CN108026281B - 超分子可生物降解聚合物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种超分子可生物降解聚合物以及制备这种超分子可生物降解聚合物的方法,所述超分子可生物降解聚合物包含四个氢键单元(本文缩写为“4H‑单元”)、可生物降解主链和刚性嵌段。该超分子聚合物尤其适用于可生物降解制品,例如需要高强度和/或弹性的生物医学植入物,例如心血管领域的医学植入物。
Description
技术领域
本发明涉及一种超分子(supramolecular)可生物降解聚合物,所述超分子可生物降解聚合物包含四个氢键单元(quadruple hydrogen bonding unit,本文缩写为“4H-单元”)、可生物降解主链和刚性嵌段,所述超分子可生物降解聚合物显示优异的机械强度和弹性同时保持易于加工。本发明所得的超分子聚合物尤其适用于可生物降解制品例如需要高强度和/或弹性的生物医学植入物,例如心血管领域的医学植入物。
背景技术
已知大量可生物降解(通常也设计成可生物再吸收(bioresorbable)或生物医学)材料,它们大多数基于脂族聚酯(Uhrich等,Chem.Rev.99,3181-3198,1999)。目前可生物降解材料的机械性能与它们的高分子量(通常大于100kDa)、这些聚合物中存在的化学交联以及存在的结晶域(crystalline domains)密切相关。尽管结晶域对材料的初始高强度有益,但是由于结晶域的生物降解通常非常慢并且结晶域会引起免疫应答,因此它们的确对材料的生物降解过程具有很大影响。而且,为了得到所需的材料性能,需要高分子量聚合物,这通常意味着需要高的加工温度,但是高的加工温度是不利的,因为热降解过程变得更有可能发生。此外,由于结晶域往往诱导疲劳特征,因此结晶域会对材料的长期弹性性能产生负面影响。
本发明涉及一种包含4H-单元的超分子可生物降解聚合物,所述4H-单元能够形成排成一排(in a row)的至少四个H-桥,优选所述4H-单元能够与另外的4H-单元形成排成一排的至少四个H-桥,导致在不同聚合物链之间的物理相互作用。所述物理相互作用来自在各个4H-单元之间的多个氢键相互作用(超分子相互作用),或者来自在4H-单元与另外的能够形成氢键的单元(由此形成自补单元)之间的多个氢键相互作用(超分子相互作用),优选包含成排的至少四个氢键。能够形成排成一排的至少四个氢键的单元,即四个氢键单元,在本专利申请中缩写为“4H-单元”。Sijbesma等人(US 6,320,018;Science 278,1601-1604,1997;都通过引用的方式加入本文)公开了基于2-脲基-4-嘧啶酮类的4H-单元。这些2-脲基-4-嘧啶酮类衍生自异胞嘧啶类。
Dankers等人(Polymeric Materials Sci.& Eng.88,52,2003;Nature Materials4,5688,2005,都通过引用的方式加入本文)公开了以4H-单元封端的低分子量远螯聚己内酯(PCL)。基于观察到成纤维细胞粘附到这种材料的薄膜上,发现所述薄膜是生物相容的。该聚合物的生物降解的研究显示存在微晶,它对生物再吸收是不利的。而且,DSC-温度记录图证实了PCL主链的高度结晶的性能。Dankers等人(Biomaterials 27,5490,2006;通过引用的方式加入本文)还公开了,沿着主链包含多个4H-单元的同一PCL材料和不同PCL材料的特征还在于它们的机械性能。该研究证实,具有4H-单元的高度结晶的远螯PCL具有约130Mpa的杨氏模量,但是在伸长约14%之后已经断裂。但是,具有4H-单元并且结晶少很多的链增长的PCL衍生物具有仅仅约3Mpa的较低的杨氏模量和576%的断裂伸长(参见第5495页的表1)。对于原始(pristine)非退火材料,两种材料而言均仅仅具有一个大于40℃的熔点。
US 2009/00130172,通过引用的方式加入本文,公开了几种含有4H-单元的可生物降解材料,所述可生物降解材料与含4H-单元的生物活性分子混合,用于生物医学应用例如具有控制释放的药物的涂层。公开的这些材料中有上面所述的Dankers等人公开的材料,以及其它包含4H-单元的可生物降解聚酯衍生物,值得注意的是Dankers等人在实施例14中公开的远螯PCL,以及实施例8、12、13和15中的具有异佛尔酮二异氰酸酯(IPDI)并且基于链增长的PCL和聚己二酸酯的聚合物。然而,所有这些聚酯基材料的特征是机械性能差,或者强度不足(模量小于10MPa)或者弹性不足(伸长小于50%)。
等人(Macromolecules 41,5703,2008;通过引用的方式加入本文)公开了用4H-单元增长链的上述聚己二酸酯基聚合物,以及它们与1,6-六亚甲基二异氰酸酯(HDI)的类似物。这些材料据说适用于生物医学应用,例如医学设备和组织工程。然而,所述IPDI类似物在高于40℃时在DSC中没有热跃迁(thermal transition),而所述HDI类似物仅有一个高于40℃的熔点。此外,这些材料仅有有限的强度,IPDI类似物和HDI类似物的杨氏模量分别为约1和约8MPa,并且拉伸强度小于3Mpa。
US 2004/0087755,通过引用的方式加入本文,公开了以4H-单元封端的基于聚氨酯的聚合物、烷基二醇链增长剂、和4,4′-亚甲基双(异氰酸苯酯)(MDI),它们可用作热熔融粘合剂或TPU泡沫。这些材料具有在2-8Mpa的范围内的有限的拉伸强度(表2),或者伸长100%时的应力为2-4Mpa(表6)。最重要的是,由于已知MDI导致降解产物可能包含高毒性的苯胺及其衍生物,因此这些聚氨酯材料中的芳香MDI阻碍它们用作可生物降解的生物医学材料的可能性。
