JP6854814B2 - 医療器具を形成するための熱可塑性ポリウレタン材料 - Google Patents

Description

本発明の原理および実施形態は、一般的に、制御および改良された剛性および／または柔軟性を有する熱可塑性ポリウレタン材料、ならびにそれらを調製する方法に関する。より具体的には、熱可塑性ポリウレタン材料は、医療器具を形成するためのものである。

ポリウレタン熱可塑性材料は、種々の医療用途のために、最も一般的に用いられるバイオマテリアルポリマーの一種である。末梢ＩＶカテーテルにおいて、カテーテル管として、ポリウレタンはテフロン（登録商標）よりも好まれる。末梢挿入型中心静脈カテーテル（ＰＩＣＣ）および中心静脈カテーテル（ＣＶＣ）において、多くのカテーテルは、シリコーンまたはポリウレタンのいずれかで形成される。しかしながら、現在利用可能なポリウレタンカテーテル管の１つの制限は、周囲条件における高い固有の剛性と、肉体の環境中の液体にさらされた後の柔軟性との両方を達成することができないことである。

長期にわたって、ポリウレタン熱可塑性材料は、バイオマテリアルポリマーであるとみなされてきた。しかしながらその多くは、２つの主要な欠点に苦しむ可能性がある：（ｉ）剛性および柔軟性が制御できないこと、または制御が不完全であること：および（ｉｉ）感染または他の合併症を引き起こす恐れがある、表面上の微生物のコロニー形成に抵抗性ではないこと。これは、多くの種類のポリウレタンの医療用途、特に、長期にわたる医療的使用を制限する。いくつかの場合、これらの材料は、それら本来の剛性または他の物理的特性を維持することができず、それらの物理的特性があまりに速やかに変化する。

薬剤の注入または注射のために、典型的には、侵襲的医療器具を用いて、薬剤容器から患者（通常、血管または皮下組織）への流体チャネルを形成する。標的区域の肉体組織への挿入の成功を保証するために、器具の挿入部分は、最小の痛みのために十分に剛直である必要がある。血管のような組織に到達したならば、組織中に残存する器具の部分は、機械的静脈炎のような潜在的な合併症を最小限にするのに十分に柔らかい必要がある。いくつかの場合、カテーテルは、カテーテルが挿入された血管に対する局所的外傷により、静脈の炎症である静脈炎を起こす恐れがある。静脈中のより硬いカテーテルは、そのような外傷を起こす可能性がより大きい。

医療器具に適当な熱可塑性ポリウレタン（ＴＰＰ）は、典型的には、３種の成分、ジイソシアネートと、ポリグリコールと、通常は低分子量ジオール、ジアミンまたは水である鎖延長剤とから合成される。鎖延長剤がジオールである場合、ポリウレタンは、完全にウレタン結合からなる。鎖延長剤が水またはジアミンである場合、ウレタン結合およびウレア結合の両方が存在し、ポリウレタンウレア（ＰＵＵ）をもたらす。ポリウレタン合成に対するアミン終端ポリエーテルの含有は、同様に、ポリウレタンウレア（ＰＵＵ）をもたらす。熱可塑性ポリウレタンの器具用途は、末梢静脈カテーテルおよび中心静脈カテーテルを含む。医療器具に用いられる、ジオールで鎖延長された熱可塑性ポリウレタンは、以下の本出願人に対する特許に開示されている：米国特許第５５４５７０８号明細書、米国特許第５２２６８９９号明細書、米国特許第５２８１６４９号明細書、および米国特許第５２６６６６９号明細書（特許文献１〜４参照）。

ポリウレタンおよびポリウレアの化学は、イソシアネートと他の水素含有化合物との反応に基づき、ここで、イソシアネートは１つまたは複数のイソシアネート基（−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ）を有する化合物である。イソシアネート化合物は、水（Ｈ₂Ｏ）、アルコール（Ｒ−ＯＨ）、カルボン酸（Ｒ−ＣＯＯＨ）、アミン（Ｒ_x−ＮＨ_(3-x)）、ウレア（Ｒ−ＮＨ−ＣＯＮＨ₂）およびアミド（Ｒ−ＣＯＮＨ₂）と反応することができる。ある種のポリウレタンは、熱可塑性エラストマー（ＴＰＥ）であってもよく、一方、他の組成物は高度に架橋されていてもよい。

熱可塑性ポリウレタンは、慣用的にハードセグメントおよびソフトセグメントと呼ばれる、２つの相またはミクロドメインを含み、結果として、しばしばセグメント化ポリウレタンと呼ばれる。一般的に高い結晶性を有するハードセグメントは、ジイソシアネートおよび鎖延長剤を含むポリマー分子の一部の局在化により形成される。一般的に非晶質または低い結晶性のいずれかであるソフトセグメントは、ポリグリコールまたは任意選択的なアミン終端ポリエーテルから形成される。ハードセグメント含有量は、ポリウレタン組成中のジイソシアネートおよび鎖延長剤の重量パーセントにより決定され、ソフトセグメント含有量は、ポリグリコールまたはポリジアミンの重量パーセントである。熱可塑性ポリウレタンは、ソフトセグメントに対するハードセグメントの比率に依存して、部分的に結晶性、および／または部分的にエラストマー性であってもよい。ポリマーの物性を決定する要因の１つが、ハードセグメントおよびソフトセグメントの比率である。一般的に、ハードセグメントは、硬度、引張強度、衝撃抵抗性、剛性および弾性率に寄与し、一方、ソフトセグメントは、水吸収、延び、弾性および軟度に寄与する。

一般的に、剛直なポリウレタンは、液体への浸漬の後にさえ、比較的高い剛性を維持する。液体中で優れた柔軟性を有する柔らかいポリウレタンは、通常、挿入のために十分な剛性を有さない。この障害のために、両方の顧客要求を満たすことができる解決法は、未だ存在しない。典型的には、臨床医は、一方の特性を選択し、他方を犠牲にしなければならない。

