ES2936723T3 - Composiciones que comprenden compuestos de urolitina - Google Patents

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Abstract

La invención proporciona composiciones que comprenden un triglicérido de cadena media y una urolitina. La invención también proporciona usos y métodos asociados con, o haciendo uso de las composiciones, tales como un medicamento, suplemento dietético, alimento funcional o alimento médico y en el tratamiento y/o profilaxis de una condición patológica relacionada con los músculos. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Composiciones que comprenden compuestos de urolitina
La presente invención se refiere a formulaciones nutricionales y médicas de urolitinas, triglicéridos de cadena media y lecitina de acuerdo con las reivindicaciones adjuntas.
Antecedentes
Las urolitinas tienen efectos potentes en la mejora de una serie de afecciones de salud y se ha demostrado que son altamente activas biológicamente in vitro e in vivo. Las urolitinas se han propuesto como tratamientos para una variedad de afecciones, que incluyen las relacionadas con una actividad mitocondrial inadecuada, que incluye obesidad, deterioro de la memoria, tasa metabólica reducida, síndrome metabólico, diabetes mellitus, enfermedades cardiovasculares, hiperlipidemia, enfermedades neurodegenerativas, trastornos cognitivos, trastornos del estado de ánimo, estrés, trastorno de ansiedad, enfermedad del hígado graso (por ejemplo, NAFLD o NASH) y para mejorar la función hepática y el control del peso. En particular, se ha demostrado que las urolitinas tienen efectos beneficiosos en la mejora de la función muscular.
La baja masa muscular o el bajo rendimiento muscular son características de muchas enfermedades y afecciones. Las afecciones patológicas relacionadas con los músculos incluyen miopatías, enfermedades neuromusculares, tales como la distrofia muscular de Duchenne, sarcopenia aguda, por ejemplo, atrofia muscular y/o caquexia, por ejemplo, asociada con quemaduras, reposo en cama, inmovilización de las extremidades o cirugía mayor torácica, abdominal, de cuello y/u ortopédica. La pérdida de masa muscular relacionada con la edad es una afección especialmente prevalente. La caquexia por inmovilización prolongada u otras enfermedades, por ejemplo, el cáncer, son otras afecciones que suelen caracterizarse por un bajo rendimiento muscular.
Un buen rendimiento muscular es importante para una vida efectiva en todas las etapas de la vida en individuos sanos, así como también en aquellos que padecen una enfermedad, especialmente los ancianos. La mejora del rendimiento muscular también es de particular interés para los atletas. Por ejemplo, un aumento en la fuerza de contracción muscular, un aumento en la amplitud de la contracción muscular o un acortamiento del tiempo de reacción muscular entre la estimulación y la contracción son todos beneficiosos para los individuos, especialmente para los atletas.
En casos graves de atrofia muscular, se administra a los pacientes un esteroide anabólico tal como metandrostenolona para ayudar en el proceso curativo. Tales fármacos pueden tener numerosos efectos secundarios, por lo que es preferible evitar su uso a largo plazo.
Los compuestos de urolitina tienen propiedades que los hacen útiles en el tratamiento y la profilaxis de diversas afecciones, que incluye la mejora de la función muscular. Sin embargo, en suspensión simple en solución salina, las urolitinas muestran un perfil farmacocinético desfavorable con un segundo aumento retardado en el nivel sanguíneo algún tiempo después del pico inicial, lo que dificulta la administración de tales suspensiones.
Los picos múltiples de un compuesto administrado por vía oral en el fluido sanguíneo, con dos o más picos en la concentración a lo largo del tiempo, pueden deberse a una serie de factores, que incluyen: (i) formulación, tal como la elección del excipiente; (ii) fisiología del propio tracto gastrointestinal, que incluyen el pH y los componentes de la bilis, que está regulada por factores hormonales y dietéticos; (iii) diferencias bioquímicas en las áreas regionales del tracto gastrointestinal que pueden conducir a la generación de ventanas para la absorción y, por lo tanto, picos múltiples; y (iv) reciclaje enterohepático. Cuando se administran compuestos bioactivos por vía oral, es preferible que la concentración plasmática del compuesto se presente como un pico único en lugar de un perfil de múltiples picos. Las formulaciones que permiten un pico único de un compuesto activo después de la dosificación oral facilitan la optimización de la dosis a administrar, así como también la frecuencia de administración en comparación con las formulaciones que conducen a múltiples picos en el fluido sanguíneo. En consecuencia, son convenientes las formulaciones que produzcan un pico único y faciliten el establecimiento de una ventana de dosificación terapéutica dentro de la cual un compuesto puede ejercer sus beneficios para la salud en los mamíferos.
Además de las propiedades farmacocinéticas indeseables de la suspensión de solución salina simple, en muchos entornos, los compuestos también sufren una biodisponibilidad limitada. Por lo tanto, existe la necesidad de formulaciones de urolitinas que tengan un perfil farmacocinético aceptable y una biodisponibilidad mejorada.
La solicitud de patente de Estados Unidos núm. US 2005/282781 (Ghosal) describe composiciones que comprenden dibenzo-a-pironas oxigenadas (que incluyen urolitina A y urolitina B), que incluyen en donde las dibenzo-a-pironas están en forma de conjugados. La solicitud de patente internacional, núm. WO 2015/097231 (Amazentis) describe profármacos de aminoácidos de urolitinas. La solicitud de patente de Estados Unidos, núm. US 2002/018772 (Udell y Hari), describe cápsulas de gelatina blanda que comprenden coenzima Q10 y triglicéridos de cadena media Resumen de la invención
La presente invención proporciona una composición que comprende:
a) 20-80 % p/p de un triglicérido de cadena media;
b) 1-40 % p/p de lecitina, y
c) un compuesto de Fórmula (I) o una sal del mismo:
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en donde:
A, B, C y D se seleccionan cada uno independientemente de H y OH;
W, X y Y se seleccionan cada uno independientemente de H y OH; y
Z se selecciona de H y OH.
Los compuestos de Fórmula (I) son miembros de la familia de las urolitinas; en particular, el compuesto de Fórmula (I) puede ser urolitina A. Sorprendentemente, se ha descubierto que la urolitina A en una composición de triglicérido de cadena media y urolitina A tiene una biodisponibilidad y un perfil farmacocinético mejorados en comparación con la urolitina A sola en suspensión de solución salina simple. La composición de la invención es por lo tanto útil en la mejora de la salud general y en el manejo de la salud general en individuos sanos, así como también en el tratamiento y la profilaxis de varias enfermedades y afecciones, en particular afecciones caracterizadas por actividad mitocondrial inadecuada. En particular, la composición encuentra uso en el tratamiento y el control de individuos sanos que se beneficiarían de una función muscular mejorada, que incluyen individuos que tienen un rendimiento físico deteriorado, capacidad de resistencia deteriorada y función muscular deteriorada. La composición también encuentra uso en el tratamiento, la prevención o el manejo de enfermedades y afecciones caracterizadas por baja masa muscular o bajo rendimiento muscular, y en la mejora del crecimiento muscular y/o rendimiento muscular. También es útil para mantener la función muscular.
La invención proporciona además una composición de la invención para su uso en el tratamiento de una variedad de afecciones, que incluyen afecciones relacionadas con actividad mitocondrial inadecuada, que incluyen obesidad, tasa metabólica reducida, síndrome metabólico, diabetes mellitus, enfermedad cardiovascular, hiperlipidemia, deterioro de la memoria, enfermedades neurodegenerativas, trastorno cognitivo, trastornos del estado de ánimo, estrés y trastorno de ansiedad, enfermedad del hígado graso (por ejemplo, NAFLD o NASH), y para mejorar la función hepática y el control del peso. En particular, la invención proporciona una composición para su uso en el tratamiento de afecciones patológicas relacionadas con los músculos. La invención también proporciona un método para tratar una afección patológica relacionada con los músculos en un sujeto que comprende administrar al sujeto una cantidad efectiva de una composición de la invención. La invención proporciona una composición de la invención para su uso en la mejora del rendimiento muscular. La invención también proporciona un método para mejorar el rendimiento muscular mediante la administración a un sujeto de una cantidad efectiva de una composición de la invención.
También se describe, pero no de acuerdo con la invención, un compuesto de Fórmula (I) o una sal del mismo que tiene un tamaño D50 en el intervalo de 0,5 a 50 pm y un tamaño D90 en el intervalo de 5 a 100 pm. Preferentemente, el compuesto o la sal tiene un tamaño D90 en el intervalo de 8,2 a 16,0 pm, un tamaño D50 en el intervalo de 2,8 a 5,5 pm y un tamaño D10 en el intervalo de 0,5 a 1,0 pm. Se ha encontrado que los compuestos con esos tamaños de partículas tienen buenas propiedades de dispersión y disolución y biodisponibilidad mejorada.
Resumen de las figuras
La Figura 1 muestra los resultados de experimentos en los que se alimentaron a ratas con formulaciones que comprenden urolitina A y solución salina o una variedad de otros componentes, tales como triglicéridos de cadena media, y se evaluó el nivel de urolitina A en la sangre.
La Figura 2 muestra los resultados de experimentos en los que se alimentaron a ratas y seres humanos con una formulación que comprende urolitina A y triglicéridos de cadena media y se evaluó el nivel de urolitina A en la sangre.