US 2012/116014,通过引用的方式加入本文,公开了一种含有1-50个4H-单元的超分子聚合物的制备方法,其中根据式4H-(L-Fi)r的4H构建嵌段(building block)与包含互补(complementary)反应性基团的预聚物反应,其中4H代表4H-单元,L代表二价、三价、四价或五价连接基团,Fi代表反应性基团,r是1-4,,其中基于反应混合物的总重量,包含所述4H构建嵌段和所述预聚物的反应混合物包含小于10重量%的非反应性有机溶剂。最优选,r是2和L是二价C1-C20亚烷基、亚芳基、芳基亚烷基或烷基亚芳基基团,这意味着4H构建嵌段优选以式4H-(L-Fi)2表示。4H构建嵌段优选由异胞嘧啶的前体或三聚氰胺衍生物和二异氰酸酯制得,其中二异氰酸酯最优选是异佛尔酮二异氰酸酯(IPDI)或亚甲基二环己烷4,4’-二异氰酸酯(HMDI)。US 2012/116014中的超分子聚合物优选用于涂层和粘合剂组合物。然而,按照该优选方法获得的超分子聚合物太硬(杨氏模量高)且弹性低。
因此本领域需要高强度和/或高弹性的超分子可生物降解材料用于生物医学应用。而且,希望它们能够容易地以生物医学可接受的方式制备和生产。
因此,本发明的目的是提供强的超分子可生物降解聚合物以及这种聚合物的制备方法。本发明的超分子可生物降解聚合物的材料特性优于现有技术,并且不用牺牲超分子聚合物的有益的加工性能。本发明的另一目的是提供强的超分子可生物降解聚合物,用于医学植入物中和组织工程的支架(scaffolds)中。
发明内容
本发明涉及一种超分子可生物降解聚合物,所述超分子可生物降解聚合物包含结构单元A、B、C和F,或者包含结构单元A、B、C和G,其中:
结构单元A以二价有机基团-P-表示,其中P是Mn为约250-约50,000的高分子基团;
结构单元B以二价有机基团-R5-表示,其中R5选自C2-C44亚烷基、C6-C44亚芳基、C7-C44烷基亚芳基和C7-C44芳基亚烷基,其中所述亚烷基基团、亚芳基基团、烷基亚芳基基团和芳基亚烷基基团任选地被1-5个选自O、N和S的杂原子间断;
结构单元C以二价有机基团-R6-表示,其中R6选自C2-C20亚烷基;
结构单元F独立地选自式(1)、(2)、(3)和(4)的单元:
结构单元G独立地选自式(5)和(6)的末端单元:
X是N或CR1;
R1、R3和R4独立地选自:
(c)氢;和
(d)C1-C20烷基;
R2选自C1-C20亚烷基;和
其中结构单元A、B、C、F和G经独立地选自氨基甲酸酯基和脲基的基团彼此相连,并且其中F和G在2-位经脲基连接。
本发明还涉及一种超分子可生物降解聚合物,所述超分子可生物降解聚合物可通过以下方法获得,其中:
使独立地选自式(7)、(8)、(9)和(10)或它们的组合的化合物F’;或者
独立地选自式(11)和(12)或它们的组合的化合物G’;与
式OCN-R6-NCO的二异氰酸酯化合物C’;
式FG-P-FG的聚合物A’;和
式FG-R5-FG的化合物B’反应;
其中:
X是N或CR1;
R1、R3和R4独立地选自:
(c)氢;和
(d)C1-C20烷基;
R2选自C1-C20亚烷基;
FG是独立地选自OH和N(R1)H的官能团;
P是Mn为约250-约50,000的高分子基团;
R5选自C2-C44亚烷基基团、C6-C44亚芳基、C7-C44烷基亚芳基和C7-C44芳基亚烷基,其中所述亚烷基基团、亚芳基基团、烷基亚芳基基团和芳基亚烷基基团任选地被1-5个选自O、N和S的杂原子间断;和
R6选自C2-C20亚烷基。
本发明还涉及包含所述超分子可生物降解聚合物的可生物降解生物医学制品。
具体实施方式
本说明书和权利要求书中使用的动词“包含”及其变体以非限制性含义使用,指的是包括该词后面的项目,但是不排除未具体提及的项目。此外,不定冠词“一种”或“一个”修饰的元件并不排除存在多于一个(或多于一种)所述元件的可能性,除非上下文清楚地要求有且仅有一个(或一种)所述元件。不定冠词“一种”或“一个”因此经常是指“至少一个(或至少一种)”。
能够形成至少四个氢键的(自)补单元((Self)-complementary units)原则上彼此形成非共价部分。当(自)补单元能够形成排成一排的四个氢键时,它们以其缩写形式“4H-单元”使用。然而,(自)补单元(包括4H-单元)可以与其它能够形成少于四个氢键的材料形成非共价部分也在本发明的范围内。能够形成至少四个氢键的单元可以形成非自补或自补连接基团。非自补例如是指4H-单元(I)与单元(II)形成连接部分(I)-(II),其中(II)是不同的4H-单元。自补是指两个4H-单元(I)形成连接部分(I)-(I)。优选4H-单元是自补的。当式(1)、(2)、(3)和(4)的单元以及式(5)和(6)的单元包含在本发明的超分子可生物降解聚合物中时,形成(自)补单元。
由于术语“能够形成排成一排的四个氢键的(自)补单元”以其缩写形式“4H-单元”使用,因此“包含能够形成排成一排的至少四个氢键的(自)补单元的超分子聚合物”在本文中也称为“包含4H-单元的超分子聚合物”。4H-单元与聚合物链共价地相连或者共价地包含在聚合物链中。
术语“可生物降解”用于本文中时是指超分子可生物降解聚合物和/或包含所述超分子可生物降解聚合物的可生物降解生物医学制品的细胞介导的降解、酶降解、水解降解。术语“可生物降解”还可以指从活组织中去除超分子可生物降解聚合物和/或包含所述超分子可生物降解聚合物的可生物降解生物医学制品。
如下面对于式(1)和式(5)所示,在结构单元F和G中,2-位被脲基取代,以便它们形成4H-单元:
