ES2947041T3

ES2947041T3 - Implante cardiovascular electrohilado

Info

Publication number: ES2947041T3
Application number: ES18827081T
Authority: ES
Inventors: Aurelie Serrero; Martijn Antonius Johannes Cox
Original assignee: Xeltis AG
Current assignee: Xeltis AG
Priority date: 2017-12-28
Filing date: 2018-12-20
Publication date: 2023-07-31
Anticipated expiration: 2038-12-20
Also published as: US10953139B2; EP3731887A1; JP7029541B2; JP2021508563A; WO2019129640A1; US20190201588A1; EP3731887B1; CN111818949A

Abstract

Se proporciona un implante cardiovascular biodegradable para hacer crecer tejido cardiovascular en un paciente. El implante se distingue por una red electrohilada con compuestos supramoleculares que tienen bloques duros unidos covalentemente con bloques blandos que dan como resultado una mayor durabilidad y resistencia a la fatiga, al tiempo que mantiene la eficacia como implante cardiovascular. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN

Implante cardiovascular electrohilado

Campo de la invención

Esta invención se refiere a implantes cardiovasculares electrohilados.

Antecedentes de la invención

Los sustitutos e implantes cardiovasculares actuales se encuentran con riesgos debido a coagulación, infecciones, degeneración y posibilidades de no crecimiento. La ingeniería de tejidos es un enfoque bastante nuevo que utiliza las propias células del paciente y un armazón de polímero biodegradable para producir tejido autólogo que puede crecer, adaptarse y repararse. Los armazones poliméricos se pueden construir a partir de polímeros no tóxicos biocompatibles. La elección del polímero y la técnica usada para hacer el armazón afecta las propiedades mecánicas exhibidas por el andamio.

Para la ingeniería de tejidos cardíacos, los materiales de armazón sintéticos biodegradables más utilizados son ácido poliglicólico (PGA), ácido poliláctico (PLA), polihidroxibutiratos (PHB), £-policaprolactona (PCL) o sus copolímeros. El documento US20150173921 enseña el uso de compuestos supramoleculares como base del armazón sintético biodegradable para implantes cardiovasculares. El documento WO2014/185779 A1 divulga polímeros biodegradables supramoleculares fuertes para implantes cardiovasculares, los polímeros electrohilados que comprenden policarbonato y UPy.

A pesar de los avances recientes, todavía existe una necesidad médica no satisfecha, en particular, ya que los sustitutos e implantes cardiovasculares como las válvulas cardíacas, y por lo tanto preferiblemente para las válvulas cardíacas aórticas o pulmonares, tienen que pasar altos estándares según lo dispuesto por la FDA y las directrices pertinentes, como ISO 5840-1:2015, ISO 5840-2:2015 e ISO 5840-3:2015. Por la presente, se pone un énfasis importante para dichos altos estándares en la hidrodinámica, la durabilidad y, en particular, en las pruebas de fatiga para garantizar una garantía razonable de seguridad, eficacia y aprobación de la FDA.

La presente invención aborda esta necesidad insatisfecha al proporcionar un implante cardiovascular de ingeniería tisular con mayor durabilidad y resistencia a la fatiga, al mismo tiempo que mantiene la eficacia como implante cardiovascular.

Compendio de la invención

Se proporciona un implante cardiovascular biodegradable para hacer crecer tejido cardiovascular en un paciente, que comprende una red electrohilada que tiene {en realizaciones alternativas descritas como 'que consisten esencialmente en o 'que consisten en} compuestos supramoleculares que tienen bloques duros unidos covalentemente con bloques blandos, en los que los bloques blandos son bloques blandos de policarbonato, cada uno con un intervalo de peso molecular de 500-2000, y en donde los bloques duros comprenden compuestos de 2-ureido-4[1H]-pirimidinona (UPy) y extensores de cadena en un intervalo de 1,5 a 3 para los extensores de cadena sobre los compuestos UPy.

Las realizaciones de la invención muestran una durabilidad y una resistencia a la fatiga muy mejoradas, al tiempo que mantienen la eficacia como implante cardiovascular.

Breve descripción de los dibujos

FIG. 1 muestra, según realizaciones de la invención, una serie de ciclos de desgaste acelerados (según ISO 5840, condiciones aórticas) frente a la relación R. Está claro que los polímeros con un policarbonato de 1000 g/mol y una relación R de 1,5 y superior exhiben una mayor durabilidad. Además, los mismos polímeros con una relación de 1,5, 1,9 y 2 utilizados en otros diseños de válvulas exhibieron recuentos de AWT hasta 65, 123 y 78 millones de ciclos, respectivamente.

FIG. 2 muestra, según realizaciones de la invención, una serie de ciclos de desgaste acelerados (según ISO 5840, condiciones aórticas) frente a la orientación de las fibras. Se observa que se pueden obtener recuentos de ciclo más altos con fibra alineada en comparación con fibras aleatorias.

FIGs. 3A-C muestran según realizaciones de la invención y en relación con la Tabla 2 imágenes de resultados de pruebas de válvulas después de 20 horas a 90/35 mmHg. Está claro que XP3 permanece intacto mientras que XP1 y XP2 muestran desgarros.

