ES2708429T3

ES2708429T3 - Biomaterial poroso a base de hidroxiapatita

Info

Publication number: ES2708429T3
Application number: ES09704951T
Authority: ES
Inventors: Tom Buckland; Charles Campion
Original assignee: Apatech Ltd
Current assignee: Apatech Ltd
Priority date: 2008-02-01
Filing date: 2009-02-02
Publication date: 2019-04-09
Anticipated expiration: 2029-02-02
Also published as: JP2011510723A; US8999366B2; US20150238660A1; ES2748286T3; WO2009095703A1; US20110059151A1; AU2009208807B2; EP2249885B1; JP5674196B2; US9533075B2; US20110054615A1; US9655996B2; AU2009208804A1; AU2009208807A1; GB0801935D0; WO2009095700A1; EP2249885A1; JP2011510724A; EP2252339A1; US10172977B2

Abstract

Un biomaterial de fosfato de calcio que contiene silicio no reabsorbible sintético que tiene una microporosidad de 25 a 35% en volumen, en donde: la energía libre superficial del biomaterial es de 30 a 57 mJ/m2; los resultados de microporosidad de los poros medidos por análisis de porosimetría de intrusión de mercurio tienen un diámetro de interconexión de 50 nm a 10 μm; el diámetro de interconexión promedio de los microporos que dan como resultado la microporosidad es de 0,5 μm o más; el biomaterial es un material óseo de reemplazo. el biomaterial de fosfato de calcio comprende un material de hidroxiapatita; el biomaterial contiene de 0,1% a 1,6% en peso de silicio; el biomaterial tiene una permeabilidad resultante de la microporosidad de 0,8 a 5 nm2; y el biomaterial tiene una presión capilar en agua de 40 a 70 kPa.

Description

DESCRIPCION

Biomaterial poroso a base de hidroxiapatita

La presente invencion se refiere a un biomaterial osteoinductivo. Mas concretamente, la presente invencion se refiere a un material de fosfato de calcio que contiene silicio que tiene una estructura de poros definida.

Antecedentes de la invencion.

Cuando se implanta un material de reemplazo de hueso en el paciente, se puede inducir la formacion de hueso vivo en la superficie del hueso. Esto se denomina osteoconduccion. Ademas, el hueso vivo puede, en ciertas circunstancias, formarse dentro del propio material, penetrando en la estructura del material de reemplazo oseo. Esto se denomina osteoinduccion.

Cuando se produce la osteoinduccion, el hueso se forma en un sitio no oseo (es decir, ectopico). Se cree que la osteoinduccion es beneficiosa porque, con el tiempo, el crecimiento del hueso que penetra en un material puede dar como resultado una integracion mas resistente del material de reemplazo de hueso en el hueso ya existente en, por ejemplo, el sitio de un defecto oseo. Sin embargo, muchos biomateriales osteoconductivos no presentan osteoinduccion.

La osteoinduccion es promovida y/o acelerada por materiales osteoinductivos. En otras palabras, los materiales osteoinductivos son capaces de inducir el crecimiento oseo y la formacion de hueso en el tejido no oseo. Cuando se implantan en pacientes, los materiales osteoinductivos tienen un valor terapeutico importante porque promueven y aceleran el crecimiento oseo. Por ejemplo, en pacientes con biologfa osea comprometida, la promocion y aceleracion de la reparacion osea puede llevar a tiempos de reparacion de fracturas mas cortos y a una menor incidencia de no uniones o pseudoartrosis.

Hasta la fecha, la forma mas popular de lograr la osteoinduccion en un biomaterial ha sido incluir protemas citoquinas potentes en una forma terapeutica. Las mas conocidas y mas utilizadas de estas protemas son las Protemas Morfogeneticas Oseas (BMP, por sus siglas en ingles), concretamente BMP-2 y BMP-7. Se han proporcionado como protemas humanas recombinantes (como estan presentes, por ejemplo, en los materiales de reemplazo oseo 'InFuse' ® y 'OP-1' actualmente en el mercado), o como geles, polvos o fibras derivadas de huesos humanos de cadaveres altamente procesados y genericamente denominada matriz osea desmineralizada (DBM). Las desventajas de usar estas protemas son bien conocidas. Si bien los productos de protema morfogenetica osea son ciertamente eficaces en su capacidad para promover el rapido crecimiento oseo en estudios preclmicos, el uso de productos de protema morfogenetica osea humana recombinante tambien puede producir efectos secundarios negativos significativos, tales como la resorcion osea descontrolada, la formacion de hueso fuera de control y desde un punto de vista financiero, costes extremadamente altos por unidad terapeutica. Se han registrado numerosos eventos adversos clmicos utilizando estas terapias altamente potentes, algunas de las cuales dan como resultado un dano importante para los pacientes. Los mecanismos detras de la aparicion de estos eventos adversos no se comprenden bien en la actualidad.