本文中使用的术语“室温”具有常规含义,即其指的是约20℃-约25℃的温度。
分子量,例如Mn,单位为g/mol。
总体上的定义
本文所述的脲基应理解为下式的基团:
-NR-C(X)-NR-
其中X是O或S,优选O;并且其中R独立地是氢原子或线性烷基基团,优选氢原子。
本文所述的酰胺基应理解为下式所示的基团:
-NR-C(X)-
其中X和R如上所述。
本文所述的氨基甲酸酯基(urethane moiety)应理解为下式所示的基团:
-NR-C(X)-X-
其中X和R如上所述(X可以独立地是O或S)。
本文所述的酯基应理解为下式所示的基团:
-C(X)-X-
其中X如上所述(X可以独立地是O或S)。
本文所述的碳酸酯基应理解为下式所示的基团:
-X-C(X)-X-
其中X如上所述(X可以独立地是O或S)。
本文所述的胺基应理解为下式所示的基团:
-NR2-
其中R如上所述。
本文所述的醚基应理解为下式所示的基团:
-X-
其中X如上所述。
异氰酸酯基应理解为-NCX基团,其中X如上所述。
超分子可生物降解聚合物
超分子可生物降解聚合物的数均分子量Mn优选为约1,200-约1,000,000,更优选约4,000-约100,000,甚至更优选约8,000-约60,000,再次甚至更优选约10,000-约40,000,最优选约10,000-约30,000道尔顿。
超分子可生物降解聚合物可以是无规聚合物,其中结构单元A、B、C和F存在于不同的无规序列中。超分子可生物降解聚合物也可以是链段化聚合物(segmented polymer),例如,其中可以发现A、B、C和F单元的规则序列可示意性地如下所示:
-C-A-C-F-C-A-C-B-C-B-
或者
-C-F-C-A-C-F-C-B-。
超分子可生物降解聚合物也可以是无规聚合物,其中结构单元A、B和C存在于不同的无规序列中,其中超分子可生物降解聚合物被结构单元G封端。
在一个优选实施方式中,超分子可生物降解聚合物在氯仿和甲醇的混合物(10/1体积/体积)中的9% w/v溶液在25℃的动力学粘度为约0.5-约10Pa.s,优选为约0.8-约8Pa.s,最优选为约0.8-约5Pa.s,所述动力学粘度是用旋转粘度计测定的。
在本发明的另一个优选实施方式中,当在25℃在过量水中浸泡约1小时时,基于超分子可生物降解聚合物的总重量计,超分子可生物降解聚合物吸收少于约50重量%的水。
本发明的超分子可生物降解聚合物具有高的机械强度和高的弹性,并且非常适用于生物医学应用。因此,本发明的超分子可生物降解聚合物的杨氏模量优选为至少10MPa,更优选至少20MPa,甚至更优选至少40MPa,所述杨氏模量是通过标准实验方法ASTM D1708-96在室温下,以20mm/分钟的十字头速度测定的。优选所述杨氏模量小于150MPa,更优选小于80MPa,最优选小于60MPa。
本发明的超分子可生物降解聚合物在伸长100%时的模量也优选为至少5MPa,更优选至少10MPa,所述模量是通过标准实验方法ASTM D 1708-96在室温下,以20mm/分钟的十字头速度测定的。而且,超分子可生物降解聚合物不屈服(yielding),在本申请中这指的是伸长30%时的模量是伸长10%时的模量的至少1.0倍,优选是伸长10%时的模量的至少1.2倍,最优选是伸长10%时的模量的至少1.4倍,所述模量是根据实验方法ASTM D 1708-96在室温下,以20mm/分钟的十字头速度测定的。
本发明的超分子可生物降解聚合物的断裂伸长率也优选为至少100%,更优选至少200%,最优选至少300%,所述断裂伸长率是根据标准实验方法ASTM D 1708-96在室温下,以20mm/分钟的十字头速度测定的。
本发明的超分子可生物降解聚合物优选具有至少两个热跃迁,所述至少两个热跃迁选自在约40℃-约140℃,更优选在约50℃-130℃的温度下的玻璃化转变或熔点。
超分子可生物降解聚合物的制备方法
本发明还涉及制备超分子可生物降解聚合物的方法。在该方法中,使独立地选自式(7)、(8)、(9)和(10)或它们的组合的化合物F’;或者
独立地选自式(11)和(12)或它们的组合的化合物G’;与
式OCN-R6-NCO的二异氰酸酯化合物C’;
式FG-P-FG的聚合物A’;和
式FG-R5-FG的化合物B’反应;
其中:
X是N或CR1;
R1、R3和R4独立地选自:
(e)氢;和
(f)C1-C20烷基;
R2选自C1-C20亚烷基;
FG是独立地选自OH和N(R1)H的官能团;
P是Mn为约250-约50,000的高分子基团;
R5选自C2-C44亚烷基基团、C6-C44亚芳基、C7-C44烷基亚芳基和C7-C44芳基亚烷基,其中所述亚烷基基团、亚芳基基团、烷基亚芳基基团和芳基亚烷基基团任选地被1-5个选自O、N和S的杂原子间断;和
R6选自C2-C20亚烷基基团。
因此,在本发明的方法中,组分A’、B’、C’和F’,或组分A’、B’、C’和G’可以作为混合物进行反应。在该方法中,优选组分A’、B’、C’和F’的摩尔量之比为1∶1∶3∶1-1∶6∶8∶1,更优选约1∶2∶4∶1-1∶3∶5∶1,最优选为约1∶2∶4∶1,其中C’的摩尔量总是等于A’、B’和F’加起来的总摩尔量的约0.8-约1.2倍,并且组分A’、B’、C’和G’的摩尔量之比为约10∶10∶21∶2-20∶20∶41∶2,更优选约14∶14∶29∶2-18∶18∶37∶2,最优选约16∶16∶33∶2,其中C’的摩尔量总是等于G’的摩尔量的一半、A’的摩尔量和B’的摩尔量加起来的总摩尔量的约0.8-约1.2倍。然而,根据本发明,也可以如下所解释的,使组分A’、B’、C’和F’,或者使组分A’、B’、C’和G’在不同的步骤中反应。由两个或多个不同的反应步骤组成的这些变体在本发明的范围内。
