ES2925904T3 - Sistema de injerto óseo - Google Patents
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Abstract
La presente invención se refiere en general al campo de los sustitutos de injertos óseos y métodos para fabricarlos, particularmente la invención se refiere a sustitutos de injertos óseos para uso en implantes dentales u ortopédicos. Los sustitutos de injertos óseos descritos en el presente documento comprenden un material a base de silicato. El material a base de silicato es una red de silicato con una estructura porosa. La red de silicato tiene incorporados uno o más cationes metálicos. Preferiblemente, también se incorpora un fosfato en la red de silicato. El sustituto de injerto óseo puede tener una densidad baja, preferentemente una densidad inferior a 1,1 g/cm3. El sustituto del injerto óseo puede ser un aerogel o un criogel. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)
Description
DESCRIPCIÓN
Sistema de injerto óseo
CAMPO TÉCNICO
[0001] La presente invención se refiere a sustitutos de injertos óseos, particularmente a sustitutos de injertos óseos para su uso en implantes dentales u ortopédicos.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
[0002] Un implante ortopédico es un dispositivo médico fabricado para reemplazar una articulación o hueso perdidos o para soportar un hueso dañado.
[0003] Los implantes dentales son una opción cada vez más popular para el reemplazo de dientes perdidos. Su popularidad puede deberse a su capacidad de restaurar la función y la estética. Esto a su vez puede contribuir al bienestar social y emocional de un sujeto.
[0004] Después de la extracción de un diente, en un sitio no injertado, el alvéolo puede encogerse causando problemas en la colocación de un implante debido a que el hueso sobre el que injertar el implante no es suficiente.
[0005] En muchos casos, el defecto óseo es demasiado extenso para lograr la estabilidad primaria del implante. Para superar este problema, los alvéolos tras una extracción se llenan con un sustituto de injerto óseo inmediatamente después de la extracción del diente para minimizar la contracción ósea durante la cicatrización o reparar el defecto óseo en el momento de la colocación del implante.
[0006] Dependiendo del procedimiento clínico que se esté realizando, los requisitos in vivo de un material de injerto pueden incluirse en una de dos categorías: (1) remodelación ósea rápida (reabsorción y reemplazo del material con hueso nuevo) de tres a seis meses, o (2) prácticamente no reabsorbible, con poca o ninguna remodelación.
[0007] En ambos casos (remodelación ósea rápida y ninguna remodelación) también se requieren altos niveles de osteointegración.
[0008] La capacidad de controlar la velocidad de remodelación de un material de injerto óseo permite que un material de injerto se utilice eficazmente en una amplia variedad de situaciones clínicas.
[0009] Los sustitutos de injerto óseo sintéticos utilizados actualmente suelen ser de sales o minerales de fosfato de calcio, normalmente hidroxiapatita (Ca10(PO4)6(OH)2), fosfato tricálcico (Ca3(PO4)2) o mezclas de estos.
[0010] Tanto para odontología como para ortopedia, estos se forman generalmente en gránulos porosos de tamaño submilimétrico que se implantan mezclándose con la sangre de los pacientes y a continuación se rellenan en el sitio del implante.
[0011] Los problemas de los sustitutos de injerto óseo de fosfato de calcio son principalmente sus largos tiempos de reabsorción y su baja osteointegración. Estas bajas velocidades de osteointegración crean una mayor probabilidad de fracaso del implante.
[0012] Se han investigado vidrios bioactivos para determinar su capacidad de proporcionar sustitutos de injerto óseo alternativos.
[0013] Los vidrios bioactivos son materiales sólidos amorfos de silicato que contienen normalmente una fuente de calcio y fosfato que, una vez mezclados con fluidos corporales, precipitan hidroxiapatita en su superficie.
[0014] Las ventajas de los vidrios bioactivos son que tienen altas velocidades de osteointegración (>90 %) y son tanto reabsorbidos por la acción de los osteoclastos como disueltos a pH fisiológico.
[0015] Hay dos tipos principales de vidrio bioactivo, obtenidos por detención de la fusión y por sol-gel.
[0016] Los vidrios bioactivos obtenidos por detención de la fusión se producen normalmente en hornos a 1300 1500 °C y se enfrían en agua. Los vidrios obtenidos por detención de la fusión suelen tener densidades de 1,5 2,5 gcirr3, significativamente más altas que los vidrios obtenidos por sol-gel debido a su ausencia de grupos silanol y de cualquier porosidad del material. Los productos sustitutos de injertos óseos con el sello CE que son vidrios bioactivos obtenidos por detención de la fusión incluyen NovaBone y StronBone.
[0017] A diferencia de los vidrios bioactivos obtenidos por detención de la fusión, los vidrios bioactivos por sol-gel no requieren altas temperaturas durante la síntesis y se pueden producir en ausencia de sodio. Tienen una densidad ligeramente menor (0,8-1,1 g cm-3) que los vidrios obtenidos por detención de la fusión y son mesoporosos. En el pasado, los vidrios de sol-gel se moldeaban en discos, sin embargo, se ha demostrado que son propensos a agrietarse y solo se pueden hacer en dimensiones limitadas debido a la dificultad de secado. Varios estudios han evaluado el comportamiento in vivo de los vidrios bioactivos obtenidos por sol-gel. Normalmente, estos estudios han tenido resultados muy positivos con respecto a la osteointegración (>90 %) y la osteoinducción.
[0018] Si bien tienen el potencial de ser excelentes materiales para el injerto óseo, los vidrios bioactivos tienen dos desventajas principales que han evitado su uso clínico: tiempos de reabsorción relativamente lentos y el aumento de pH alto dentro del sitio del implante. En particular, como se explicó anteriormente, existe una necesidad clínica de
velocidades de remodelación rápidas o lentas, equivalentes a alrededor de 3-6 meses o 6-8+ años. Estudios recientes han demostrado que la remodelación se produce en los 1-3 años para los vidrios bioactivos. Esta velocidad no se encuentra en el rango deseable para ninguna necesidad clínica. Además, con los vidrios bioactivos también se observa un aumento del pH dentro del sitio del implante. Se cree que esto se debe al proceso de intercambio iónico que se produce cuando los vidrios bioactivos están inmersos en una solución acuosa. Se ha demostrado que el aumento del pH da como resultado sitios de implantes "huecos" donde el vidrio ha sido reabsorbido pero no ha crecido ningún hueso. Esto puede producir una restauración ósea insuficiente, lo que limita la capacidad de encajar un implante.
[0019] Dos productos de injerto óseo dental muy utilizados son BoneCeramic (sintético, de fosfato de calcio) y Bio-Oss (xenoinjerto bovino).
[0020] Ambos productos tienen velocidades de remodelación relativamente lentas, con cantidades sustanciales de material que se ha demostrado que permanecen después de nueve meses. Por lo tanto, los implantes colocados en estos escenarios se asientan parcialmente en hueso nuevo y parcialmente en material de injerto granular, lo que reduce su estabilidad. En el caso de injertos dentales se prefiere que la velocidad de remodelación sea de 3-6 meses (velocidad de remodelación 1 explicada anteriormente).
[0021] Estudios adicionales han demostrado que estos productos tienen velocidades de osteointegración relativamente bajas, Bio-Oss con el 48,2 % y BoneCeramic con el 34,0 %, haciendo más probable que limiten la estabilidad del implante.
[0022] Actualmente, alrededor de 1 de cada 10 implantes falla, lo que conduce a mucho dolor y cirugía correctiva. Esta cirugía correctiva puede costar alrededor de 3,000 GBP-5,000 GBP, ya sea para el paciente, un proveedor de servicios de salud (como el NHS) o un proveedor de seguros. Por lo tanto, se puede entender que la mejora de la estabilidad del injerto y\o la reducción del fracaso del implante serían beneficiosos en términos de reducción de coste, reducción de tiempo y la angustia del paciente en el sillón del dentista.
[0023] De manera más general, es deseable proporcionar un sustituto de injerto óseo que presente una o más propiedades mejoradas como la alta osteoconducción (provisión de una malla conductora), alta osteointegración (integración del hueso y el material de injerto), reabsorción (del material de injerto), alta osteoinducción y regeneración ósea satisfactoria. Las mejoras de estas propiedades darían como resultado una mejor estabilidad del injerto y el implante.
[0024] Además, es deseable proporcionar la capacidad de adaptar las propiedades de un sustituto de injerto óseo para adecuarse a una necesidad clínica particular, por ejemplo, adaptando la velocidad de reabsorción para adecuarse a un sitio de injerto particular. La adaptación de un injerto para un uso particular debe tener el potencial de aumentar la estabilidad y reducir el fracaso del implante.
[0025] US 2008/0152723 y US 2007/0059379 explican los xerogeles de silicato con fosfato de calcio cristalino incrustado en ellos. Estos materiales se explican para su uso en aplicaciones de injerto óseo. US 2008/0152723 y US 2007/0059379 no describen un material de silicato con las propiedades de la presente invención.
[0026] WO2007/0235698 también explica xerogeles de silicato con fosfato de calcio cristalino incrustado en ellos.
[0027] Fernandez et al. explica un aerogel de silicato recubierto de wollastonita mesoporosa. El aerogel de silicato se produce mediante el método de sol-gel seguido de secado supercrítico (Toledo-Fernandez JA, Mendoza-Serna R, Morales V, de la Rosa-Fox N, Pinero M, Santos A, et al. Bioactivity of wollastonite/aerogels composites obtained from a TEOS-MTES matrix. J Mater Sci-Mater M 2008;19:2207-13). El material es un compuesto que contiene una forma cristalina de silicato de calcio (wollastonita, CaSiO3) y polímero de polidimetilsiloxano (PDMS). El material compuesto requiere condiciones ácidas, alrededor de pH 1, durante la síntesis.
[0028] Se ha demostrado que el material compuesto de Fernandez et al. induce la formación de una estructura similar a la apatita en su superficie después de estar inmersa en un fluido corporal simulado durante 25 días. Los materiales compuestos requieren activación de la superficie y esto se lleva a cabo mediante el tratamiento del material compuesto en condiciones alcalinas.
[0029] Con todo, se puede entender que la provisión de nuevos materiales de injerto óseo que tengan propiedades mejoradas, tales como cualquiera de las propiedades descritas anteriormente, proporcionaría una contribución a la técnica.
DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN
[0030] La presente invención proporciona un sustituto de injerto óseo que aborda uno o más de los problemas descritos en la técnica anterior.
[0031] El alcance de protección está definido por las reivindicaciones.
