ES2938486T3 - Sal de mesilato de un compuesto de amino-lupano con actividad inhibidora de maduración del VIH - Google Patents

Sal de mesilato de un compuesto de amino-lupano con actividad inhibidora de maduración del VIH Download PDF

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Abstract

La presente invención se refiere a la sal mesilato (CH3SO2) del siguiente compuesto (I). (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Sal de mesilato de un compuesto de amino-lupano con actividad inhibidora de maduración del VIH
CAMPO DE LA INVENCIÓN
La presente invención se refiere a compuestos, a sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, a composiciones farmacéuticas y a métodos de uso de los mismos para (i) inhibir la replicación de VIH en un sujeto infectado con VIH, o (ii) tratar un sujeto infectado con VIH.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
La infección por el virus de la inmunodeficiencia humana tipo 1 (VIH-1) conduce a la contracción del síndrome de la inmunodeficiencia adquirida (SIDA). El número de casos de infección por VIH continúa aumentando y actualmente más de veinticinco millones de individuos a nivel mundial sufren de infección viral por VIH. Actualmente, la supresión a largo plazo de la replicación viral con fármacos antirretrovirales es la única opción para tratar la infección por VIH-1.
El precursor de poliproteína Gag del VIH (Pr55Gag), que se compone de cuatro dominios de proteína - matriz (MA), cápside (CA), nucleocápside (NC) y p6 - y dos péptidos espaciadores, SP1 y SP2, representa una nueva diana terapéutica. Aunque la escisión de la poliproteína Gag desempeña un papel central en la progresión de la producción de partículas virales infecciosas, hasta la fecha, ningún fármaco antirretroviral se ha aprobado para este mecanismo.
En la mayoría de los tipos celulares, el ensamblaje se produce en la membrana plasmática, y el dominio MA de Gag media en la unión de membrana. El ensamblaje se completa mediante la gemación de la partícula inmadura desde la célula. De manera concomitante con la liberación de partículas, la PR codificada de manera viral escinde Gag en los cuatro dominios de proteína maduros, MA, CA, NC y p6, y los dos péptidos espaciadores, SP1 y SP2. Gag-Pol también se escinde mediante PR, liberando las enzimas virales PR, RT y EN. El procesamiento proteolítico de Gag induce una redisposición morfológica dentro de la partícula, conocida como maduración. La maduración convierte la partícula inmadura, en forma de rosquilla, en el virión maduro, que contiene un núcleo cónico condensado compuesto de una envuelta de CA que rodea el genoma de ARN viral en un complejo con NC y las enzimas virales RT y EN. La maduración prepara el virus para la infección de una nueva célula y es absolutamente esencial para la infectividad de la partícula.
La patente estadounidense 9.527.882 da a conocer el compuesto representado más adelante, que es un inhibidor de la maturación de VIH y que tiene utilidad para el tratamiento de la infección por VIH. Este compuesto es: ácido (1R)-4-[(1 R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-{[2-(1,1-dioxido-4-tiomorfolinil)etil]amino}-5a,5b,8,8,11apentametil-1-(1-propen-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1 H-ciclopenta[a]crisen-9-il]-1-(fluorometil)-3-ciclohexeno-1-carboxilic y es el ejemplo 2b en la patente ‘882. Este compuesto puede denominarse en la presente solicitud “compuesto A”.
Figure imgf000002_0001
BREVE SUMARIO DE LA INVENCIÓN
Brevemente, en un aspecto, la presente invención proporciona una sal de mesilato del compuesto A:
Figure imgf000003_0001
En otro aspecto, la presente invención proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden una sal de mesilato del compuesto A.
En otro aspecto, la presente invención proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden la sal del compuesto A anterior para su uso en el tratamiento de una infección por VIH en un humano que comprende administrar una sal de mesilato del compuesto A a un paciente humano que lo necesite.
En otro aspecto, la presente invención proporciona una sal de mesilato del compuesto A para su uso en terapia. BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS
La figura 1 es una difracción de polvo de rayos X de una forma cristalina anhidra de la sal de mesilato del compuesto A.