Ademas, se sabe que el rendimiento de los productos derivados de la matriz osea desmineralizada es muy variable y muy dependiente del donante. Una solucion a esto sena mezclar por lotes productos de diferentes donantes. Sin embargo, como todos los productos de la matriz osea desmineralizada tienen que mantener la trazabilidad del lote, no es posible la mezcla por lotes. Ademas, los niveles de protemas morfogeneticas oseas (a partir de los cuales se cree que derivan las propiedades osteoinductivas de la matriz desmineralizada osea) son muy bajos y estan por debajo de los umbrales terapeuticos establecidos para un funcionamiento predecible y repetible. Como resultado de estos inconvenientes, los productos de la matriz osea desmineralizada no han demostrado un rendimiento equivalente a las terapias actuales y de uso comun en otros campos ortopedicos y neuroquirurgicos equivalentes. Otra desventaja de los productos convencionales de protema morfogenetica osea es que no estan localizados en un armazon persistente que soporte el crecimiento oseo. Espedficamente, los productos de protema morfogenetica osea se suministran generalmente como lfquidos que deben ser adsorbidos en armazones suboptimos. La imprevisibilidad del proceso de absorcion puede dar como resultado una adsorcion insuficiente de las protemas, seguida de la compresion del implante y la extrusion del agente activo en los espacios nerviosos, causando danos severos o incapacidades una vez que se ha inducido eventualmente la formacion de hueso.

Un enfoque alternativo para confiar en las protemas morfogeneticas oseas introducidas intencionadamente para proporcionar actividad osteoinductiva es proporcionar un material que tenga osteoinductividad intrmseca. El material es tfpicamente un material de armazon que a su vez promueve y acelera el crecimiento oseo sin tener que ser tratado con protemas morfogeneticas oseas antes de ser implantado en un paciente.

Un enfoque para proporcionar un material osteoinductivo ha sido seleccionar un material que sea reabsorbible. Por ejemplo, algunos piensan que la disolucion de calcio y fosfato de un material de fosfato de calcio es la clave para proporcionar un material osteoinductivo. Este enfoque se extiende, por ejemplo, en el documento PCT/NL2006/000210, lo que sugiere que la disolucion de ciertos elementos traza de un material de fosfato de calcio promueve aun mas la osteoinduccion.

Otro ejemplo de material que se afirma que tiene osteoinductividad intrmseca se describe en el documento US 6302913. Este material es "bioinerte", pero, segun el documento US 6302913, tiene una geometna de superficie con una serie de concavidades que se dice que concentran las protemas morfogeneticas oseas absorbidas por el fluido circulatorio para inducir la formacion osea. Sin embargo, estos tipos de materiales tampoco han dado como resultado una fuerte promocion in vivo del crecimiento oseo.

Como resultado de al menos algunos de los inconvenientes con la tecnica anterior, los autores de la presente invencion se han propuesto proporcionar un material que tenga osteoinductividad intrmseca, pero sin depender de la disolucion a veces impredecible de elementos traza o la manipulacion de la geometna de la superficie para proporcionar osteoinduccion.

El documento EP 0951441 describe la smtesis de un material denso de hidroxiapatita sustituida con silicio. Un biomaterial de fosfato de calcio que comprende silicio se describe en el documento WO 2007/124511 A2.

Compendio de la invencion

La presente invencion proporciona un biomaterial de fosfato de calcio que contiene silicio sintetico no reabsorbible segun la reivindicacion 1.