La Figura 3 muestra los resultados de experimentos en los que se alimentaron a ratas con formulaciones que comprenden urolitina A en una variedad de tamaños de partículas diferentes y se evaluó el nivel de urolitina A en la sangre.
Descripción detallada
Como se describió anteriormente, la invención proporciona una composición que comprende un triglicérido de cadena media, lecitina y una urolitina
El triglicérido de cadena media constituye de 20-80 % p/p de la composición, por ejemplo, de 30-80 % p/p de la composición, por ejemplo, de 30-70 % p/p de la composición, por ejemplo, de 30-60 % p/p de la composición, por ejemplo, de 30-50 % p/p de la composición, por ejemplo, de 30-40 % p/p de la composición, por ejemplo, de 30­ 35 % p/p de la composición. Por ejemplo, el triglicérido de cadena media puede constituir de 40-70 % p/p de la composición, por ejemplo, de 50-70 % p/p de la composición, por ejemplo, de 55-65 % p/p de la composición. La relación en peso del componente de triglicérido de cadena media y la urolitina está generalmente en el intervalo de 0,01:1 a 100:1, por ejemplo de 0,5:1 a 100:1, por ejemplo, de 0,5:1 a 50:1, por ejemplo, de 0,5:1 a 5:1; o, por ejemplo, de 1:1 a 75:1, por ejemplo, de 1:1 a 50:1, por ejemplo, de 1:1 a 20:1, por ejemplo, de 1:1 a 10:1, por ejemplo, de 1:1 a 2,5:1, por ejemplo, de 1:1 a 2:1, por ejemplo, de 1:1 a 1,5:1. La relación en peso del componente de triglicérido de cadena media y la urolitina puede estar en la relación de 0,01:1 a 10:1, por ejemplo, de 0,1:1 a 10:1 o de 0,01:1 a 5:1, por ejemplo, de 0,01:1 a 0,1:1. La composición de la invención generalmente tiene la consistencia de un líquido viscoso o una pasta, y puede proporcionarse como complemento de una sola porción a la dieta general de un sujeto (por ejemplo, en una barra, gel o cápsula de gelatina blanda, cápsula dura o diluida en una bebida); alternativamente, puede proporcionarse como parte o la totalidad de cada comida.
La urolitina constituye típicamente de 0,1 a 80 % p/p de la composición de la invención, por ejemplo, de 0,1 a 60 % p/p, por ejemplo, de 0,25 a 50 % p/p. Por ejemplo, la urolitina puede constituir de 0,5-50 % p/p de la composición. Si la composición se proporciona como parte o la totalidad de una comida, la urolitina puede constituir, por ejemplo, de 0,25-5 % p/p de la composición, por ejemplo, de 0,3-3 % p/p de la composición. Si la composición de la invención se proporciona como un complemento de una sola porción para la dieta general de un sujeto, entonces la urolitina típicamente constituye de 20 a 80 % p/p de la composición, por ejemplo, de 20 a 40 % p/p, por ejemplo, de 25 a 35 % p/p de la composición de la invención. Por ejemplo, la urolitina puede constituir de 26-34 % p/p de la composición, por ejemplo, de 28-33 % p/p de la composición; por ejemplo, de 29-32 % p/p de la composición, por ejemplo, de 29-31 % p/p de la composición.
Tríglicéridos de cadena media:
Los triglicéridos de cadena media son compuestos de fórmula CH2(OR1)-CH(OR2)-CH2(OR3) donde R1, R2 y R3 son grupos de ácidos grasos de cadena media, generalmente de fórmula -C(=O)(CH2)nCH3 donde n está en el intervalo de 4 a 10, por ejemplo, de 6 a 8. Los ácidos grasos de cadena media son ácidos grasos que tienen una cola alifática de 6-12 átomos de carbono. La cola alifática está predominantemente saturada. Los ácidos grasos de cadena media particulares incluyen ácido caproico (ácido hexanoico, C6:0), ácido caprílico (ácido octanoico, C8:0), ácido cáprico (ácido decanoico, C10:0) y ácido láurico (ácido dodecanoico, C12:0). El ácido mirístico (ácido tetradecanoico, c 14:0) también puede estar presente en cantidades menores. Los triglicéridos de cadena media que se usan más comúnmente generalmente tienen una mezcla de triglicéridos de ácido caprílico y ácido cáprico, y contienen 95 % o más de ácidos grasos saturados. El componente de triglicérido de cadena media en la composición de la invención puede consistir en un tipo de compuesto de triglicérido de cadena media único, homogéneo; más comúnmente, el componente de triglicérido de cadena media en la composición de la invención es una mezcla de dos o más compuestos de triglicérido de cadena media diferentes.
La Farmacopea Europea describe los triglicéridos de cadena media como el aceite fijo extraído de la fracción seca y dura del endospermo de Cocos nucifera L. (coco) o del endospermo seco de Elaeis guineenis Jacq. (palma africana de aceite). La Farmacopea Europea y la USPNF tienen especificaciones para los triglicéridos de cadena media que requieren la presencia de ácidos grasos particulares como sigue: ácido caproico (C6) <2,0 %; ácido caprílico (C8) 50,0-80,0 %; ácido cáprico (C10) 20,0-50,0 %; ácido láurico (C12) <3,0 %; y ácido mirístico (C14) <1 %.
En particular, los triglicéridos de cadena media para su uso en las composiciones de la invención comprenden una mezcla de triglicéridos con cadenas de ácidos grasos presentes en las siguientes proporciones: C6 <5 %; C8 50­ 70 %; C1030-50 %; y C12 <12 %, por ejemplo, C6 <0,5 %; C855-65 %; C1035-45 %; y C12 <1,5 %.
Los triglicéridos de cadena media para su uso en las composiciones de la invención pueden derivarse de cualquier fuente conocida o adecuada. Los triglicéridos de cadena media pueden extraerse de fuentes naturales o sintetizarse a partir de glicerol y ácidos grasos adecuados en condiciones apropiadas. Los ejemplos no limitantes de fuentes comerciales para la extracción de triglicéridos de cadena media (o de ácidos grasos de cadena media que pueden usarse en la síntesis de triglicéridos de cadena media), incluyen aceite de coco y aceite de palma, así como también grasa láctea, en particular manteca. Pueden usarse combinaciones de fuentes o tipos de triglicéridos de cadena media.
Los triglicéridos de cadena media para su uso en las composiciones de la invención pueden obtenerse comercialmente como preparaciones líquidas o sólidas y como combinaciones simples o complejas con azúcares, vitaminas, ácidos grasos esenciales y minerales. Los triglicéridos de cadena media también están disponibles en forma de aceite o margarina.
Urolitinas:
Las urolitinas son metabolitos producidos por la acción de la microbiota intestinal de los mamíferos, que incluye los humanos, sobre los elagitaninos y el ácido elágico. Los elagitaninos y el ácido elágico son compuestos que se encuentran comúnmente en alimentos tales como granadas, nueces y bayas. Los elagitaninos se absorben mínimamente en el intestino. Las urolitinas son una clase de compuestos con la estructura representativa (I) que se muestra arriba. Las estructuras de algunas urolitinas particularmente comunes se describen en la Tabla 1 más abajo, con referencia a la estructura (I).
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En la práctica, para productos a escala comercial, es conveniente sintetizar las urolitinas. Las rutas de síntesis se describen, por ejemplo, en el documento núm. WO2014/004902.
Las urolitinas de cualquier estructura de acuerdo con la estructura (I) pueden usarse en las composiciones de la invención. Los compuestos particularmente adecuados para su uso en las composiciones de la invención son las urolitinas de origen natural. Por lo tanto, Z es preferentemente OH y W, X y Y son todos preferentemente H. Cuando W, X y Y son todos H, y A y B son ambos H, y C, D y Z son todos Oh , entonces el compuesto es urolitina C. Cuando W, X y Y son todos H, y A, B y C son todos H, y D y Z son ambos OH, entonces el compuesto es urolitina A. Preferentemente, la urolitina usada en una formulación de la invención es urolitina A, urolitina B, urolitina C o urolitina D. Con la máxima preferencia, la urolitina usada en una formulación de la invención es urolitina A.
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Preferentemente, la urolitina para su uso en las composiciones de la invención se microniza. La micronización permite que la urolitina se disperse o se disuelva más rápidamente. Si se usa urolitina micronizada, entonces preferentemente, la urolitina tiene un tamaño D50 inferior a 100 pm, es decir que el 50 % de la urolitina en masa tiene un tamaño de diámetro de partículas inferior a 100 pm. Con mayor preferencia, la urolitina tiene un tamaño D50 inferior a 75 pm, por ejemplo, inferior a 50 pm, por ejemplo, inferior a 25 pm, por ejemplo, inferior a 20 pm, por ejemplo, inferior a 10 pm. Con mayor preferencia, la urolitina tiene un D50en el intervalo de 0,5-50 pm, por ejemplo, de 0,5 a 20 pm, por ejemplo, de 0,5 a 10 pm, por ejemplo, de 1,0 a 10 pm, por ejemplo, de 1,5 a 7,5 pm, por ejemplo, de 2,8 a 5,5 pm. Preferentemente, la urolitina tiene un tamaño D90 inferior a 100 pm. Con mayor preferencia, la urolitina tiene un tamaño D90 inferior a 75 pm, por ejemplo, inferior a 50 pm, por ejemplo, inferior a 25 pm, por ejemplo, inferior a 20 pm, por ejemplo, inferior a 15 pm. La urolitina preferentemente tiene un D90en el intervalo de 5 a 100 pm, por ejemplo, de 5 a 50 pm, por ejemplo, de 5 a 20 pm, por ejemplo, de 7,5 a 15 pm, por ejemplo, de 8,2 a 16,0 pm. Preferentemente, la urolitina tiene un D10en el intervalo de 0,5 -1,0 pm. Preferentemente, la urolitina tiene un D90en el intervalo de 8,2 a 16,0 pm, un D50en el intervalo de 2,8 a 5,5 pm y un D10en el intervalo de 0,5 a 1,0 pm. La micronización puede lograrse mediante métodos establecidos en la técnica, por ejemplo, puede usarse molienda con fuerza de compresión, molienda con martillo, molienda universal o de púas, o molienda por chorro (por ejemplo, molienda por chorro en espiral o molienda por chorro en lecho fluidizado). La molienda por chorro es especialmente adecuada.