[0032] En un aspecto, la presente invención proporciona un sustituto de injerto óseo que comprende un material de silicato que es una red de silicato que tiene uno o más cationes metálicos incorporados a la red de silicato. El uno o más cationes metálicos son uno o más cationes de calcio. El sustituto de injerto óseo tiene una estructura porosa. El sustituto de injerto óseo tiene una densidad de menos de 1,1 g/cm3 y un diámetro medio del poro de
aproximadamente 1 a aproximadamente 99 nm. En algunas realizaciones, el sustituto de injerto óseo de la presente invención es un aerogel o un criogel. Preferiblemente, también se incorpora un fosfato a la red de silicato.
[0033] Otro aspecto de la presente invención es un proceso de fabricación de un sustituto de injerto óseo que comprende una etapa de formación de gel, una etapa de secado del gel y una etapa de calcinación.
[0034] Otros aspectos de la invención se refieren al material de silicato para su uso en pasta de dientes/goma de mascar o para su uso en el cuidado de la salud bucodental.
[0035] Otro aspecto de la invención proporciona una composición que comprende los sustitutos de injerto óseo de la presente invención y al menos otro biomaterial.
[0036] Se divulga el uso de los sustitutos de injerto óseo de la invención en combinación con otros biomateriales.
[0037] En la presente memoria se divulga un método de tratamiento o cirugía que comprende implantar un sustituto de injerto óseo de la presente invención en un sujeto. En la presente memoria se divulga un método para promover el crecimiento óseo mediante el tratamiento de un sustituto de injerto óseo de la presente invención en condiciones fisiológicas.
[0038] En otro aspecto de la presente invención, los sustitutos de injerto óseo de la presente invención se utilizan como vehículos para la administración de fármacos.
[0039] En la presente memoria se divulga un método para promover la formación ósea mediante la implantación de un sustituto de injerto óseo de la presente invención.
Sustitutos de injerto óseo
[0040] Un aspecto de la presente invención proporciona un sustituto de injerto óseo que comprende un material de silicato que tiene un catión metálico incorporado al material de silicato en donde el catión metálico es un catión de calcio. El material de silicato es una red de silicato. El sustituto de injerto óseo tiene una estructura porosa. El sustituto de injerto óseo tiene una densidad de menos de 1,1 g/cm3 y un diámetro medio del poro de aproximadamente 1 a aproximadamente 99 nm. Preferiblemente, también se incorpora un fosfato al material de silicato.
[0041] En algunas realizaciones, el sustituto de injerto óseo de la presente invención comprende un sólido poroso derivado de un gel en el que la fase dispersa es un gas, que normalmente es aire. Por ejemplo, el sustituto de injerto óseo puede ser un aerogel o un criogel.
[0042] El término aerogel, tal como se usa en la presente memoria, abarca sólidos porosos, en los que la fase dispersa es un gas, que se producen más comúnmente por secado supercrítico de un gel que tiene una fase dispersa líquida.
[0043] El término criogel, tal como se usa en la presente memoria, abarca sólidos porosos, en los que la fase dispersa es un gas, que se producen por liofilización de un gel que tiene una fase dispersa líquida.
[0044] Para abreviar, ambos materiales pueden denominarse "geles" o "geles sólidos" en la presente memoria. Estos geles sólidos porosos (en los que la fase dispersa es un gas tal como aire) presentan una densidad extremadamente baja. Cuando el sustituto de injerto óseo comprende un gel sólido poroso, el material de silicato es el gel sólido poroso.
[0045] Los sustitutos de injerto óseo de la presente invención son materiales de silicio altamente porosos y de densidad extremadamente baja. Estos materiales son adecuados para aplicaciones biomédicas.
[0046] Sin querer limitarse a la teoría, se sugiere que los sustitutos de injerto óseo de la presente invención funcionen mediante la incorporación de diversos cationes metálicos monovalentes o bivalentes, (incluyendo uno o más cationes de calcio) y opcionalmente fosfato a la red de silicato.
[0047] Se propone que los cationes metálicos se unan iónicamente a la red de silicato a través de un anión de oxígeno. El anión de oxígeno también puede unirse de forma covalente a un átomo de silicio tetraédrico (Esquema 1A). Una vez sumergidos en una solución acuosa, los cationes metálicos se liberan (Esquema 1B) y pueden precipitar hidroxiapatita (Ca10(PO4)6(OH)2 o apatita sustituida por carbonato, la fase mineral de los huesos y los dientes. La Figura 5 muestra el Esquema 1.
[0048] Sin querer limitarse a la teoría, se propone que el fosfato, si está presente, pueda estar unido iónicamente a la red de silicato a través de uno o más de los cationes metálicos (Estructura 1) que están presentes en la red de silicato. El fosfato puede existir como un anión PO43-. La Figura 6 muestra la Estructura 1.
[0049] También se ha propuesto que el fosfato pueda estar unido de forma covalente a la red de silicato a través de un enlace covalente Si-O-P.
[0050] Los sustitutos de injerto óseo de la presente invención proporcionan propiedades de reabsorción mejoradas debido a la presencia de material de silicato y la baja densidad (lo que significa que hay menos material de injerto presente que reabsorberse).
[0051] La velocidad de remodelación de los sustitutos de injerto óseo de la presente invención se puede adaptar controlando, por ejemplo, la densidad. Esto permite que los sustitutos de injerto óseo de la presente invención se utilicen en una amplia gama de situaciones clínicas y, además, que sean particularmente eficaces en cada situación clínica específica.
[0052] Debido a la baja densidad de los materiales de injerto óseo de la presente invención, se puede evitar una acumulación de pH dentro del sitio del implante. Menor densidad significa que hay menos material de injerto óseo para someterse a los procesos de intercambio iónico que se han propuesto para producir el aumento del pH observado con los vidrios bioactivos.
[0053] Los sustitutos de injerto óseo de la presente invención pueden proporcionar altas velocidades de osteointegración que están asociadas a los materiales de injerto de silicato.
[0054] Los sustitutos de injerto óseo de la presente invención pueden presentar una formación rápida de apatita, por ejemplo, la apatita puede formarse en menos de 24 horas.
Composición
[0055] Los sustitutos de injerto óseo de la presente invención comprenden materiales de silicato que tienen un catión metálico incorporado al material de silicato. Preferiblemente, un fosfato también se incorpora al material de silicato. El catión metálico es un catión de calcio.
[0056] Los materiales de silicato que tienen incorporado un catión metálico pueden ser sustancialmente amorfos. Preferiblemente, los materiales de silicato que tienen incorporado un catión metálico pueden ser completamente amorfos.
[0057] El término amorfo se utiliza en la presente memoria para describir un material que carece del orden de largo alcance característico de un cristal. Los materiales amorfos pueden tener algún orden de corto alcance en la escala de longitud atómica.
[0058] El término material de silicato como se usa en la presente memoria se refiere a un material que contiene silicato.
[0059] En algunas realizaciones, el material de silicato contiene óxidos de silicio o fluoruros de silicio. Preferiblemente, el material de silicato contiene óxidos de silicio.
[0060] El material de silicato puede contener del 20 al 80 % en mol, preferiblemente del 30 al 55 % en mol, más preferiblemente del 35 al 50 % en mol de silicato (p.ej. SO2).
[0061] En algunas realizaciones, el material de silicato contiene átomos de silicio en un entorno tetraédrico u octaédrico. Preferiblemente, el material de silicato contiene átomos de silicio en un entorno tetraédrico.
[0062] En algunas realizaciones, el material de silicato comprende una cadena, lámina o estructura tridimensional de silicatos. Preferiblemente, el material de silicato es una estructura tridimensional. Preferiblemente, el material de silicato comprende SO 2. El Si puede ser tetraédrico, preferiblemente el Si es cuaternario.
[0063] El material de silicato forma una red de silicato. La red de silicato se refiere a la estructura del silicato que se interrumpe por la incorporación de uno o más iones metálicos y opcionalmente fosfato. Por ejemplo, la red de silicato se refiere a la cadena, lámina o estructura tridimensional del material de silicato. Preferiblemente, la red de silicato es una estructura tridimensional. Preferiblemente, la red de silicato comprende SiO2. El Si puede ser tetraédrico, preferiblemente el Si es cuaternario.
[0064] Por ejemplo, si la red de silicato es una estructura tridimensional que comprende SO2 donde el Si es tetraédrico, el uno o más iones metálicos pueden estar unidos iónicamente a uno o más iones de oxígeno en donde el ion de oxígeno también está unido de forma covalente a un átomo de silicio tetraédrico.
[0065] La red de silicato comprende silicato, iones metálicos y opcionalmente fosfato. La red de silicato puede contener entre el 0,01 y el 70 % en mol de catión metálico. Por ejemplo, la red de silicato puede contener entre el 1 y el 70 % en mol, preferiblemente del 10 al 70 % en mol, preferiblemente del 30 al 65 % en mol, más preferiblemente del 45 al 60 % en mol de catión metálico.
[0066] La red de silicato puede contener del 1 al 20 % en mol de fosfato, preferiblemente del 3 al 10 % en mol de fosfato, más preferiblemente del 5 al 7 % en mol de fosfato.
[0067] En algunas realizaciones, la red de silicato puede contener otros átomos o grupos además del silicato, iones metálicos y fosfato opcional.
[0068] El sustituto de injerto óseo puede tener un contenido de SO 2 inferior al 60 % en mol.
[0069] El sustituto de injerto óseo puede tener un contenido de SO2 entre el 20 y el 55 % en mol, preferiblemente entre el 35 y el 50 % en mol.
[0070] Se ha demostrado que los materiales bioactivos de silicato tienen velocidades más altas de osteointegración que los sintéticos de fosfato de calcio y los xenoinjertos.
[0071] Los sustitutos de injerto óseo de la presente invención tienen un catión metálico incorporado en el material de silicato. El catión metálico es un catión de calcio.
[0072] El sustituto de injerto óseo puede contener solo un catión metálico o una mezcla de dos o más cationes metálicos.
[0073] El material de silicato puede contener 0,01 y 70 % en mol de catión metálico. Por ejemplo, el material de silicato puede contener entre el 1 y el 70 % en mol, preferentemente del 10 al 70 % en mol, preferentemente del 30 al 65 % en mol, más preferentemente del 45 al 60 % en mol de catión metálico.
[0074] En algunas realizaciones, el catión metálico se une iónicamente a la red de silicato a través de un anión de oxígeno.
[0075] El catión metálico es calcio. En algunas realizaciones, el catión de calcio puede estar en forma de óxido de calcio. El material de silicato puede contener del 10 al 70 % en mol, preferentemente del 30 al 65 % en mol, más preferentemente del 45 al 60 % en mol de óxido de calcio (por ejemplo, CaO).
