma de películas, tubos y otras formas mediante técnicas convencionales de fabricación de termoplásticos, incluyendo colado en estado fundido, extrusión, moldeo, etc. El poliuretano aquí descrito puede utilizarse para PICC y CVC. El polímero puede llevar incorporados en el mismo, según se desee, estabilizadores convencionales y materiales radiopacos tales como sulfato de bario. Las cantidades de estos materiales variarán en función de la aplicación del poliuretano, pero normalmente están presentes en cantidades que varían entre 0,1 y 40 por ciento en peso del polímero.

La presente invención también se refiere a un dispositivo de acceso vascular que comprende el poliuretano termoplástico procesable en estado fundido descrito en el presente documento. El dispositivo de acceso vascular puede seleccionarse de un grupo que incluye un catéter venoso central, un catéter central insertado periféricamente o una cánula intravenosa periférica.

La rigidez, flexibilidad y reblandecimiento del poliuretano dependen de su estructura molecular y de su entorno. La flexibilidad del poliuretano puede modificarse cambiando su entorno y controlarse ajustando el equilibrio entre el carácter hidrófobo e hidrófilo del material. El carácter hidrófobo e hidrófilo dependen de su estructura molecular y su composición.

Procedimiento general para la síntesis de poliuretano

Los poliuretanos descritos en el presente documento se prepararon mediante un proceso de polimerización en bloque en "una única etapa". El poliol(es) y el extensor(es) de cadena se mezclaron de forma concienzuda con vacío primero y después con purga de gas nitrógeno durante 12 a 24 horas. A temperatura ambiente, se añadió la cantidad calculada de MDI de una sola vez con agitación muy vigorosa. Se agitó vigorosamente, después se vertió la mezcla en una bandeja revestida de teflón y se introdujo inmediatamente en un horno para el postcurado.

Formulaciones de ejemplo con la condición de que los ingredientes sumen el 100%.

Ejemplos

Ejemplo de la invención 1

Se preparó un poliuretano mediante el proceso de polimerización en bloque en "una única etapa" (sin catalizador) de acuerdo con la Formulación de Ejemplo C, tal como se muestra antes, utilizando MDI como el diisocianato aromático y el poliglicol PTMEG de pesos moleculares variables (MW nominal < 1000 y MW nominal 1000 > MW ≤ 2900). El extensor de cadena fue 2,2-dimetil-1,3-propanodiol.

Ejemplo 2

Referencia

Se preparó un poliuretano de referencia mediante el proceso de polimerización en bloque en "una única etapa" (sin catalizador). El poliuretano de referencia utilizó MDI como el diisocianato aromático y el poliglicol PTMEG con una distribución de peso molecular PTMEG más estrecha en relación con el Ejemplo de la invención 1. El poliuretano de referencia utiliza un diol lineal como extensor de cadena.

Ejemplo 3

Pruebas

Los poliuretanos del Ejemplo de invención 1 y del Ejemplo de referencia 2 se sometieron a pruebas de resistencia a la tracción y alargamiento. La resistencia a la tracción, el alargamiento y el módulo del poliuretano de la invención pueden medirse mediante el procedimiento D638 de ASTM utilizando un Instrumento Universal de Ensayo Instron, Modelo 1122. La Tabla 1 muestra la comparación de los resultados.

Tabla 1.