時とともにカテーテル性能の著しい改良がもたらされてきたが、カテーテル挿入のために乾燥時に剛直であり、および、位置設定および留置のために軟性かつ曲げやすくなる、カテーテル製造に必要な血液適合性を有するポリウレタンに対する要求は依然として残っている。また、挿入および所望される場合の再配置の容易さのために十分な機械的強度および剛性を維持するという、血液適合性を有するカテーテルに対する要求も依然として残っている。

米国特許第５５４５７０８号明細書 米国特許第５２２６８９９号明細書 米国特許第５２８１６４９号明細書 米国特許第５２６６６６９号明細書

C. Hepburn、"Polyurethane Elastomers" 2nd Edition、Springer、42−43頁、(1992)

ポリマーの高い固有の剛性および肉体の環境中の液体にさらされた後の柔軟性の両方を提供する熱可塑性ポリウレタンを提供する。

以下に、種々の実施形態を列挙する。以下に列挙された実施形態を、以下に列挙されたようにだけではなく、本発明の範囲にしたがって他の適当な組み合わせのように、組み合わせてもよいことは理解されるであろう。

本発明の１つの態様は、芳香族ジイソシアネートと、少なくとも１種のポリグリコールと、少なくとも１種の側鎖分枝ジオールを含むが直鎖ジオールを除外する鎖延長剤と、任意選択的にアミン終端ポリエーテルとの反応生成物を含む熱可塑性ポリウレタンであって、ポリウレタンは非芳香族ジイソシアネートを含まないことを条件とし、ポリウレタンは、１から１．４までの範囲内のイソシアネート指数を有する熱可塑性ポリウレタンを指向する。１つまたは複数の実施形態において、側鎖分枝ジオールは、式（ＩＶ）

（式中、Ｒ¹はメチル基であり、Ｒ²はメチル基または水素原子である）の構造を有する。１つまたは複数の実施形態において、側鎖分枝ジオールは、２，２−ジメチル−１，３−プロパンジオール、２−メチル−１，３−プロパンジオール、またはその両方を、０：１００から１００：０までの２，２−ジメチル−１，３−プロパンジオール：２−メチル−１，３−プロパンジオールの重量比で含む。別の実施形態において、ポリウレタンは、鎖延長剤として、１種のみの側鎖分枝ジオールを含む。詳細な実施形態において、側鎖分枝ジオールは、１０：９０から９０：１０までの重量比の、２，２−ジメチル−１，３−プロパンジオールおよび２−メチル−１，３−プロパンジオールの混合物から本質的に構成される。

１つまたは複数の実施形態において、少なくとも１種のポリグリコールは、ポリエチレンオキシドグリコール（ＰＥＧ）、ポリプロピレンオキシドグリコール（ＰＰＧ）、ポリテトラメチレンエーテルグリコール（ＰＴＭＥＧ）、ポリエステルグリコール、シリコーングリコール、ポリカーボネートグリコール、およびそれらの組み合わせからなる群から選択されてもよい。特定の実施形態において、少なくとも１つのポリグリコールは、式
ＨＯ（ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂−Ｏ−）_nＨ
（式中、ｎは３から４０までの範囲内の平均値を有する）を有するポリテトラメチレンエーテルグリコール（ＰＴＭＥＧ）である。さらに別の実施形態において、少なくとも１種のポリグリコールは、少なくとも２種またはそれ以上のＰＴＭＥＧの配合物であり、第１のＰＴＭＥＧは、２５０ダルトンから１０００ダルトン未満の範囲内の第１の公称分子量を有し、第２のＰＴＭＥＧは、１０００ダルトンから２９００ダルトンまでの範囲内の第２の公称分子量を有する。具体的な実施形態において、少なくとも１種のポリグリコールは、種々の分子量（ＭＷ）を有する２種以上のＰＴＭＥＧ：ＰＴＭＥＧ２５０、ＰＴＭＥＧ６５０、ＰＴＭＥＧ１０００、ＰＴＭＥＧ１４５０、ＰＴＭＥＧ１８００、ＰＴＭＥＧ２０００、およびＰＴＭＥＧ２９００の配合物である（「ＰＴＭＥＧ」の後ろの数値は、ダルトン単位の公称ＭＷである）。ＰＴＭＥＧ２５０は２３０〜２７０のＭＷを有し、ＰＴＭＥＧ６５０は６２５〜６７５のＭＷを有し、ＰＴＭＥＧ１０００は９５０〜１０５０のＭＷを有し、ＰＴＭＥＧ１４５０は１３５０〜１４５０のＭＷを有し、ＰＴＭＥＧ１８００は１７００〜１９００のＭＷを有し、ＰＴＭＥＧ２０００は１９００〜２１００のＭＷを有し、およびＰＴＭＥＧ２９００は２８２５〜２９７５のＭＷを有する。

１つまたは複数の実施形態において、芳香族ジイソシアネートは、ジフェニルメタン−４，４’−ジイソシアネート（ＭＤＩ），２，４−トルエンジイソシアネート、２，６−トルエンジイソシアネート（ＴＤＩ）、１，５−ナフタレンジイソシアネート（ＮＤＩ），３，３’−ジメチルジフェニル−４，４’−ジイソシアネート（ＴＯＤＩ）、４，６’−キシリレンジイソシアネート（ＸＤＩ）、３，３’−ジメチルジフェニルメタン−４，４’−ジイソシアネート（ＤＭＭＤＩ），ジアニシジンジイソシアネート（ＤＡＤＩ）、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される。具体的実施形態において、芳香族ジイソシアネートは、４，４’−ジフェニルメタンジイソシアネートであり、５０重量％と７５重量％との間のハードセグメント含有量を有する。

１つまたは別の実施形態において、ポリウレタンは、触媒を用いない単工程塊状重合により形成される。

熱可塑性ポリウレタンは、放射線不透性材料、抗血栓剤、抗菌剤、潤滑剤、または着色剤の１種または複数種をさらに含んでもよい。

１つまたは別の実施形態において、側鎖分枝ジオール鎖延長剤は、ポリウレタンの約５％（ｗ／ｗ）から約２０％（ｗ／ｗ）を構成する。

１つの実施形態において、熱可塑性ポリウレタンは、アミン終端ポリエーテルを含み、アミン終端ポリエーテルは、ポリエチレンオキシド、ポリプロピレンオキシドまたはポリテトラメチレンオキシドの繰り返し単位を有し、約４００から８０００までの範囲内の分子量を有する、１種または複数種のアミン終端ポリエーテルである。

