ES2940185T3 - Procedimiento para la preparación de exo-N-(3-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)carbamato de terc-butilo - Google Patents

Procedimiento para la preparación de exo-N-(3-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)carbamato de terc-butilo Download PDF

Info

Publication number
ES2940185T3
ES2940185T3 ES19835672T ES19835672T ES2940185T3 ES 2940185 T3 ES2940185 T3 ES 2940185T3 ES 19835672 T ES19835672 T ES 19835672T ES 19835672 T ES19835672 T ES 19835672T ES 2940185 T3 ES2940185 T3 ES 2940185T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
acid
compound
mandelic
formation
solvent
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES19835672T
Other languages
English (en)
Inventor
Weichun Chen
Guocai Zhang
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
F Hoffmann La Roche AG
Original Assignee
F Hoffmann La Roche AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by F Hoffmann La Roche AG filed Critical F Hoffmann La Roche AG
Application granted granted Critical
Publication of ES2940185T3 publication Critical patent/ES2940185T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
    • C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D221/22—Bridged ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/439—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom the ring forming part of a bridged ring system, e.g. quinuclidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B57/00—Separation of optically-active compounds

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

La presente invención se refiere a un proceso para la preparación de un compuesto (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, que es útil como intermediario clave para la síntesis de compuestos para la profilaxis y el tratamiento de una enfermedad asociada con el depósito de β-amiloide en el cerebro, en particular la enfermedad de Alzheimer, y otras enfermedades tales como angiopatía amiloide cerebral, hemorragia cerebral hereditaria con amiloidosis, tipo holandés (HCHWA-D), demencia multiinfarto, demencia pugilística y síndrome de Down. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Procedimiento para la preparación de exo-N-(3-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)carbamato de ferc-butilo
La presente invención se refiere a un procedimiento para la preparación de un compuesto (I),
Figure imgf000002_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que es útil como intermedio clave para la síntesis de compuestos para la profilaxis y tratamiento de una enfermedad asociada con el depósito de p-amiloide en el cerebro, en particular la enfermedad de Alzheimer y otras enfermedades tales como angiopatía amiloide cerebral, hemorragia cerebral hereditaria con amiloidosis tipo holandés (HCHWA-D), demencia por multiinfartos, demencia pugilística y síndrome de Down.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
El enfoque sintético del compuesto (I) se divulgó en las patentes WO2018118838 y WO2005021536, sin embargo, los procedimientos actuales no son adecuados para la producción a gran escala debido a los siguientes problemas: (a) se necesita purificación en columna con procedimiento de tratamiento tedioso para tres de los intermedios, tales como: 3-bencil-3-azabiciclo[3.2.1]octan-8-ona-oxima; 3-bencil-3-azabiciclo[3.2.1]octan-8-amina; N-(3-bencil-3-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)carbamato de ferc-butilo;