摩尔量可以与所给出的整数(unity)相差约±0.2,也在本发明的范围内,例如当组分A’、B’、C’和F’以1∶2∶4∶1的混合物反应时,组分A’和组分F’在混合物中的摩尔量可以为约0.8-约1.2,组分B’的摩尔量可以为约1.8-约2.2,并且组分C’的摩尔量可以为约3.8-约4.2。同样,当组分A’、B’、C’和G’以16∶16∶33∶2的混合物反应时,组分A’和组分B’在混合物中的摩尔量可以为15.8-约16.2,组分C’的摩尔量可以为约32.8-约33.2,并且组分G’的摩尔量可以为约1.8-约2.2。
根据本发明,优选摩尔量与所给出的整数相差不超过约±0.1,更优选不超过约±0.05。
不受理论约束,认为主要反应历程示意性地如方案1和方案2所示,其中式(7)-(10)的组分F’示意性地表示为H2N-F”-OH(这意味着,在该实例中FG代表OH),并且组分G’示意性地表示为H2N-G”。
其中n使得数均分子量Mn为约1,200-约1,000,000。
优选n为约6-约20,更优选约10-约18。
作为第一优选备选方案,在第一步中,组分A’、C’和F’反应,由此形成预聚物P1和官能化组分F’(方案1),之后预聚物P1和官能化组分F’和潜在未反应的C’与组分B’反应,以便形成超分子可生物降解聚合物。根据该实施方式,优选预聚物P1和官能化组分F’与组分B’反应,其中预聚物P1和官能化组分F’与组分B’的摩尔量之比为1∶1∶1-1∶1∶6,并且其中摩尔量可以与所给出的整数相差约±0.2。同样地,在第一步中,组分A’、C’和G’反应,由此形成预聚物P1和官能化组分G’(方案2),之后预聚物P1和官能化组分G’与组分B’反应,以便形成超分子可生物降解聚合物,其中预聚物P1和官能化组分G’与组分B’的摩尔量之比为10∶10∶2-20∶20∶2,并且其中摩尔量可以与所给出的整数相差约±0.2。
因此,本发明还涉及一种制备超分子可生物降解聚合物的方法,其中:
在第一步中,使独立地选自式(7)、(8)、(9)和(10)或它们的组合的化合物F’;或者独立地选自式(11)和(12)或它们的组合的化合物G’;与式OCN-R6-NCO的二异氰酸酯化合物C’和式FG-P-FG的聚合物A’反应,以便形成预聚物P1和官能化组分F’;
其中,在第二步中,使预聚物P1和官能化组分F’与式FG-R5-FG的化合物B’反应;
其中:
X是N或CR1;
R1、R3和R4独立地选自:
(c)氢;和
(d)C1-C20烷基;
R2选自C1-C20亚烷基;
FG是独立地选自OH和N(R1)H的官能团;
P是Mn为约250-约50,000的高分子基团;
R5选自线性C2-C44亚烷基基团、C6-C44亚芳基、C7-C44烷基亚芳基和C7-C44芳基亚烷基,其中所述亚烷基基团、亚芳基基团、烷基亚芳基基团和芳基亚烷基基团任选地被1-5个选自O、N和S的杂原子间断;和
R6选自C2-C20亚烷基基团。
作为另一个备选方案,使组分A’与C’、以及组分F’与C’分别反应,以便形成预聚物P1和官能化组分F’,之后预聚物P1和官能化组分F’混合,并与2-6摩尔当量的组分B’和另外0-4摩尔当量的C’反应(方案3)。根据该备选方案,使组分A’与C’、以及组分F’与C’分别以优选1∶2的摩尔比反应,其中这些摩尔量可以与所给出的整数相差约±0.2。然后,预聚物P1和官能化组分F’与2-6摩尔当量的组分B’以及0-4摩尔当量的组分C’反应。再次,这些摩尔量可以与所给出的整数相差约±0.2。
根据又一个备选方案,使组分B’与组分C’反应形成官能化组分B’,其中后者与预聚物P1(其在单独的步骤中形成)和组分F’反应,或者与预聚物P1(其在单独的步骤中形成)和组分G’反应。
根据又一个备选方案,组分B’与组分C’反应形成官能化组分B’,其中后者与组分A’和官能化组分F’(其在单独的步骤中形成)反应,或者与组分A’和官能化组分G’(其在单独的步骤中形成)反应。
这些备选方法描述在方案3、4和5中。
二异氰酸酯化合物C’
二异氰酸酯化合物C’具有式OCN-R6-NCO的结构,其中R6优选选自环状、线性或支化C2-C20亚烷基基团。更优选地,R6选自线性C2-C20亚烷基基团,最优选线性C2-C16亚烷基基团。
二异氰酸酯化合物C’更优选选自亚甲基二环己烷4,4-二异氰酸酯(HMDI)、异佛尔酮二异氰酸酯(IPDI)、己烷二异氰酸酯(HDI)、HDI的异氰酸酯二聚体(uretdione dimers)、1,6-二异氰酸基(diisocyanato)-2,2,4-三甲基己烷和1,6-二异氰酸基-2,4,4-三甲基己烷。更优选地,二异氰酸酯化合物C’是己烷二异氰酸酯(HDI)或亚甲基二环己烷4,4-二异氰酸酯(HMDI)。二异氰酸酯化合物C’最优选是己烷二异氰酸酯(HDI)。
聚合物A’
聚合物A’具有式FG-P-FG的结构,其中P优选是数均分子量Mn为约250-约50,000,更优选约400-约20,000,甚至更优选约600-约2,500,再甚至更优选约600-约1,500,最优选约600-约1,000g/mol的高分子基团。
聚合物A’优选是远螯的(telechelic)。鉴于式FG-P-FG意味着聚合物A’刚好是双官能的,但实际上该远螯聚合物可以更好地以P-(FG)w表示,其中w可以在约1.8-约2的范围内变化,更优选约1.9-约2,最优选约1.95-约2。
聚合物A’优选是线性聚合物。
还优选FG代表OH。
聚合物A’可以选自可生物降解聚合物主链。最优选地,聚合物A’是羟基封端的,这意味着FG代表OH。