La figura 2 es una colorimetría diferencial de barrido de una forma cristalina anhidra de la sal de mesilato del compuesto A.
La figura 3 es una imagen de microscopía de luz polarizada una forma cristalina anhidra de la sal de mesilato del compuesto A.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN
Preferiblemente, la sal de mesilato del compuesto A es cristalina.
Preferiblemente, la sal de mesilato del compuesto A es cristalina y anhidra. En una realización, la invención proporciona una forma cristalina anhidra de una sal de mesilato del compuesto A, caracterizada porque proporciona un patrón de XRPD sustancialmente según la figura 1. En otra realización, la invención proporciona una forma cristalina anhidra de la sal de mesilato del compuesto A, caracterizada porque proporciona un patrón de XRPD sustancialmente tal como se expone en la tabla 2
Tabla 2
Figure imgf000003_0002
En otra realización, la invención proporciona una forma cristalina anhidra de la sal de mesilato del compuesto A que está caracterizada por un patrón de XRPD que tiene los picos de difracción representativos, en °2©: 7,6±0,3, 9,5±0,3, 11,4±0,3, 11,7±0,3, 12,3±0,3 y 13,1+0,3.
En una realización, las composiciones farmacéuticas de esta invención comprenden además excipientes farmacéuticamente aceptables. En el método de esta invención, las vías de administración preferidas son oral y mediante inyección para la administración subcutánea. Por tanto, las composiciones farmacéuticas preferidas de esta invención serán adecuadas para preparar diversas formas de dosificación que incluyen comprimidos, cápsulas y formas adecuadas para inyección. Las formas de dosificación adecuadas contendrán entre 20 y 300 mg de compuesto A (basado en el peso de la base libre). Los comprimidos y las cápsulas particularmente preferidos serán aquellos adecuados para la dosificación una vez al día.
Los polvos adecuados para su incorporación a comprimidos o cápsulas pueden prepararse reduciendo una sal de la invención para dar un tamaño fino adecuado, por ejemplo, mediante micronización, y mezclando con un excipiente farmacéuticamente aceptable preparado de manera similar. Los excipientes farmacéuticamente aceptables incluyen, por ejemplo, deslizantes, diluyentes tales como celulosa microcristalina y manitol, disgregantes tales como glicolato de almidón sódico, aglutinantes tales como povidona, lubricantes tales como estearato de magnesio, y otros excipientes adecuados. En una realización, la composición farmacéutica es un comprimido. Los comprimidos pueden estar opcionalmente recubiertos con un recubrimiento de película a base de polímero.
Las sales de la presente invención pueden emplearse solas o en combinación con otros agentes farmacéuticamente activos útiles en la prevención o el tratamiento de la infección por VIH. Las sales de la presente invención y cualquier otro agente pueden administrarse juntos o por separado y, cuando se administran por separado, la administración puede producirse simultánea o secuencialmente, en cualquier orden. Las cantidades de la sal de la presente invención y el/los otro(s) agente(s) farmacéuticamente activo(s) y los tiempos relativos de administración se seleccionarán con el fin de conseguir el efecto terapéutico combinado deseado. La administración en combinación de una sal de la presente invención con otros agentes de tratamiento puede ser en combinación mediante la administración concomitante en: (1) una composición farmacéutica unitaria que incluye múltiples agentes; o (2) composiciones farmacéuticas independientes que incluyen cada una uno de los agentes. Alternativamente, la combinación puede administrarse por separado de manera secuencial, administrándose un agente de tratamiento en primer lugar y entonces el otro segundo o viceversa, y los diferentes agentes podrían administrarse en diferentes pautas si fuera apropiado. Tal administración secuencial puede ser cercana en el tiempo o remota en el tiempo. Las cantidades del compuesto de la invención, o sales del mismo, y del/de los otro(s) agente(s) farmacéuticamente activo(s) y los tiempos relativos de administración se seleccionarán con el fin de conseguir el efecto terapéutico combinado deseado.