[0076] En algunas realizaciones, el catión metálico se deriva en su totalidad o en parte de cualquiera de hidroxiapatita (Ca10(PO4)6(OH)2), fosfato octacálcico de apatita hidroxicarbonatada (Ca8H2(PO4)6.5H2O), brucita (CaHPO4.2H2O), monetita (CaHPO4), fluorapatita (Ca10(PO4)6F2), clorapatita (Ca10(PO4)6Cl 2), fluorohidroxiapatita (Ca10(PO4)6(OH)2-xFx), fosfato tetracálcico (Ca4(PO4)2O), fosfato tricálcico (Ca3(PO4)2) o cualquier combinación de estos.
[0077] En algunas realizaciones, se incorpora un fosfato en el material de silicio. Preferiblemente, el fosfato es un óxido de fósforo, por ejemplo, puede ser PO43".
[0078] Al explicar la composición de los sustitutos de injerto óseo de la presente invención, el término P2O5 se puede utilizar para referirse al fosfato. Este es un término común en la técnica utilizado para describir los fosfatos en las composiciones (véase, por ejemplo, el campo de los vidrios bioactivos). Como apreciarán los expertos en la técnica, no se debe considerar que esta terminología requiera que el fosfato en la composición esté en forma de P2O5.
[0079] En algunas realizaciones, el fosfato se incorpora a la red de silicato a través de los cationes metálicos.
[0080] En algunas realizaciones, el fosfato se une de forma covalente a la red de silicato a través de un enlace covalente Si-O-P.
[0081] El material de silicato puede contener del 1 al 20 % en mol, preferiblemente del 3 al 10 % en mol, más preferiblemente del 5 al 7 % en mol de fosfato (por ejemplo, P2O5).
[0082] En algunas realizaciones, el fosfato se deriva total o parcialmente de cualquiera de hidroxiapatita (Ca10(PO4)6(OH)2), fosfato octacálcico de apatita hidroxicarbonatada (Ca8H2(PO4)6.5H2O), brucita (CaHPO4.2H2O), monetita (CaHPO4), fluorapatita (Ca10(PO4)6F2), clorapatita (Ca10(PO4)6Cb), fluorohidroxiapatita (Ca10(PO4)6(OH)2-xFx), fosfato tetracálcico (Ca4(PO4^O), fosfato tricálcico (Ca2(PO4)2) o cualquier combinación de estos.
[0083] En algunas realizaciones, el sustituto de injerto óseo de la presente invención también comprende cualquiera de hidroxiapatita (Ca10(PO4)6(OH)2), fosfato octacálcico de apatita hidroxicarbonatada (Ca8H2(PO4)6.2H2O), brucita (CaHPO4.2H2O), monetita (CaHPO4), fluorapatita (Ca10(PO4)6F2), clorapatita (Ca10(PO4)6Cb), fluorohidroxiapatita (Ca10(PO4)6(OH)2-xFx), fosfato tetracálcico (Ca4(PO4)2O), fosfato tricálcico (Ca3(PO4)2) o cualquier combinación de estos.
[0084] La relación molar de Si:catión metálico puede estar entre 0,1 y 3, preferiblemente puede estar entre 0,3 y 2, lo más preferible entre 0,6 y 1,3.
[0085] La relación molar de catión metálico:fosfato puede estar entre 0,2 y 20, preferiblemente entre 5 y 11.
[0086] En algunas realizaciones, el sustituto de injerto óseo de la presente invención comprende un material de silicato que contiene SiO2, CaO y P2O5.
[0087] La relación molar de SiO2:CaO puede estar entre 0,3 y 2, preferiblemente puede estar entre 0,6 y 1,3.
[0088] La relación molar de CaO:P2O5 puede estar entre 0,2 y 20, preferiblemente entre 7 y 11.
Densidad
[0089] Los sustitutos de injerto óseo de la invención pueden tener una densidad baja. La densidad de los sustitutos de injerto óseo de la presente invención es menor de 1,1 g/cm3. Preferiblemente la densidad es menor de 1,0 g/cm3 Preferiblemente, la densidad es menor de 0,9 g/cm3. Preferiblemente, la densidad es menor de 0,8 g/cm3 Preferiblemente la densidad es menor de 0,7 g/cm3. Preferiblemente, la densidad es menor de 0,6 g/cm3 Preferiblemente la densidad es menor de 0,5 g/cm3. Preferiblemente, la densidad es menor de 0,4 g/cm3 Preferiblemente la densidad es menor de 0,3 g/cm3. Preferiblemente, la densidad es menor de 0,2 g/cm3 Preferiblemente la densidad es menor de 0,18 g/cm3. Preferiblemente, la densidad es menor de 0,15 g/cm3.
[0090] La densidad puede ser de aproximadamente 1,1 g/cm3 a aproximadamente 0,001 g/cm3. Preferiblemente, la densidad es de aproximadamente 1,0 g/cm3 a aproximadamente 0,001 g/cm3. Preferiblemente, la densidad es de
aproximadamente 0,9 g/cm3 a aproximadamente 0,001 g/cm3. Preferiblemente, la densidad es de aproximadamente 0,8 g/cm3 a aproximadamente 0,001 g/cm3. Preferiblemente, la densidad es de aproximadamente 0,7 g/cm3 a aproximadamente 0,001 g/cm3. Preferiblemente, la densidad es de aproximadamente 0,6 g/cm3 a aproximadamente 0,001 g/cm3. Preferiblemente, la densidad es de aproximadamente 0,5 g/cm3 a aproximadamente 0,001 g/cm3. Preferiblemente, la densidad es de aproximadamente 0,4 g/cm3 a aproximadamente 0,001 g/cm3. Preferiblemente, la densidad es de aproximadamente 0,3 g/cm3 a aproximadamente 0,001 g/cm3. Preferiblemente, la densidad es de aproximadamente 1,1 g/cm3 a aproximadamente 0,01 g/cm3. Preferiblemente, la densidad es de aproximadamente 1,0 g/cm3 a aproximadamente 0,01 g/cm3. Preferiblemente, la densidad es de aproximadamente 0,9 g/cm3 a aproximadamente 0,01 g/cm3. Preferiblemente, la densidad es de aproximadamente 0,8 g/cm3 a aproximadamente 0,01 g/cm3. Preferiblemente, la densidad es de aproximadamente 0,7 g/cm3 a aproximadamente 0,01 g/cm3. Preferiblemente, la densidad es de aproximadamente 0,6 g/cm3 a aproximadamente 0,01 g/cm3. Preferiblemente, la densidad es de aproximadamente 0,5 g/cm3 a aproximadamente 0,01 g/cm3. Preferiblemente, la densidad es de aproximadamente 0,4 g/cm3 a aproximadamente 0,01 g/cm3. Preferiblemente, la densidad es de aproximadamente 0,3 g/cm3 a aproximadamente 0,01 g/cm3. Preferiblemente, la densidad es de aproximadamente 1,1 g/cm3 a aproximadamente 0,1 g/cm3. Preferiblemente, la densidad es de aproximadamente 1,0 g/cm3 a aproximadamente 0,1 g/cm3. Preferiblemente, la densidad es de aproximadamente 0,9 g/cm3 a aproximadamente 0,1 g/cm3. Preferiblemente, la densidad es de aproximadamente 0,8 g/cm3 a aproximadamente 0,1 g/cm3. Preferiblemente, la densidad es de aproximadamente 0,7 g/cm3 a aproximadamente 0,1 g/cm3. Preferiblemente, la densidad es de aproximadamente 0,6 g/cm3 a aproximadamente 0,1 g/cm3. Preferiblemente, la densidad es de aproximadamente 0,5 g/cm3 a aproximadamente 0,1 g/cm3. Preferiblemente, la densidad es de aproximadamente 0,4 g/cm3 a aproximadamente 0,1 g/cm3. Preferiblemente, la densidad es de aproximadamente 0,3 g/cm3 a aproximadamente 0,1 g/cm3.
[0091] La densidad se puede medir moldeando el sustituto de injerto óseo en una forma. Se puede determinar el volumen de la forma y se puede medir la muestra para dar la densidad del sustituto de injerto óseo.
[0092] Los sustitutos de injerto óseo con densidades bajas pueden llenar el volumen de un sitio de implante pero, en peso, usar menos material. Se espera que con menos material para reabsorber, la reabsorción se produzca más rápido. Se espera que un sustituto de injerto óseo de mayor densidad tarde más en reabsorberse. Así, la densidad de los sustitutos de injerto óseo de la presente invención se puede adaptar variando las cantidades relativas de disolvente utilizadas durante la formación del gel.
[0093] Por lo tanto, la capacidad de controlar la densidad del material da control sobre la velocidad de reabsorción, permitiendo el desarrollo de composiciones adaptadas para cumplir con los requisitos clínicos. Las bajas densidades de los sustitutos de injerto óseo de la presente invención reducen el aumento problemático de pH alto alrededor del sitio del implante.
[0094] Sin querer limitarse a la teoría, los sustitutos de injerto óseo de la presente invención utilizan significativamente menos material en peso para llenar un volumen dado y, en consecuencia, no hay un volumen suficiente de material presente para elevar el pH a un nivel problemático.
Diámetro del poro
[0095] Los sustitutos de injerto óseo de la presente invención pueden tener diámetros medios del poro que sean típicos de un material mesoporoso.
[0096] El diámetro medio del poro del sustituto de injerto óseo de la invención es de aproximadamente 1 a aproximadamente 99 nm. Puede ser de aproximadamente 1 a aproximadamente 70 nm. Puede ser de aproximadamente 1 a aproximadamente 50 nm. Puede ser de aproximadamente 1 a aproximadamente 25 nm. Puede ser de aproximadamente 1 a aproximadamente 20 nm. Puede ser de aproximadamente 1 a aproximadamente 18 nm. Puede ser de aproximadamente 5 a aproximadamente 99 nm. Puede ser de aproximadamente 5 a aproximadamente 70 nm. Puede ser de aproximadamente 5 a aproximadamente 50 nm. Puede ser de aproximadamente 5 a aproximadamente 25 nm. Puede ser de aproximadamente 5 a aproximadamente 20 nm. Puede ser de aproximadamente 5 a aproximadamente 18 nm. Puede ser de aproximadamente 10 a aproximadamente 99 nm. Puede ser de aproximadamente 10 a aproximadamente 70 nm. Puede ser de aproximadamente 10 a aproximadamente 50 nm. Puede ser de aproximadamente 10 a aproximadamente 25 nm. Puede ser de aproximadamente 10 a aproximadamente 20 nm. Puede ser de aproximadamente 10 a aproximadamente 20 nm. Puede ser de aproximadamente 10 a aproximadamente 18 nm. Puede ser de aproximadamente 14 a aproximadamente 99 nm. Puede ser de aproximadamente 14 a aproximadamente 70 nm. Puede ser de aproximadamente 14 a aproximadamente 50 nm. Puede ser de aproximadamente 14 a aproximadamente 25 nm. Puede ser de aproximadamente 14 a aproximadamente 20 nm. Puede ser de aproximadamente 14 a aproximadamente 20 nm. Puede ser de aproximadamente 14 a aproximadamente 18 nm. El aumento del diámetro del poro se asocia a un aumento de la porosidad y al volumen del poro. Esto permite que más fluido corporal entre en el sustituto de injerto óseo y entre en contacto con una superficie del sustituto de injerto óseo, lo que puede aumentar la velocidad de precipitación de la apatita.