优选地,聚合物A’是疏水聚合物。优选疏水聚合物A’,以避免在构成活组织的含水环境中生物降解太快。根据本发明,疏水聚合物定义为在25℃,在水中的溶解度小于10g/L的聚合物,更优选小于1g/L,和/或聚合物的水接触角高于50°,更优选高于55°,最优选高于70°,所述水接触角是在25℃使用静态固着液滴法测量的。
聚合物A’优选选自聚醚、聚酯、聚原酸酯、聚酰胺、多肽、聚丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸酯、聚碳酸酯和这些聚合物的共聚物。更优选地,聚合物A’选自聚醚、聚酯、聚碳酸酯、聚原酸酯、多肽和这些聚合物的共聚物。更优选地,聚合物A’选自聚碳酸酯、聚酯、聚醚和这些聚合物的共聚物。
在本发明的一个具体实施方式中,聚合物A’选自聚碳酸酯、聚酯、和这些聚合物的共聚物。最优选地,聚合物A’是聚酯或聚酯的共聚物(共聚酯)。
在本发明的另一具体实施方式中,聚合物A’选自聚醚,最优选聚乙二醇。
优选的聚酯和共聚酯选自通过二羧酸和二醇的缩聚、通过羟基酸的缩聚、或者通过合适的单体的开环(共)聚合制得的聚酯和共聚酯,所述的合适单体优选选自ε-己内酯、乙交酯、(L)-丙交酯、(D)-丙交酯、δ-戊内酯、1,4-二噁烷-2-酮、1,5-二氧杂环庚烷-2-酮和氧杂环庚烷-2,7-二酮。优选的聚酯和共聚酯优选是聚ε-己内酯二醇、羟基封端的聚己二酸酯和羟基封端的聚戊二酸酯。一组优选的羟基封端的聚酯和共聚酯由以下物质组成:聚ε-己内酯二醇、羟基封端的聚(己二酸1,4-丁二醇酯)、羟基封端的聚(己二酸1,2-乙二醇酯)、羟基封端的聚(戊二酸1,4-丁二醇酯)、羟基封端的聚(2-甲基-1,3-丙二醇己二酸酯)、羟基封端的聚(2-甲基-1,3-丙二醇戊二酸酯)、羟基封端的聚(2-甲基-1,5-戊二醇己二酸酯)、聚丙交酯的聚酯二醇、聚乙交酯、聚(丙交酯-共-乙交酯)、聚(羟基丁酸酯)、聚对苯二甲酸酯例如聚对苯二甲酸乙二醇酯和聚对苯二甲酸丁二醇酯、聚间苯二甲酸酯、聚邻苯二甲酸酯、和得自二聚脂肪酸的聚酯,例如英国Croda销售的不同的Priplast级别(p.e.Priplast3190或Priplast 3192)。更优选地,羟基封端的聚酯和共聚酯选自通过内酯和/或丙交酯的开环聚合制得的羟基封端的聚酯或共聚酯、得自二聚脂肪酸的聚酯、聚(ε-己内酯)、聚(D,L-丙交酯)、聚(L-丙交酯)、或它们的共聚酯,甚至更优选聚(ε-己内酯)或聚(己内酯-共-L-丙交酯),最优选聚(ε-己内酯)。
聚碳酸酯优选选自基于烷基二醇聚碳酸酯的羟基封端的聚碳酸酯和共聚碳酸酯,以及通过三亚甲基碳酸酯、1,3-二氧杂环庚烷-2-酮、1,3-二噁酮-2-酮(1,3-dioxanone-2-one)和1,3,8,10-四氧杂环十四烷-2,9-二酮的开环聚合制得的聚碳酸酯和共聚碳酸酯。更优选地,聚碳酸酯选自烷基二醇聚碳酸酯,最优选1,6-己二醇聚碳酸酯。
聚醚优选选自聚乙二醇、聚丙二醇、聚(乙二醇-共-丙二醇)类(无规或嵌段)、聚(乙二醇-嵌段-丙二醇-嵌段-乙二醇)类(也称之为)、聚丁二醇(即聚四氢呋喃)和聚(乙二醇-共-丁二醇)类、和它们的共聚醚。更优选地,聚醚选自聚乙二醇和聚(四氢呋喃)。最优选地,聚醚是聚乙二醇。
化合物B’
化合物B’具有式FG-R5-FG的结构,其中R5优选选自C2-C44亚烷基、C6-C44亚芳基、C7-C44烷基亚芳基和C7-C44芳基亚烷基,其中亚烷基基团、亚芳基基团、烷基亚芳基基团和芳基亚烷基基团任选地被1-5个选自O、N和S的杂原子间断。
优选地,R5选自C2-C44亚烷基,更优选C2-C12亚烷基,甚至更优选C4-C12亚烷基,其中亚烷基基团任选被一个或多个,优选1-5个,氧原子或氮原子间断。
亚烷基基团可以是线性、环状或支化的。优选地,亚烷基基团是线性的。
化合物B’的分子量优选为约56-约600g/mol,更优选分子量为约90-约210g/mol,最优选分子量为约100-约180g/mol。
优选地,化合物B’是二醇,更优选线性C2-C20烷基α,ω-二醇,其中亚烷基基团任选被一个或多个,优选1-5个,氧原子间断。甚至更优选化合物B’选自二甘醇、三甘醇和1,6-己二醇。最优选地,化合物B’是1,6-己二醇。
方法
本发明的超分子可生物降解聚合物的制备方法可以通过本领域已知的任意方法进行,例如在溶液中或者在本体(bulk)中使用反应性挤出进行。所述方法优选在约10℃-约140℃,更优选在约20℃-约120℃,最优选在约40℃-约90℃的温度下进行。
超分子可生物降解聚合物的制备方法可以在催化剂的存在下进行。合适的催化剂的实例在本领域为已知并且它们促进异氰酸酯与羟基之间的反应。优选的催化剂包括叔胺和含金属的催化剂。优选的叔胺有1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷(DABCO)和1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)。优选的含金属的催化剂有锡(IV)化合物和锆(IV)化合物,优选选自辛酸锡(II)、月桂酸二丁基锡(IV)和乙酰乙酸锆(IV)。最优选地,催化剂是辛酸锡(II)。基于反应物的总量,催化剂的量通常小于约1重量%,优选小于约0.2重量%,最优选小于约0.03重量%。
在本发明的优选实施方式中,在非反应性有机溶剂的存在下进行所述方法,其中基于反应混合物的总重量,优选非反应性有机溶剂的量是至少约20重量%,更优选至少约40重量%,甚至更优选至少约60重量%,最优选至少约70重量%。也优选反应混合物不含任何无机溶剂例如水。非反应性溶剂优选选自非质子极性有机溶剂,优选四氢呋喃、二噁烷、N-甲基吡咯烷酮、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二甲亚砜、碳酸亚丙酯、碳酸亚乙酯、乙酸2-甲氧基-乙酯。最优选地,非反应性溶剂是二甲亚砜或碳酸丙烯酯。