Fosfatidilcolina
Las composiciones de la invención pueden, ventajosamente, comprender uno o más fosfolípidos. Un fosfolípido particularmente preferido para su uso en las composiciones de la invención es la fosfatidilcolina. Las ventajas que aporta la fosfatidilcolina pueden deberse, al menos en parte, a su carácter anfipático.
Una fuente particularmente útil de fosfolípidos, en particular fosfatidilcolina, para su uso en la invención es la lecitina, y las composiciones de la invención comprenden lecitina. La lecitina constituye de 1-40 % p/p de la composición, por ejemplo, de 30-40 % p/p de la composición, por ejemplo, de 30-35 % p/p de la composición, por ejemplo, de 30­ 75 % p/p de la composición. Alternativamente, la lecitina puede constituir de 1-5 % p/p de la composición, por ejemplo, de 1-3 % p/p de la composición, por ejemplo, de 1-2 % p/p de la composición. La relación en peso entre la lecitina, cuando está presente, y la urolitina está generalmente en el intervalo de 0,02:1 a 3:1, por ejemplo, de 0,03:1 a 1,2:1, por ejemplo, de 1:1 a 1,2:1, por ejemplo, de 1,1:1 a 1,2:1.
'Lecitina' designa cualquier grupo de sustancias grasas que se encuentran en tejidos animales y vegetales, que incluyen ácido fosfórico, colina, ácidos grasos, glicerol, glicolípidos, triglicéridos y fosfolípidos (por ejemplo, fosfatidilcolina, fosfatidiletanolamina y fosfatidilinositol). En particular, la lecitina comercial obtenida de soja y girasol comprende los fosfolípidos fosfatidilcolina, fosfatidilinositol, fosfatidiletanolamina y ácido fosfatídico. La lecitina puede obtenerse por extracción química desde su fuente en un solvente no polar tales como hexano, etanol, acetona, éter de petróleo o benceno, o por extracción mecánica. En particular, la lecitina puede obtenerse por extracción de fuentes que incluyen soja, huevos, leche, colza, semilla de algodón y girasol. La lecitina comercial para su uso en formulaciones comestibles puede adquirirse fácilmente.
La lecitina producida comercialmente, que puede usarse en las formulaciones de la invención, típicamente contiene los siguientes componentes principales: de 33-35 % de aceite de soja, de 20-21 % de fosfátidos de inositol, de 19­ 21 % de fosfatidilcolina, de 8-20 % de fosfatidiletanolamina, de 5-11 % de otros fosfátidos, 5 % de carbohidratos libres, de 2-5 % de esteroles y 1 % de humedad.
La lecitina producida comercialmente, que puede usarse en formulaciones de la invención, puede enriquecerse con fosfatidilcolina, que tiene un mínimo de 5 % p/p de fosfatidilcolina en la lecitina, por ejemplo, que tiene un mínimo de 10 % p/p de fosfatidilcolina en la lecitina, por ejemplo, que tiene un mínimo de 15 % p/p de fosfatidilcolina en la lecitina, por ejemplo, que tiene un mínimo de 20 % p/p de fosfatidilcolina en la lecitina, por ejemplo, que tiene un mínimo de 25 % p/p de fosfatidilcolina en la lecitina, por ejemplo, que tiene un mínimo de 30 % p/p de fosfatidilcolina en la lecitina, por ejemplo, que tiene un mínimo de 32 % p/p de fosfatidilcolina en la lecitina, por ejemplo, que tiene un mínimo de 40 % p/p de fosfatidilcolina en la lecitina.
Las lecitinas también pueden modificarse mediante uno o más de los siguientes procesos para adaptar sus propiedades: extracción con alcohol de fosfolípidos particulares para producir una lecitina con una relación modificada de diferentes fosfolípidos; extracción con acetona para eliminar el aceite, lo que da como resultado una mezcla de fosfolípidos en polvo o granulados; secado por aspersión sobre proteínas como portadores; enfriamiento por aspersión con emulsionantes sintéticos tales como monoglicéridos y diglicéridos de alto punto de fusión para producir productos en copos o en polvo; modificación por acción enzimática (fosfolipasas, comúnmente en particular fosfolipasa A2), en particular hidrólisis parcial para producir lecitinas con un comportamiento emulsionante pronunciado; hidrólisis de grupos de ácidos grasos por ácidos y álcalis; acetilación; e hidroxilación de cadenas de ácidos grasos y grupos amino.
Formas de composiciones:
Las composiciones de la invención pueden adoptar cualquier forma física adecuada. Pueden estar en forma de un sólido (por ejemplo, una barra), semisólido (por ejemplo, una cápsula de gelatina blanda, cápsula (por ejemplo, una cápsula dura) o gragea) o líquido (que incluyen las emulsiones). En muchos casos, las composiciones de la invención están en forma de un líquido viscoso o una pasta. Mediante la selección de triglicéridos de cadena media y excipientes adecuados, la forma física de la composición puede adaptarse a los requisitos del producto en cuestión. Las composiciones de la invención pueden ser composiciones farmacéuticas. Las composiciones de la invención pueden ser composiciones nutricionales.
Puede proporcionarse una composición de gelatina blanda en una cápsula que tiene una cubierta. La cubierta puede ser de tipo convencional, por ejemplo, puede ser una cubierta a base de gelatina blanda. Las composiciones de esta invención también pueden estar dentro de un tipo de cubierta de cápsula dura.
Una barra puede ser de cualquier tipo adecuado y puede contener ingredientes usados convencionalmente para la preparación de barras de aperitivo.
Las formas semisólidas igualmente pueden contener excipientes convencionales en la técnica. Los excipientes pueden, por ejemplo, proporcionar la dureza, la vida útil y el sabor deseados, de manera que la composición tenga un sabor aceptable, una apariencia atractiva y una buena estabilidad durante el almacenamiento. Las formas semisólidas pueden estar en forma de una pasta.
Las composiciones líquidas pueden estar en forma de un medicamento, un complemento dietético o una bebida, cada uno para consumo oral. Las formulaciones líquidas pueden ser soluciones, emulsiones, suspensiones u otros semilíquidos. Los excipientes en una composición líquida pueden, por ejemplo, proporcionar una vida útil, una apariencia visual, un sabor y una sensación en la boca de manera que la composición tenga un sabor aceptable, una apariencia atractiva y una buena estabilidad durante el almacenamiento. A determinados niveles de dilución, es posible que sea necesario agitar una bebida antes de que el sujeto la beba, para mantener una suspensión uniforme del ingrediente activo.
Componentes adicionales en las composiciones de la invención:
La composición de acuerdo con la invención puede contener componentes adicionales además de la urolitina y el triglicérido de cadena media. Los componentes adicionales pueden ser compuestos que proporcionen beneficios para la salud, por ejemplo, que se seleccionan de vitaminas, minerales, ácidos grasos poliinsaturados y otros compuestos.
Entre las vitaminas, pueden mencionarse específicamente la vitamina A, la vitamina C, la vitamina D, la vitamina E, la vitamina B12 y la vitamina K2. Como se usa en la presente descripción, "vitamina D" se refiere a cualquier forma conocida de vitamina D, e incluye específicamente vitamina D2 (ergocalciferol), vitamina D3 (colecalciferol), precursores de vitamina D, metabolitos y otros análogos y combinaciones de los mismos, así como también las diversas formas activas e inactivas de la vitamina D. Por ejemplo, la vitamina D3 puede proporcionarse en su forma inactiva no hidroxilada como colecalciferol o puede proporcionarse en su forma activa hidroxilada como calcitriol. Se ha descrito que la creatina tiene efectos beneficiosos en el tratamiento de trastornos musculares. Puede incluirse en la composición de la invención. Se ha descrito que el p-hidroxil-p-metilbutirato (HMB) tiene efectos beneficiosos en el tratamiento de trastornos musculares. Puede incluirse en la composición de la invención.