Descripción detallada

La presente invención proporciona un implante cardiovascular de ingeniería tisular con mayor durabilidad y resistencia a la fatiga, al tiempo que mantiene la eficacia como implante cardiovascular.

Los compuestos supramoleculares se definen como bloques duros unidos covalentemente con bloques blandos. Los bloques duros se basan en restos de UPy. El bloque blando es la cadena principal de los compuestos supramoleculares. Se usó policarbonato (PC) ya que sorprendentemente mostró un beneficio para los propósitos y objetivos de esta invención, especialmente en comparación con la policaprolactona.

La relación entre el bloque blando y el bloque duro influye en las propiedades del material. En esta memoria, se describe que las relaciones de los componentes dentro de la sección de bloque duro tienen un impacto tremendo en propiedades tales como la durabilidad. Aquí se divulga una combinación específica de relaciones dentro del bloque duro y la longitud del polímero usado para formar un bloque blando que conduce a propiedades mecánicas mejoradas (durabilidad). Específicamente, el policarbonato con un intervalo de peso molecular de 500-2000 proporciona una mayor durabilidad y una menor fatiga en comparación con, por ejemplo, la policaprolactona. El bloque duro se compone del componente Upy, un diisocianato y un extensor de cadena. La relación (R) dentro de los bloques duros para compuestos de 2-ureido-4[1H]-pirimidinona (UPy) y extensores de cadena en un intervalo de 1,5 a 3 para los extensores de cadena sobre los compuestos de UPy.

EJEMPLO 1: Síntesis de polímeros supramoleculares

Polímero PCL - XP1, XP2

En XP1 sintetizado se disolvió policaprolactona terminada en hidroxi telequélico, con un peso molecular de 800 g/mol (30,0 g, 37,5 mmol, secado al vacío), 1,6-hexanodiol (4,4 g, 37 mmol) y monómero de UPy (6,3 g, 37 mmol) en DMSO seco (105 ml) a 80 °C. A esta mezcla de reacción se le añadió diisocianato de hexametileno (18,8 g, 111,5 mmol) mientras se agitaba seguido de la adición de una gota de dioctoato de estaño. Esta mezcla de reacción se agitó durante la noche a 80 °C. Al día siguiente, la mezcla de reacción se enfrió a 25 °C y su viscosidad se redujo mediante la adición de DMSO adicional para precipitar la mezcla en agua. El polímero se recogió en forma de un sólido elástico de color blanco, se redisolvió en cloroformo/metanol (H3 v/v) y se volvió a precipitar en un exceso de metanol. Esto dio como resultado un sólido elástico transparente después del secado al vacío a 50 °C. SEC (THF, estándares PS): Mn = 13 kg/mol, D = 1,6. Véase también el documento WO2014185779A1. Se sintetizó XP2 de manera similar, con la excepción de la cantidad de 1,6-hexanodiol que se aumentó a 74 mmol. La composición de los polímeros XP1 y XP2 se resumen en la TABLA 1.

Polímero PC - XP3

Se sintetizaron polímeros fabricados con policarbonatos con un peso molecular que variaba de 500 a 3000 g/mol de manera similar a XP1. Los cambios se realizaron dependiendo de la longitud del policarbonato y la relación deseada entre los componentes. La relación molar se puede expresar de la siguiente manera. A (policarbonato) se fija en 1. B (extensor de cadena) varía entre 0 y 3, D (Upy) de 0,3 a 2 y C es siempre igual a 0,8 a 1,2 veces la cantidad molar total de A más B más D. La relación molar B/D se indica R. Para los fines de esta invención, XP3 se sintetizó usando un peso molecular de policarbonato de 2000 g/mol y seleccionando una relación molar R de 2. La composición de XP3 se resume en la TABLA 1.

Si no se menciona lo contrario, el grosor en los ejemplos es de 500 μm para todos los polímeros.

EJEMPLO 2: Prueba de fatiga - Comparación de válvulas cardíacas basadas en PC y PCL

Descripción de la prueba

La prueba de desgaste acelerado es una prueba destinada a evaluar la durabilidad de dispositivos. El dispositivo se somete a condiciones de presión que simulan las condiciones in vivo y se registra el número de ciclos antes de que falle. Los detalles sobre la evaluación de la durabilidad se describen en la norma ISO 5840-3:2013.

En primer lugar, se prueban las PV durante 20 min, a 30/10 mmHg (20 mmHg) para comprobar la apertura de las valvas: gradiente de presión sistólica máxima/media, área de orificio efectiva y regurgitación. Esta condición de presión se clasifica como una condición pulmonar normotensa (ISO 5840-3:2013). Al principio, y después de 20 min., se adquieren datos y películas de alta velocidad. El gradiente máximo de presión sistólica debe estar por debajo de 25 mmHg (Drossner et al. Pediatr Cardiol. 2008 May;29(3):649-52 doi: 10.1007/s00246-007-9191-y.), y el área efectiva del orificio debe ser mayor que el 30 % del área geométrica del orificio.