La Tabla 2 muestra las comparaciones de la rigidez del material de un poliuretano de referencia y una formulación de la invención de poliuretano del Ejemplo 1 antes y después de la inmersión en una solución salina normal a 37°C. La solución salina normal a 37°C se utiliza para simular el entorno corporal al que suele estar expuesto el tubo del catéter en la vena. Un tubo de luz única de calibre 18 preparado a partir de la formulación de la invención de poliuretano del Ejemplo 1 tenía una mayor fuerza de flexión (118 g) antes de sumergirlo en una solución salina normal a 37°C en comparación con un tubo de luz única de calibre 18 preparado con el Ejemplo de Referencia 2 (45 g), lo que significa que el poliuretano de la invención es inicialmente más rígido (2,6 veces). Sin embargo, después de ser empapado en solución salina normal a 37°C durante 24 horas, la formulación de poliuretano de la invención mostró una rigidez menor (fuerza de flexión de 21,9) que el ejemplo de referencia (fuerza de flexión de 29,3 g). En cuanto a la flexibilidad, el poliuretano de la invención exhibió una mayor relación de reblandecimiento (81,5%) en comparación con el poliuretano de referencia (35%). Una aplicación potencial de una o más formas de realización de la formulación de poliuretano de la invención es como material para tubos de catéter. La formulación de poliuretano de una o más formas de realización de la presente invención tiene una mayor rigidez antes de ser empapado que es capaz de mejorar significativamente la facilidad de adherencia del catéter, la inserción y el éxito en el primer intento del tubo de catéter. Mientras tanto, la formulación de poliuretano de una o más formas de realización de la presente invención tiene una mayor flexibilidad después de ser empapado permitiendo que el tubo de catéter, realizado de este poliuretano, después de ser colocado en la vena del paciente, pueda proporcionar al paciente una mayor comodidad y menos complicaciones relacionadas con el tubo de catéter. Además, la formulación de poliuretano de una o más formas de realización de la presente invención puede lograr una mayor rigidez que el poliuretano comparativo con el mismo contenido de segmento duro. Un menor contenido de segmento duro será útil para aumentar la procesabilidad del poliuretano y reducir su envejecimiento o el amarilleamiento del material inducido por la esterilización.

En la Tabla 2 se muestra una comparación de la rigidez del tubo de luz única de calibre 18 preparado con el poliuretano comparativo del Ejemplo de referencia 2 y el del Ejemplo de la invención 1.

Tabla 2.

* Condiciones ambientales: 23°C y 50% de humedad relativa

Formación de compuesto de poliuretano y extrusión de tubos monocapa

Se trituró la pastilla de poliuretano sintetizada en gránulos mediante una trituradora Foremost. El granulado de poliuretano se convirtió en pellas de poliuretano de tamaño uniforme mediante una mezcladora de doble husillo. Las condiciones de formación de la composición se indican en la Tabla 3. Los gránulos compuestos se secaron durante 24 horas y se extrudieron en tubos de calibre 18 con una extrusora Davis-Standard de un solo husillo.

Tabla 3.

Las condiciones de extrusión se indican en la Tabla 4.

Tabla 4.

La Tabla 5 muestra una comparación de las propiedades físicas de los tubos de calibre 18 preparados en un poliuretano de referencia sintetizado a partir de dioles lineales tradicionales a la formulación de poliuretano de la invención del Ejemplo 1 antes y después de ser sumergido en una solución salina normal a 37°C durante 2 horas para simular un entorno corporal. Como se ha comentado con respecto a la Tabla 2, un tubo de luz única de calibre 18 preparado a partir de la formulación de poliuretano de la invención tenía una fuerza de flexión mayor (118 g) antes de sumergirlo en una solución salina normal a 37 °C con respecto a un tubo de luz única de calibre 18 fabricado a partir del Ejemplo de referencia 2 (45 g), lo que significa que el poliuretano de la invención es intrínsecamente más rígido. El poliuretano de la invención tiene un contenido de segmento duro casi idéntico al del poliuretano del Ejemplo de Referencia. La ventaja del poliuretano de la invención es que es capaz de alcanzar una rigidez mucho mayor, sin necesidad de aumentar su contenido de segmento duro, a diferencia de lo que requiere el poliuretano tradicional. La aplicación potencial de la formulación de poliuretano de la invención es sustituir el material de los tubos de catéter intravenoso basado en FEP, que tiene una alta rigidez inicial antes de la inserción del tubo de catéter, pero que se reblandece muy poco después de la inserción.

La rigidez, la flexibilidad y el reblandecimiento del poliuretano dependen de su estructura molecular y de su entorno. La rigidez del poliuretano puede modificarse cambiando su entorno y controlarse ajustando el equilibrio entre el carácter hidrófobo e hidrófilo del material. Esto depende de su estructura molecular y su composición.