Los ácidos grasos poliinsaturados son ácidos grasos que contienen más de un doble enlace en la cadena principal. Esta clase incluye muchos compuestos importantes, tales como ácidos grasos esenciales, por ejemplo, ácidos grasos omega-3 y omega-6. Son adecuados los ácidos grasos poliinsaturados de cadena larga, y preferentemente aquellos que tienen al menos 20 átomos de carbono en la molécula. Tales ácidos grasos omega-3 de cadena larga incluyen ácido cis-11, 14, 17-eicosatrienoico (ETE) C20:3, ácido cis-8, 11, 14, 17-eicosatetraenoico (ETA) C20:4, ácido cis-5,8, 11, 14, 17-eicosapentaenoico (EPA) C20:5, ácido cis- 7, 10, 13, 16, 19-docosapentaenoico (DPA, ácido clupanodónico) C22:5, ácido cis- 4, 7, 10, 13, 16, 19-docosahexaenoico (DHA) C22:6, ácido cis-9, 12, 15, 18,21-tetracosapentaenoico C24:5; ácido cis-6,9, 12, 15, 18,21-tetracosahexaenoico (ácido nisínico) C24:6. Los ácidos grasos omega-6 de cadena larga que tienen al menos 20 átomos de carbono incluyen ácido cis-11, 14-eicosadienoico C20:2, ácido cis-8, 11, 14-eicosatrienoico (ácido dihomo-gamma-linolénico) (DGLA) C20:3, ácido cis-5,8, 11, 14-eicosatetraenoico (ácido araquidónico) (AA) C20:4, ácido cis-13, 16-docosadienoico C22:2, ácido cis- 7, 10, 13, 16-docosatetraenoico (ácido adrénico) C22:4, ácido cis-4, 7, 10, 13, 16-docosapentaenoico (ácido Osbond) C22:5. La composición de acuerdo con la invención contiene preferentemente EPA, DHA o una combinación de ellos, por ejemplo, en una cantidad de 10 a 1000 mg por porción; por ejemplo, en una cantidad de 25 a 250 mg por porción.
Las composiciones farmacéuticas de la invención pueden incluir compuestos farmacéuticamente activos adicionales. En algunas modalidades ilustrativas, las composiciones de la presente invención pueden comprender, además de triglicéridos de cadena media y urolitina, uno o más macronutrientes adicionales, típicamente grasas o carbohidratos, o grasas y carbohidratos.
Los ejemplos no limitantes de grasas adecuadas o fuentes de las mismas para su uso en las composiciones descritas en la presente descripción incluyen aceite de coco; aceite de coco fraccionado; aceite de soja; aceite de maíz; aceite de oliva; aceite de cártamo; aceite de cártamo alto oleico; aceite de girasol; aceite de girasol alto oleico; aceites de palma y de palmiste; oleína de palma; aceite de canola; aceites marinos; aceites de semilla de algodón; ácidos grasos poliinsaturados tales como ácido docosahexaenoico (DHA), ácido araquidónico (ARA), ácido eicosapentaenoico (EPA); y combinaciones de los mismos.
Los ejemplos no limitantes de carbohidratos adecuados o fuentes de los mismos para su uso en las composiciones descritas en la presente descripción pueden incluir maltodextrina, almidón o almidón de maíz hidrolizado o modificado, polímeros de glucosa, jarabe de maíz, sólidos de jarabe de maíz, carbohidratos derivados del arroz, glucosa, fructosa, lactosa, jarabe de maíz de fructosa, dextrina de tapioca, isomaltulosa, sucromalta, polvo de maltitol, glicerina, fructooligosacáridos, fibra de soja, fibra de maíz, goma guar, harina de konjac, polidextrosa, miel, alcoholes de azúcar (por ejemplo, maltitol, eritritol, sorbitol) y combinaciones de los mismos. Se prefieren especialmente maltodextrina, sacarosa y fructosa.
Las concentraciones o las cantidades totales de grasa y carbohidratos y otros componentes varían en dependencia de las necesidades nutricionales del usuario previsto.
Los componentes adicionales en una composición de la invención pueden ser compuestos que no proporcionen beneficios para la salud al sujeto, sino que mejoren la composición de alguna otra manera, por ejemplo, su sabor, textura o vida útil como se mencionó anteriormente. La composición de la invención puede así contener además uno 0 más compuestos que se seleccionan de emulsionantes, colorantes, conservantes, gomas, agentes endurecedores, espesantes, edulcorantes y aromatizantes.
Los emulsionantes, estabilizadores, colorantes, conservantes, gomas, agentes endurecedores y espesantes adecuados se conocen bien en la técnica de fabricación de emulsiones y otros semilíquidos. Los emulsionantes pueden incluir uno o más de fosfatidilcolina, lecitina, polisorbatos tales como polisorbato 60 o polisorbato 80 (Tween-60 y Tween-80) y monoestearato de glicerol (GMS). El monoestearato de glicerol también se conoce como monoestearato de glicerilo. También pueden usarse quelantes o secuestrantes de metales tales como sales de sodio y calcio del ácido etilendiaminotetraacético (EDTA). Otros componentes que pueden incluirse en las formulaciones de la invención incluyen polietilenglicoles, dióxido de silicio, manteca vegetal y cera de abejas.
Pueden usarse estabilizadores en una composición de la invención. Muchas composiciones de la invención son suspensiones estables sin necesidad de un estabilizador añadido. Una suspensión estable es aquella que no sufre una separación de fases con el tiempo. Para determinadas composiciones de la invención, la estabilidad puede mejorarse mediante la inclusión de un estabilizador añadido. Los estabilizadores adecuados para su uso en las composiciones de la invención incluyen monoestearato de glicerol (GMS), dióxido de silicio y manteca vegetal. Un estabilizador ilustrativo es GMS y las composiciones preferidas de la invención contienen GMS. Sus propiedades también hacen que GMS sea un buen disolvente para los fosfolípidos, tales como los que se encuentran en la lecitina, por ejemplo. GMS existe en dos polimorfos: la forma a es dispersable y espumosa, útil como un agente emulsionante o conservante. La forma p es adecuada para matrices de cera. La forma a se convierte en la forma p cuando se calienta a 50 °C. GMS se divide en dos grados distintos: 40-55 por ciento de monoglicéridos y 90 por ciento de monoglicéridos. 40-55 por ciento de monoglicéridos según lo definido por la Farmacopea Europea describe GMS como una mezcla de monoacilglicéridos, principalmente monoestearoilglicerol, junto con una cantidad de di y trigliceroles. En particular, el grado de 40-55 contiene de 40-55 % de monoacilgliceroles, de 30-45 % de diacilgliceroles y de 5-15 % de triacilgliceroles. El grado de 99 por ciento contiene no menos de 90 % de monoglicéridos. Los monoglicéridos de los productos de GMS comerciales son mezclas de proporciones variables de monoestearato de glicerilo y monopalmitato de glicerilo. La Farmacopea Europea divide además el monoestearato de glicerilo 40-55 en tres tipos de acuerdo con la proporción de éster esteárico en la mezcla. El tipo 1 contiene de 40,0-60,0 % de ácido esteárico y la suma de ácidos palmítico y esteárico es <90 %. El tipo 2 contiene de 60,0-80,0 % de ácido esteárico y la suma de ácidos palmítico y esteárico es <90 %. El tipo 3 contiene de 90,0­ 99,0 % de ácido esteárico y la suma de ácidos palmítico y esteárico es <96 %. Puede usarse cualquier forma de GMS en las composiciones de la invención.
Un saborizante puede ser especialmente beneficioso en una composición de la invención. En una composición líquida o semilíquida, puede proporcionarse sabor a frutas mediante la inclusión de una salsa o puré de frutas. Los saborizantes típicos incluyen fresa, frambuesa, arándano, albaricoque, granada, melocotón, piña, limón, naranja y manzana. Generalmente, los saborizantes de frutas incluyen extracto de frutas, conserva de frutas o puré de frutas, con cualquier combinación de edulcorantes, almidón, estabilizador, sabores naturales y/o artificiales, colorantes, conservantes, agua y ácido cítrico u otro ácido adecuado para controlar el pH.
Dosificación
La cantidad efectiva de la composición a tomar variará en dependencia de la forma de administración, la edad, el peso corporal y la salud general del sujeto. Factores tales como el estado de la enfermedad, la edad y el peso del sujeto pueden ser importantes y los regímenes de dosificación pueden ajustarse para proporcionar la respuesta óptima.
La ingesta diaria del componente de urolitina (por ejemplo, urolitina A) típicamente está en el intervalo de 10 mg a 5 g por día, por ejemplo, de 20 mg a 2500 mg por día, por ejemplo, de 50 mg a 1500 mg por día, por ejemplo, de 100 mg a 1500 mg por día, por ejemplo, de 150 mg a 1500 mg por día, por ejemplo, de 200 mg a 1500 mg por día, por ejemplo, de 250 mg a 1500 mg por día, por ejemplo, de 50 mg a 1000 mg por día, por ejemplo, de 250 mg a 1000 mg por día. En una modalidad, la composición se toma en una cantidad que proporciona una dosificación de urolitina en el intervalo de aproximadamente 0,2 mg/kg/día a más de aproximadamente 100 mg/kg/día. Por ejemplo, la dosificación de urolitina puede ser de 0,2 a 100, de 0,2 a 50, de 0,2 a 40, de 0,2 a 25, de 0,2 a 10, de 0,2 a 7,5, de 0,2 a 5, de 0,25 a 100, de 0,25 a 25, de 0,25 a 25, de 0,25 a 10, de 0,25 a 7,5, de 0,25 a 5, de 0,5 a 50, de 0,5 a 40, de 0,5 a 30, de 0,5 a 25, de 0,5 a 20, de 0,5 a 15, de 0,5 a 10, de 0,5 a 7,5, de 0,5 a 5, de 0,75 a 50, de 0,75 a 25, de 0,75 a 20, de 0,75 a 15, de 0,75 a 10, de 0,75 a 7,5, de 0,75 a 5, de 1,0 a 50, de 1 a 40, de 1 a 25, de 1 a 20, de 1 a 15, de 1 a 10, de 1 a 7,5, de 1 a 5, de 2 a 50, de 2 a 25, de 2 a 20, de 2 a 15, de 2 a 10, de 2 a 7,5 o de 2 a 5 mg/kg/día.