(b) es necesaria la separación quiral por HPLC o SFC, que da lugar a una gran cantidad de coste;
(c) no hay informes disponibles sobre retirar el exceso de Boc2O en la etapa d) que da lugar al subproducto principal en la etapa e). Los documentos EP3 023 416A1 y US2006014957 se refieren a procedimientos de resolución racémica de compuestos amino con puente por medio de la formación de una sal de ácido quiral.
En base a los problemas anteriores, un objetivo de la presente invención es, por lo tanto, encontrar un enfoque sintético eficaz que pueda abordar todos los problemas anteriores y aplicarse en una escala técnica.
Otro aspecto de la presente invención se refiere a un procedimiento novedoso para la preparación de un compuesto (V) y/o compuesto (Va):
Figure imgf000002_0002
en el que el ácido se selecciona de ácido D-glutámico, ácido (R)-(-)-mandélico, ácido 1-hidroxi-2-naftoico, ácido cítrico, ácido 4-aminosalicílico, ácido L-tartárico, ácido hipúrico, ácido malónico, ácido glutárico, ácido oxálico, ácido fumárico, ácido succínico, ácido 4-aminobenzoico, ácido 2,5-dihidroxibenzoico, ácido L-málico, ácido salicílico, ácido maleico, ácido (1S,3R)-(-)-alcanfórico, ácido pamoico, ácido múcico, ácido palmítico, ácido oleico y ácido lactobiónico; en particular el ácido es ácido (R)-(-)-mandélico.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN
DEFINICIONES
El término "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a sales de adición de ácido o sales de adición de base convencionales que retienen la eficacia biológica y propiedades de los compuestos de fórmula I y se forman a partir de ácidos orgánicos o inorgánicos o bases orgánicas o inorgánicas no tóxicos adecuados. Las sales de adición de ácido incluyen, por ejemplo, las derivadas de ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido yodhídrico, ácido sulfúrico, ácido sulfámico, ácido fosfórico y ácido nítrico, y las derivadas de ácidos orgánicos tales como ácido p-toluenosulfónico, ácido salicílico, ácido metanosulfónico, ácido oxálico, ácido succínico, ácido cítrico, ácido málico, ácido láctico o ácido fumárico. Las sales de adición de base incluyen las derivadas de hidróxidos de amonio, potasio, sodio y amonio cuaternario, tales como, por ejemplo, hidróxido de tetrametilamonio. La modificación química de un compuesto farmacéutico en una sal es una técnica bien conocida para los químicos farmacéuticos para obtener una mejora en la estabilidad física y química, higroscopicidad, fluidez y solubilidad de los compuestos. Se describe, por ejemplo, en Bastin R.J., et al., Organic Process Research & Development 2000, 4, 427-435; o en Ansel, H., et al., en: Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, 6.a ed. (1995), pp. 196 y 1456-1457.
ABREVIATURA IFA Ingrediente farmacéutico activo
DBU 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno
DCM Diclorometano
DIPEA N,N-diisopropiletilamina
DMF Dimetilformamida
eq. Equivalente
EtOAc o EA Acetato de etilo
IPA Isopropanol
IPAc Acetato de isopropilo
2-MeTHF 2-metiltetrahid rofu rano
MTBE Éter metil-terc-butílico
NMM N-metilmorfolina
NMP N-metil-2-pirrolidona
Pd/C Paladio sobre carbono
Pd(OH)/C Hidróxido de paladio sobre carbono
Raney-Ni Níquel Raney
TEA Trietilamina
TFA Ácido trifluoroacético
v/v Proporción en volumen
% en peso Porcentaje en peso