本発明の別の態様は、以下の反応剤：
４，４’−ジフェニルメタンジイソシアネート、２，２’−ジメチル−４，４’−ビフェニルジイソシアネート、３，３’−ジメチル−４，４’−ビフェニルジイソシアネート、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される芳香族ジイソシアネート；
ポリエチレンオキシドグリコール（ＰＥＧ）、ポリプロピレンオキシドグリコール（ＰＰＧ）、ポリテトラメチレンエーテルグリコール（ＰＴＭＥＧ）、ポリエステルグリコール、シリコーングリコール、ポリカーボネートグリコールおよびそれらの組み合わせからなる群から選択される少なくとも１種のポリグリコール；および
２，２−ジメチル−１，３−プロパンジオール、２−メチル−１，３−プロパンジオール、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される少なくとも１種の鎖延長剤
の反応生成物を含む溶融加工可能な熱可塑性ポリウレタンを指向する。

詳細な実施形態は、量の合計が１００％であることを条件として、ポリウレタンを基準とする重量パーセンテージにおいて、約４０から約５５％の芳香族ジイソシアネートと、約１５から約５９．９％の少なくとも１種のポリグリコールと、約０．１から約２５％の少なくとも１種の鎖延長剤と、任意選択的に０から約３０％のアミン終端ポリエーテルとを含むポリウレタンを提供する。

溶融加工可能な熱可塑性ポリウレタンは、放射線不透性材料、抗血栓剤、抗菌剤、潤滑剤、または着色剤の１種または複数種をさらに含んでもよい。

１つまたは複数の実施形態において、ポリウレタンは５０重量％と７５重量％との間のハードセグメント含有量を有する。１つまたは別の実施形態において、芳香族ジイソシアネートは、ポリウレタンの約４６％（ｗ／ｗ）から約４９％（ｗ／ｗ）の範囲内の量で存在し、鎖延長剤は、ポリウレタンの約１２％（ｗ／ｗ）から約１８％（ｗ／ｗ）で存在する。

具体的な実施形態において、鎖延長剤は、２−メチル−１，３−プロパンジオール、２，２−ジメチル−１，３−プロパンジオール、３−メチル−１，５−ペンタンジオールからなる群から選択される分枝脂肪族ジオールから本質的に構成される。好ましくは、分枝脂肪族ジオールは飽和であり、潜在的な架橋反応を回避する。１つまたは別の実施形態において、分枝脂肪族ジオールは２置換である。より具体的な実施形態において、鎖延長剤は、２，２−ジメチル−１，３−プロパンジオールからなる。

本発明のさらに別の態様は、本明細書に記載された溶融加工可能な熱可塑性ポリウレタンを含む血管アクセス器具を指向する。１つまたは別の実施形態において、血管アクセス器具は、中心静脈カテーテル、末梢挿入型中心静脈カテーテル、または末梢静脈内カニューレであってもよい。

さらなる態様において、血管アクセス器具を作製する方法は：
以下の成分：非芳香族ジイソシアネートを除外する芳香族ジイソシアネート；少なくとも１種のポリグリコール；および少なくとも１種の側鎖分枝ジオールを含むが直鎖ジオールを除外する鎖延長剤を含み合わせる工程と；
触媒を用いない単工程塊状重合において前記成分を重合させ、熱可塑性ポリウレタンを形成する工程と；
ポリウレタンを硬化させる工程と；
ポリウレタンを熱成形に適当なチップに集める工程と；
ポリウレタンを、血管アクセス器具へと成形する工程と
を含む。側鎖分枝ジオールは、２，２−ジメチル−１，３−プロパンジオール、２−メチル−１，３−プロパンジオール、またはその両方を、０：１００から１００：０までの２，２−ジメチル−１，３−プロパンジオール：２−メチル−１，３−プロパンジオールの重量比で含んでもよい。

芳香族ジイソシアネートおよび側鎖分枝ジオール鎖延長剤の反応により生成されるポリウレタン生成物の例を示す図である。 芳香族ジイソシアネート、ポリグリコールおよび側鎖分枝ジオール鎖延長剤の３成分反応により生成されるポリウレタン生成物の例を示す図である。

本発明のいくつかの例示的実施形態を記載する前に、本発明は以下の記載に示される構成またはプロセス工程の詳細に限定されないことを理解すべきである。本発明は、他の実施形態が可能であり、かつ種々の方法により実施または実行できる。

本願の目的において、以下の用語は、それぞれ後述する意味を有するべきである。

ポリグリコールは、アルキレンオキシドから誘導され、エーテル−グリコール結合を含有する長鎖（高分子量）ポリマーである。ポリグリコールは、ポリエーテルグリコールを含む。

鎖延長剤は、ポリマーに所望される特性を付与するために重合中に用いられる、短鎖（低分子量）ヒドロキシル終端化合物および／または短鎖（低分子量）アミン終端化合物である。

ポリウレタン化学に関して、
イソシアネート指数＝イソシアネート当量／ポリオール当量
イソシアネート当量は、芳香族ジイソシアネート１ｇ当量と化合する試料の重量として定義される。試料は、一般的には、イソシアネートと反応することができる、ポリオール、アミン、または他の化合物である。C. Hepburn "Polyurethane Elastomers " 2nd Edition, Springer, pages 42−43, (1992)を参照。一般的に、ポリウレタンは、イソシアネート指数の増加に伴い、より硬くなる。しかしながら、その点を超えると硬度が増大しなくなり、および他の物理的特性が低下し始める点が存在する。