Una composición de dosis unitaria de la invención contiene preferentemente de 10 mg a 5 g de urolitina, por ejemplo, de 20 mg a 2500 mg, por ejemplo, de 50 mg a 1500 mg, por ejemplo, de 250 mg a 1500 mg, por ejemplo, de 50 mg a 1000 mg, por ejemplo, de 100 mg a 1000 mg, por ejemplo, 250 mg a 1000 mg. Una dosis unitaria puede estar en la forma de barra de aperitivo; una barra de aperitivo de un peso de 25 a 150 g (por ejemplo, de 40 a 100 g) puede contener la cantidad necesaria de urolitina. Una composición de dosis unitaria puede presentarse alternativamente en forma de bebida, por ejemplo, proporcionada en un recipiente (por ejemplo, una bolsa) de un volumen adecuado para una dosis única (por ejemplo, de 100 a 300 ml). Una bebida de 25 ml a 500 ml (por ejemplo, de 50 ml a 300 ml) puede contener la cantidad necesaria de urolitina. Una bebida que proporciona la composición de la invención puede contener la urolitina a una concentración de 0,1 a 50 mg por ml, de 0,25 a 25 mg por ml, por ejemplo, de 0,5 a 10 mg por ml, por ejemplo, de 1 a 5 mg por ml. Una dosis unitaria puede estar alternativamente en forma de una o más dosis semisólidas, tales como una cápsula de gelatina blanda o una pasta. Una sola cápsula de gelatina blanda puede contener una dosis de urolitina de, por ejemplo, 25 mg, 50 mg, 75 mg, 100 mg, 150 mg, 200 mg, 250 mg, 300 mg, 350 mg, 400 mg, 450 mg o 500 mg, por ejemplo, 250 mg.
Los intervalos de relación de los componentes de las composiciones de la invención se describen anteriormente. Una composición de la invención puede contener de 10 mg a 15 g de triglicéridos de cadena media y de 10 a 5000 mg de urolitina; por ejemplo, de 20 a 7500 mg de triglicéridos de cadena media y de 20 a 2500 mg de urolitina; por ejemplo, de 25 mg a 2500 mg de triglicéridos de cadena media y de 50 a 1500 mg de urolitina; por ejemplo, de 50 mg a 4500 mg de triglicéridos de cadena media y de 50 a 1500 mg de urolitina; por ejemplo, de 250 a 4500 mg de triglicéridos de cadena media y de 250 a 1500 mg de urolitina; por ejemplo, de 50 a 3000 mg de triglicéridos de cadena media y de 50 a 1000 mg de urolitina; por ejemplo, de 250 a 3000 mg de triglicéridos de cadena media y de 250 a 1000 mg de urolitina. Las composiciones preferentemente contienen además lecitina. Las composiciones también contienen preferentemente un estabilizador adicional, por ejemplo, monoestearato de glicerol.
Una composición representativa (no de acuerdo con la invención) se muestra en la Tabla 1:
T l 1: F rm l i n r r n iv A:
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Las composiciones de la invención contienen urolitina y triglicéridos de cadena media. La composición puede contener, por ejemplo, de 20-85 % p/p de triglicéridos de cadena media y de 15-70 % p/p de urolitina, por ejemplo, de 40-80 % p/p de triglicéridos de cadena media y de 20-60 % p/p de urolitina, por ejemplo, de 50-70 % p/p de triglicéridos de cadena media y de 30-50 % p/p de urolitina, por ejemplo, de 60-75 % p/p de triglicéridos de cadena media y de 25-40 % p/p de urolitina. La composición de la invención comprende de 20-80 % p/p de triglicéridos de cadena media.
Las composiciones preferidas de la invención comprenden urolitina, triglicéridos de cadena media y un emulsionante tal como fosfatidilcolina, específicamente una lecitina. Por ejemplo, la composición puede contener de 10-80 % p/p de triglicéridos de cadena media, de 5-70 % p/p de urolitina y de 0,5-65 % p/p de lecitina; la composición puede contener de 20-70 % p/p de triglicéridos de cadena media, de 15-70 % p/p de urolitina y de 0,5-50 % p/p de lecitina; por ejemplo, de 25-50 % p/p de triglicéridos de cadena media, de 20-50 % p/p de urolitina y de 20-50 % p/p de lecitina; por ejemplo, de 30-40 % p/p de triglicéridos de cadena media, de 25-35 % p/p de urolitina y de 30-40 % p/p de lecitina. Alternativamente, las composiciones que comprenden urolitina, triglicéridos de cadena media y lecitina pueden contener, por ejemplo, de 60-75 % p/p de triglicéridos de cadena media, de 25-40 % p/p de urolitina y de 0,5-5 % p/p de lecitina. La composición de la invención comprende de 20-80 % p/p de un triglicérido de cadena media y de 1-40 % p/p de lecitina.
Otras composiciones preferidas de la invención pueden comprender urolitina, triglicéridos de cadena media, el emulsionante de lecitina y un estabilizador tal como GMS. Por ejemplo, la composición puede contener de 25-75 % p/p de triglicéridos de cadena media, de 20-50 % p/p de urolitina, de 0,5-50 % p/p de lecitina y de 0,5-5 % p/p de GMS; por ejemplo, de 30-40 % p/p de triglicéridos de cadena media, de 25-35 % p/p de urolitina, de 30-40 % p/p de lecitina y de 0,5-3 % p/p de g MS. Alternativamente, las composiciones que comprenden urolitina, triglicéridos de cadena media, lecitina y GMS pueden contener, por ejemplo, de 60-75 % p/p de triglicéridos de cadena media, de 25-40 % p/p de urolitina, de 0,5-5 % p/p de lecitina y de 0,5-3 % p/p de GMS.
Otras composiciones de la invención pueden comprender urolitina, triglicéridos de cadena media, el emulsionante de lecitina y Tween (polisorbato) y un estabilizador como GMS. Por ejemplo, la composición puede contener de 25­ 75 % p/p de triglicéridos de cadena media, de 20-50 % p/p de urolitina, de 0,5-50 % p/p de lecitina, de 0,5-5 % p/p de GMS y de 1-10 % p/p de Tween-60, por ejemplo, de 60-75 % p/p de triglicéridos de cadena media, de 25-40 % p/p de urolitina, de 0,5-5 % p/p de lecitina, de 0,5-3 % p/p de GMS y de 1-5 % p/p de Tween-60.
Tratamientos:
La composición de la invención puede tomarse como tratamiento único o, más comúnmente, como una serie de tratamientos. En un ejemplo, un sujeto toma una dosis antes o después del ejercicio. Para un sujeto que no puede hacer ejercicio, una dosis de la composición puede tomarse, por ejemplo, una, dos o tres veces al día o una, dos, tres, cuatro, cinco o seis veces a la semana. En otro ejemplo, la intervención puede realizarse por un sujeto independientemente de la capacidad o necesidad del sujeto para hacer ejercicio. Se apreciará además que la dosificación efectiva del compuesto puede aumentarse o disminuirse durante el transcurso de un tratamiento particular.
Tratamientos médicos y no médicos:
La composición de la invención puede usarse como un medicamento. La composición puede usarse como complemento dietético, como un alimento funcional y como un alimento médico. La composición de la invención es, por tanto, útil en el tratamiento de diversas enfermedades, así como también en afecciones de salud que no se consideran una enfermedad. En particular, las afecciones de salud con y sin enfermedad pueden caracterizarse por una actividad mitocondrial inadecuada. La composición encuentra uso en el tratamiento de enfermedades y estados patológicos. La composición encuentra uso en el control de la función fisiológica normal en individuos sanos con afecciones caracterizadas por un rendimiento físico deficiente, una capacidad de resistencia deteriorada y una función muscular deteriorada.
Las composiciones de la invención pueden mejorar el rendimiento físico en personas con una enfermedad, que incluyen individuos jóvenes y ancianos. Las composiciones de la invención pueden mejorar el rendimiento físico, por ejemplo, el rendimiento a corto plazo o el rendimiento a largo plazo en individuos sanos, que incluyen deportistas, individuos no deportistas, individuos sedentarios y ancianos. Esta mejora del rendimiento puede medirse por el tiempo dedicado a caminar o correr una determinada distancia (por ejemplo, un rendimiento mejorado durante la prueba de caminata de 6 minutos (MWT)), un tiempo mejorado para correr una distancia determinada, una puntuación IPAQ mejorada en el cuestionario internacional de actividad física, un mayor número de paradas de silla en un tiempo determinado, u otra prueba diseñada para medir el rendimiento físico.