Tales otros agentes incluyen, por ejemplo, inhibidores de la transcriptasa inversa de VIH de nucleósido, inhibidores de la transcriptasa inversa de VIH no de nucleósido, inhibidores de la proteasa de VIH, inhibidores de la fusión de VIH, inhibidores de la unión de VIH, inhibidores de CCR5, inhibidores de CXCR4, inhibidores de la gemación o maduración de VIH, e inhibidores de la integrasa de VIH. Otros agentes preferidos incluyen, por ejemplo, dolutegravir, bictegravir, lamivudina, fostemsavir, cabotegravir, maraviroc, rilpiverina, Reyataz, tenofovir, afenamida, EfDA, doravirina y Preziata. Otros agentes particularmente preferidos incluyen, por ejemplo, dolutegravir, bictegravir, EfDA, lamivudina, fostemsavir y cabotegravir.
EJEMPLOS
El compuesto A puede prepararse, por ejemplo, tal como se describe en el ejemplo 2b en la patente estadounidense 9.527.882.
Se adquirieron datos de difracción de polvo de rayos X (XRPD) en un difractómetro de polvo de rayos X Bruker D8 Advance. Las condiciones de adquisición eran: radiación: Cu Ka, voltaje del generador: 40 kV, corriente del generador: 40 mA, ángulo inicial: 2,0° 20, ángulo final: 40,0° 20, tamaño de la etapa: 0,02° 20, tiempo por etapa: 0,325 segundos. Las muestras se prepararon montando muestra sobre una placa de oblea de silicio (fondo cero), dando como resultado una capa delgada de polvo.
Se adquirieron datos de calorimetría diferencial de barrido (DSC) en un DSC TA Instruments Q20. Los parámetros del método eran: programa de calor: de 30°C a 300°C usando una tasa de calentamiento de 10°C por minuto, bajo un flujo de gas de nitrógeno.
Se obtuvo una imagen de microscopía de luz polarizada (PLM) usando luz polarizada con un microscopio Zeiss Axioplan 2.
Primera preparación de simiente de sal cristalina anhidra de mesilato del compuesto A
Se suspendió el compuesto A bruto en 50 equivalentes en volumen (“voleq.”) de acetato de etilo. Entonces se calentó la suspensión hasta 40°C para formar una disolución. Se añadió 1 equivalente molar de ácido metanosulfónico acuoso 3 molar a la disolución a temperatura ambiente. La disolución resultante se agitó al tiempo que se hacía oscilar la temperatura entre 40°C y 5°C durante tres días. Entonces se filtró la suspensión y se secó al aire durante 1 hora para dar una forma cristalina anhidra de la sal de mesilato del compuesto A. La forma cristalina única y novedosa de la sal de mesilato del compuesto A se confirmó mediante difracción de polvo de rayos X (“XRPD”) y colorimetría diferencial de barrido (“DSC”). Esta forma se designa como forma 1. Esta forma 1 de la sal de mesilato del compuesto A puede usarse como simientes en futuras preparaciones.
Preparación de sal cristalina anhidra de mesilato del compuesto A
Se suspendieron aproximadamente 20 mg de compuesto A bruto en aproximadamente 0,9 g de acetato de etilo (EtOAc). Entonces se calentó la suspensión hasta 40-50°C para formar una disolución. Se añadieron aproximadamente 9 ul de ácido metanosulfónico (MSA) acuoso 3 molar a la disolución a temperatura ambiente. La disolución resultante se agitó al tiempo que se hacía oscilar la temperatura entre 40°C y 5°C durante tres días. Entonces se filtró la suspensión y se secó al aire durante 1 hora para dar la forma cristalina anhidra 1 de la sal de mesilato del compuesto A. Esta forma 1 de la sal de mesilato del compuesto A puede usarse como simientes en futuras preparaciones. La forma cristalina única y novedosa de la sal de mesilato del compuesto A se confirmó mediante difracción de polvo de rayos X (“XRPD”) y colorimetría diferencial de barrido (“DSC”).