本発明の原理および実施形態は、一般的に、制御および改良された剛性および柔軟性を有する熱可塑性ポリウレタン材料、ならびにそれらを調製する方法に関する。

また、本発明の原理および実施形態は、一般的に、薬剤容器からそれを要する患者への流体チャネルを形成するのに用いられる侵襲的医療器具に関し、流体チャネルは、血管または皮下組織へ挿入され、それら血管または皮下組織と流体連絡してもよく、侵襲的医療器具は、本明細書に記載されるポリウレタン材料の任意のものを含む。

１つまたは複数の実施形態は、周囲条件における高い剛性と、in vivoの体液を含む液体に浸漬された後に優れた軟化挙動との両方を維持するポリウレタン材料に関する。

本発明の１つまたは複数の実施形態は、押出または成形によるカテーテル管のための原料として用いられるポリウレタンポリマーに関し、形成されるカテーテル管は、初期の管剛性、および／または、そのより大きな柔軟性によるカテーテル管の留置期間の著しい延長およびカテーテル管に誘起される臨床的合併症の減少によって、挿入の成功を向上させることができる。種々の実施形態において、カテーテルは、挿入および再配置のための剛性および血管を縫うようにして通り抜けるための柔軟性の所定のバランスを有し、ここで、カテーテルは、本明細書に記載されるポリウレタンポリマー、およびカテーテルの配置および／または再配置における可視化助剤としての放射線不透過剤を含んでもよい。

剛性、柔軟性、および環境変化に応答するポリウレタンの軟化能力は、ポリウレタンの分子構造および重合方法に依存し、材料の疎水性および親水性のバランスを調整することにより制御される。ポリウレタンの剛性および柔軟性を制御する１つの解決法は、疎水性と親水性との適切なバランスを決定することである。これは、特定の種類のイソシアネート、ポリオール、鎖延長剤、ならびにそれらの組成を選択して、具体的用途のために適切な特性の意図する組み合わせをもたらすことによって、達成されてもよい。

これら既存の課題に対する少なくとも１つの解決法が、in vivo条件にさらされる前に高い固有の剛性を有し、in vivo条件にある後に伝統的なポリウレタンよりも著しく高度に軟化することができるポリウレタンを作製することであることが見出された。この解決法は、非芳香族ジイソシアネートを除く芳香族ジイソシアネートと、少なくとも１種のポリグリコールと、少なくとも１種の側鎖分枝ジオールを含み、直鎖ジオールを除く鎖延長剤と、任意選択的にアミン終端ポリエーテルとの反応により生成され、１〜１．４のイソシアネート指数を有し、前記芳香族ジイソシアネートと、前記少なくとも１種のポリグリコールと、前記少なくとも１種の側鎖分枝ジオール鎖延長剤と、前記任意選択的なアミン終端ポリエーテルとで構成される、熱可塑性ポリウレタンを作製することにより達成してもよい。また、熱可塑性ポリウレタンが、芳香族ジイソシアネート（非芳香族ジイソシアネートを除く）、少なくとも１種のポリグリコール、および少なくとも１種の側鎖分枝ジオール鎖延長剤（直鎖ジオールを除く）の反応生成物から本質的に構成され、１〜１．４のイソシアネート指数を有することも意図する。種々の実施形態において、ポリウレタンは、約５０重量％と約７５重量％との間のハードセグメント含有量を有してもよく、ここで、ハードセグメントは、ジイソシアネート成分および延長剤成分を含むポリマー分子の一部であり、ハードセグメントは、双極子−双極子相互作用および／または水素結合に起因して、一般的に高結晶性である。対照的に、ソフトセグメントは、ポリマー鎖のジイソシアネートの間のポリグリコール部分から形成され、ポリグリコールの特性に起因して、一般的に、非晶質であるか、部分的に結晶性に過ぎないかのいずれかである。

種々の実施形態において、側鎖分枝ジオールは、２，２−ジメチル−１，３−プロパンジオール、２−メチル−１，３−プロパンジオール、またはその両方を、０：１００から１００：０までの２，２−ジメチル−１，３−プロパンジオール：２−メチル−１，３−プロパンジオールの重量比で含む。２，２−ジメチル−１，３−プロパンジオールは、２−メチル−１，３−プロパンジオールよりもポリウレタンの剛性により大きい影響を有するが、管の軟化にはより小さい効果を有する。したがって、２，２−ジメチル−１，３−プロパンジオールおよび２−メチル−１，３−プロパンジオールの重量比を変化させて、同一のハードセグメント含有量を有し、種々の特性を有するポリウレタン生成物を提供してもよい。詳細な実施形態において、側鎖分枝ジオールは、１０：９０から９０：１０までの重量比の、２，２−ジメチル−１，３−プロパンジオールおよび２−メチル−１，３−プロパンジオールの混合物から本質的に構成される。

１つまたは複数の実施形態において、重合は、触媒または他の添加剤を必要とすることのない、単工程塊状重合であってもよい。芳香族ジイソシアネートおよび側鎖分枝ジオール鎖延長剤の反応により生成されるポリウレタン生成物の例を図１に例示する。芳香族ジイソシアネート、ポリグリコールおよび側鎖分枝ジオール鎖延長剤の３成分反応による生成され、ポリグリコールがソフトセグメントを形成するポリウレタン生成物の例を図２に例示する。種々の実施形態において、重合反応を開始するのに用いられる触媒は存在しない。

１つまたは複数の実施形態において、ポリウレタンを、放射線不透性材料、抗血栓剤、抗菌剤、潤滑剤、着色剤、またはそれらの配合物と混合してもよい。

種々の実施形態において、追加材料をポリウレタンポリマーに添加してもよく、たとえば、抗菌剤は、抗菌性ポリウレタンポリマーを作製する。この抗菌性ポリマー材料は、広範なスペクトルの抗菌有効性を有してもよく、ポリマーの貯蔵寿命中の抗菌有効性を提供することができる。本発明の１つまたは複数の実施形態の抗菌性ポリウレタンポリマーを原料として用いて、カテーテル管、抗菌性ポリウレタンシート、または抗菌性スポンジ材料のような種々の医療器具を押出成形してもよい。これらの医療器具は、臨床環境におけるそれらの使用中に生体中での細菌成長を阻害する抗感染性材料で作製することができる。形成される医療製品は、注射可能な臨床関連溶液との接触時に抗感染性材料をゆっくりと放出することが可能であってもよい。