La Tabla 5 muestra una comparación de la resistencia a la flexión de un tubo de calibre 18 en diferentes condiciones ambientales entre el poliuretano comparativo del Ejemplo de Referencia y el poliuretano de la invención.

Tabla 5.

La Tabla 5 muestra el impacto de las diferentes condiciones ambientales sobre la rigidez del tubo. Las condiciones de 30°C y 70% de humedad relativa representan las condiciones ambientales de las zonas climáticas IV cálidas y húmedas del mundo (Ref: USP <1151> Condiciones climáticas). La Tabla 5 indica que el material de poliuretano de la invención sigue siendo capaz de mantener una rigidez mucho mayor bajo las condiciones de la Zona Climática IV que el Ejemplo de Referencia comparativo.

Determinación de la fuerza de flexión y del porcentaje de reblandecimiento

La rigidez del tubo del catéter se caracterizó mediante mediciones de la fuerza de flexión máxima. Las pruebas de fuerza de flexión se realizaron en tramos de tubo de catéter de dos pulgadas con una máquina universal de pruebas Instron, modelo 1122, equipada con una célula de carga de 2000 g. Se tomó la medida de la fuerza axial máxima necesaria para doblar el tubo. Se midió la compresión de la fuerza axial máxima necesaria para doblar el tubo. El grado de reblandecimiento del tubo se determinó por el porcentaje de reducción de la fuerza de flexión medido después de acondicionar el tubo durante al menos 40 horas a 25°C y 24 horas en solución salina normal a 37°C.

Formación de compuestos de poliuretano y extrusión de tubos con bandas o laminados

De forma similar a lo descrito anteriormente, además del granulado de poliuretano puro, el granulado de poliuretano también se mezcló con polvo de sulfato de bario para formar una mezcla radiopaca de poliuretano y sulfato de bario mediante máquinas de mezcla convencionales tradicionales.

Los gránulos compuestos se secaron durante 24 horas y se extrusionaron en tubos de catéter de seis bandas de calibre 18 con la coextrusora Davis-Standard. La corriente de polímero fundido base de poliuretano virgen procedente de la extrusora primaria y una corriente de polímero fundido que contenía el mencionado compuesto de poliuretano y agente de sulfato de bario procedente de la extrusora secundaria se mantuvieron separadas hasta que se combinaron como capas continuas en la porción delantera de la corriente descendente de un cabezal de la extrusora. De la cabeza de la extrusora, las corrientes pasaron seguidamente a través de, y emergieron de una boquilla de tubo (coaxial o transversal) como un miembro tubular integral. Las seis bandas encapsuladas se prepararon con el compuesto de la mezcla de poliuretano y sulfato de bario y el resto de la parte del tubo se preparó únicamente con poliuretano puro.

Las condiciones de extrusión figuran en la Tabla 6.

Tabla 6.

Las formas de realización de tubos de catéter a base de poliuretanos descritas en el presente documento pueden variarse cambiando y seleccionando adecuadamente la extrusora/coextrusoras, las boquillas de extrusión, el número de bandas y capas, el porcentaje en volumen de material de las bandas y el tipo de agente radiopaco.

En diversas formas de realización, pueden incorporarse al poliuretano agentes antimicrobianos comercialmente disponibles que son altamente eficaces para prevenir el crecimiento bacteriano. Los agentes antimicrobianos pueden seleccionarse del grupo que consiste en diacetato de clorhexidina, triclosán, cloruro de benzalconio, para-clorometa xilenol y combinaciones de los mismos, que han demostrado inhibir el crecimiento bacteriano. En particular, el diacetato de clorhexidina tiene propiedades antiinfecciosas de amplio espectro y se ha utilizado ampliamente en aplicaciones médicas. Por otro lado, el triclosán se utiliza ampliamente en la fabricación de productos de consumo para inhibir el crecimiento bacteriano. En general, se sabe que el triclosán es un agente antimicrobiano estable que se funde alrededor de los 560°C.