超分子可生物降解聚合物可以原样分离,或者可以在非溶剂中沉积之后作为粉末分离,切成丸粒,纺成纤维,挤出成薄膜,直接溶解在选出的介质中,或者转变或配制成所需的任意形式。
优选地,超分子可生物降解聚合物经熔融和熔融纺制,用熔融沉积模制挤出,用另外的3D打印技术(如激光烧结)处理,或者在挥发性有机溶剂中溶解并经电纺,以便获得组织工程用的支架。所述支架可以包括纺织或无纺纤维。最优选地,将超分子可生物降解聚合物由溶液电纺成包含无纺纤维的组织工程用支架。
应用
本发明的超分子可生物降解聚合物优选适用于制备生物医学制品,特别是医学植入物;用于组织工程的支架,其中在基底上生长人或动物组织;用于心血管的支架,例如人工心脏瓣膜或人造血管(vascular grafts)、或韧带重构,但不限于此(它们也可以是各种用于其它器官/装备/对象的支架)。
实施例
下面的实施例进一步描述本发明的优选实施方式。当没有特定提及时,化学物质都是得自Aldrich。
实施例1:UPy-单体A的制备
在三乙胺(5.2mL)的存在下,使2-乙酰基丁内酯(2.38g,19mmol)和碳酸酯胍(3.3g,37mmol)在无水乙醇(20mL)中回流。溶液变黄且浑浊。过夜加热回流之后,将固体过滤,用乙醇洗涤,并悬浮于水中。用HCl溶液调整pH至6-7的值,并将混合物搅拌一段时间。过滤,用水和乙醇冲洗残余物,然后将固体干燥,得到纯UPy-单体A。1H NMR(400MHz、DMSO-D):δ11.2(1H)、6.6(2H)、4.5(1H)、3.4(2H)、2.5(2H)、2.1(3H)。FT-IR(纯):v(cm-1)3333、3073、2871、1639、1609、1541、1487、1393、1233、1051、915、853、789、716。
实施例2:UPy-单体B的制备
将UPy-单体A(1g,5.9mmol)悬浮于1,6-己基二异氰酸酯(12mL,75mmol)和吡啶(1mL)中并在90℃搅拌。产生澄清溶液,然后形成一些凝胶颗粒(不想要的)。将溶液冷却并用一些铁铝酸四钙石(celite)过滤。滤液滴入戊烷中得到白色沉淀。在戊烷中再次搅拌该沉淀,除去最后的痕量的1,6-己基二异氰酸酯。过滤分离,然后干燥,得到纯的二异氰酸酯。1H NMR(400MHz、CDCl3):δ13.1(1H)、11.9(1H)、10.2(1H)、4.8-4.6(1H)、4.2(2H)、3.3(6H)、3.1(2H)、2.7(2H)、2.3(3H)、1.7-1.2(16H)。FT-IR(纯):v(cm-1)3314、2936、2263、1688、1662、1640、1590、1535、1444、1257、1140、1025、780、742。
实施例3:聚合物1的制备
将分子量为1250Da的远螯的羟基封端的聚己内酯(20.4g,16.3mmol,经真空干燥的)、UPy-单体B(8.24g,16.3mmol)、六亚甲基二异氰酸酯(5.48g,32.6mmol)和一滴二辛酸锡溶解在无水DMSO(60mL)中并在80℃搅拌。第二天,将1,6-己二醇(3.85g,32.6mmol,经真空干燥的)加入到反应混合物中,然后在80℃再搅拌2小时。将反应混合物冷却至25℃,并通过添加另外的DMSO降低其粘度,以便使混合物在水中沉淀。以白色弹性固体的形式收集聚合物,再次溶解在氯仿/甲醇(7/3 体积/体积)中并在过量甲醇中再次沉淀。在50℃真空干燥之后,得到透明的弹性固体。SEC(THF,PS-标准):Mn=14.6kDa,D=1.8。
实施例4:聚合物2的制备
在一滴二辛酸锡的存在下,将分子量为2000Da的远螯的羟基封端的聚己内酯(40.8g,20.4mmol,经真空干燥的)和六亚甲基二异氰酸酯(13.7g,81.6mmol)在80℃一起搅拌2小时。然后向该反应混合物加入溶解在无水DMSO(120mL)中的UPy-单体A(3.45g,20.4mmol)并在80℃搅拌过夜。第二天,将1,6-己二醇(4.81g,40.8mmol,经真空干燥的)加入到反应混合物中,然后在80℃再搅拌2小时。将反应混合物冷却至25℃,并通过添加另外的DMSO降低其粘度,以便使混合物在水中沉淀。以白色弹性固体的形式收集聚合物,再次溶解在氯仿/甲醇(7/3 体积/体积)中并在过量甲醇中再次沉淀。在50℃真空干燥之后,得到透明的弹性固体。SEC(THF,PS-标准):Mn=26kD,D=1.4。
实施例5:聚合物3的制备
在一滴二辛酸锡的存在下,将分子量为2000Da的远螯的羟基封端的聚己内酯(40.0g,20mmol,经真空干燥的)和六亚甲基二异氰酸酯(16.5g,98mmol)在80℃一起搅拌2小时。然后向该反应混合物加入溶解在无水DMSO(120mL)中的UPy-单体A(3.38g,20mmol)并在80℃搅拌过夜。第二天,将1,6-己二醇(7.08g,60mmol,经真空干燥的)加入到反应混合物中,然后在80℃再搅拌2小时。将反应混合物冷却至25℃,并通过添加另外的DMSO降低其粘度,以便使混合物在水中沉淀。以白色弹性固体的形式收集聚合物,再次溶解在氯仿/甲醇(7/3 体积/体积)中并在过量甲醇中再次沉淀。在50℃真空干燥之后,得到透明的弹性固体。SEC(THF,PS-标准):Mn=21kDa,D=1.5。
实施例6:聚合物4的制备