Las composiciones de la invención proporcionan además la mejora de la capacidad de resistencia. La capacidad de resistencia se refiere al tiempo hasta la fatiga cuando se realiza ejercicio a una carga de trabajo constante, generalmente a una intensidad <80 % de VO2máx. Las composiciones de la invención pueden mejorar la capacidad de resistencia en individuos con una enfermedad, que incluyen individuos jóvenes y ancianos. Las composiciones de la invención pueden mejorar la capacidad de resistencia en individuos sanos, que incluyen deportistas, individuos no deportistas, individuos sedentarios y ancianos. La invención proporciona un método para aumentar el tiempo hasta la fatiga mientras se realiza una actividad específica, por ejemplo, entrenamiento físico, caminar, correr, nadar o andar en bicicleta. Esta mejora de la capacidad de resistencia puede evaluarse con medidas objetivas (por ejemplo, velocidad, consumo de oxígeno o frecuencia cardíaca) o pueden ser medidas autoinformadas (por ejemplo, mediante el uso de un cuestionario validado).
La invención proporciona además una composición para mejorar, mantener o reducir la pérdida de función muscular. Las composiciones de la invención pueden mejorar, mantener o reducir la pérdida de función muscular en individuos con una enfermedad, que incluyen individuos jóvenes y ancianos. Las composiciones de la invención pueden mejorar, mantener o reducir la pérdida de función muscular en individuos sanos, que incluyen deportistas, individuos no deportistas, individuos sedentarios y ancianos. Por ejemplo, las composiciones de la invención pueden aumentar la fuerza muscular como lo demuestra la mejora de la realización de una actividad física, tal como un ejercicio, por ejemplo, una mayor capacidad para levantar pesas o una mayor fuerza de prensión manual. Además, las composiciones de la invención pueden mejorar la estructura muscular, por ejemplo, al aumentar o mantener la masa muscular en condiciones de función muscular normal, función muscular en declive o función muscular deteriorada.
Esta invención proporciona además una composición para mejorar el rendimiento físico o la capacidad de resistencia percibida por el individuo. Por ejemplo, por la reducción del empeño o esfuerzo percibido durante el ejercicio o una actividad determinada mediante el uso de un cuestionario de autoinforme.
La invención proporciona además una composición de la invención para su uso en el tratamiento de una variedad de afecciones que incluyen afecciones relacionadas con actividad mitocondrial inadecuada, que incluyen obesidad, tasa metabólica reducida, síndrome metabólico, diabetes mellitus, enfermedad cardiovascular, hiperlipidemia, deterioro de la memoria, enfermedades neurodegenerativas, trastorno cognitivo, trastornos del estado de ánimo, trastorno de ansiedad y estrés, enfermedad del hígado graso (por ejemplo NAFLD y NASH), para mejorar la función hepática y para controlar el peso. En particular, las composiciones de la invención encuentran uso en el tratamiento de afecciones patológicas relacionadas con los músculos. En consecuencia, la invención proporciona una composición de la invención para su uso en el tratamiento de una afección patológica relacionada con los músculos. La invención también proporciona un método para tratar una afección patológica relacionada con los músculos en un sujeto que comprende administrar al sujeto una cantidad efectiva de una composición de la invención. Las afecciones relacionadas con los músculos incluyen tanto afecciones que afectan a individuos generalmente sanos, así como también afecciones patológicas. Tales afecciones musculares que se encuentran en personas sanas o personas afectadas por una enfermedad incluyen enfermedades o trastornos musculoesqueléticos; caquexia; pérdida muscular; deterioro de la función muscular relacionada con la edad; prefragilidad; fragilidad; miopatías; enfermedades neuromusculares, tales como distrofia muscular de Duchenne y otras distrofias; sarcopenia relacionada con la edad; sarcopenia aguda; atrofia muscular y/o caquexia, por ejemplo, atrofia muscular y/o caquexia asociada con quemaduras, reposo en cama, inmovilización de las extremidades o cirugía mayor, que incluyen cirugía torácica, abdominal y/u ortopédica; y enfermedad degenerativa muscular.
Los ejemplos de afecciones relacionadas con la edad que pueden tratarse con composiciones de la invención incluyen sarcopenia y atrofia muscular.
La miopatía también puede provocarse por un síndrome de distrofia muscular, tal como Duchenne,
Se ha informado en el documento núm. WO2014/111580 que la urolitina B (pero no la urolitina A) aumentó el diámetro medio de los miotubos in vitro. El efecto no se observó con la urolitina A.
Tratamientos no médicos:
La composición de la invención es útil para mejorar el rendimiento muscular. Por tanto, la invención proporciona una composición de la invención para su uso en la mejora del rendimiento muscular. La invención también proporciona un método para mejorar el rendimiento muscular mediante la administración a un sujeto de una cantidad efectiva de una composición de la invención. La administración puede ser la autoadministración. El rendimiento muscular mejorado puede ser una o más funciones musculares mejoradas, fuerza muscular mejorada, resistencia muscular mejorada y recuperación muscular mejorada.
Por lo tanto, la composición de la invención puede usarse en un método para mejorar la resistencia física (por ejemplo, la capacidad para realizar una tarea física tales como ejercicio, trabajo físico, actividades deportivas), inhibir o retardar la fatiga física, mejorar la capacidad de trabajo y la resistencia, reducir la fatiga muscular, lo que mejora la función cardíaca y cardiovascular. La función muscular mejorada puede ser particularmente beneficiosa en sujetos ancianos con función muscular reducida como un resultado de una afección relacionada con la edad. Por ejemplo, un sujeto que puede beneficiarse de una función muscular mejorada puede experimentar un deterioro en la función muscular que luego conduce a la prefragilidad y la fragilidad. Tales sujetos pueden no experimentar necesariamente atrofia de la masa muscular además de su deterioro en la función muscular. Algunos sujetos experimentan atrofia muscular y un deterioro de la función muscular, por ejemplo, sujetos con sarcopenia. La composición de la invención puede usarse para mejorar el rendimiento muscular mediante la administración de una composición de la invención a un sujeto frágil o prefrágil.
El rendimiento muscular puede ser rendimiento deportivo, es decir, la capacidad de rendimiento de los músculos de un atleta cuando participa en actividades deportivas. El rendimiento deportivo mejorado, la fuerza, la velocidad y la resistencia se miden por un aumento en la fuerza de contracción muscular, aumento en la amplitud de la contracción muscular o reducción del tiempo de reacción muscular entre la estimulación y la contracción. Atleta se refiere a una persona que participa en deportes de cualquier nivel y que busca lograr un nivel mejorado de fuerza, velocidad o resistencia en su desempeño, tal como, por ejemplo, culturistas, ciclistas, corredores de larga distancia y corredores de corta distancia. El rendimiento deportivo mejorado se manifiesta por la capacidad de superar la fatiga muscular, la capacidad de mantener la actividad durante períodos de tiempo más prolongados y tener un entrenamiento más efectivo.
Ejemplos
Los siguientes Ejemplos ilustran la invención.
Compuestos
La urolitina A se preparó como sigue:
La urolitina A (4) se preparó en dos etapas a partir del ácido 2-bromo-5-metoxibenzoico 1 y resorcinol 2. El compuesto puro se obtuvo como un polvo amarillo pálido.
Figure imgf000011_0001
Una mezcla de ácido 2-bromo-5-metoxibenzoico 1 (27,6 g; 119 mmol; 1,0 eq.), resorcinol 2 (26,3 g; 239 mmol; 2,0 eq.) e hidróxido de sodio (10,5 g; 263 mmol; 2,2 eq.) en agua (120 ml) se calentó a reflujo durante 1 hora. Se añadió una solución acuosa al 5 % de sulfato de cobre (3,88 g de CuSO4-5H2O en 50 ml de agua; 15,5 mmol; 0,1 eq.) y la mezcla se calentó a reflujo durante 30 minutos más. La mezcla se dejó enfriar hasta temperatura ambiente y el sólido se filtró en un filtro Büchner. El residuo se lavó con agua fría para dar un sólido rojo pálido que se trituró en MeOH caliente. La suspensión se dejó toda la noche a 4 °C. El precipitado resultante se filtró y se lavó con MeOH frío para producir el compuesto del título 3 como un sólido marrón pálido.
Etapa 2:
A una suspensión de 3 (10,0 g; 41 mmol; 1,0 eq.) en diclorometano seco (100 ml) se añadió gota a gota a 0 °C una solución 1 M de tribromuro de boro en diclorometano seco (11,93 ml de BBr3 puro en 110 ml de diclorometano anhidro; 124 mmol; 3,0 eq.). La mezcla se dejó a 0 °C durante 1 hora y luego se dejó calentar hasta temperatura ambiente. La solución se agitó a esa temperatura durante 17 horas. Luego se añadió hielo completamente a la mezcla. El precipitado amarillo se filtró y se lavó con agua fría para dar un sólido amarillo que se calentó a reflujo en ácido acético durante 3 horas. La solución caliente se filtró rápidamente y el precipitado se lavó con ácido acético y luego con éter dietílico para producir el compuesto del título 4 como un sólido amarillo. 1H and 13C NMR estaban de acuerdo con la estructura de 4.
Ejemplo 1: Estudio de biodisponibilidad de urolitina A formulada con o sin triglicéridos de cadena media. A ratas machos Sprague-Dawley se les administró por sonda oral después de una noche de ayuno una suspensión de solución salina de urolitina A sin más excipientes, o con más formulaciones de urolitina A con varios excipientes, a una dosis correspondiente a 60 mg/kg/día. La urolitina usada en las formulaciones se micronizó con una distribución de tamaño de partículas de D90 = 9 pm a 15 pm y D50 = 2 pm a 9 pm. El tamaño de partículas real fue D90 = 11,5, D50 = 3,9 y un D10 = 0,7 pm. Los componentes por % p/p de las formulaciones usadas se muestran en la Tabla 2 más abajo.