[0097] El diámetro medio del poro se mide usando la adsorción de N2 mediante el método de la teoría funcional de densidad no local (NLDFT, por sus siglas en inglés).
[0098] La teoría funcional de densidad no local tiene como objetivo explicar las isotermas experimentales observadas cuando las moléculas de gas se adsorben en una superficie sólida y sirve como base para una importante técnica de análisis para la medición del área de superficie específica y la porosidad de un material. Para una descripción más detallada de la teoría y el método véase J Landers et al., "Density functional theory methods for characterization of porous materials", Coloids and Surfaces A: Physicochemical and Engineering Aspects, 2013, vol.
437, página 3-32.
Volumen del poro
[0099] Los sustitutos de injerto óseo de la presente invención pueden tener un alto volumen medio de poro. El término volumen medio de poro, tal como se usa en la presente memoria, se refiere a la mediana del volumen medio del poro medio.
[0100] En algunas realizaciones, el volumen medio de poro del sustituto de injerto óseo puede ser de aproximadamente 1 a aproximadamente 20 cm3/g. Puede ser de aproximadamente 1 a aproximadamente 10 cm3/g. Puede ser de aproximadamente 1 a aproximadamente 8 cm3/g. Puede ser de aproximadamente 2 a aproximadamente 20 cm3/g. Puede ser de aproximadamente 2 a aproximadamente 10 cm3/g. Puede ser de aproximadamente 2 a aproximadamente 8 cm3/g. Puede ser de aproximadamente 3,5 a aproximadamente 20 cm3/g. Puede ser de aproximadamente 3,5 a aproximadamente 10 cm3/g. Puede ser de aproximadamente 3,5 a aproximadamente 8 cm3/g. Puede ser de aproximadamente 4 a aproximadamente 20 cm3/g. Puede ser de aproximadamente 4 a aproximadamente 10 cm3/g. Puede ser de aproximadamente 4 a aproximadamente 8 cm3/g. Puede ser superior a aproximadamente 2 cm3/g. Puede ser superior a aproximadamente 3 cm3/g. Puede ser superior a aproximadamente 4 cm3/g.
[0101] El alto volumen medio de poro contribuye a la reducción del tiempo de remodelación de los sustitutos de injerto óseo de la presente invención.
[0102] El volumen medio de poro se mide usando la adsorción de N2 mediante el método de la teoría funcional de densidad no local (NLDFT).
Área de superficie
[0103] Los sustitutos de injerto óseo de la presente invención pueden tener un área de superficie grande.
[0104] En algunas realizaciones, el área de superficie es superior a 400 m2/g. Preferiblemente, el área de superficie es superior a 450 m2/g. Preferiblemente, el área de superficie es superior a 500 m2/g. Preferiblemente, el área de superficie es superior a 550 m2/g. Preferiblemente, el área de superficie es superior a 600 m2/g. Preferiblemente, el área de superficie es superior a 650 m2/g. Preferiblemente, el área de superficie es superior a 700 m2/g. Preferiblemente, el área de superficie es superior a 750 m2/g. Preferiblemente, el área de superficie es superior a 800 m2/g. Preferiblemente, el área de superficie es superior a 850 m2/g. Preferiblemente, el área de superficie es superior a 860 m2/g. Preferiblemente, el área de superficie es superior a 870 m2/g. Preferiblemente, el área de superficie es superior a 880 m2/g.
[0105] El área de superficie se puede medir usando la adsorción de N2 mediante el método de Brunauer-Emmett-Teller (BET). La teoría de Brunauer-Emmett-Teller (BET) tiene como objetivo explicar la adsorción física de moléculas de gas en una superficie sólida y sirve como base para una importante técnica de análisis para la medición del área de superficie específica y la porosidad de un material. Para una descripción más detallada de la teoría y el método véase S. Brunauer, P. H. Emmett, E. Teller, Journal of the American Chemical Society, 1938, 60(2), página 309-319.
[0106] Los sustitutos de injerto óseo de la presente invención logran áreas de superficies muy grandes (-850 m2/g), significativamente más grandes que los vidrios bioactivos. Esto le da a las proteínas y células una mayor superficie a la que adherirse, contribuyendo a una alta osteointegración y una rápida reabsorción.
Otras características
[0107] En algunas realizaciones, los sustitutos de injerto óseo de la presente invención son bioactivos. Preferiblemente, el sustituto de injerto óseo de la presente invención es un aerogel bioactivo o un criogel bioactivo.
[0108] En este sentido, el término bioactivo se utiliza para describir materiales que presentan la capacidad de formar cualquiera de hidroxiapatita (Ca10(PO4)6(OH)2), fosfato octacálcico de apatita hidroxicarbonatada (CasH2(PO4)6.5H2O), brucita (CaHPO4.2H2O), monetita (CaHPO4), fluorapatita (Ca10(PO4)6F2), clorapatita (Ca10(PO4)Cl2), fluorohidroxiapatita (Ca10(PO4)6(OH)2-xFx) o una mezcla de cualquiera de estos en su superficie cuando están inmersos en una solución acuosa tal como una solución de fluido corporal simulada.
[0109] Un fluido corporal simulado es una solución con una concentración de iones cercana a la del plasma sanguíneo humano, mantenida en condiciones moderadas de pH y temperatura fisiológica idéntica. Un fluido corporal simulado se puede preparar usando un método conocido. Por ejemplo, el fluido corporal simulado puede elaborarse según el procedimiento de Kokubo et al. (Journal of Biomedical Materials Research, 1990, 24, pp. 721
[0110] La bioactividad de un material se puede medir usando una prueba estándar industrial que comprenda las etapas de poner en contacto el material con fluido corporal simulado y monitorizar los espectros de absorción del material mediante espectroscopía infrarroja. Por ejemplo, en el caso de deposición de hidroxiapatita, se observan dos picos de absorbancia en alrededor de 560 cm-1 y 600 cm-1 respectivamente.
[0111] Los sustitutos de injerto óseo de la presente invención pueden presentar la formación de apatita en menos de 24 horas después de la inmersión en una solución de fluido corporal simulada. Por ejemplo, la apatita se puede formar en menos de 15 horas. Por ejemplo, la apatita se puede formar en menos de 5 horas.
[0112] Preferiblemente, los sustitutos de injerto óseo de la presente invención no requieren una activación de la superficie para presentar bioactividad. Sin querer limitarse a la teoría, se cree que el tratamiento de superficie de los sustitutos de injerto óseo de la presente invención daría como resultado la precipitación de los cationes metálicos y, si está presente, del fosfato desde el interior de la red de silicato. Esta precipitación puede producirse espontáneamente sin la necesidad de entrar en contacto con un fluido corporal o un fluido corporal simulado, dando como resultado la precipitación antes, por ejemplo, de la implantación en un sujeto.
[0113] La naturaleza de los sustitutos de injerto óseo de la presente invención alude a que pueden moldearse en las dimensiones deseadas sin agrietarse. Por lo tanto, los sustitutos de injerto óseo de la presente invención podrían moldearse en la forma requerida en cualquier situación clínica.
[0114] Si bien los vidrios bioactivos obtenidos por detención de la fusión pueden moldearse en formas durante el vertido, la forma y el tamaño son muy limitados debido a la propensión de estos vidrios a cristalizarse cuando se enfrían con demasiada lentitud.
[0115] Además, estos vidrios vertidos tendrían áreas de superficie muy pequeñas, lo que da como resultado velocidades de remodelación muy largas.
[0116] Los sustitutos de injerto óseo de la presente invención tienen una base de silicato. Se ha demostrado que los materiales bioactivos de silicato presentan altas velocidades de osteointegración. Los sustitutos de injerto óseo de la presente invención también tienen una gran área de superficie.
[0117] Estas características dan a los sustitutos de injerto óseo de la presente invención una serie de propiedades favorables.
[0118] El sustituto de injerto óseo puede contener un fluoruro, siendo el contenido de fluoruro expresado como fluoruro bivalente o monovalente de hasta el 25 % en mol, preferentemente hasta el 18 % en mol, más preferentemente entre el 0,01 y el 12 % en mol, más preferentemente entre el 0,01 y el 5 % en mol.
[0119] El sustituto de injerto óseo puede contener un fluoruro metálico.
[0120] La adición de fluoruro es beneficiosa porque debería promover la formación de fluoroapatita. La fluoroapatita es más resistente a la disolución ácida en fluidos orales que la hidroxiapatita y ayuda en la prevención de la caries dental. Además, se sabe que los iones de fluoruro ayudan a la formación de apatita y estimulan la división celular de los osteoblastos, las células formadoras de hueso.
[0121] El sustituto de injerto óseo de la presente invención puede contener estroncio.
[0122] La adición de estroncio puede proporcionar propiedades beneficiosas adicionales a los sustitutos de injerto óseo de la presente invención. Se ha demostrado que el estroncio promueve la formación ósea al inhibir los osteoclastos y promover los osteoblastos, por lo que es deseable en condiciones en las que el hueso es débil, es decir, la osteoporosis. El estroncio también puede añadir un grado de radioopacidad a los cementos, que es una propiedad favorable que permite observar radiográficamente mediante rayos X el sustituto de injerto óseo implantado y permite al cirujano seguir la reabsorción del cemento o implante.
[0123] El sustituto de injerto óseo de la presente invención puede contener zinc.
[0124] La adición de zinc puede proporcionar propiedades beneficiosas adicionales a los sustitutos de injerto óseo de la presente invención. Por ejemplo, se ha demostrado que, en pequeñas cantidades, el zinc aumenta significativamente la proliferación de células osteoblásticas humanas. Además, se cree que podría promover la curación porque el zinc es un cofactor en muchas enzimas del cuerpo que afectan a los tiempos de curación.