La presente invención proporciona un procedimiento para preparar los compuestos de fórmula (I) como se explica en el esquema 1.
Esquema 1
Figure imgf000004_0001
La síntesis comprende las siguientes etapas:
etapa a) la formación de imina del compuesto (III),
Figure imgf000004_0002
por medio de la reacción del compuesto
Figure imgf000004_0003
clorhidrato de hidroxilamina;
etapa b) la formación del compuesto (VI),
Figure imgf000004_0004
Figure imgf000004_0005
del compuesto (VI) y un ácido; en el que el ácido se selecciona de ácido
D-glutámico, ácido (R)-(-)-mandélico, ácido 1-hidroxi-2-naftoico, ácido cítrico, ácido 4-aminosalicílico, ácido L-tartárico, ácido hipúrico, ácido malónico, ácido glutárico, ácido oxálico, ácido fumárico, ácido succínico, ácido 4-aminobenzoico, ácido 2,5-dihidroxibenzoico, ácido L-málico, ácido salicílico, ácido maleico, ácido (1S,3R)-(-)-alcanfórico, ácido pamoico, ácido múcico, ácido palmítico, ácido oleico y ácido lactobiónico; en particular el ácido es ácido (R)-(-)-mandélico;
etapa d) la formación del compuesto (VI),
Figure imgf000005_0005
etapa e) la formación del compuesto (I),
Figure imgf000005_0001
por medio de la reacción de desprotección del compuesto (VI).
Una descripción detallada de la presente invención de las etapas del procedimiento es como sigue:
etapa a) la formación de imina del compuesto (III),
Figure imgf000005_0002
por medio de la reacción del compuesto
Figure imgf000005_0003
clorhidrato de hidroxilamina.
El compuesto de fórmula (III) se sintetiza en presencia de un disolvente adecuado con una base adecuada. El disolvente adecuado se selecciona de MeOH y EtOH; en particular el disolvente es EtOH.
La base adecuada se selecciona de KOAc y NaOAc; en particular la base adecuada es NaOAc.
El intercambio de disolvente a EtOH después de la extracción es crítico para todo el procedimiento en términos de fabricación a escala técnica. La concentración para retirar EA directamente dio un rendimiento aceptable, pero este procedimiento no es adecuado para la fabricación a gran escala debido a problemas de seguridad. En la presente invención, el disolvente se intercambió por EtOH, que se puede controlar para la fabricación a gran escala.
Etapa b) la formación del compuesto (IV),
Figure imgf000005_0004
por medio de la reacción de reducción del compuesto (III).
El compuesto (IV) se sintetiza en un disolvente adecuado con un reactivo reductor adecuado.
El disolvente adecuado se selecciona de MeOH, EtOH e IPA; en particular el disolvente es EtOH.
El reactivo reductor adecuado se selecciona de Na, Pd/C y Raney-Ni; en particular el reactivo reductor es Raney-Ni.
La reacción se realiza a 0 °C - 70 °C, en particular a 20 °C - 30 °C.
La temperatura es crítica para todo el procedimiento en términos de selectividad endo/exo. En la presente invención, las etapas a) y b) son telescópicas sin aislamiento sólido. La mayor temperatura (>50 °C) y la menor temperatura (<5 °C) durante la reacción de reducción dieron como resultado una proporción baja del producto exo deseado. El sistema de temperatura diseñado en la etapa b) de la presente invención da el mayor rendimiento y un buen efecto de purga para impurezas.
Se llevaron a cabo una serie de estudios para demostrar el impacto de la temperatura de reacción, que demostraron que 20-30 °C es la mejor condición para la reacción de reducción:
Figure imgf000006_0001
III IVa IVb
Figure imgf000006_0004
Etapa c) la formación de sal del compuesto (V),