Preparación de la forma cristalina 1 de una sal de mesilato del compuesto A
Se suspendió 1 g de compuesto A bruto en 18,8 g de acetato de etilo:dimetilsulfóxido (39:1, p:p). Entonces se calentó la suspensión hasta 48-53°C y se mantuvo a esa temperatura hasta que se consiguió la completa disolución. Se realizó una filtración clarificante a otro recipiente y se enjuagó la disolución residual de dispositivos de transferencia con 0,8 g de acetato de etilo:dimetilsulfóxido (39:1, p:p). A continuación, se cargaron 0,22 g de disolución de ácido metanosulfónico (MSA)/EtOAc (MSA/EtOAc=0,18:4,5, p:p) al compuesto A disolución. La disolución resultante se sembró con 0,006 g de simientes hijas de la forma 1 de la sal de mesilato del compuesto A en 0,3 g de acetato de etilo. Se envejeció la suspensión durante 1 hora (h) y entonces se cargaron 3,7 g de disolución de ácido metanosulfónico (MSA)/EtOAc (0,18:4,5, p:p) a lo largo de un periodo de aproximadamente 5 h. Se enfrió la suspensión hasta 3-8°C a lo largo de 5 h y entonces se envejeció durante 8 h. Entonces se filtró a vacío la suspensión y posteriormente se lavó la torta tres veces con aproximadamente 4 g de acetato de etilo. Entonces se secó a vacío la torta a 20-30°C durante 6 h y entonces se secó adicionalmente a 48-52°C durante 30 h para dar la forma 1 de la sal de mesilato del compuesto A. La forma cristalina única y novedosa de la sal de mesilato del compuesto A se confirmó mediante difracción de polvo de rayos X (“XRPD”) y colorimetría diferencial de barrido (“DSC”).
Preparación de la forma cristalina 1 de una sal de mesilato del compuesto A
Se suspendió el compuesto A bruto en 21 voleq. De acetato de etilo:dimetilsulfóxido (“DMSO”) 98:2 v/v. Entonces se calentó la suspensión hasta 50°C y se mantuvo a esa temperatura hasta que se consiguió la completa disolución. Se realizó una filtración clarificante a otro recipiente y se transfirió la disolución residual con 1 voleq. De acetato de etilo. Se mantuvo la temperatura de la disolución a 50°C y entonces se cargó un 10% de equivalentes de peso (“peq.”) de una disolución de ácido que contenía 1,1 equivalentes molares de ácido metanosulfónico en 5 voleq. De acetato de etilo a la disolución del compuesto A. La disolución resultante se sembró con simientes hijas del 0,5% peq. De la forma 1 de la sal de mesilato del compuesto A en 0,5 voleq. De acetato de etilo. Se envejeció la suspensión durante 1 hora (“h”) y entonces se cargó la disolución de ácido restante a lo largo de un periodo de 6 h. Se enfrió la suspensión hasta 5°C a lo largo de 6 h y entonces se envejeció durante 8 h. Entonces se filtró a vacío la suspensión y posteriormente se lavó la torta con 3x5 voleq. De acetato de etilo. Entonces se secó a vacío la torta a 50°C durante 20 h para dar la forma 1 de la sal de mesilato del compuesto A.
Los equivalentes se basan en el ensayo de la base libre bruta.
El porcentaje en peso de base libre y ácido metanosulfónico se determinaron mediante cromatografía iónica y confirmó una razón molar 1/1 entre el ácido metanosulfónico y el compuesto A. La forma cristalina única y novedosa de la sal de mesilato del compuesto A se confirmó mediante difracción de polvo de rayos X (“XRPD”) y colorimetría diferencial de barrido (“DSC”). Véanse las figuras 1 y 2. La figura 2 muestra que la forma cristalina 1 de la sal de mesilato del compuesto A tiene un inicio de fusión a aproximadamente 242°C. La microscopía de luz polarizada indicó birrefringencia, lo que confirma la cristalinidad de los sólidos de la forma 1 de la sal de mesilato del compuesto A. Véase la figura 3.
Como con todos los compuestos y composiciones farmacéuticos, las propiedades químicas y físicas de las sales del compuesto A son importantes en su desarrollo comercial como agente terapéutico contra el VIH novedoso. Estas propiedades incluyen, pero no se limitan a: (1) propiedades de empaquetamiento tales como volumen molar, densidad e higroscopicidad, (2) propiedades termodinámicas tales como temperatura de fusión, presión de vapor y solubilidad, (3) propiedades cinéticas tales como tasa de disolución y estabilidad (incluyendo estabilidad a condiciones ambientales, especialmente a la humedad, y en condiciones de almacenamiento), (4) propiedades superficiales tales como área superficial, humectabilidad, tensión interfacial y forma, (5) propiedades mecánicas tales como dureza, resistencia a la tracción, compactibilidad, manejabilidad, flujo y mezclado; y (6) propiedades de filtración.