Las realizaciones preferibles se definen en las reivindicaciones dependientes 2-9.

Descripcion de los dibujos

Las figuras 1 y 2 muestran ejemplos de la presente invencion.

Descripcion detallada de la invencion

La presente invencion se describira ahora con mas detalle. En los siguientes pasajes se definen con mas detalle diferentes aspectos de la invencion. Cada aspecto asf definido puede combinarse con cualquier otro aspecto o aspectos a menos que se indique claramente lo contrario. En particular, cualquier caractenstica indicada como preferida o ventajosa puede combinarse con cualquier otra caractenstica o caractensticas indicadas como preferida o ventajosa.

Los autores de la presente invencion han reconocido la ventaja para los pacientes de proporcionar un biomaterial osteoinductivo sobre un biomaterial puramente osteoconductivo.

Algunos materiales de armazon conocidos se basan en la disolucion del armazon para proporcionar osteoinductividad y, como resultado, deben disolverse en condiciones biologicas para proporcionar osteoinduccion. Los autores de la presente invencion han reconocido que la disolucion de un armazon en el cuerpo puede ocurrir en parte o en su totalidad antes de la formacion osea efectiva. Ademas, los autores de la presente invencion han encontrado que los productos de disolucion de un armazon potencialmente pueden impedir o reducir potencialmente la velocidad de formacion osea a medida que el entorno bioqmmico local se satura con altas concentraciones de especies ionicas foraneas o como los desechos particulados generados durante la disolucion provocan una respuesta inflamatoria.

Los autores de la presente invencion han descubierto que estos inconvenientes de los materiales reabsorbibles pueden dar como resultado niveles bajos e inconsistentes de formacion osea. Esta inconsistencia tambien ha hecho difmil la validacion in vivo del principio de usar un material con propiedades osteoinductivas intnnsecas diffciles. Los autores de la presente invencion tambien han reconocido la desventaja potencial de proporcionar un material parcialmente reabsorbible que comprende partes no reabsorbibles y partes reabsorbibles. Por ejemplo, como se describe en el documento Us 2007/0218098, las partmulas de baja solubilidad contenidas en un material de alta solubilidad pueden ser eliminadas por los fagocitos y depositadas en el sistema linfatico del cuerpo.

Los autores de la presente invencion han descubierto sorprendentemente un biomaterial que es osteoinductivo, pero cuyo comportamiento osteoinductivo no depende de la resorcion de su armazon in vivo. Por el contrario, el biomaterial osteoinductivo de la presente invencion es eficaz al menos en parte debido a su baja tasa de resorcion in vivo. En particular, los autores de la presente invencion han encontrado que la combinacion del uso de un material de fosfato de calcio, el procesamiento de este material de fosfato de calcio en un material que tiene una microporosidad de al menos 17,5% en volumen (mas beneficiosamente al menos 23% en volumen) y la modificacion de la ene^a superficial del fosfato de calcio mediante la inclusion de silicio proporciona un material osteoinductivo ventajoso.

Por consiguiente, el biomaterial de la presente invencion se puede describir como un biomaterial osteoinductivo. Los efectos combinados de la porosidad y la inclusion de silicio en el material de fosfato de calcio se muestran en los ejemplos. En particular, la Figura 1 muestra que la energfa de la superficie de un material de fosfato de calcio se puede modificar al incluir silicio en el material para aumentar el efecto osteoinductivo del material. Se observa que la microporosidad de los dos ejemplos mostrados en la Figura 1 es aproximadamente la misma. Ademas, la Figura 2 muestra el efecto de la osteoinduccion de aumentar la microporosidad de un material de fosfato de calcio que contiene silicio.

Un biomaterial es un material adecuado para su uso in vivo. Un biomaterial puede ser descrito como biocompatible, lo que significa que, segun la norma ISO 10993, el material realiza, reemplaza o aumenta la funcion biologica. El biomaterial puede ser un material oseo de reemplazo. Por ejemplo, se puede usar como material oseo sintetico, incluyendo materiales dentales, por ejemplo, para uso en sustitucion osea, implantes, rellenos y cementos, recubrimientos para implantes metalicos y para elaborar materiales compuestos de hidroxiapatita-polfmero.