Figure imgf000006_0002
(V), del compuesto (VI) y un ácido; en el que el ácido se selecciona de ácido
D-glutámico, ácido (R)-(-)-mandélico, ácido 1-hidroxi-2-naftoico, ácido cítrico, ácido 4-aminosalicílico, ácido L-tartárico, ácido hipúrico, ácido malónico, ácido glutárico, ácido oxálico, ácido fumárico, ácido succínico, ácido 4-aminobenzoico, ácido 2,5-dihidroxibenzoico, ácido L-málico, ácido salicílico, ácido maleico, ácido (1S,3R)-(-)-alcanfórico, ácido pamoico, ácido múcico, ácido palmítico, ácido oleico y ácido lactobiónico; en particular el ácido es ácido (R)-(-)-mandélico.
El compuesto de fórmula (V) se sintetiza en presencia del ácido con una cantidad adecuada en un disolvente orgánico adecuado.
La cantidad de ácido (R)-(-)-mandélico usada en esta etapa es de 0,1-2,0 eq., en particular 0,6 eq.
El disolvente adecuado se selecciona de MeOH, EtOH, n-propanol, IPA, MeCN, acetona, THF y tolueno; en particular el disolvente es EtOH.
Etapa d) la formación del compuesto (VI),
Figure imgf000006_0003
El compuesto (VI) en esta etapa se sintetiza por medio de reacción de disociación en presencia de una base adecuada en un disolvente adecuado, seguido de protección con grupo Boc. El compuesto (VI) se purifica a través de recristalización que se realizó en un disolvente adecuado.
La base adecuada usada en la reacción de disociación se selecciona de Na2CO3, K2CO3, NaHCO3, KHCO3, NaOH y KOH; en particular la base es K2CO3.
El disolvente adecuado usado en la reacción de disociación se selecciona de IPAc, EtOAc, MTBE, tolueno, THF y 2-MeTHF; en particular el disolvente es THF.
La recristalización se realiza en un disolvente adecuado a 20 °C - 70 °C, en particular a 20 °C - 30 °C, durante 2-48 h, en particular durante 16 h; en la que el disolvente adecuado se selecciona de n-heptano, hexano y éter de petróleo; en particular, el disolvente es n-heptano.
La recristalización en n-heptano es crítica para todo el procedimiento para mejorar el rendimiento, retirar el exceso de Boc2O y evitar un subproducto di-boc después de la desprotección retirando el grupo bencilo en la etapa e). En la presente invención, la disociación y la protección con el grupo Boc son telescópicas sin aislamiento. El sistema de recristalización diseñado en esta etapa de la presente invención da alto rendimiento, buen efecto de purga para impurezas y evita la formación del principal subproducto
Figure imgf000007_0001
etapa e) después de la reacción de desprotección debido al exceso de
Boc2O que queda de la etapa d).
Etapa e) la formación del compuesto (I),
Figure imgf000007_0002
por medio de la reacción de desprotección del compuesto (VI).
El compuesto de fórmula (I) se desprotege y sintetiza en presencia de un disolvente adecuado con un reactivo reductor adecuado.
El disolvente adecuado se selecciona de MeOH y EtOH; en particular el disolvente es EtOH.
El reactivo reductor se selecciona de la hidrogenación con Pd/C y Pd(OH)/C; en particular el reactivo reductor es Pd(OH)/C.
La temperatura de reacción se realiza a 20 °C - 100 °C, en particular a 65 °C - 75 °C.
EJEMPLOS
La invención se entenderá más completamente por referencia a los siguientes ejemplos.
Ejemplo 1
3-bencil-3-azabiciclo[3.2.1]octan-8-ona-oxima (compuesto III)
Figure imgf000007_0003