[0125] El sustituto de injerto óseo de la presente invención puede contener cobalto. Se ha demostrado que el cobalto induce la angiogénesis.
[0126] Se pueden añadir cargas a la composición para mejorar la radioopacidad para la visualización mediante rayos X. Las cargas pueden incluir especies basadas en elementos con alto número atómico definidos aquí como: Z >40 para incluir óxidos, carbonatos y fosfatos de Sr, Ba, Zn, Zr y Bi.
[0127] El sustituto de injerto óseo de la presente invención puede ser granular, por ejemplo, el sustituto de injerto óseo puede estar formado por gránulos porosos submilimétricos. Preferiblemente, el sustituto de injerto óseo está formado por gránulos porosos de 200-800 pm de tamaño.
Preparación de sustituto de injerto óseo
[0128] Otro aspecto de la presente invención es un proceso de fabricación de un sustituto de injerto óseo que comprende una etapa de formación de gel, una etapa de secado del gel y una etapa de calcinación.
[0129] La etapa de formación de gel comprende las etapas de disolver un catión metálico en un primer disolvente, añadir un silicato al primer disolvente y gelificar la mezcla resultante. Preferiblemente, un fosfato también se disuelve en el primer disolvente antes de añadir un silicato.
[0130] El catión metálico es un catión de calcio.
[0131] En algunas realizaciones, la etapa de formación de gel incluye la etapa de añadir al primer disolvente cualquiera de hidroxiapatita (Ca10(PO4)6(OH)2), fosfato octacálcico de apatita hidroxicarbonatada (CasH2(PO4)6.5H2O), brucita (CaHPO4.2H2O), monetita (CaHPO4), fluorapatita (Ca10(PO4)6F2), clorapatita (Ca10(PO4)6Cb), fluorohidroxiapatita (Ca10(PO4)6(OH)2-xFx), fosfato tetracálcico (Ca4(PO4)2O), fosfato tricálcico (Caa(PO4)2) o cualquier combinación de estos.
[0132] En algunas realizaciones, el primer disolvente es un disolvente acuoso, por ejemplo puede ser H2O, por ejemplo puede ser una solución acuosa, por ejemplo puede ser una solución acuosa que tenga una molaridad entre 0,1-0,2 M.
[0133] En algunas realizaciones, la solución acuosa contiene aniones fluoruro. Preferiblemente, la solución acuosa contiene fluoruro de sodio, por ejemplo puede ser una solución acuosa de fluoruro de sodio que tenga una molaridad entre 0,1-0,2 M.
[0134] En algunas realizaciones, la solución acuosa es una solución básica, por ejemplo la solución acuosa puede ser una solución básica que contenga iones de fluoruro.
[0135] Alternativamente, en algunas realizaciones, la solución es ligeramente ácida, preferiblemente con un pH entre 6 y 7. Por ejemplo la solución acuosa puede ser una solución ligeramente ácida que contenga iones de fluoruro. Sin querer limitarse a la teoría, se cree que las soluciones acuosas más ácidas (con pH inferior a 6) pueden dar como resultado la precipitación del silicato y evitar la formación de un gel.
[0136] En algunas realizaciones, las relaciones molares de la solución acuosa al silicato están entre 25:1 y 10:1. Por ejemplo, puede estar entre 25:1 y 12:1. Puede estar entre 25:1 y 12:1. Puede estar entre 25:1 y 15:1. Puede estar entre 25:1 y 16:1. Puede estar entre 20:1 y 10:1. Puede estar entre 20:1 y 12:1. Puede estar entre 20:1 y 15:1. Puede estar entre 20:1 y 16:1. Puede estar entre 18:1 y 10:1. Puede estar entre 18:1 y 12:1. Puede estar entre 18:1 y 15:1. Puede estar entre 18:1 y 16:1. Por ejemplo, puede estar alrededor de 17:1.
[0137] El catión metálico es un catión de calcio. Puede ser que solo haya un catión metálico o puede ser que haya una mezcla de dos o más cationes metálicos.
[0138] En algunas realizaciones, una sal de calcio proporciona el catión metálico. Preferiblemente, la sal de calcio se selecciona de nitrato de calcio tetrahidrato, acetato cálcico y nitrato de calcio.
[0139] En algunas realizaciones, el catión metálico es proporcionado en su totalidad o en parte por cualquiera de hidroxiapatita (Ca10(PO4)6(OH)2), fosfato octacálcico de apatita hidroxicarbonatada (CasH2(PO4)6.5H2O), brucita (CaHPO4.2H2O), monetita (CaHPO4), fluorapatita (Ca10(PO4)6F2), clorapatita (Ca10(PO4)6Cb), fluorohidroxiapatita (Ca10(PO4)6(OH)2-xFx), fosfato tetracálcico (Ca4(PO4)2O), fosfato tricálcico (Ca3(PO4)2) o cualquier combinación de estos.
[0140] En algunas realizaciones, el fosfato es proporcionado por trietilfosfato.
[0141] En algunas realizaciones, el fosfato es proporcionado en su totalidad o en parte por cualquiera de hidroxiapatita (Ca10(PO4)6(OH)2), fosfato octacálcico de apatita hidroxicarbonatada (CasH2(PO4)6.5H2O), brucita (CaHPO4.2H2O), monetita (CaHPO4), fluorapatita (Ca10(PO4)6F2), clorapatita (Ca10(PO4)6Cb), fluorohidroxiapatita (Ca10(PO4)6(OH)2-xFx), fosfato tetracálcico (Ca4(PO4)2O), fosfato tricálcico (Ca3(PO4)2) o cualquier combinación estos.
[0142] En algunas realizaciones, el silicato se selecciona de ortosilicato de tetraetilo (TEOS), silicato sólido líquido u ortosilicato de tetrametilo (TMOS). Preferiblemente, el silicato es ortosilicato de tetraetilo.
[0143] La etapa de formación de gel da como resultado un gel que tiene una fase dispersa líquida.
[0144] En algunas realizaciones, la etapa de formación de gel comprende además una etapa de reemplazo de fase líquida.
[0145] La etapa de reemplazo de fase líquida comprende la etapa de remojar el gel en el segundo disolvente. La etapa de reemplazo de fase líquida puede comprender múltiples fases de remojo. Por ejemplo, el gel se puede remojar en una mezcla de la fase líquida y el segundo disolvente durante un período de tiempo seguido de un remojo posterior en una mezcla de la fase líquida y el segundo disolvente que tenga una mayor proporción del segundo disolvente durante un período de tiempo.
[0146] El segundo disolvente puede ser un disolvente orgánico, preferiblemente puede ser un alcohol, más preferiblemente puede ser etanol.
[0147] Por ejemplo, el gel puede remojarse en etanol al 60% durante unas 24 horas, seguido de un remojo opcional en etanol al 80 % durante unas 24 horas y seguido de un remojo opcional en etanol al 95% durante unas 24 horas. Finalmente, el gel se puede remojar en etanol al 100% durante unas 24 horas.
[0148] En algunas realizaciones, las relaciones molares del segundo disolvente al silicato están entre 25:1 y 10:1. Por ejemplo, puede estar entre 25:1 y 12:1. Puede estar entre 25:1 y 12:1. Puede estar entre 25:1 y 15:1. Puede estar entre 25:1 y 16:1. Puede estar entre 20:1 y 10:1. Puede estar entre 20:1 y 12:1. Puede estar entre 20:1 y 15:1. Puede estar entre 20:1 y 16:1. Puede estar entre 18:1 y 10:1. Puede estar entre 18:1 y 12:1. Puede estar entre 18:1 y 15:1. Puede estar entre 18:1 y 16:1. Por ejemplo, puede estar alrededor de 17:1. Puede ser que la relación molar sea la relación molar utilizada para cada lavado. Puede ser que la relación molar sea la relación molar utilizada para todos los lavados combinados.
[0149] La etapa de reemplazo de la fase líquida da como resultado que la fase líquida del gel producido en la etapa de gelificación se reemplace con un segundo disolvente. El segundo disolvente es entonces la fase líquida del gel.
[0150] La etapa de secado del gel puede llevarse a cabo mediante liofilización, secado supercrítico o secado subcrítico. Preferiblemente, la etapa de secado del gel se lleva a cabo mediante liofilización o secado supercrítico. En algunas realizaciones, la etapa de secado del gel se lleva a cabo mediante secado supercrítico en CO2 líquido.
[0151] El término secado supercrítico se utiliza en la presente memoria para referirse a un proceso que retira líquido de una manera precisa y controlada y es muy conocido en este campo. Sin querer limitarse a la teoría, el secado supercrítico se refiere a un proceso por el cual el líquido que se va a retirar no cruza un límite de fase.
[0152] El secado supercrítico puede llevarse a cabo usando el método de secado por encima del punto crítico (CPD por sus siglas en inglés) usando un secador de punto crítico Tousimis 931. Las muestras pueden someterse a tres ciclos de estasis, siendo cada ciclo de estasis de unas 8 horas.
[0153] El término liofilización se utiliza en la presente memoria para referirse a un proceso que retira líquido de una manera precisa y controlada y es muy conocido en este campo. La liofilización también se conoce comúnmente como procedimiento de congelación y secado al vacío o criodesecación. Sin querer limitarse a la teoría, la liofilización funciona congelando el material y reduciendo a continuación la presión circundante para permitir que el líquido congelado en el material se sublime directamente de la fase sólida a la fase gaseosa.
[0154] La liofilización puede llevarse a cabo mediante el uso de un liofilizador de sobremesa VirTis AdVantage Plus. El gel puede sumergirse en terbutanol o agua desionizada durante 24 horas. Esta etapa puede repetirse un mínimo de tres veces. A continuación, los geles pueden congelarse en nitrógeno líquido, tras lo cual se transfieren al liofilizador.
[0155] El término secado subcrítico se utiliza en la presente memoria para referirse a un proceso de modificación de la superficie del gel antes del secado a presiones no supercríticas, por ejemplo a presión ambiente. Sin querer limitarse a la teoría, la presencia de grupos modificadores de la superficie en la superficie interna de los poros en combinación con el disolvente de la fase líquida del gel da como resultado una presión capilar baja durante el secado.
[0156] La modificación de la superficie puede llevarse a cabo tratando el gel con un agente modificador de la superficie tal como el trimetilclorosilano. Posteriormente, el secado del gel se puede llevar a cabo a presión ambiente a temperatura ambiente seguido de 24 horas a 323 K y 24 horas a 373 K.