本発明の原理および実施形態は、前述の欠点を克服することができるポリウレタン調合物に関する。良好に設計された調合により、このポリウレタンの剛性および柔軟性を適合および合目的的に変化させ、種々の異なる実際的必要性に適合させることができる。このポリウレタン材料中に導入してもよい抗菌剤は、汚染を防止することに有効な抗菌剤を有する医療器具を作製することができる。これは、防護衣により、および疾病の伝播および／または交差感染を減少させることにより、医療従事者および／または入院患者に有益である。

１つまたは複数の実施形態において、ポリウレタンは、芳香族ジイソシアネート、少なくとも１種のポリグリコール、および少なくとも１種の側鎖分枝ジオール鎖延長剤で構成されてもよい。種々の実施形態において、イソシアネートは、４，４’−ジフェニルメタンジイソシアネート（ＭＤＩ）（式Ｉ）、２，２’−ジメチル−４，４’−ビフェニルジイソシアネート（式ＩＩ）、３，３’−ジメチル−４，４’−ジフェニルジイソシアネート（ＴＯＤＩ）（式ＩＩＩ）、２，４−トルエンジイソシアネート、２，６−トルエンジイソシアネート（ＴＤＩ）、１，５ −ナフタレンジイソシアネート（ＮＤＩ）、４，６’−キシリレンジイソシアネート（ＸＤＩ）、３，３’−ジメチル−ジフェニルメタン−４，４’−ジイソシアネート（ＤＭＭＤＩ）、ジアニシジンジイソシアネート（ＤＡＤＩ）、およびそれらの配合物からなる群から選択されてもよい。

１つまたは複数の実施形態において、ポリウレタンは、５０重量％と７５重量％との間のハードセグメント含有量を有する。

１つまたは複数の実施形態において、ポリグリコールは、ポリエチレンオキシドグリコール（ＰＥＧ）、ポリプロピレンオキシドグリコール（ＰＰＧ）、ポリテトラメチレンエーテルグリコール（ＰＴＭＥＧ）、ポリエステルグリコール、シリコーングリコール、ポリカーボネートグリコール、およびそれらの組み合わせからなる群から選択されてもよい。種々の実施形態において、ポリグリコールは、ＰＴＭＥＧ２５０、ＰＴＭＥＧ６５０、ＰＴＭＥＧ１０００、ＰＴＭＥＧ１４５０、ＰＴＭＥＧ１８００、ＰＴＭＥＧ２０００、ＰＴＭＥＧ２９００、ＰＥＧ８０００、ＰＰＧ ＰＴ３０００、またはそれらの組み合わせであってもよい。ＰＥＧ８０００は、７０００〜９０００の式量を有するポリエチレングリコールである。ＰＰＧ ＰＴ３０００は、３０００の平均分子量を有するポリプロピレングリコールである。Ｄｅｓｍｏｐｈｅｎ（登録商標）Ｃは、３５０〜１０００の平均分子量を有するポリカーボネートグリコールである。種々の実施形態において、少なくとも１種のポリグリコールは、式ＨＯ（ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂−Ｏ−）_nＨ（式中、ｎは３〜４０の範囲内の平均値を有する）を有するＰＴＭＥＧである。１つまたは複数の実施形態において、ポリオールは、ＰＴＭＥＧ２５０、ＰＴＭＥＧ６５０、ＰＴＭＥＧ１０００、ＰＴＭＥＧ１４５０、ＰＴＭＥＧ１８００、ＰＴＭＥＧ２０００、およびＰＴＭＥＧ２９００の２種以上の配合物である。１つまたは複数の実施形態において、ポリオールは、式ＨＯ（ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂−Ｏ−）_nＨ（式中、ｎは３〜４０の範囲内の平均値を有する）を有するＰＴＭＥＧの２種以上の配合物である。

１つまたは複数の実施形態において、ポリウレタンは、ポリエーテルアミンをさらに含む。適当なポリエーテルアミンは、ポリエチレンオキシド、ポリプロピレンオキシドまたはポリテトラメチレンオキシドの繰り返し単位を有し、および約４００〜８０００の範囲内の分子量を有するアミン終端ポリエーテルを含むが、それらに限定されるものではない。好ましいポリエーテルアミンは、ポリプロピレンオキシド繰り返し単位を有する。Ｊｅｆｆａｍｉｎｅ（登録商標）Ｄ４０００は具体的ポリエーテルアミンであり、約４０００の平均分子量を有するアミン終端ポリオキシプロピレングリコールである。

１つまたは複数の実施形態において、鎖延長剤は、２，２−ジメチル−１．３−プロパンジオール、２−メチル−１，３−プロパンジオールおよびそれらの配合物からなる群から選択されてもよい。種々の実施形態において、ポリウレタンは、鎖延長剤として１種の側鎖分枝ジオールのみを含む。種々の実施形態において、鎖延長剤は、直鎖ジオールを除外する。

種々の実施形態において、ポリウレタン生成物は、２，２−ジメチル−１．３−プロパンジオール、２−メチル−１，３−プロパンジオールおよびそれらの配合物を含む側鎖分枝ジオールから本質的に構成される。１つまたは複数の実施形態において、２，２−ジメチル−１．３−プロパンジオールおよび２−メチル−１，３−プロパンジオールは、開示されるポリウレタン調合物中に意図的に導入される唯一の種類の鎖延長剤である。

１つまたは複数の実施形態において、側鎖分枝ジオールの分子構造は、式（ＩＶ）

（式中、Ｒ¹はメチル基であり、Ｒ²はメチル基または水素原子である）に示されるようなものであってもよい。種々の実施形態において、２，２−ジメチル−１．３−プロパンジオールおよび２−メチル−１，３−プロパンジオールの混合比は、０重量％から１００重量％まで、あるいは、０重量％より大きく１００重量％未満であってもよい。種々の実施形態において、側鎖分枝ジオールは、ポリウレタン調合物中の唯一の種類の鎖延長剤である。種々の実施形態において、鎖延長剤は、ポリウレタンの約５％（ｗ／ｗ）から約２０％（ｗ／ｗ）まで、または約１０％（ｗ／ｗ）から約１７％（ｗ／ｗ）を構成する。