A un reactor revestido de vidrio de 500 l bajo protección con N2 se le cargó EtOH (150,00 kg) y 3-bencil-3-azabiciclo[3.2.1]octan-8-ona (compuesto (II) de Xinlong Pharmaceutical, 27 kg, 125,41 mol, 1,00 eq.) a 15 °C ~25 °C. Después de agitarse durante 30 min, la mezcla de reacción se cargó con clorhidrato de hidroxilamina (15,7 kg, 225,93 mol, 1,80 eq.) y acetato de sodio (15,4 kg, 187,74 mol, 1,5 eq.) en porciones lentamente a la mezcla a 15 °C ~20 °C. La mezcla de reacción resultante se calentó hasta 40 °C ~50 °C y se agitó durante otras 20 horas, a continuación se concentró para retirar parte del disolvente hasta alrededor de 60 l~80 l. La solución de residuo se enfrió hasta 0 °C ~ 5 °C seguido de la adición de agua helada (108 kg) durante 20 min en el mismo intervalo de temperatura. A continuación se añadió NaHCO3 (32,4 kg) a la mezcla en porciones durante 2 horas a 0 °C ~ 20 °C. La mezcla de reacción resultante se agitó durante otra hora a 20 °C ~ 25 °C y a continuación se extrajo con EA (80 kg) 3 veces. La capa orgánica combinada se lavó con agua (54 kg) y solución acuosa de NaCl al 20 % en peso (40,5 kg), a continuación se filtró a través de una almohadilla de Na2SO4 (20 kg) y se concentró para retirar parte del disolvente a 40 l ~ 50 l. La mezcla se cargó con EtOH (108 kg), a continuación se concentró hasta 40 l ~ 50 l. Se añadió de nuevo EtOH (108 kg) al residuo y se concentró hasta 50 l ~ 60 l para dar un producto crudo, que se usó directamente en la siguiente etapa.
Ejemplo 2
3-bencil-3-azabiciclo[3.2.1]octan-8-amina (compuesto (IV))
Figure imgf000008_0001
A un reactor revestido de vidrio de 1000 l se le cargó EtOH (270 kg) y 3-bencil-3-azabiciclo[3.2.1]octan-8-onaoxima (compuesto (III), del ejemplo 1). La suspensión formada se desgasificó a vacío y se purgó con N2 tres veces, seguido de la adición de Raney-Ni (32 kg, 0,8 % en peso) a 15 °C ~ 25 °C. La suspensión resultante se desgasificó a vacío y se purgó con H2 hasta 0,5 MPa tres veces. La mezcla de reacción se calentó hasta 25 °C ~30 °C con agitación durante otras 14 horas en 0,2 MPa~0,3 MPa de H2, a continuación se filtró a través de una almohadilla de CMC (celulosa microcristalina) seguido de aclarado con EtOH (160 kg) para retirar el catalizador. El licor madre se concentró hasta aproximadamente 180 l para obtener los compuestos brutos (IV), lo que se usó para la siguiente etapa de reacción sin purificación adicional.
Ejemplo 3
exo-3-bencN-3-azabiciclo[3.2.1]octan-8-amma; (R)-(-)-ácido mandélico (compuesto (Va))
Figure imgf000008_0002
A un reactor revestido de vidrio de 300 l con solución de 3-bencil-3-azabiciclo[3.2.1]octan-8-amina del compuesto (IV) (180 l) se le cargó ácido (R)-(-)-mandélico (12 kg, 78,87 mol, 0,60 eq.) a 60 °C ~70 °C. Después de la adición, la mezcla de reacción se agitó a esta temperatura durante otras 3 horas, a continuación se enfrió hasta 20 °C ~ 25 °C durante 4 horas y se agitó durante otras 7 horas a la misma temperatura. El sólido se separó por medio de centrífuga y la torta húmeda se lavó con EtOH (10 kg) para dar el producto bruto, compuesto (Va) como una torta húmeda.
A un reactor revestido de vidrio de 300 l se le cargó la torta húmeda y EtOH (126 kg) a 15 °C-25 °C y se calentó hasta 80 °C ~85 °C con agitación durante 6 horas. La solución se enfrió hasta 20 °C ~ 30 °C durante 4 horas con agitación durante otras 16 horas a esta temperatura. El sólido se separó por medio de centrífuga y se lavó con EtOH (10 kg) y se secó en un horno de vacío (30 mmHg, 40 °C) durante 32 horas para dar el compuesto (Va) (16 kg, 34,6 % de rendimiento (3 etapas a partir del compuesto II), 99,65 % de pureza quiral).