[0157] La etapa de secado del gel da como resultado que la fase líquida del gel producido en la etapa de formación de gel sea reemplazada por una fase gaseosa.
[0158] Sin querer limitarse a la teoría, la sustitución de la fase líquida por una fase gaseosa mantiene la estructura de la fase sólida del gel y da como resultado un material altamente poroso de baja densidad.
[0159] La etapa de calcinación comprende la etapa del calentamiento del gel seco.
[0160] La etapa de calcinación puede llevarse a cabo a una temperatura de al menos 400 K, por ejemplo al menos 450 K, por ejemplo al menos 500 K, por ejemplo al menos 550 K, por ejemplo al menos 600 K, por ejemplo al menos 650 K. La etapa de calcinación puede llevarse a cabo a una temperatura inferior a 1000 K, por ejemplo inferior a 900 K, por ejemplo inferior a 800 K. La temperatura T en grados Celsius (°C) es igual a la temperatura T en Kelvin (K) menos 273,15.
[0161] La etapa de calcinación puede llevarse a cabo durante al menos 1 hora, por ejemplo al menos 2 horas, por ejemplo al menos 3 horas.
[0162] La etapa de calcinación da como resultado la incorporación de cationes metálicos y, si está presente, fosfato en la estructura de silicato.
[0163] Los sustitutos de injerto óseo de la presente invención son similares en composición a los vidrios bioactivos y, como los vidrios bioactivos, forman hidroxiapatita o apatita sustituida por carbonato, dándoles muchas de las mismas propiedades beneficiosas para el injerto óseo. Sin embargo, la densidad baja y controlable de los sustitutos de
injerto óseo de la presente invención aborda la velocidad de remodelación y los problemas de pH experimentados con otros sustitutos de injerto óseo tales como los vidrios bioactivos.
[0164] Por ejemplo, la etapa de secado permite mantener la estructura de baja densidad y la porosidad. La presente invención proporciona la capacidad, mediante cambios en los métodos de síntesis, de alterar la densidad del material de 1,1 g cm-3 a 0,05 g cm-3 En particular, los cambios en el o los disolventes que componen la fase dispersa líquida del gel (antes de la etapa de secado) dan como resultado diferentes tamaños de poro y la dispersión en el gel.
Otros aspectos
[0165] Otro aspecto de la presente invención proporciona un sustituto de injerto óseo que se puede obtener mediante un proceso que comprende una etapa de formación de gel; una etapa de secado del gel y una etapa de calcinación. El proceso puede comprender cualquiera de las características planteadas anteriormente.
[0166] Otro aspecto de la invención proporciona una composición granular del sustituto de injerto óseo de la presente invención. En algunas realizaciones, los gránulos son gránulos porosos de tamaño submilimétrico. Preferiblemente, la composición granular está formada por gránulos porosos de un tamaño de 200-800 pm.
[0167] Otro aspecto de la invención proporciona una composición que comprende los sustitutos de injerto óseo de la presente invención y al menos otro biomaterial. En algunas realizaciones, el sustituto de injerto óseo de la presente invención es una carga. Preferiblemente, el sustituto de injerto óseo es bioactivo. De esta manera, el sustituto de injerto óseo puede impartir bioactividad en la composición.
[0168] Por ejemplo, la composición puede comprender PMMA (polimetacrilato de metilo) y un sustituto de injerto óseo de la presente invención. El sustituto de injerto óseo puede ser un gel bioactivo, por ejemplo un aerogel bioactivo. El sustituto de injerto óseo se puede dispersar en la matriz de PMMA como una carga.
[0169] En algunas realizaciones, la composición es un cemento. Por ejemplo, la composición puede ser similar a los cementos de biovidrio de PMMA que se utilizan actualmente para la cifoplastia.
[0170] En algunas realizaciones, el al menos un biomaterial puede comprender hidroxiapatita (Ca10(PO4)6(OH)2), fosfato octacálcico de apatita hidroxicarbonatada (CasH2(PO4)6.5H2O), brucita (CaHPO4.2H2O), monetita (CaHPO4), fluorapatita (Ca10(PO4)6F2), clorapatita (Ca10(PO4)6Cb), fluorohidroxiapatita (Ca10(PO4)6(OH)2-xFx), fosfato tetracálcico (Ca4(PO4)2O), fosfato tricálcico (Ca3(PO4)2) o cualquier combinación de estos.
[0171] En la presente memoria también se divulga un método de tratamiento o cirugía que comprende insertar un sustituto de injerto óseo de la presente invención en un sujeto.
[0172] En algunos casos, el sustituto de injerto óseo se implanta en el sujeto. Por ejemplo, el sustituto de injerto óseo puede implantarse en un alvéolo dental después de la extracción o implantarse en un sitio óseo ortopédico durante la cirugía.
[0173] En algunos casos, el sustituto de injerto óseo se inyecta en el sujeto. Por ejemplo, el sustituto de injerto óseo se puede inyectar en el sitio de una fractura ósea.
[0174] En algunos casos, el sustituto de injerto óseo se mezcla con fluido extraído del sujeto antes de la implantación.
[0175] Los métodos de tratamiento o cirugía incluyen obturación restauradora de dientes o de las raíces de los dientes, reemplazo de hueso alveolar, inyección en el tratamiento de fracturas osteoporóticas de las vértebras, incluidos vertebroplastia, cifoplastia, procedimientos de artrodesis vertebral, tratamiento de cánceres óseos, cirugía de artroplastia y traumatismo ortopédico, que también se divulgan.
[0176] En la presente memoria también se divulga un método para promover el crecimiento óseo mediante el tratamiento de un sustituto de injerto óseo de la presente invención en condiciones fisiológicas.
[0177] En algunos casos, la promoción del crecimiento óseo se lleva a cabo in vivo, por ejemplo mediante la implantación de un sustituto de injerto óseo de la presente invención en un sujeto.
[0178] En algunos casos, la promoción del crecimiento óseo se lleva a cabo in vitro, por ejemplo mediante el tratamiento de un sustituto de injerto óseo de la presente invención con un fluido corporal simulado o un fluido extraído de un sujeto.
[0179] Los sustitutos de injerto óseo de la invención se pueden utilizar en aplicaciones de cuidado de la salud bucodental.
[0180] En algunos casos, el sustituto de injerto óseo se utiliza como implante dental. El sustituto de injerto óseo se puede implantar en un alvéolo dental, por ejemplo inmediatamente después de la extracción o pérdida del diente. El sustituto de injerto óseo se puede mezclar con fluido extraído del sujeto antes de la implantación.
[0181] En algunos casos, el sustituto de injerto óseo se utiliza como un implante ortopédico. El sustituto de injerto óseo se puede inyectar o implantar en el sujeto, por ejemplo, el sustituto de injerto óseo se puede inyectar en un
sujeto en el sitio de una fractura u otra pérdida ósea (por ejemplo, congénita o relacionada con una enfermedad). El sustituto de injerto óseo se puede mezclar con fluido extraído del sujeto antes de la implantación.
[0182] Los posibles usos incluyen, pero no de modo taxativo, un injerto óseo dental restaurador para rellenar dientes o las raíces de los dientes, reemplazar/regenerar el hueso alveolar, para la inyección en el tratamiento de fracturas osteoporóticas de las vértebras, incluidas vertebroplastia, cifoplastia, para el uso en procedimientos de artrodesis vertebral, tratamiento de cánceres óseos y procedimientos de aumento óseo durante la cirugía de artroplastia y casos de traumatismo ortopédico.
[0183] En algunas realizaciones, el sustituto de injerto óseo de la presente invención se utiliza en el cuidado de la salud bucodental. El sustituto de injerto óseo se puede incorporar en una pasta de dientes o goma de mascar. De esta manera, el sustituto de injerto óseo puede facilitar la remineralización del esmalte dental o la precipitación de hidroxiapatita o apatita sustituida por carbonato en la superficie del diente o dentro del esmalte dental o dentro de los túbulos dentinarios.
[0184] Otro aspecto de la invención proporciona el uso de los sustitutos de injerto óseo de la invención en combinación con otros materiales bioactivos. En algunas realizaciones, el sustituto de injerto óseo de la presente invención se utiliza como una obturación. Preferiblemente, el sustituto de injerto óseo es bioactivo. De esta manera, el sustituto de injerto óseo puede impartir bioactividad en la combinación de sustituto de injerto óseo y otro material bioactivo.
[0185] En otro aspecto de la presente invención, los sustitutos de injerto óseo de la presente invención se utilizan como vehículos para la administración de fármacos.
[0186] En algunas realizaciones, el fármaco se adsorbe en el sustituto de injerto óseo. En algunas realizaciones, el sustituto de injerto óseo se une al fármaco, por ejemplo, se puede unir de forma covalente o iónica.
[0187] Las ventajas de utilizar sustitutos de injerto óseo como vehículo para la administración de fármacos incluyen la administración del fármaco al sitio en el que se pretende que tenga su efecto, por ejemplo, se pueden añadir fármacos antibióticos para prevenir infecciones posquirúrgicas. La administración del fármaco en el sitio del efecto deseado reduce la cantidad de fármaco que habría tenido que administrarse si el fármaco se administrara por vía oral o intravenosa.
[0188] Con respecto a cada uno de los posibles métodos, usos y utilidades terapéuticos o quirúrgicos practicados en el cuerpo humano o animal descritos anteriormente, también se proporciona:
• uso de los materiales (sustitutos de injerto óseo, o los componentes de su fabricación) en la preparación de un medicamento o implante u obstrucción) para su uso en ese contexto terapéutico o quirúrgico,
• el material (sustituto de injerto óseo) para su uso como medicamento o implante u obstrucción en ese contexto terapéutico o quirúrgico.
Definición de términos
[0189] A lo largo de esta memoria descriptiva, que incluyen las reivindicaciones que siguen, a menos que el contexto determine lo contrario, se entenderá que la palabra "comprender" y variaciones tales como "comprende" y "que comprende" implican la inclusión de un número entero o etapa o grupo de números enteros o etapas indicados, sin excluir cualquier otro número entero o etapa o grupo de números enteros o etapas.
[0190] Cuando un material descrito en la presente memoria se divulga como que comprende o incluye una mezcla específica de componentes, se entenderá que también se divulga mutatis mutandis un material "que consiste" en esos componentes, o "que consiste esencialmente" en esos componentes.
[0191] Cabe señalar que, tal como se utiliza en la memoria descriptiva y las reivindicaciones adjuntas, las formas singulares "un", "una" y "el/la" incluyen los referentes plurales, a menos que el contexto indique claramente lo contrario. Por lo tanto, por ejemplo, la referencia a "una etapa de secado" incluye combinaciones de dos o más de estas etapas de secado, y similares.