また、態様は、４，４’−ジフェニルメタンジイソシアネート、２，２’−ジメチル−４，４’−ジフェニルジイソシアネート、３，３’−ジメチル−４，４’−ジフェニルジイソシアネート、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される芳香族ジイソシアネートと；ポリエチレンオキシドグリコール（ＰＥＧ）、ポリプロピレンオキシドグリコール（ＰＰＧ）、ポリテトラメチレンエーテルグリコール（ＰＴＭＥＧ）、ポリエステルグリコール、シリコーングリコール、ポリカーボネートグリコール、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される少なくとも１種のポリグリコールと；２，２−ジメチル−１．３−プロパンジオール、２−メチル−１，３−プロパンジオールおよびそれらの組み合わせからなる群から選択される少なくとも１種の鎖延長剤との反応生成物を含む、溶融加工可能な熱可塑性ポリウレタンに関する。

種々の実施形態において、ポリウレタン反応生成物は、アミノジオール鎖延長剤を含まない。種々の実施形態において、ポリウレタン生成物は、１，４−ブタンジオール（ＢＤＯ）、ブチルエチルプロパンジオール（ＢＥＰＤ）、ビスブロモメチルプロパンジオール（ＢＢＭＰＤ）、１，５−ペンタンジオール、ヒドロキノンビス（β−ヒドロキシエチル）エーテル（ＨＱＥＥ）、またはそれらの配合物を含まない。種々の実施形態において、ポリウレタン生成物は、不飽和炭素−炭素二重結合を含有するグリコール鎖延長剤を含まない。

１つまたは複数の実施形態において、ポリウレタンが脂肪族ジイソシアネートおよび脂環式ジイソシアネートを含まないように、脂肪族ジイソシアネートおよび脂環式ジイソシアネートは、ポリウレタン生成物から除外される。

本明細書に記載されるポリウレタンを、溶融キャスト、押出、成形などを含む慣用の熱可塑性加工技術により、フィルム、管、および他の形態に加工してもよい。本明細書に記載されるポリウレタンを、ＰＩＣＣおよびＣＶＣに用いてもよい。所望により、ポリマーは、その中に、慣用の安定剤および硫酸バリウムなどのような放射線不透性材料を導入してもよい。これら材料の量は、ポリウレタンの用途に依存して変化し得る。しかし、それらは、典型的には、ポリマーの０．１重量％から４０重量％までの範囲で変動する量で存在する。

また、本発明の態様は、本明細書に記載される溶融加工可能な熱可塑性ポリウレタンを含む血管アクセス器具に関する。血管アクセス器具は、中心静脈カテーテル、末梢挿入型中心静脈カテーテル、または末梢静脈内カニューレを含む群から選択されてもよい。

剛性、柔軟性、およびポリウレタンの軟化は、その分子構造およびその環境に依存する。ポリウレタンの柔軟性は、その環境の変化により変化することができ、材料の疎水性および親水性のバランスを調整することにより制御することができる。疎水性および親水性は、その分子構造および組成に依存する。

（ポリウレタン合成の一般的手順）
本明細書で議論されるポリウレタンは、「ワンショット」塊状重合プロセスにより調製された。最初にバキュームストリップを用いて、次いで１２〜２４時間にわたる窒素ガスパージを用いて、ポリオールおよび鎖延長剤を徹底的に混合した。室温において、激しく攪拌しながら、計算された量のＭＤＩを一回で全て添加した。激しい攪拌を実施し、次いで混合物をテフロン内張りされたトレイに注ぎ、後硬化のために直ちにオーブン内に配置した。

（実施例１ 本発明）
芳香族ジイソシアネートとしてＭＤＩを用い、種々の分子量（公称ＭＷ＜１０００および公称１０００≧ＭＷ≦２９００）を有するポリグリコールＰＴＭＥＧを伴う、上記の例示的調合物Ｃにしたがう「ワンショット」塊状重合プロセス（無触媒）により、ポリウレタンを作製した。鎖延長剤は、２，２−ジメチル−１．３−プロパンジオールであった。

（実施例２ 参考例）
「ワンショット」塊状重合プロセス（無触媒）により、参考のポリウレタンを作製した。参考のポリウレタンは、芳香族ジイソシアネートとしてのＭＤＩ、本発明実施例１に比較してより狭いＰＴＭＥＧ分子量分布を有するポリグリコールＰＴＭＥＧを用いた。参考のポリウレタンは、鎖延長剤として直鎖ジオールを用いる。

（実施例３ 試験）
本発明実施例１および参考実施例２のポリウレタンを、引張強度および伸びに関して試験した。本発明のポリウレタンの引張、伸びおよび弾性率を、Ｉｎｓｔｒｏｎ万能試験機モデル１１２２を用いるＡＳＴＭ手順Ｄ６３８により測定してもよい。第１表は結果の比較を提供する。