Compuesto (Va): RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 = 7,37 - 7,12 (m, 11H), 4,51 (s, 1H), 2,99 (s, 1H), 2,60 (dd, J = 4,0, 10,7 Hz, 2H), 2,16 - 2,03 (m, 4H), 1,78 - 1,70 (m, 2H), 1,70 - 1,60 (m, 2H)
Ejemplo 4
exo-N-(3-bencM-3-azab¡c¡clo[3.2.1]octan-8-M)carbamato de ferc-butilo (compuesto (VI))
Figure imgf000009_0001
A un reactor revestido de vidrio de 100 l se le cargó sal de ácido 3-bencil-3-azabiciclo[3.2.1]octan-8-amina-(R)-(-)-mandélico (compuesto (V)), 7 kg, 19,0 mol, 1,00 eq.) en porciones a una solución en agua (32 kg) de K2CO3 (9,17 kg, 66,35 mol, 3,49 eq.) a 20 °C ~ 30 °C. La mezcla de reacción resultante se agitó a 20 °C~ 30 °C durante 0,5 horas y se diluyó con THF (35 kg) seguido de adición de Boc2O (4,97 kg, 22,77 mol, 1,2 eq) gota a gota a 20 °C~ 30 °C durante 1,5 horas. Después de agitarse durante otras 16 horas a 20 °C ~ 30 °C, la mezcla de reacción se extrajo con EtOAc (25 l) tres veces. La capa orgánica combinada se lavó con agua (10 kg) tres veces, se secó sobre Na2SO4 (3,00 kg) durante 0,5 horas y a continuación se concentró para retirar casi todo el EtOAc y dio 16 kg de sólido bruto. El residuo bruto se suspendió en n-heptano (10,00 l) y se calentó hasta 50 °C ~ 60 °C con agitación durante 3 horas. Después de enfriarse hasta 5 °C ~ 10 °C, la mezcla se agitó durante otras 5 horas y se filtró. El sólido recogido se aclaró con n-heptano (5 l) dos veces y se secó a vacío durante 20 horas a 45 °C ~ 50 °C para dar N-(3-bencil-3-azabiciclo[3.2.1]octano-8-il)carbamato de ferc-butilo (compuesto (VI), 5,60 kg, 1,26 mol, 93,5 % de rendimiento, 99,68 % de pureza) como un sólido blanquecino.
Compuesto (VI): RMN de 1H: (400 MHz, CDCla) 5 ppm: 7,22-7,32 (m, 5H), 4,43 (s, 1H), 3,49-3,54 (d, 1H), 2,66-2,71 (dd, 2H), 2,19-2,23 (d, 2H), 2,12 (s, 2H), 1,77-1,84 (dd, 2H), 1,64-1,72 (dd, 2H), 1,46 (s, 9H).
Ejemplo 5
exo-N-(3-azabiciclo[3.2.1]octan-8-M)carbamato de ferc-butilo (compuesto (I))
Figure imgf000009_0002
A un reactor de autoclave de 100 l se le cargó EtOH (35,00 l), Pd(OH)/C (350,00 g, 10 % en peso) y N-(3-bencil-3-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)carbamato de ferc-butilo (compuesto VI, 3,50 kg, 11,06 mol, 1,00 eq.) a 10 °C-20 °C. La suspensión resultante se desgasificó a vacío y se purgó con H2 tres veces, a continuación se calentó hasta 50 °C ~ 55 °C con agitación bajo H2 (0,3 Mpa ~ 0,4 Mpa) durante 16 horas. El mismo tamaño de lote se duplicó tres veces y se filtró a través de una almohadilla de CMC para retirar el catalizador después de combinarse. El filtrado se concentró por azeótropo con n-heptano (10,00 l) dos veces y a continuación se mezcló con n-heptano (10,00 l). La mezcla se calentó hasta 50 °C ~55 °C con agitación durante 16 horas y a continuación se enfrió hasta 20 °C ~30 °C para formar una suspensión. El sólido se recogió por filtración a vacío y se aclaró con n-heptano (5 l) dos veces.
La torta húmeda resultante se secó a vacío durante 20 horas a 45 °C ~ 50 °C para dar N-(3-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)carbamato de ferc-butilo (compuesto (I), 6,00 kg, 26,51 mol, 80 % de rendimiento, 99,38 % de pureza) como un sólido blanco.
Compuesto (I): RMN de 1H: (400 MHz, DMSO) 5 ppm: 6,49 (s, 1H), 3,284-3,293 (d,1H), 2,48-2,57 (m, 5H), 1,89 (s, 2H), 1,66-1,68 (m, 2H), 1,40-1,42 (d, 2H), 1,34 (s, 9H).