Hemos encontrado que la sal de mesilato del compuesto A, en particular, la forma cristalina 1, tiene ciertas ventajas con respecto a la base libre original y con respecto a la sal de Bis-HCl del compuesto A. La sal de Bis-HCl del compuesto A se da a conocer en la patente ‘882. La base libre original del compuesto A se eliminó como versión adecuada para el desarrollo en base a su escasa solubilidad en fluido intestinal simulado en estado en ayunas (“FaSSIF”) y fluido intestinal simulado en estado alimentado (“FeSSIF”). En comparación con la sal de bis-HCl del compuesto A, la forma 1 de la sal de mesilato del compuesto A tiene una mayor solubilidad tanto en FaSSIF como en FeSSIF. La solubilidad del compuesto original A, la sal de bis-HCl del compuesto A y la forma 1 de la sal de mesilato del compuesto A en diversos medios a temperatura ambiente en ambiente controlado se resume a continuación en la tabla 1.
Tabla 1
Figure imgf000006_0001
Además, en comparación con la sal de bis-HCl del compuesto A, la forma 1 de la sal de mesilato del compuesto A tiene menor higroscopicidad sin un cambio de forma significativo tras la sorción/adsorción de humedad en condiciones de humedad ambiental, lo que da como resultado una mayor estabilidad física. Se realizaron experimentos de sorción de vapor de agua usando un sistema de medición superficial DVS Advantage a 25°C. La sal de Bis-HCl del compuesto A absorbió de manera reversible aproximadamente un 7% de peso por peso de agua entre el 0% y el 90% de humedad relativa a 25°C. Tras la exposición a un 40% de humedad relativa, la sal de Bis-HCl del compuesto A absorbió de manera reversible aproximadamente un 4% de peso por peso de agua dando como resultado una conversión de forma polimórfica. Tras la exposición al 70% de humedad relativa, la sal de Bis-HCl del compuesto A absorbió de manera reversible aproximadamente un 3% adicional de peso por peso de agua dando como resultado una conversión a una forma en estado sólido hidratada, transitoria. Tras la desorción, las conversiones eran reversibles. La forma cristalina 1 de la sal de mesilato del compuesto A absorbió de manera reversible aproximadamente un 1,6% de peso por peso de agua entre el 0% y el 90% de humedad relativa a 25°C.
En comparación con la sal de bis-HCl del compuesto A, la forma cristalina 1 de la sal de mesilato del compuesto A tiene una temperatura de fusión notablemente mayor. Adicionalmente, la sal de bis-HCl del compuesto A presenta pérdida térmica de contraión durante el calentamiento, mientras que la sal de mesilato del compuesto A no muestra este comportamiento. Esto implica que la forma 1 de la sal de mesilato es térmica y físicamente más estable que la sal de bis-HCl.
Comprimidos:
Se prepararon comprimidos usando la forma cristalina anhidra 1 de la sal de mesilato de esta invención, celulosa microcristalina, manitol, glicolato de almidón sódico, povidona y estearato de magnesio. Los comprimidos se recubrieron con un recubrimiento de película a base de polímero, Opadry Film Coat, white/OY-S-28876, disponible comercialmente de Colorcon. Se prepararon comprimidos, que contienen 25 mg o 100 mg de la forma cristalina anhidra 1 de la sal de mesilato del compuesto A, basado en el peso de base libre, usando gránulos de la siguiente formulación. Las cantidades de la fórmula se muestran como % en peso.