Tabla 2: Formulaciones usadas en el estudio de biodisponibilidad (las formulaciones 67 y 68 son formulaciones de referencia.
Figure imgf000012_0001
Los triglicéridos de cadena media se obtuvieron de Cremer Oleo GmbH & Co KG, bajo el nombre de producto CremerCOOR MCT 60/40 EP, que contiene C6 <0,5 %; C855-65 %; C1035-45 %; y C12 <1,5 %.
La lecitina se obtuvo de Cargill, Inc., bajo el nombre de producto Epikuron® 135 F IP, que contiene mínimo 32 % de fosfatidilcolina.
El monoestearato de glicerol se obtuvo de Cremer Oleo GmbH & Co KG, bajo el nombre de producto IMWITOR® 900 (F) P, que contiene de 40,0-50,0 % de monoacilgliceroles, de 30,0-45,0 % de diacilgliceroles y de 5,0-15,0 % de triacilgliceroles.
Se recogió sangre de las ratas mediante canulación de la vena yugular en diferentes momentos y se cuantificó la urolitina A en el plasma para determinar su perfil farmacocinético en las diferentes formulaciones. El estudio de cada formulación se repitió en seis ratas en total. La Figura 1 muestra los perfiles farmacocinéticos resultantes de cada una de las formulaciones usadas. Los datos recopilados se resumen en la Tabla 3 más abajo.
Tabla 3: Resultados del estudio de biodis onibilidad
Figure imgf000012_0002
La suspensión de urolitina A en solución salina muestra una curva de doble pico, con un valor Tmáx considerablemente retrasado de 24 h, así como también un pico más pequeño en el nivel de sangre a las 4 h. Por el contrario, cada una de las formulaciones 65-68 que comprenden excipientes muestran solo un pico único, con una Tmáx de 4 h. Los perfiles farmacocinéticos de pico único de las formulaciones 65-68 son mucho más favorables para la administración oral que el pico doble mostrado por la suspensión de solución salina, ya que facilitan la optimización de la dosificación y la frecuencia de administración.
Como se muestra en la Tabla 3 y la Figura 1, la urolitina A cuando se formula con triglicéridos de cadena media (formulaciones 65 y 66) también es más biodisponible que la formulación que no comprende triglicéridos de cadena media (formulación 67 y 68), como se muestra en los valores más altos de Cmáx y AUC. La formulación 66, que contiene triglicéridos de cadena media y lecitina en combinación, tiene una Cmáx y AUC considerablemente mayor, y la urolitina A de esta formulación es más biodisponible que en la formulación que solo contiene lecitina y no contiene triglicéridos de cadena media (formulación 67), la adición de Tween 60 a la formulación de lecitina no mejora la biodisponibilidad (formulación 68). La principal diferencia en las formulaciones 65 y 68, fue la sustitución de lecitina por triglicéridos de cadena media. El uso de triglicéridos de cadena media condujo a un aumento de Cmáx (ng/ml) de 1,606 en la formulación 68 a 3,177 en la formulación 65, o un aumento de aproximadamente 98 %. Además, la formulación 65 mostró un AUC de 28,77 frente a la formulación 68 que tenía un AUC de 15,7, lo que demuestra un aumento en la biodisponibilidad de 83 % cuando se usan triglicéridos de cadena media en lugar de lecitina.
Las formulaciones 65 y 66 de acuerdo con la invención muestran perfiles farmacocinéticos más favorables, que comprenden solo un pico único en la concentración en sangre, así como también una mayor biodisponibilidad, en comparación con la urolitina no formulada en solución salina sola, lo que las hace útiles en la administración oral de urolitinas.
Ejemplo 2: Comparación del perfil farmacocinético de la urolitina A en la formulación 66 en ratas y humanos El perfil farmacocinético de la urolitina A en la formulación 66 en humanos se comparó con el observado en ratas. Se administró en humanos una dosis equivalente de urolitina A, según lo determinado por la relación del área superficial entre ratas y humanos. Se realizaron ensayos farmacocinéticos con la formulación 66 en ratas a una dosis de 60 mg/kg/d. La dosis equivalente humana, siguiendo la guía de la FDA sobre la conversión de dosis basada en la relación de superficie, se determina al dividir esta dosis por el factor de conversión 6,2, lo que da como resultado una dosis equivalente humana de 9,68 mg/kg/d para un ser humano. Al asumir que el peso promedio de un adulto sea de 60 a 70 kg, esto daría como resultado una dosis diaria de entre 580 y 680 mg de urolitina A. Los seres humanos recibieron una dosis equivalente similar de 500 mg/día de urolitina A administrada en cápsulas de gelatina blanda. En ambos casos, la urolitina A usada en las formulaciones tenía una distribución de tamaño de partículas de D90 = 8 |jm a 20 pm y D50= 2 pm a 8 pm y una D10 = 0,5 pm a 2 pm.
El perfil farmacocinético de la formulación 66 se determinó en ratas machos Sprague-Dawley a las que se les administró urolitina A en la formulación 66 por sonda oral después de un ayuno nocturno, a una dosis correspondiente a 60 mg/kg/día. Los componentes por % p/p de las formulaciones usadas se muestran en la Tabla 4 más abajo.
Tabla 4: Formulación usada en estudio de biodis onibilidad.
Figure imgf000013_0001
Los triglicéridos de cadena media se obtuvieron de Cremer Oleo GmbH & Co KG, bajo el nombre de producto CremerCOOR MCT 60/40 EP, que contiene C6 <0,5 %; C8 55-65 %; C10 35-45 %; y C12 <1,5 %. La lecitina se obtuvo de Cargill, Inc., con el nombre de producto Epikuron® 135 F IP, que contiene mínimo 32 % de fosfatidilcolina. El monoestearato de glicerol se obtuvo de Cremer Oleo GmbH & Co KG, bajo el nombre de producto IMWITOR® 900 (F) P, que contiene de 40,0-50,0 % de monoacilgliceroles, de 30,0-45,0 % de diacilgliceroles y de 5,0-15,0 % de triacilgliceroles.
Se recogió sangre de las ratas mediante canulación de la vena yugular en diferentes momentos y se cuantificó la urolitina A en el plasma para determinar su perfil farmacocinético. El estudio de la formulación se repitió en seis ratas en total. La Figura 2 muestra los perfiles farmacocinéticos resultantes normalizados a una Cmáx relativa de 1.
Para comparar los perfiles farmacocinéticos en humanos con los observados en ratas a una dosis de 60 mg/kg/d, se prepararon cápsulas de gelatina blanda que contienen 250 mg cada una de urolitina A en la formulación 66 mediante métodos estándar.
Para determinar si el perfil farmacocinético de la urolitina A administrada por las cápsulas de gelatina blanda que contienen la formulación 66 era similar al observado en ratas, a seis individuos sanos, 3 machos y 3 hembras adultos, se les administró una dosis de 500 mg de urolitina A administrada en dos cápsulas de gelatina blanda. Los individuos se mantuvieron en ayunas durante la noche y se les administró por vía oral a T0h, dos cápsulas de gelatina blanda que contienen cada una 250 mg de urolitina A en la formulación 66, con agua.
Tabla 5: Diseño del estudio de biodis onibilidad.
Figure imgf000014_0002
Se tomaron muestras de sangre en los siguientes momentos: antes de la dosis, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 12, 24 y 36 horas. En cada punto de tiempo, se extrajo una muestra de sangre de 6 ml en un tubo recubierto con K2-EDTA. Las muestras de sangre se invirtieron para mezclarlas completamente con el anticoagulante. Dentro de los 30 minutos siguientes a la extracción de sangre, cada muestra de sangre se centrifugó a 1500 g durante 10 minutos a 4 °C.
Dentro de los 30 minutos posteriores a la centrifugación, la capa superior de plasma humano se transfirió a un tubo de polipropileno marcado previamente. El nivel de urolitina A se cuantificó en las muestras de plasma para cada punto de tiempo para determinar su perfil farmacocinético. La Figura 2 muestra el perfil farmacocinético resultante para la formulación 66 en muestras de ratas y humanos. En aras de la comparación de estos perfiles, la concentración máxima encontrada en la sangre o Cmáx se fijó en un valor de 1.
Como se observa en la Figura 2, la urolitina A administrada en cápsulas de gelatina blanda a humanos mostró un perfil farmacocinético similar al observado en ratas, con un pico único rápido. La Tmáx para ratas fue de 4 h para roedores y de 6 h para humanos. Este cambio en la curva probablemente se deba a la diferencia en la administración de la formulación 66, ya sea por sonda simple en roedores o por cápsulas de gelatina blanda en humanos. Además, en humanos vemos un nivel sostenido de urolitina A en la sangre que no se anticipó a partir de los datos de roedores, lo que destaca aún más la utilidad de los triglicéridos de cadena media en la administración oral de urolitinas a humanos.
Esto muestra que la formulación 66, que contiene triglicéridos de cadena media, es útil para administrar urolitina A en seres humanos y otros mamíferos. Estos resultados demuestran que la urolitina A, cuando se formula en la formulación 66 que contiene MCT, muestra un atractivo perfil de biodisponibilidad tanto en humanos como en ratas y muestra un perfil farmacocinético favorable, lo que las hace útiles en la administración oral de urolitinas.