Claims (8)

REIVINDICACIONES
1. Procedimiento para la preparación de un compuesto (I),
Figure imgf000010_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
que consiste en las siguientes etapas:
etapa a) la formación de imina del compuesto (III),
Figure imgf000010_0002
etapa b) la formación del compuesto (VI),
Figure imgf000010_0003
etapa c) la formación de sal del compuesto (V),
Figure imgf000010_0004
(V), del compuesto (VI) y un ácido; en el que el ácido se selecciona de ácido D-glutámico, ácido (R)-(-)-mandélico, ácido 1-hidroxi-2-naftoico, ácido cítrico, ácido 4-aminosalicílico, ácido L-tartárico, ácido hipúrico, ácido malónico, ácido glutárico, ácido oxálico, ácido fumárico, ácido succínico, ácido 4-aminobenzoico, ácido 2,5-dihidroxibenzoico, ácido L-málico, ácido salicílico, ácido maleico, ácido (1S,3R)-(-)-alcanfórico, ácido pamoico, ácido múcico, ácido palmítico, ácido oleico y ácido lactobiónico; en particular el ácido es ácido (R)-(-)-mandélico;
etapa d) la formación del compuesto (VI),
Figure imgf000010_0005
etapa e) la formación del compuesto (I),
Figure imgf000011_0001
por medio de la reacción de desprotección del compuesto (VI).
2. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado por que la formación del compuesto (IV) en la etapa b) se realiza en presencia de un reactivo reductor a 0 °C - 70 °C, en el que el reactivo reductor se selecciona de Na, Pd/C y Raney-Ni; en particular, la reacción se realiza en presencia de Raney-Ni a 20 °C - 30 °C.
3. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, caracterizado por que la cantidad de ácido (R)-(-)-mandélico usada en la etapa c) es de 0,1-2,0 eq., en particular 0,6 eq.
4. Un procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado por que el compuesto (VI) sintetizado en la etapa d) se purifica a través de recristalización, que se realizó en un disolvente, en el que el disolvente se selecciona de n-heptano, hexano y éter de petróleo; en particular el disolvente es n-heptano.
5. Un procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado por que la reacción de reducción en la etapa d) se realiza a 20 °C - 100 °C, en particular a 65 °C - 75 °C.
6. Un procedimiento para la preparación de un compuesto (I),
Figure imgf000011_0002
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
que comprende la siguiente etapa:
etapa c) la formación de sal del compuesto (V),
Figure imgf000011_0003
(VI), y un ácido; en el
que el ácido se selecciona de ácido D-glutámico, ácido (R)-(-)-mandélico, ácido 1-hidroxi-2-naftoico, ácido cítrico, ácido 4-aminosalicílico, ácido L-tartárico, ácido hipúrico, ácido malónico, ácido glutárico, ácido oxálico, ácido fumárico, ácido succínico, ácido 4-aminobenzoico, ácido 2,5-dihidroxibenzoico, ácido L-málico, ácido salicílico, ácido maleico, ácido (1S,3R)-(-)-alcanfórico, ácido pamoico, ácido múcico, ácido palmítico, ácido oleico y ácido lactobiónico; en particular el ácido es ácido (R)-(-)-mandélico.
7. El compuesto que es el compuesto
Figure imgf000011_0004
que el ácido se selecciona de ácido D-glutámico, ácido (R)-(-)-mandélico, ácido 1-hidroxi-2-naftoico, ácido cítrico, ácido 4-aminosalicílico, ácido L-tartárico, ácido hipúrico, ácido malónico, ácido glutárico, ácido oxálico, ácido fumárico, ácido succínico, ácido 4-aminobenzoico, ácido 2,5-dihidroxibenzoico, ácido L-málico, ácido salicílico, ácido maleico, ácido (1S,3R)-(-)-alcanfórico, ácido pamoico, ácido múcico, ácido palmítico, ácido oleico y ácido lactobiónico.
8. El compuesto que es exo-3-bencil-3-azab¡c¡clo[3.2.1]octan-8-amina; (R)-(-)-ácido mandélico,
Figure imgf000012_0001
(compuesto (Va)).
ES19835672T 2018-12-27 2019-12-24 Procedimiento para la preparación de exo-N-(3-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)carbamato de terc-butilo Active ES2940185T3 (es)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN2018124296 2018-12-27
CN2019093185 2019-06-27
PCT/EP2019/087000 WO2020136188A1 (en) 2018-12-27 2019-12-24 Process for the preparation exo-tert-butyl n-(3-azabicyclo[3.2.1]octan-8-yl)carbamate