在80℃,将分子量为800Da的远螯的羟基封端的聚己内酯(40.0g,50mmol,经真空干燥的)、1,6-己二醇(11.7g,99mmol)和UPy-单体A(8.36g,49mmol)溶解在无水DMSO(120mL)中。在搅拌下向该混合物中加入六亚甲基二异氰酸酯(32.6g,19mmol),然后加入一滴二辛酸锡。在80℃将该反应混合物搅拌过夜。第二天,将将反应混合物冷却至25℃,并通过添加另外的DMSO降低其粘度,以便使混合物在水中沉淀。以白色弹性固体的形式收集聚合物,再次溶解在氯仿/甲醇(7/3 体积/体积)中并在过量甲醇中再次沉淀。在50℃真空干燥之后,得到透明的弹性固体。SEC(THF,PS-标准):Mn=16kDa,D=1.4。
实施例7:聚合物5的制备
将分子量为3kDa的远螯的羟基封端的聚(乙二醇)(20克,6.67mmol)在120℃真空干燥2小时。然后,将UPy-单体A(1.13克,6.67mmol)、己烷二异氰酸酯(4.13克,24.6mmol)、50mL二甲基甲酰胺和一滴二月桂酸二丁基锡加入到聚合物中。在90℃搅拌反应混合物。1小时之后,加入1,6-己二醇(1.56克,13.3mmol)。在90℃将反应混合物搅拌8小时。然后,用50mL的甲醇稀释反应混合物,并将其倒入500mL的乙醚中。将沉淀的聚合物溶解在70mL氯仿和70mL甲醇中,并将其倒入500mL乙醚中。将沉淀的聚合物真空干燥,获得白色固体。SEC(DMF/LiBr,PS-标准):Mn=27kDa,D=3.0。
实施例8:聚合物6的制备
在120℃,将分子量为10kDa的远螯的羟基封端的聚(乙二醇)(20克,2mmol)真空干燥2小时。然后,将UPy-单体A(0.34克,2mmol)、己烷二异氰酸酯(1.24克,7.38mmol)、50mL二甲基甲酰胺和一滴二月桂酸二丁基锡加入到聚合物中。在90℃搅拌反应混合物。1小时之后,加入1,6-己二醇(0.47克,4mmol)。在90℃将反应混合物搅拌8小时。然后,用50mL的甲醇稀释反应混合物,并将其倒入500mL的乙醚中。将沉淀的聚合物溶解在70mL氯仿和70mL甲醇中,并将其倒入500mL乙醚中。将沉淀的聚合物真空干燥,获得白色固体。SEC(DMF/LiBr,PS-标准):Mn=55kDa、D=1.9。
对比例1:聚合物C1的制备
在60℃,将分子量为2000Da的远螯的羟基封端的聚己内酯(73.0g,37mmol,经真空干燥的)与UPy-单体A(5.29g,31mmol)一起搅拌。在搅拌下向该混合物中加入异佛尔酮二异氰酸酯(16.2g,73mmol)和二月桂酸二丁基锡(15mg),然后在80℃搅拌反应混合物8小时,然后在120℃搅拌1.5小时。然后将反应混合物放入150℃的炉中并持续1小时,然后冷却至25℃,并将聚合物在乙醇中浸泡过夜。在50℃真空干燥聚合物,得到坚硬的不透明材料。SEC(THF,PS-标准):Mn=14.6kDa,D=1.8。
对比例2:聚合物C2的制备
将分子量为2100Da的远螯的羟基封端的聚己内酯(25.0g,12mmol,经真空干燥的)溶解在无水氯仿(750mL)中,然后加入2(6-异氰酸基己基氨基羰基氨基)-6-甲基-4[1H]嘧啶酮(2(6-isocyanatohexylaminocarbonylamino)-6-methyl-4[1H]pyrimidinone,8.8g,30mmol,按照Folmer等,Adv.Mater.12,874,2012获得)。加入一滴二月桂酸二丁基锡之后,将溶液回流16小时。然后加入5g二氧化硅硅藻土60(kieselgel 60),并将混合物再回流8小时。用氯仿稀释混合物之后,使用hyflo过滤除去二氧化硅。在减压下浓缩溶液。在己烷中,将材料从氯仿沉淀,并过滤。在真空下干燥所得材料24小时,得到白色蓬松材料。SEC(THF,PS-标准):Mn=1.7kDa,D=1.3。
对比例3:聚合物C3的制备
对比例3与实施例4类似,其中使用异佛尔酮二异氰酸酯(IPDI)替换六亚甲基二异氰酸酯(HDI)。
在80℃,将分子量为808Da的远螯的羟基封端的聚己内酯(10.0g,12.4mmol)、1,6-己二醇(2.92g,24.8mmol)和UPy-单体A(2.09g,12.4mmol)溶解在无水DMSO(10mL)。在搅拌下向该混合物中加入异佛尔酮二异氰酸酯(11.34g,51mmol),然后加入2滴辛酸锡。在80℃将该反应混合物搅拌过夜。第二天,通过加入另外的DMSO来使反应混合物的粘度降低,以便在水中沉淀混合物。以白色弹性固体的形式收集聚合物,再次溶解在氯仿/甲醇(7/3 体积/体积)中并在过量甲醇中再次沉淀。在真空中干燥沉淀的聚合物,获得透明的坚硬固体。SEC(DMF、PEG-标准):14kDa,D=1.9。
对比例4:聚合物C4的制备
对比例4与实施例4类似,其中用亚甲基二环己烷4,4’-二异氰酸酯(HMDI)替换六亚甲基二异氰酸酯(HDI)。
在80℃,将分子量为808Da的远螯的羟基封端的聚己内酯(10.0g,12.4mmol)、1,6-己二醇(2.92g,24.8mmol)和UPy-单体A(2.09g,12.4mmol)溶解在无水DMSO(10mL)。在搅拌下向该混合物中加入亚甲基二环己烷4,4’-二异氰酸酯(HMDI)(13.38g,51mmol),然后加入2滴辛酸锡。在80℃将该反应混合物搅拌过夜。第二天,通过加入另外的DMSO来使反应混合物的粘度降低,以便在水中沉淀混合物。以白色弹性固体的形式收集聚合物,再次溶解在氯仿/甲醇(7/3 体积/体积)中并在过量甲醇中再次沉淀。在真空中干燥沉淀的聚合物,获得透明的坚硬固体。SEC(DMF、PEG-标准):13kDa,D=1.9。
实施例9:热和机械性能