Posteriormente, la válvula se prueba durante 20 horas a 90/35 mmHg, lo que se clasifica como condiciones pulmonares hipertensivas muy severas (ISO 5840-3:2013). Al principio, después de 20 minutos y después de 20 horas (o después del fallo), se adquieren datos y películas de alta velocidad.

Los materiales probados se resumen en la TABLA 1 y los resultados se muestran en la TABLA 2. Se observa que el polímero basado en PC proporciona mejores resultados después de 20 horas en comparación con los polímeros basados en PCL. XP3 muestra la mejor resistencia a la fatiga de la serie probada, sin desgarros observados.

TABLA 1: Lista de material

TABLA 2: Resultados de las pruebas de válvulas después de 20 horas a 90/35 mmHg

En un dispositivo de pruebas de válvulas, se ensayó electrohilado de válvula pulmonar con PCL poliol (descrito en PCL/síntesis) como material de la valva. Los conductos con válvula pulmonar se evaluaron después de 20 horas a 90/35 mmHg (condiciones pulmonares hipertensivas muy severas según ISO 5840-3:2013). La valva elaborada con poliol PCL mostró desgarros y fallo. Por el contrario, las valvas elaboradas con PC poliol mostraron buenos resultados (TABLA 2).

La mayor resistencia a la fatiga de los polímeros basados en PC se probó adicionalmente en condiciones aórticas (120/80 mmHg). Los polímeros se disolvieron y se electrohilaron adicionalmente y se ensamblaron en un stent para formar una válvula aórtica. Las válvulas se probaron adicionalmente en condiciones aórticas a 10 Hz. Dentro de la familia de polímeros basados en PC, fue posible discriminar qué polímeros dieron los mejores resultados. La FIG. 1 muestra la influencia de la relación R en la resistencia a la fatiga. La relación se varió de 0 a 3. La longitud del bloque blando se varió de 500 a 3000 g/mol. Se observa que los polímeros con valores de R de 1,5 y superiores proporcionan el mejor comportamiento a la fatiga. Además, existe un óptimo inesperado en la resistencia a la fatiga cuando la longitud del bloque blando es de 1000 g/mol.

Una característica adicional que puede influir también en la durabilidad es la alineación de las fibras dentro del armazón. La alineación preferida de las fibras es circunferencial en torno a un eje imaginario del implante en donde el eje apunta en la dirección del flujo sanguíneo en el caso de un implante tubular. A partir de la FIG. 2 se puede ver claramente que la alineación permite el aumento de la resistencia a la fatiga. La alineación, definida como la relación de rigidez elástica lineal entre la dirección preferida de la fibra y la perpendicular a la dirección preferida de la fibra, se varió hasta 8:1.

Información complementaria

1. Intervalos (enfoque de durabilidad)

• La relación R se varió de 0 a 3. Se obtuvo un comportamiento de resistencia a la fatiga mejorado/mejor para una relación de 1,5 y superior.

• La longitud del PC se varió de 500 a 3000 g/mol. Se obtuvo un comportamiento de resistencia a la fatiga mejorado/mejor para una longitud del PC de 1000.

• La relación en masa del extensor de cadena se varió de 0 a 15. Se obtuvo un comportamiento de resistencia a la fatiga mejorado/mejor para una relación de HD más alta (por encima del 9 % en peso).

2. Estructura del armazón

• El grosor se puede variar entre unos pocos μm a mm, pero el grosor preferido está entre 200 y 800 μm e incluso es preferible entre 250 y 550 (un promedio de 300 y 500 proporciona buenos resultados).

• Se pueden obtener diámetros de fibra en un amplio intervalo de 1 μm a 20 μm.

Preferentemente, se trabaja en el intervalo de 3-15 μm e incluso más preferentemente en el intervalo de 4 10 μm.

• La alineación de las fibras es otro parámetro que mejora la durabilidad, especialmente cuando el electrohilado no es guiado, lo que da como resultado una distribución aleatoria en una organización 1:2 (circunferencial:axial) (lo que significa que la rigidez en la dirección axial es el doble que en la dirección circunferencial). Las fibras se pueden alinear con una relación de infinito:1 a 1:2. Es preferible trabajar con una relación entre 2:1 a 8:1 ya que proporcionan una buena mejora en la durabilidad.

• Tamaño de los poros: El material de la matriz comprende poros que tienen un diámetro que varía de 1-300 micrómetros y, preferentemente, que varía de 5-100 micrómetros.

• Porosidad: El material de la matriz comprende una red fibrosa y tiene una porosidad de al menos el 60 %, preferiblemente una porosidad entre el 70 % y el 85 %.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Un implante cardiovascular biodegradable para hacer crecer tejido cardiovascular en un paciente, que comprende una red electrohilada que tiene compuestos supramoleculares que tienen bloques duros unidos covalentemente con bloques blandos, en los que los bloques blandos son bloques blandos de policarbonato, cada uno con un intervalo de peso molecular de 500-2000, y en donde los bloques duros comprenden compuestos de 2-ureido-4[1H]-pirimidinona (UPy) y extensores de cadena en un intervalo de 1,5 a 3 para los extensores de cadena sobre los compuestos UPy.