第２表は、３７℃のノーマルセーライン溶液中への浸漬前後の、参考のポリウレタンと、実施例１の本発明のポリウレタン調合物との材料剛性の比較である。３７℃のノーマルセーライン溶液を用いて、カテーテル管が静脈内で典型的にさらされる肉体環境をシミュレートする。実施例１の本発明のポリウレタン調合物から作製された１８ゲージの単内腔管は、参考実施例２から作製された１８ゲージの単内腔管に比較して、３７℃のノーマルセーライン溶液への浸漬前のより大きな曲げ力（１１８ｇ）を有した。これは、本発明のポリウレタンが、初期に、より高い剛性（２．６倍）を有することを意味する。しかしながら、２４時間にわたる３７℃のノーマルセーライン溶液中への浸漬後、本発明のポリウレタン調合物は、参考の実施例（２９．３ｇの曲げ力）よりも低い剛性（２１．９の曲げ力）を示した。柔軟性に関して、本発明のポリウレタンは、参考のポリウレタン（３５％）より大きな軟化比（８１．５％）を示した。本発明のポリウレタン調合物の１つまたは複数の実施形態の１つの可能性がある用途は、カテーテル管材料としてのものである。本発明の１つまたは複数の実施形態のポリウレタン調合物は、浸漬前に寄り高い剛性を有し、カテーテル穿刺の容易さ、縫うように通り抜けること（threading）、およびカテーテル管の第１穿刺の成功を著しく改善することを可能にする。一方、本発明の１つまたは複数の実施形態のポリウレタン調合物は、浸漬後に高い柔軟性を有し、このポリウレタンで作製されたカテーテル管が、患者の静脈に配置された後に、より快適にし、カテーテル管に関連する合併症の少ない患者を提供できることを可能にする。さらに、本発明の１つまたは複数の実施形態のポリウレタン調合物は、ハードセグメントの同一の含有量において、比較のポリウレタンよりも大きな剛性を達成できる。より少ないハードセグメントは、ポリウレタンの加工可能性を増大させること、そのエージングまたは殺菌に誘起される材料の黄変を低減することにおいて有用であろう。

比較の参考実施例２および本発明実施例１から作製した１８ゲージの単内腔管の剛性の比較を第２表に示す。

（ポリウレタンの配合および単層管の押出）
Ｆｏｒｅｍｏｓｔ粉砕機により、合成したポリウレタン板状物を顆粒へと粉砕した。二軸スクリュー配合機により、ポリウレタンの顆粒を、均一の寸法を有するポリウレタンペレットへと配合した。配合条件を第３表に示した。配合されたペレットを２４時間にわたって乾燥させ、Ｄａｖｉｓ−Ｓｔａｎｄａｒｄ一軸スクリュー押出機を用いて１８ゲージの管へと押出した。

押出条件を第４表に示した。

第５表は、肉体環境をシミュレートする２時間にわたる３７℃のノーマルセーライン溶液中への浸漬前後における、実施例１の本発明のポリウレタン調合物に対する伝統的な直鎖ジオールから合成された参考のポリウレタンから作製された１８ゲージの管の物理的特性の比較を示す。第２表に関して議論したように、本発明のポリウレタン調合物から作製された１８ゲージの単内腔管は、３７℃のノーマルセーライン溶液中への浸漬前に、参考の実施例から作製された１８ゲージの単内腔管（４５ｇ）に比較して、より高い曲げ力（１１８ｇ）を有した。これは、本発明のポリウレタンが本来的に剛直性が高いことを意味する。本発明のポリウレタンは、参考の実施例のポリウレタンとほぼ同一のハードセグメント含有量を有する。本発明のポリウレタンの利点は、伝統的なポリウレタンが必要とするのと異なり、ハードセグメントの含有量を増加させる必要なしに、遙かに高い剛性を達成できることである。本発明のポリウレタン調合物の可能性のある用途は、カテーテル管の挿入前に高い初期剛性を有するが、挿入後にほとんど軟化しないＦＥＰをベースとするＩＶカテーテル管材料を置換することである。

剛性、柔軟性、およびポリウレタンの軟化は、その分子構造およびその環境に依存する。ポリウレタンの柔軟性は、その環境の変化により変化することができ、材料の疎水性および親水性のバランスを調整することにより制御することができる。疎水性および親水性は、その分子構造および組成に依存する。

第５表は、比較の参考の実施例のポリウレタンと本発明のポリウレタンとの間の、異なる環境条件下の１８ゲージ管の曲げ抵抗性の比較を示す。

第５表は、管の剛性に対する異なる環境条件の影響を示す。３０℃、７０％相対湿度の条件は、世界における高温多湿の気候区域ＩＶの地域の環境条件を代表する（ＵＳＰ＜１１５１＞Ｃｌｉｍａｔｉｃ Ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｓを参照）。第５表は、本発明のポリウレタン材料が、気候区域ＩＶの条件下で、比較の参考の実施例よりも、遙かに高い剛性を依然として維持できることを示す。

（曲げ力およびパーセント軟化の決定）
カテーテル管の剛性を、最大曲げ力の測定により特徴付けた。曲げ力試験は、２０００ｇのロードセルを取り付けたＩｎｓｔｒｏｎ万能試験機モデル１１２２を用い、２インチ長さのカテーテル管について実施した。管を曲げるのに必要とする最大軸方向力の圧縮測定を実施した。管の軟化の程度は、２５℃において少なくとも４０時間および３７℃のノーマルセーライン溶液中２４時間にわたって管をコンディショニングした後に測定される曲げ力の減少のパーセントにより決定した。

（ポリウレタン配合および縞状管すなわち積層管の押出）
前述と同様の方法により、純粋なポリウレタンペレットに加えて、伝統的な慣用の配合機により、ポリウレタンの顆粒を硫酸バリウム粉末と配合して、放射線不透性のポリウレタン−硫酸バリウム配合物を形成した。

配合されたペレットを２４時間にわたって乾燥させ、Ｄａｖｉｓ−Ｓｔａｎｄａｒｄ共押出機を用いて１８ゲージの６本縞のカテーテル管へと押出した。一次押出機からの純粋ポリウレタンのベースポリマー溶融流と、二次押出機からのポリウレタンおよび硫酸バリウムの前述の組み合わせを含有するポリマー溶融流とを、押出機ヘッドの前方の下流のセクションにおいて連続層として組み合わせるまで、別個に維持した。押出機ヘッドから、それら流れは順次通過し、一体の管部材として管状ダイ（共軸または交差のヘッド）から出てきた。被包された６本の縞は、ポリウレタンおよび硫酸バリウムの組み合わせから形成され、管のその余の部分は純粋なポリウレタンのみから作製された。押出条件を第６表に与えた。

本明細書で議論したポリウレタンに基づくカテーテル管の実施形態は、押出機／共押出機、押出ダイ、縞または層の数、縞材料の体積パーセンテージ、および放射線不透過剤の種類の変更および適当な選択によって変更することができる。