下表显示了与现有技术相比,本发明的聚合物具有更优异的热和机械性能。
表1:实施例的聚合物在高于40℃的热跃迁
聚合物编号 | T<sub>g</sub>(℃) | T<sub>m1</sub>(℃) | T<sub>m2</sub>(℃) |
1 | - | 50 | 93 |
2 | - | 53 | 116 |
3 | - | 59 | 126 |
4 | 52 | 111 | - |
C1 | - | 47 | - |
C2 | - | 43 | 60 |
C3 | - | - | - |
C4 | 62 | - | - |
使用差示扫描量热法(DSC),以20℃/分钟的加热速率和-80℃至160℃的加热范围获得热数据。数据基于第一次加热运行。
表2:实施例的聚合物的机械数据
按照ASTM D1708-96说明,在由溶剂流延膜切割的狗骨上,在空气中,于室温下,以20mm/分钟的伸长速率并且用0.02N的预载荷进行拉伸测试。
表3:实施例的聚合物在溶液中的动力学粘度
聚合物编号 | 粘度(Pa.s) |
3 | 0.84 |
4 | 4.04 |
C1 | 0.16 |
C2 | 0.05 |
C3 | 6.8 |
C4 | 34.7 |
在以9重量%/体积溶解在氯仿/甲醇混合物(10/1 体积/体积)中的聚合物上,于25℃,用装配有FL1000浸泡转子(spindle)的Haake粘度计550进行粘度测试。
加工可生物再吸收的超分子材料的实施例
实施例10-熔融纺制
通过在旋转鼓上收集熔融挤出的聚合物,对实施例4的聚合物2进行熔融纺制。这样形成长纤维,所述长纤维能够进一步加工成垫或其它纺织结构,这些垫或其它纺织结构可用作组织工程用的支架。挤出是在140℃和90rpm下,用装配有共旋转螺杆和0.2mm模头的Haake Minilab挤出机进行的。
实施例11-电纺
以10重量%的浓度将实施例5的聚合物3溶解在氯仿/乙醇(95/5)中。所得溶液的粘度足够高,从而能够以所需纤维厚度将溶液稳定地电纺。所得无纺物还可用作组织工程用的支架材料。电纺是在18kV、0.05mL/分钟和15cm的间距下进行的。
Claims (21)
2.如权利要求1所述的超分子可生物降解聚合物,所述超分子可生物降解聚合物可以通过制备超分子可生物降解聚合物的方法获得,其中:
在第一步中,使独立地选自式(7)、(8)、(9)和(10)或它们的组合的化合物F’与式OCN-R6-NCO的二异氰酸酯化合物C’和式FG-P-FG的聚合物A’反应,以便形成预聚物P1和官能化组分F’;
其中,在第二步中,使预聚物P1和官能化组分F’与分子量为56-210g/mol的式FG-R5-FG的化合物B’反应;
其中:
X是N或CR1;
R1独立地选自:
(a)氢;和
(b)C1-C20烷基;
R2选自C1-C20亚烷基;
FG是独立地选自OH和N(R1)H的官能团;
P是Mn为250-50,000的高分子基团;
R5选自线性C2-C12亚烷基基团;和
R6选自线性C2-C16亚烷基基团。
3.如权利要求1所述的超分子可生物降解聚合物,其中所述超分子可生物降解聚合物的数均分子量Mn为1,200-1,000,000。
4.如权利要求1所述的超分子可生物降解聚合物,其中A’、B’、C’和F’以1:1:3:1至1:6:8:1的摩尔比反应,其中C’的摩尔量总是等于A’、B’和F’加起来的总摩尔量的0.8-1.2倍。
5.如权利要求2所述的超分子可生物降解聚合物,其中在第一步中,A’、C’和F’以1:4:1至1:8:1的摩尔比反应,以便形成预聚物P1和官能化组分F’。
6.如权利要求1所述的超分子可生物降解聚合物,其中FG是OH。
7.如权利要求2所述的超分子可生物降解聚合物,其中在第一步中,A’、C’和F’以1:4:1至1:8:1的摩尔比反应,以便形成预聚物P1和官能化组分F’,并且其中预聚物P1、官能化组分F’和组分B’以1:1:1至1:1:6的摩尔比反应。
8.如权利要求1所述的超分子可生物降解聚合物,其中OCN-R6-NCO是1,6-己烷二异氰酸酯。
9.如权利要求1所述的超分子可生物降解聚合物,其中聚合物A’选自羟基封端的聚酯、羟基封端的共聚酯、羟基封端的聚碳酸酯、羟基封端的共聚碳酸酯、羟基封端的聚醚和羟基封端的共聚醚。
10.如权利要求1所述的超分子可生物降解聚合物,其中聚合物A’是羟基封端的聚(ε-己内酯)。
11.如权利要求1所述的超分子可生物降解聚合物,其中聚合物A’是羟基封端的聚乙二醇。
12.如权利要求1所述的超分子可生物降解聚合物,其中FG-R5-FG是1,6-己二醇。
13.如权利要求1所述的超分子可生物降解聚合物,其中化合物F’具有式(7)的结构。
14.如权利要求1所述的超分子可生物降解聚合物,其中在非反应性有机溶剂的存在下进行用于获得所述超分子可生物降解聚合物的方法。
15.如权利要求1所述的超分子可生物降解聚合物,其中在非反应性有机溶剂的存在下进行用于获得所述超分子可生物降解聚合物的方法,并且其中基于反应混合物的总重量,所述非反应性有机溶剂的量是至少20重量%。
17.生物医学制品,其包括如权利要求1所述的超分子可生物降解聚合物。
18.生物医学制品,其包括如权利要求16所述的超分子可生物降解聚合物。
19.如权利要求17所述的生物医学制品,其中所述生物医学制品选自医学植入物和支架。
20.如权利要求19所述的生物医学制品,其中所述支架选自用于组织工程的支架和用于心血管的支架。
21.如权利要求20所述的生物医学制品,其中所述支架是人工心脏瓣膜或人造血管。
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