[0192] Los intervalos se pueden expresar en la presente memoria como desde "alrededor de" un valor particular y/o hasta "aproximadamente" otro valor particular. Cuando se expresa dicho intervalo, otra realización incluye desde el un valor particular y/o hasta el otro valor particular. Asimismo, cuando los valores se expresan como aproximaciones, mediante el uso del antecedente "aproximadamente", se comprenderá que el valor particular forma otra realización.
[0193] Esta divulgación incluye información que puede ser útil para comprender la presente invención. No representa una admisión de que cualquier información proporcionada en la presente memoria sea la técnica anterior o sea relevante para la invención reivindicada ahora, ni de que cualquier publicación a la que se hace referencia específica o implícitamente sea la técnica anterior.
[0194] El término remodelación se utiliza en la presente memoria para referirse al proceso de reabsorción y reemplazo del material sustituto de injerto óseo por hueso natural.
[0195] El término reabsorción se utiliza en la presente memoria para referirse al proceso de absorción del material de injerto en el cuerpo del sujeto.
[0196] El término reemplazo se utiliza en la presente memoria para referirse al proceso de reemplazo del material de injerto por hueso natural nuevo.
[0197] El término osteointegración se utiliza en la presente memoria para referirse a la integración de hueso natural y de material sustituto de injerto óseo.
[0198] El término osteoconducción se utiliza en la presente memoria para referirse a la capacidad de un material sustituto de injerto óseo para proporcionar una malla conductora para el crecimiento de hueso natural.
[0199] El término osteoinducción se utiliza en la presente memoria para referirse a la capacidad de un material sustituto de injerto óseo para reclutar células madre huésped, tales como células madre mesenquimatosas, del tejido circundante del huésped, que luego se diferencian en células osteoblásticas.
[0200] El término silicato se utiliza en la presente memoria para referirse a sustancias que contienen un átomo de silicio. En sentido estricto, el átomo de silicio está en la estructura como un ion y no como un átomo neutro. Sin embargo, el átomo de silicio se asocia comúnmente al oxígeno. Por ejemplo, el átomo de silicio puede estar en forma de iones SiO44- o en una unidad de SiO2.
[0201] El término fosfato se utiliza en la presente memoria para referirse a sustancias que contienen al menos un átomo de fósforo unido de forma covalente a uno o más átomos de oxígeno. El fosfato puede derivar del ácido fosfórico. En particular, puede derivar de sales de ácido fosfórico, anhídridos de ácido fosfórico, ésteres de ácido fosfórico y combinaciones de estos. El fosfato puede estar cargado negativamente o ser neutro.
[0202] El término sujeto se utiliza en la presente memoria para referirse a un paciente humano o animal.
[0203] Los títulos y subtítulos utilizados a lo largo de esta memoria descriptiva son solo informativos.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS
[0204]
Figura 1: muestra un gráfico de la adsorción de N2 y la descripción de la isoterma de la Muestra 2.
Figura 2: muestra el análisis por espectroscopia por infrarrojos con transformada de Fourier de la Muestra 2 cuando se trata con fluidos corporales simulados.
Figura 3: muestra una micrografía electrónica de barrido de la Muestra 2 después de la calcinación.
Figura 4: muestra un zoom en la micrografía electrónica de barrido de la Muestra 2 después de la calcinación.
Figura 5: muestra el Esquema 1.
Figura 6: muestra la Estructura 1.
Figura 7: muestra los espectros de 31P-RMN de la Muestra 1 después de 3 horas, 6 horas , 1 día, 3 días de inmersión en solución de fluido corporal simulado.
Figura 8: muestra los espectros de 31P-RMN de la Muestra 2 después de 3 horas, 6 horas , 1 día, 3 días de inmersión en solución de fluido corporal simulado.
Figura 9: muestra los espectros de 31P-RMN de la Muestra 4 después de 3 horas, 6 horas , 1 día, 3 días de inmersión en solución de fluido corporal simulado.
Figura 10: muestra los espectros de 31P-RMN de la Muestra 5 después de 3 horas, 6 horas, 1 día, 3 días de inmersión en solución de fluido corporal simulado.
Figura 11: muestra los espectros de 31P-RMN de la Muestra 6 después de 3 horas, 6 horas, 1 día, 3 días de inmersión en solución de fluido corporal simulado.
FORMAS DE REALIZACIÓN DE LA INVENCIÓN Y DATOS EXPERIMENTALES
[0205] La presente invención se ilustra ahora con referencia a los siguientes ejemplos no taxativos y figuras adjuntas.
Ejemplo 1
[0206] El Ejemplo 1 describe un método utilizado para producir sustitutos de injerto óseo de la presente invención.
[0207] Reactivos
0,14 M de solución de NaF
etanol absoluto (al 100%)
ortosilicato de tetraetilo (TEOS, (Si(OC2Hs)4))
nitrato de calcio tetrahidrato (Ca(NO3)2.4H2O)
fosfato de trietilo ((C2H5)3PO4)
[0208] Se disolvió nitrato de calcio tetrahidrato en 0,14 M de solución de NaF, después de lo cual se añadió etanol. A continuación, se agitó esta mezcla durante 5 minutos, y a continuación se añadió fosfato de trietilo ((C2H5)3PO4).
[0209] Finalmente, el TEOS se combinó lentamente con esta solución y se dejó agitar durante treinta segundos.
[0210] Se fundieron 4 ml de la solución en moldes cilíndricos (011 mm x 50 mm de altura, mediante una jeringa). A continuación, cada molde se cubrió con película y se colocó en un recipiente de vidrio.
[0211] A continuación, se gelificó cada muestra durante 48 horas a 60 °C.
[0212] A continuación, se colocó cada muestra en etanol al 60%. Después de 24 horas, la solución se cambió por etanol al 80%. Después de otras 24 horas, se cambió una vez más por etanol al 95%. Finalmente, la solución se reemplazó por etanol al 100%.
[0213] Cada muestra se secó usando el método de CPD utilizando un secador de punto crítico Tousimis® 931. Cada muestra pasó por tres ciclos de estasis de ocho horas cada uno.
[0214] Después del secado crítico, cada muestra se calcinó a 700 °C durante tres horas.
Ejemplo 2
[0215] Se prepararon seis muestras usando el método del Ejemplo 1. La Tabla 1 muestra la composición química y la densidad de las Muestras 1-6.
[0216] Todas las muestras se produjeron con las siguientes relaciones molares de H2O, etanol y TEOS de 17,26:16,71:1,00.
Tabla 1: Composiciones químicas
Composición SiO2 (mol %) P2O5 (mol %) CaO (mol %) Densidad (g cm-3) Muestra 1 38,00 6,00 56,00 0,126
Muestra 2 40,00 6,00 54,00 0,190
Muestra 3 42,25 6,00 51,75 No determinada
Muestra 4 44,69 6,00 49,31 0,122
Muestra 5 47,50 6,00 46,50 0,248
Muestra 6 50,80 6,00 43,20 0,132
[0217] Los datos presentados en la Tabla 1 muestran tanto las composiciones como las densidades de cinco composiciones de aerogeles bioactivos.
[0218] Estos datos demuestran la capacidad de producir una gama de composiciones. También está claro que se pueden lograr densidades muy bajas para los sustitutos de injerto óseo de la presente invención.
[0219] La densidad es una propiedad importante para los sustitutos de injerto óseo. La capacidad de producir sustitutos de injerto óseo que tengan densidades bajas representa una de las ventajas clave de la presente invención.
[0220] Los sustitutos de injerto óseo con densidades bajas pueden proporcionar tiempos de remodelación rápidos y reducir significativamente cualquier aumento potencial del pH asociado a los procesos de intercambio iónico.
Ejemplo 3
[0221] Se realizó un análisis adicional de la Muestra 2 y se midieron las propiedades clave. Estas se exponen en la Tabla 2 más abajo. El diámetro medio del poro y el volumen del poro se obtuvieron de la adsorción de N2 utilizando el método de NLDFT. El área de superficie se obtuvo a partir de la adsorción de N2 utilizando el método de BET. La densidad se midió calculando el volumen de la muestra y pesando la muestra.
[0222] La Muestra 2 se produjo según el procedimiento planteado en el ejemplo 1.
Tabla 2: Propiedades clave de la Muestra 2
Propiedad Valor
Densidad 0,19 g cm-3
Diámetro del poro medio 16,0 nm
Área de superficie 892 m2 g-1
Volumen del poro 4,92 cm3 g-1
[0223] La Tabla 2 muestra una cantidad de propiedades de la Muestra 2 medidas usando el análisis de la adsorción de N2. Estos datos respaldan los datos anteriores que muestran densidades bajas y confirman los poros en la escala de nm y un gran volumen de poro.
[0224] Los vidrios de sol-gel actuales utilizados como materiales de injerto óseo tienen un área de superficie máxima de alrededor de 450 m2 g-1. Los datos de la Muestra 2 muestran que los sustitutos de injerto óseo de la presente invención pueden tener un área de superficie de casi el doble del máximo de los sustitutos de injerto óseo utilizados actualmente.
[0225] Los datos del área de superficie muestran otra ventaja de los sustitutos de injerto óseo de la presente invención. Se ha demostrado que las áreas de superficie grandes de los sustitutos de injerto óseo de silicato conducen a un rendimiento in vivo superior.
[0226] Sin querer limitarse a la teoría, se propone que el área de superficie mayor permita una mejor adhesión de las proteínas y células que están implicadas en la osteointegración y remodelación.
Ejemplo 4
[0227] La Figura 1 muestra la isoterma de adsorción de N2 de la Muestra 2.
[0228] La prueba de bioactividad (capacidad de precipitar hidroxiapatita) se llevó a cabo en la Muestra 2 usando una prueba de fluido corporal simulado.
[0229] La Figura 2 muestra los espectros de absorbancia después de 3 horas de inmersión en fluido corporal simulado. La precipitación de hidroxiapatita se confirma por la presencia de dos bandas a 560 y 600 cm-1.
[0230] Esta es una prueba estándar industrial para demostrar que un material es bioactivo. Esta prueba es ampliamente aceptada para demostrar que un material que es bioactivo en fluido corporal simulado podría, una vez en el cuerpo, ser capaz de formar hueso en su superficie. Esta es una propiedad esencial para los materiales de sustitución ósea.
[0231] Las Figuras 3 y 4 muestran una micrografía electrónica de barrido de la Muestra 2 después de la calcinación.