種々の実施形態において、細菌の成長を防止するのに高度に有効である市販の抗菌剤をポリウレタンに導入してもよい。抗菌剤は、細菌の成長を阻害することが示されている、二酢酸クロルヘキシジン、トリクロサン、塩化ベンザルコニウム、パラ−クロロ−メタ−キシレノール、およびそれらの組み合わせからなる群から選択してもよい。特に、二酢酸クロルヘキシジンは、広範なスペクトルの抗感染特性を有し、医療用途において広く用いられいている。一方、トリクロサンは、細菌の成長を阻害するために、消費者製品の製造に広く用いられている。トリクロサンは、５６０℃付近で溶融する安定な抗菌剤であることが一般的に知られている。

二酢酸クロルヘキシジンは、１５３℃〜１５７℃の溶融範囲を有し、１９０℃以下で比較的安定である。種々の実施形態において、トリクロサンまたは二酢酸クロルヘキシジンまたはそれら両方とポリウレタンポリマーとの組み合わせを、好ましい温度の範囲内で配合し、所望される医療製品へと押出または成形してもよい。

本明細書を通して、「１つの実施形態」、「ある実施形態」、「１つまたは複数の実施形態」または「実施形態」は、当該実施形態に関連して記載される具体的な特徴、構造、材料または特質が、本発明の少なくとも１つの実施形態に含まれることを意味する。よって、本明細書を通した種々の場所における「１つの実施形態において」、「ある実施形態において」、「１つまたは複数の実施形態において」または「実施形態において」のような用語の出現は、必ずしも、本発明の同一の実施形態を参照するものではない。さらに、１つまたは複数の実施形態において、具体的特徴、構造、材料、または特質を適当な方法で組み合わせてもよい。

具体的な実施形態を参照して本発明を説明したが、これらの実施形態は本発明の原理および用途の例示に過ぎないことを理解すべきである。当業者にとって、本発明の真意および範囲から逸脱することなしに、本発明の方法および器具に対して種々の改変および変更を行うことができることは明らかである。よって、本発明は、添付の特許請求の範囲の範囲およびそれらの等価物の範囲内である改変および変更を含むことを意図する。

Claims (8)

1. 溶融加工可能な熱可塑性ポリウレタンを含む血管アクセス器具であって、前記溶融加工可能な熱可塑性ポリウレタンは、
   ４，４’−ジフェニルメタンジイソシアネート、２，２’−ジメチル−４，４’−ビフェニルジイソシアネート、３，３’−ジメチル−４，４’−ビフェニルジイソシアネート、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される芳香族ジイソシアネートと；
   ポリエチレンオキシドグリコール（ＰＥＧ）、ポリプロピレンオキシドグリコール（ＰＰＧ）、ポリテトラメチレンエーテルグリコール（ＰＴＭＥＧ）、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される少なくとも１種のポリグリコールと；
   ２，２−ジメチル−１，３−プロパンジオール、２−メチル−１，３−プロパンジオール、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される少なくとも１種の鎖延長剤と；
   任意選択的に、アミン終端ポリエーテルと
   の反応生成物を含むことを特徴とする血管アクセス器具。
2. 前記溶融加工可能な熱可塑性ポリウレタンは、前記ポリウレタンを基準とする重量パーセンテージにおいて、
   約４０％から約５５％の前記芳香族ジイソシアネートと、
   約１５％から約５９．９％の前記少なくとも１種のポリグリコールと、
   約０．１％から約２５％の前記少なくとも１種の鎖延長剤と、
   任意選択的に、０％から約３０％の前記アミン終端ポリエーテルと
   を含み、量の合計が１００％であることを特徴とする請求項１に記載の血管アクセス器具。
3. 前記溶融加工可能な熱可塑性ポリウレタンは、放射線不透性材料、抗血栓剤、抗菌剤、潤滑剤、または着色剤の１種または複数種をさらに含むことを特徴とする請求項１に記載の血管アクセス器具。
4. 前記溶融加工可能な熱可塑性ポリウレタンは、５０重量％と７５重量％との間の範囲内のハードセグメント含有量を含むことを特徴とする請求項１に記載の血管アクセス器具。
5. 前記溶融加工可能な熱可塑性ポリウレタンは、前記ポリウレタンの約４６％（ｗ／ｗ）から約４９％（ｗ／ｗ）の範囲内の量の前記芳香族ジイソシアネートと、前記ポリウレタンの約１２％（ｗ／ｗ）から約１８％（ｗ／ｗ）の範囲内の量の前記鎖延長剤とを含むことを特徴とする請求項２に記載の血管アクセス器具。
6. 血管アクセス器具は、中心静脈カテーテル、末梢挿入型中心静脈カテーテル、または末梢静脈内カニューレを含む群から選択されることを特徴とする請求項１に記載の血管アクセス器具。
7. 以下の成分：非芳香族ジイソシアネートを除く芳香族ジイソシアネートと、少なくとも１種のポリグリコールと、少なくとも１種の側鎖分枝ジオールを含み、直鎖ジオールを除外する鎖延長剤とを組み合わせる工程と、
   前記成分を、触媒を用いない単工程塊状重合で重合させて、熱可塑性ポリウレタンを形成する工程と、
   ポリウレタンを硬化させる工程と、
   ポリウレタンを熱成形に適当なチップに集める工程と、
   ポリウレタンを溶融成形して血管アクセス器具を得る工程と
   を含み、前記側鎖分枝ジオールが、式（ＩＶ）
   

   

   （式中、Ｒ ¹ はメチル基であり、およびＲ ² はメチル基または水素原子である）
   の構造を有することを特徴とする、血管アクセス器具を製造する方法。
8. 前記側鎖分枝ジオールは、２，２−ジメチル−１，３−プロパンジオール、２−メチル−１，３−プロパンジオール、またはその両方から本質的に構成され、２，２−ジメチル−１，３−プロパンジオール：２−メチル−１，３−プロパンジオールの重量比は０：１００から１００：０までであることを特徴とする請求項７に記載の方法。

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