Ejemplo 3: Efectos del tamaño de partículas sobre la biodisponibilidad de la urolitina A (ejemplo de referencia) El tamaño de partículas de la urolitina A se redujo de manera controlada mediante el uso de un molino de chorro en espiral MC50, mediante el uso de nitrógeno filtrado, con una velocidad de alimentación de 240 g/h, una presión de Venturi de 12 bar y una presión de molino de 12 bar. Se determinaron diferentes distribuciones de tamaño de partículas de urolitina A en un analizador de tamaño de partículas Malvern (Malvern Instruments, Reino Unido). Se evaluaron en profundidad tres muestras. La muestra #1 de urolitina Atenía una distribución de tamaño de partículas de Dio de 1,03 pm, un D50 de 53,4 pm y un D90 de 365 micras. La muestra #2 de urolitina A tenía un tamaño de partículas de D10 de 0,272 pm, un D50 de 2,17 pm y un D90 de 6,84 pm. La muestra #3 de urolitina Atenía un tamaño de partículas de Dio de 0,597 pm, un D50 de 5,67 pm y un D90 de 40,1 pm.
Tabla 6: Determina i n l m ñ rí l r r liin A n de la micronización
Figure imgf000014_0003
Para demostrar el impacto de las distribuciones de tamaño de partículas particulares en la biodisponibilidad, ratas machos Sprague-Dawley se mantuvieron en ayunas durante la noche y luego se les administró por sonda oral la muestra #1, la muestra #2 o la muestra #3 de urolitina A suspendida en 15 % de DMSO, 85 % (0,5 % de metilcelulosa, 0,25 % de Tween 80 en agua), a una dosis correspondiente a 25 mg/kg/día.
Tabla 7: Diseño del estudio de biodis onibilidad.
Figure imgf000014_0001
Figure imgf000015_0001
Las soluciones para sonda se prepararon de la siguiente manera: Se diluyeron 35 mg de polvo de urolitina A en 7 ml de 15 % de DMSO, 0,5 % de metilcelulosa/0,25 % de Tween 80 en agua, lo que da como resultado una suspensión fina de 5 mg/ml. El DMSO se obtuvo de BDH, la metilcelulosa se obtuvo de Sigma y el Tween 80 se obtuvo de Sigma-Aldrich.
Se recogió sangre de las ratas mediante canulación de la vena yugular en diferentes puntos de tiempo y se cuantificó la urolitina A en el plasma para determinar su perfil farmacocinético después de la sonda oral de la muestra #1, la muestra #2 y la muestra #3. El estudio se repitió en tres ratas para cada muestra. La Figura 3 muestra los perfiles farmacocinéticos resultantes de la muestra #1 y la muestra #2 de urolitina. Los datos recopilados se resumen en la Tabla 8 más abajo.
T l : R l l i i i ni ili l r liin A n if r n m ñ rí l
Figure imgf000015_0002
La urolitina A mostró un aumento en la biodisponibilidad cuando el tamaño de partículas se redujo por debajo de un Dgode 50 |jm. Para la Muestra #2 hubo un aumento relativo en la Cmáx de 116 % (aumento de 2,16 veces) y un aumento en el AUC de 28 %, en comparación con la Muestra #1. Para la Muestra #3 hubo un aumento relativo en el AUC de 26 %.
Estos resultados demuestran que las preparaciones de urolitina A que tienen un tamaño de partículas de Dg0 < 50 jm muestra consistentemente una mayor biodisponibilidad en comparación con las preparaciones de urolitina A que tienen un tamaño de partículas de Dg0 > 300 jm. Adicionalmente, se observó que las preparaciones de urolitina A que tienen un tamaño de partículas de Dg0 < 20 jm fueron especialmente ventajosos y permitieron lograr niveles máximos de urolitina A en sangre dramáticamente más altos, ya que la Cmáx se logró más del doble.

Claims (20)

REIVINDICACIONES
1. Una composición que comprende:
a) 20-80 % p/p de un triglicérido de cadena media;
b) 1-40 % p/p de lecitina, y
c) un compuesto de Fórmula (I) o una sal del mismo:
Figure imgf000016_0001
en donde:
A, B, C y D se seleccionan cada uno independientemente de H y OH;
W, X y Y se seleccionan cada uno independientemente de H y OH; y
Z se selecciona de H y OH.
2. Una composición como se reivindicó en la reivindicación 1, en donde el compuesto de Fórmula (I) es urolitina A.
3. Una composición como se reivindicó en la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en donde
(i) el compuesto de Fórmula (I) tiene un tamaño D50 en el intervalo de 0,5 a 50 ^m y un tamaño D90 en el intervalo de 5 a 100 pm;
(ii) el compuesto de Fórmula (I) tiene un tamaño D50 en el intervalo de 0,5 a 20 pm y un tamaño D90 en el intervalo de 5 a 50 pm;
(iii) el compuesto de Fórmula (I) tiene un tamaño D50 inferiora 50 pm y un tamaño D90 inferior a 75 pm;
(iv) el compuesto de Fórmula (I) tiene un tamaño D50 inferiora 25 pm y un tamaño D90 inferior a 50 pm;
(v) el compuesto de Fórmula (I) tiene un tamaño D50 inferiora 10 pm y un tamaño D90 inferior a 20 pm;
(vi) el compuesto de Fórmula (I) tiene un tamaño D50 inferiora 10 pm y un tamaño D90 inferior a 15 pm;
(vii) el compuesto de Fórmula (I) tiene un D10 en el intervalo de 0,5 pm a 1,0 pm, un D50 en el intervalo de 2,8 pm a 5,5 pm y un D90 en el intervalo de 8,2 pm a 16,0 pm; o
(viii) el compuesto de Fórmula (I) tiene un tamaño D50 de 10 pm y un tamaño D90 de 20 pm.
4. Una composición como se reivindicó en cualquier reivindicación anterior, en donde el triglicérido de cadena media constituye:
(i) 20-60 % p/p de la composición;
(ii) 30-70 % p/p de la composición;
(iii) 30-80 % p/p de la composición; o
(iv) 30-40 % p/p de la composición.
5. Una composición como se reivindicó en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde la relación en peso entre el componente de triglicérido de cadena media y la urolitina está en el intervalo de 0,5:1 a 3:1.
6. Una composición como se reivindicó en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde el triglicérido de cadena media comprende ácido caprílico y/o ácido cáprico y/o el triglicérido de cadena media se deriva de una fuente que se selecciona de aceite de coco, aceite de palma y grasa láctea.
7. Una composición como se reivindicó en la reivindicación 1-6, en donde la lecitina constituye
(i) 1-5 % p/p de la composición;
(ii) 10-40 % p/p de la composición;
(iii) 30-40 % p/p de la composición; o
(iv) 30-35 % p/p de la composición.
8. Una composición como se reivindicó en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, que comprende además un estabilizador, por ejemplo, monoestearato de glicerol.
9. Una composición como se reivindicó en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en donde la composición tiene forma de un sólido (por ejemplo, una barra), un semisólido (por ejemplo, una cápsula de gelatina blanda, cápsula (por ejemplo, una cápsula dura) o grageas), o un líquido (incluyendo emulsiones).
10. Una composición como se reivindicó en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 para su uso como un medicamento, complemento dietético, alimento funcional o alimento médico.
11. Una composición como se reivindicó en la reivindicación 10 para su uso como un medicamento para su uso en el tratamiento y/o la profilaxis de una afección patológica relacionada con los músculos, por ejemplo, en donde la afección patológica relacionada con los músculos se selecciona de enfermedades o trastornos musculoesqueléticos; atrofia muscular; miopatías; enfermedades neuromusculares, tales como distrofia muscular de Duchenne y otras distrofias; sarcopenia, por ejemplo, sarcopenia aguda; atrofia muscular y/o caquexia.
12. Un método no terapéutico
para mejorar el rendimiento muscular, mejorar la capacidad de resistencia o mejorar, mantener o reducir la pérdida de la función muscular que comprende administrar a un sujeto una cantidad efectiva de una composición como se reivindicó en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, por ejemplo, en donde el sujeto sufre un deterioro de la función muscular relacionado con la edad, sarcopenia relacionada con la edad, atrofia muscular relacionada con la edad, fatiga física, fatiga muscular y/o es frágil o prefrágil.
13. El uso no terapéutico
de una composición como se reivindicó en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 en un método para mejorar el rendimiento físico.
14. El uso no terapéutico
de una composición como se reivindicó en la reivindicación 13, en donde la mejora del rendimiento físico se produce en un individuo sano o en un anciano.
15. El uso no terapéutico
de una composición como se reivindicó en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 en un método para aumentar la fuerza muscular, aumentar o mantener la masa muscular o mejorar la recuperación muscular.
16. El uso no terapéutico
de una composición como se reivindicó en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 en un método para mejorar la resistencia física.
17. El uso no terapéutico
de una composición como se reivindicó en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 en un método para inhibir o retardar la fatiga física, mejorar la capacidad de trabajo y la resistencia, reducir la fatiga muscular, mejorar la función cardiaca y cardiovascular.
18. El uso no terapéutico
de una composición como se reivindicó en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 en un método para mejorar el rendimiento deportivo.
19. El uso no terapéutico
de una composición como se reivindicó en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 para afecciones caracterizadas por actividad mitocondrial inadecuada.
20. Una composición como se reivindicó en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 para su uso en el tratamiento de afecciones caracterizadas por actividad mitocondrial inadecuada.
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