[0232] La estructura de la Muestra 2 sin reaccionar muestra esferas de sílice que forman una estructura de aerogel bioactivo.
[0233] Estos datos demuestran que los sustitutos de injerto óseo de la presente invención son bioactivos y exhiben densidades bajas y áreas de superficie grandes, en comparación con los sustitutos de injerto óseo utilizados normalemente.
Ejemplo 5
[0234] La resonancia magnética nuclear (RMN) de 31P con giro de ángulo mágico (MAS) se realizó en un espectrómetro Bruker de 600 MHz a la frecuencia de resonancia de 242,9 MHz. Las muestras de polvo se introdujeron en un rotor de 4 mm y se giraron a 12 kHz. Las mediciones se realizaron utilizando un retardo de 60 s en la repetición cíclica y se utilizó un 85% de H3PO4 para hacer referencia a la escala de desplazamiento químico.
[0235] Las Figuras 7-11 muestran los espectros de 31P-RMN de las Muestras 1, 2, 4, 5 y 6 (de la Tabla 1) respectivamente. Las mediciones se tomaron después de 3 horas, 6 horas, 1 día y 3 días de inmersión en solución de fluido corporal simulado.
[0236] Un cambio de 31P normal a 2,9 ppm comienza a aparecer después de 3 horas en todas las muestras y es claramente visible después de 6 horas. Esto demuestra que el material tiene la capacidad de formar estructuras de hidroxiapatita (o similares) en su superficie. Esta es una prueba estándar utilizada para demostrar la bioactividad de un material.
Ejemplo 7
[0237] El ejemplo 7 proporciona un método que se puede utilizar para producir sustitutos de injerto óseo de la presente invención.
[0238] Reactivos
• 0,14 M de solución de NaF
• etanol absoluto (al 100%)
• ortosilicato de tetraetilo (TEOS, (Si(OC2Hs)4))
• brucita (CaHPO4.2H2O)
[0239] La brucita se disuelve en 0,14 M de solución de NaF, después de lo cual se añade etanol. A continuación, esta mezcla se agita durante 5 minutos.
[0240] Finalmente, el TEOS se combina lentamente con la solución y se deja agitar durante treinta segundos.
[0241] Se funden 4 ml de la solución en moldes cilíndricos (011 mm x 50 mm de altura, a través de una jeringa). A continuación, cada molde se cubre con película y se coloca en un recipiente de vidrio.
[0242] A continuación, se gelifica cada muestra durante 48 horas a 60 °C.
[0243] A continuación, se coloca cada muestra en etanol al 60%. Después de 24 horas, la solución se cambia por etanol al 80%. Después de otras 24 horas se cambia una vez más por etanol al 95%. Finalmente, la solución se reemplaza por etanol al 100%.
[0244] Cada muestra se seca usando el método de CPD utilizando un secador de punto crítico Tousimis ® 931. Cada muestra pasa por tres ciclos de estasis de ocho horas cada uno.
[0245] Después del secado crítico, cada muestra se calcina a 700 °C durante tres horas.
Ejemplo 8
[0246] Las composiciones planteadas en la Tabla 3 pueden producirse mediante el método del Ejemplo 6.
Tabla 3: Composiciones químicas
Composición SiO2 (mol %) P2O5 (mol %) CaO (mol %)
Muestra 7 60,00 13,33 26,67
Muestra 8 65,00 11,66 23,34
Muestra 9 70,00 10,00 20,00
Ejemplo 9
[0247] El ejemplo 9 proporciona un método que se puede utilizar para producir sustitutos de injerto óseo de la presente invención.
[0248] Reactivos
0,14 M de solución de NaF
etanol absoluto (al 100%)
ortosilicato de tetraetilo (TEOS, (Si(OC2Hs)4))
brucita (CaHPO4.2H2O)
nitrato de calcio tetrahidrato (Ca(NO3)2.4H2O)
[0249] La brucita se disuelve en 0,14 M de solución de NaF, después de lo cual se añade etanol. A continuación, la mezcla se agita durante 5 minutos, a continuación se añade nitrato de calcio tetrahidrato a la mezcla y se deja disolver durante 5 minutos.
[0250] Finalmente, el TEOS se combina lentamente con la solución y se deja agitar durante treinta segundos.
[0251] Se funden 4 ml de la solución en moldes cilindricos (011 mm x 50 mm de altura, a través de una jeringa). A continuación, cada molde se cubre con película y se coloca en un recipiente de vidrio.
[0252] A continuación, se gelifica cada muestra durante 48 horas a 60 °C.
[0253] A continuación, se coloca cada muestra en etanol al 60%. Después de 24 horas, la solución se cambia por etanol al 80%. Después de otras 24 horas se cambia una vez más por etanol al 95%. Finalmente, la solución se reemplaza por etanol al 100%.
[0254] Cada muestra se seca usando el método de CPD utilizando un secador de punto crítico Tousimis ® 931. Cada muestra pasa por tres ciclos de estasis de ocho horas cada uno.
[0255] Después del secado crítico, cada muestra se calcina a 700 °C durante tres horas.
Claims (16)
1. Sustituto de injerto óseo bioactivo que comprende un material de silicato que es una red de silicato que tiene una estructura porosa en donde uno o más cationes de calcio se incorporan en la red de silicato y en donde la densidad del sustituto de injerto óseo es menor de 1,1 g/cm3 y el diámetro medio del poro del sustituto de injerto óseo es de aproximadamente 1 a aproximadamente 99 nm.
2. Sustituto de injerto óseo según la reivindicación 1 en donde la red de silicato comprende entre 0,01 y 70% en mol de catión de calcio.
3. Sustituto de injerto óseo según las reivindicaciones 1 o 2, donde también se incorpora un fosfato a la red de silicato, preferentemente la red de silicato comprende entre el 1 y el 20% en mol de fosfato.
4. Sustituto de injerto óseo según cualquiera de las reivindicaciones anteriores en donde los cationes de calcio se unen de forma iónica a la red de silicato a través de un anión de oxígeno.
5. Sustituto de injerto óseo según cualquiera de las reivindicaciones 3 a 4 en donde el fosfato se une de forma iónica a la red de silicato a través de uno o más de los cationes de calcio, opcionalmente en donde el fosfato es un anión PO43-.
6. Sustituto de injerto óseo según cualquiera de las reivindicaciones anteriores que comprende además fluoruro.
7. Sustituto de injerto óseo según cualquiera de las reivindicaciones anteriores en donde la relación de silicato con respecto al catión de calcio es de entre 0,3 y 2; y/o el sustituto de injerto óseo contiene entre el 10 y el 70% en mol de catión de calcio.
8. Sustituto de injerto óseo según cualquiera de las reivindicaciones 3 a 7, donde la relación de catión de calcio a fosfato es de entre 0,2 y 20 y/o donde el sustituto de injerto óseo contiene entre el 1 y el 20% en mol de fosfato, opcionalmente donde el fosfato es PO43-.
9. Sustituto de injerto óseo según cualquiera de las reivindicaciones anteriores en donde el silicato es un óxido de silicio o un fluoruro de silicio, opcionalmente en donde el sustituto de injerto óseo contiene entre el 20 y el 70% en mol de catión de calcio.
10. Sustituto de injerto óseo según cualquiera de las reivindicaciones anteriores
con una densidad inferior a 0,8 g/cm3; y/o
con una densidad superior a 0,001 g/cm3, y preferiblemente con un diámetro medio de poro de aproximadamente 10 a aproximadamente 25 nm; y/o
con un área de superficie específica superior a 400 m2/g, preferiblemente superior a 850 m2/g; y/o
con un volumen medio de poro de aproximadamente 1 a aproximadamente 20 cm3/g, preferiblemente con un volumen de poro de aproximadamente 4 a aproximadamente 8 cm3/g.
11. Sustituto de injerto óseo según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9
con una densidad inferior a 0,3 g/cm3; y/o
con una densidad superior a 0,001 g/cm3; y/o
con un diámetro medio de poro de aproximadamente 5 a aproximadamente 25 nm; y/o
con un área de superficie específica superior a 400 m2/g, preferiblemente superior a 850 m2/g; y/o
con un volumen medio de poro de aproximadamente 1 a aproximadamente 20 cm3/g, preferiblemente con un volumen de poro de aproximadamente 4 a aproximadamente 8 cm3/g.
12. Proceso para fabricar un sustituto de injerto óseo que comprende; (i) una etapa de formación de gel; (ii) una etapa de secado del gel y (iii) una etapa de calcinación
en donde la etapa de formación de gel comprende las etapas de disolver un catión de calcio en un primer disolvente, añadir un silicato al disolvente y gelificar la mezcla resultante; y
en donde la etapa de secado del gel se lleva a cabo mediante liofilización o secado supercrítico; y
en donde la etapa de calcinación comprende la etapa de calentar el gel seco preferentemente en donde la etapa de formación de gel comprende además la etapa de disolver un fosfato en el primer disolvente antes de añadir el silicato y
opcionalmente, la etapa de formación de gel comprende además la etapa de añadir cualquiera de hidroxiapatita (Ca10(PO4)6(OH)2), fosfato octacálcico de apatita hidroxicarbonatada (CasH2(PO4)6.5H2O), brucita (CaHPO4.2H2O), monetita (CaHPO4), fluorapatita (Ca10(PO4^F2), clorapatita (Ca10(PO4)6Ch), fluorohidroxiapatita (Ca10(PO4)6(OH)2-xFx), fosfato tetracálcico (Ca4(PO4)2O), fosfato tricálcico (Ca3(PO4)2) o cualquier combinación de estos al primer disolvente.
13. Composición que comprende el sustituto de injerto óseo según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 y al menos otro biomaterial, comprendiendo preferentemente el al menos un biomaterial hidroxiapatita (Ca10(PO4)6(OH)2), fosfato octacálcico de apatita hidroxicarbonatada (CasH2(PO4)6.5H2O), brucita (CaHPO4.2H2O), monetita (CaHPO4), fluorapatita (Ca10(PO4^F2), clorapatita (Ca10(PO4)6Ch), fluorohidroxiapatita (Ca10(PO4)6(OH)2-xFx), fosfato tetracálcico (Ca4(PO4)2O), fosfato tricálcico (Ca3(PO4)2) o cualquier combinación de estos.
14. Pasta de dientes o goma de mascar que comprende el sustituto de injerto óseo según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11.
15. Sustituto de injerto óseo según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 para su uso en una pasta de dientes o una goma de mascar.
16. Sustituto de injerto óseo según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 para usar en el cuidado de la salud bucodental.
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