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2940185T3 true ES2940185T3 (es) 2023-05-04

Family

ID=69159752

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES19835672T Active ES2940185T3 (es) 2018-12-27 2019-12-24 Procedimiento para la preparación de exo-N-(3-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)carbamato de terc-butilo

Country Status (13)

Country Link
US (1) US20220073469A1 (es)
EP (1) EP3902779B1 (es)
JP (1) JP2022515610A (es)
KR (1) KR20210110309A (es)
CN (1) CN113165992B (es)
AU (1) AU2019412747A1 (es)
CA (1) CA3112418A1 (es)
ES (1) ES2940185T3 (es)
IL (1) IL283994B2 (es)
MX (1) MX2021006955A (es)
PL (1) PL3902779T3 (es)
TW (1) TWI843785B (es)
WO (1) WO2020136188A1 (es)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2022122864A1 (en) 2020-12-11 2022-06-16 F. Hoffmann-La Roche Ag Process for the preparation of (9s)-n-[3-(6-methylpyrimidin-4-yl)-3-azabicyclo[3.2.1]octan-8-yl]-9-(2,3,4-trifluorophenyl)-6,7,8,9-tetrahydro-5h-[1,2,4]triazolo[1,5-a]azepin-2-amine and its solid form

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP3829879B2 (ja) * 1994-05-18 2006-10-04 大正製薬株式会社 キノリンカルボン酸誘導体
US8630986B2 (en) * 2003-07-22 2014-01-14 Sap Ag Extending the functionality of enterprise services
HU227684B1 (en) 2003-08-29 2011-11-28 Sanofi Aventis Adamantane and azabicyclo-octane and nonane derivatives and their use as dpp-iv inhibitors
WO2006006071A1 (en) * 2004-07-07 2006-01-19 Pfizer Products Inc. Resolution of an aryl-fused azapolycyclic compound
US7928232B2 (en) * 2005-05-20 2011-04-19 Daiichi Sankyo Company, Limited Method for producing asymmetric tetrasubstituted carbon atom-containing compound
TW201139370A (en) * 2009-12-23 2011-11-16 Lundbeck & Co As H Processes for the manufacture of a pharmaceutically active agent
CN103570621B (zh) * 2013-05-17 2015-04-29 万邦德制药集团股份有限公司 一种（-）-石杉碱甲的制备
US20190322676A1 (en) 2016-12-20 2019-10-24 Biomarin Pharmaceutical Inc. Ceramide galactosyltransferase inhibitors for the treatment of disease

Also Published As

Publication number Publication date
KR20210110309A (ko) 2021-09-07
TWI843785B (zh) 2024-06-01
MX2021006955A (es) 2021-07-15
IL283994A (en) 2021-07-29
TW202039441A (zh) 2020-11-01
AU2019412747A1 (en) 2021-04-08
EP3902779B1 (en) 2023-01-18
IL283994B1 (en) 2024-01-01
US20220073469A1 (en) 2022-03-10
JP2022515610A (ja) 2022-02-21
CN113165992B (zh) 2024-08-06
PL3902779T3 (pl) 2023-05-15
IL283994B2 (en) 2024-05-01
EP3902779A1 (en) 2021-11-03
WO2020136188A1 (en) 2020-07-02
CA3112418A1 (en) 2020-07-02
CN113165992A (zh) 2021-07-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2667054T3 (es) Nuevas imidazoquinolinas sustituidas
KR20200057705A (ko) 리보시클립 및 그의 염의 제조를 위한 개선된 방법
EP3887374A2 (en) Solid state forms of lumateperone salts and processes for preparation of lumateperone and salts thereof
ES2940185T3 (es) Procedimiento para la preparación de exo-N-(3-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)carbamato de terc-butilo
KR102593509B1 (ko) 질소 머스타드 유도체의 제조 방법
ITPD20080106A1 (it) Metodo di preparazione di argatroban monoidrato
CA2891932A1 (en) Process for the preparation of (1s,4s,5s)-4-bromo-6-oxabicyclo[3.2.1] octan-7-one
KR101427221B1 (ko) 플루복사민 자유 염기의 정제방법 및 이를 이용한 고순도 플루복사민 말레이트의 제조방법
EP4065581B1 (en) Process for the preparation (9s)-2-bromo-9-(2,3,4-trifluorophenyl)-6,7,8,9-tetrahydro-5h-[1,2,4]triazolo[1,5-a]azepine
KR20150133433A (ko) 개선된 자보플록사신의 제조방법
CA3202551A1 (en) Process for the preparation 4-(3,5-difluorophenyl)-n-[3-(6-methylpyrimidin-4-yl)-3- azabicyclo[3.2.1]octan-8-yl]-6,7-dihydro-5h-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-2-amine
KR20160006548A (ko) 실로도신의 개선된 제조방법
WO2014155264A1 (en) Process for the preparation of lacosamide using novel intermediates
CN114685510A (zh) 一种托法替布中间体及其制备方法
NZ736564B2 (en) Process for preparation of nitrogen mustard derivatives