Forma cristalina 1 de la sal de mesilato del compuesto A, sustancia activa - 54,83%
Celulosa microcristalina, Avicel PH101, diluyente - 18,00%
Manitol, Pearlitol 25C, diluyente - 15,17%
Glicolato de almidón sódico, Glycolys, disgregante - 7,00%
Povidona, Plasdone K29/32, aglutinante - 5%
Se prepararon comprimidos que contenían 25 mg de la forma 1 de la sal de mesilato del compuesto A, basado en el peso de base libre, usando los gránulos anteriores, en la fórmula a continuación:
Gránulos - 51,625 mg
Celulosa microcristalina, Avicel PH102, diluyente - 105 mg
Manitol, Pearlitol 200SD, diluyente - 189,88 mg
Estearato de magnesio, Ligamed MF-2-V o MF-2-K Oral, lubricante - 3,50 mg
Los comprimidos resultantes se recubrieron entonces con 10,50 mg de Opadry Film Coat, white OY-S-28876.
Se prepararon comprimidos que contenían 100 mg de la forma 1 de la sal de mesilato del compuesto A, basado en el peso de base libre, usando los gránulos anteriores, en la fórmula a continuación:
Gránulos - 206,50 mg mg
Celulosa microcristalina, Avicel PH102, diluyente - 105 mg
Manitol, Pearlitol 200SD, diluyente - 35,00 mg
Estearato de magnesio, Ligamed MF-2-V o MF-2-K Oral, lubricante - 3,50 mg
Los comprimidos resultantes se recubrieron entonces con 10,50 mg de Opadry Film Coat, white OY-S-28876.

Claims (15)

REIVINDICACIONES
1. Sal de mesilato del compuesto
Figure imgf000008_0001
2. Forma cristalina de la sal de mesilato según la reivindicación 1.
3. Forma cristalina anhidra de la sal de mesilato según la reivindicación 1.
4. Forma cristalina anhidra de la sal de mesilato según la reivindicación 1, caracterizada porque proporciona un patrón de XRPD sustancialmente según la figura 1.
5. Forma cristalina anhidra de la sal de mesilato según la reivindicación 1, caracterizada porque proporciona un patrón de XRPD sustancialmente tal como se expone en la tabla 2
Tabla 2
Figure imgf000008_0002
6. Forma cristalina anhidra de la sal de mesilato según la reivindicación 1, que está caracterizada por un patrón de XRPD que tiene los picos de difracción representativos, en °2Q: 7,6±0,3, 9,5±0,3, 11,4±0,3, 11,7±0,3, 12,3±0,3 y 13,1 ±0,3.
7. Composición farmacéutica que comprende una sal según cualquiera de las reivindicaciones 1-6.
8. Composición farmacéutica según la reivindicación 7, que comprende además un excipiente farmacéuticamente aceptable.
9. Composición farmacéutica según la reivindicación 8, estando dicha composición en forma de un comprimido, una cápsula o una forma adecuada para inyección.
10. Comprimido según la reivindicación 9, que comprende además al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable seleccionado del grupo que consiste en celulosa microcristalina, manitol, glicolato de almidón sódico, povidona y estearato de magnesio.
11. Comprimido según la reivindicación 10, estando dicho comprimido recubierto con un recubrimiento de película a base de polímero.
12. Composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 7-11, para su uso en el tratamiento de una infección por VIH en un humano.
13. Composición farmacéutica para su uso según la reivindicación 12, comprendiendo además el uso administrar al humano al menos un otro agente usado para el tratamiento de la infección por VIH seleccionado del grupo que consiste en inhibidores de la transcriptasa inversa de VIH de nucleósido, inhibidores de la transcriptasa inversa de VIH no de nucleósido, inhibidores de la proteasa de VIH, inhibidores de la fusión de VIH, inhibidores de la unión de VIH, inhibidores de CCR5, inhibidores de CXCR4, inhibidores de la gemación o maduración de VIH, e inhibidores de la integrasa de VIH.
14. Composición farmacéutica para su uso según la reivindicación 12, seleccionándose dicho otro agente del grupo que consiste en dolutegravir, bictegravir y cabotegravir.
15. Sal según cualquiera de las reivindicaciones 1-6, para su uso en terapia.
ES19823817T 2018-12-10 2019-12-09 Sal de mesilato de un compuesto de amino-lupano con actividad inhibidora de maduración del VIH Active ES2938486T3 (es)

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