El diacetato de clorhexidina tiene un intervalo de fusión de 153°C a 157°C, y es relativamente estable a 190°C o menos. En diversas formas de realización, una combinación de los polímeros de poliuretano con triclosán o diacetato de clorhexidina o ambos puede mezclarse dentro de las temperaturas preferidas para extrudir o moldear un artículo médico deseado.

La referencia a lo largo de esta memoria descriptiva a "una forma de realización", "ciertas formas de realización", "una o más formas de realización" o "una forma de realización" significa que un rasgo, estructura, material o característica particular descrito en relación con la forma de realización está incluido en al menos una forma de realización de la invención. Por tanto, las apariciones de frases tales como "en una o más formas de realización", "en ciertas formas de realización", "en una forma de realización" o "en una forma de realización" en diversos lugares a lo largo de esta memoria descriptiva no se refieren necesariamente a la misma forma de realización de la invención. Además, los rasgos, estructuras, materiales o características particulares pueden combinarse de cualquier manera adecuada en una o más formas de realización.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Un poliuretano termoplástico procesable en estado fundido que comprende el producto de reacción de:

un diisocianato aromático seleccionado del grupo que consiste en 4,4'-difenilmetano diisocianato, 2,2'-dimetil-4,4'-bifenildiisocianato, 3,3'-dimetil-4,4'-bifenildiisocianato, y combinaciones de los mismos;

al menos un poliglicol seleccionado del grupo formado por polietilenglicol (PEG), polipropilenglicol (PPG), politetrametilen éter glicol (PTMEG) y combinaciones de los mismos; y

al menos un extensor de cadena seleccionado del grupo formado por 2,2-dimetil-1,3-propanodiol, 2-metil-1,3-propanodiol y combinaciones de los mismos; y

opcionalmente, un poliéter terminado en amina.

2. El poliuretano termoplástico procesable en estado fundido de la reivindicación 1 que comprende,

en porcentajes en peso basados en el poliuretano:

40 a 55% del diisocianato aromático;

15 a 59,9% del al menos un poliglicol; y

de 0,1 a 25% del al menos un extensor de cadena, y

opcionalmente, de 0 a 30% del poliéter terminado en amina;

con la condición de que los importes sumen el 100%,

que comprende preferentemente el diisocianato aromático en una cantidad en el intervalo de 46% a 49% (p/p) y el extensor de cadena en una cantidad en el intervalo de 12% a 18% (p/p) del poliuretano.

3. El poliuretano termoplástico procesable en estado fundido de la reivindicación 1, que comprende además uno o más de un material radiopaco, un agente antitrombogénico, un agente antimicrobiano, un lubricante o un colorante.

4. El poliuretano termoplástico procesable en estado fundido de la reivindicación 1, que comprende un contenido de segmento duro en el intervalo de 50% a 75% en peso.

5. Un dispositivo de acceso vascular que comprende el poliuretano termoplástico procesable en estado fundido de la reivindicación 1, preferiblemente en el que el dispositivo de acceso vascular está seleccionado de un grupo que incluye un catéter venoso central, un catéter central insertado periféricamente o una cánula intravenosa periférica.

6. Método de preparación de un dispositivo de acceso vascular que comprende:

combinar los siguientes ingredientes: un diisocianato aromático, excluyendo diisocianatos no aromáticos; al menos un poliglicol; y un extensor de cadena que comprende al menos un diol de ramificación de cadena lateral y excluyendo dioles lineales;

polimerizar los ingredientes en una polimerización en bloque de una única etapa sin catalizador para formar un poliuretano termoplástico;

curar el poliuretano;

reunir el poliuretano en virutas aptas para el conformado en estado fundido; y conformar en estado fundido el poliuretano en dispositivos de acceso vascular,

donde el diol de ramificación de cadena lateral consiste esencialmente en 2,2-dimetil-1,3-propanodiol, 2-metil-1.3- propanodiol, o ambos en una proporción en peso de 0:100 a 100:0 de 2,2-dimetil-1,3-propanodiol a 2-metil-1.3- propanodiol.