La porosidad del biomaterial (en particular el rango de diametros de interconexion) se mide por porosimetna de intrusion de mercurio. En particular, las siguientes condiciones se usan tipicamente para esta medicion: un angulo de contacto de avance de 140 grados, una energfa libre interfacial lfquido-vapor para mercurio de 0.480 mJ/m2, y una densidad de mercurio de 13.5335 g/ml. La medicion se realiza a temperatura y presion ambiente (20°C y 1 atmosfera). El volumen total de poros dentro de un rango de diametros de interconexion puede medirse mediante la medicion de la fraccion de volumen de porosimetna de intrusion de mercurio de los poros.

Como se usa en la presente memoria, el termino "microporosidad" se refiere a la porosidad resultante de los microporos. Los microporos son aquellos poros medidos por analisis de porosimetna de intrusion de mercurio que tienen un diametro de interconexion de 50 nm a 10 pm. Mientras que solo algunas de las interconexiones entre vecinos pueden ser circulares, el termino diametro de interconexion se refiere a diametro circular equivalente de los poros medido por porosimetna de intrusion de mercurio.

La microporosidad del cuerpo poroso puede ser de al menos 17,5% en volumen, y mas beneficiosamente al menos de 23% en volumen. Los autores de la presente invencion han encontrado que por debajo de estos niveles de microporosidad, la tasa de osteoinduccion se reduce. La microporosidad puede ser 19% en volumen o mas, por ejemplo 20% en volumen o mas, tal como 24% en volumen o mas, por ejemplo 25% en volumen o mas, tal como 30% en volumen o mas, por ejemplo 35% por volumen o mas. La microporosidad puede ser 60% en volumen o menos, por ejemplo 55% en volumen o menos o 50% en volumen o menos, tal como 40% en volumen o menos, por ejemplo 35% en volumen o menos, tal como 30% en volumen o menos En un ejemplo ilustrativo, la microporosidad puede ser preferiblemente de 23 a 60% en volumen, por ejemplo de 23% a 50% en volumen o de 30% a 50% en volumen, tal como de 23% a 40% en volumen, por ejemplo de 25 a 35%, por ejemplo, aproximadamente 26% en volumen. En particular, los autores de la presente invencion han encontrado que la osteoinduccion aumenta con la microporosidad. Sin embargo, los autores de la presente invencion han encontrado que es preferible un nivel maximo de microporosidad para que los poros no se unan, reduciendo asf posiblemente la presion capilar del biomaterial.

Si el biomaterial contiene poros distintos de los microporos como se explica mas adelante (por ejemplo, macroporos), la microporosidad satisface la siguiente relacion:

Vm> 0,175 (Vt - V o)

donde Vt Es el volumen total del biomaterial, Vs es el volumen total de los microporos y Vo es el volumen total de los poros distintos de los microporos. Si no hay otra porosidad que la microporosidad, en ese caso Vo = 0.

Preferiblemente, al menos 90% en numero de los poros que tienen un diametro de interconexion de menos de 10 pm tienen un diametro de interconexion de 50 nm a 10 pm; mas preferiblemente, al menos 90% en numero de poros que tienen un diametro de interconexion de menos de 10 pm tienen un diametro de interconexion de 0,1 a 8 pm; aun mas preferiblemente, al menos 90% en numero de los microporos que tienen un diametro de interconexion de menos de 10 pm tienen un diametro de interconexion de 0,1 a 5 pm. Se piensa que trabajar dentro de estos intervalos aumenta las propiedades osteoinductivas del biomaterial. Asf, mientras que el cuerpo poroso puede tener algunos poros que tienen un diametro de interconexion menor que el de los microporos, no se cree que estos poros contribuyan a las propiedades osteoinductivas del cuerpo poroso. Por lo tanto, preferiblemente el cuerpo no contiene un numero significativo de poros (es decir, sustancialmente sin poros) que tengan un diametro de interconexion de menos de 50 nm. Preferiblemente, estos numeros de poros que tienen estos intervalos espedficos de diametro de interconexion son de 95% en numero, mas preferiblemente de 98% en numero, y mas preferiblemente de 99% en numero.

La microporosidad comprende preferiblemente una red porosa abierta. Se cree que esto favorece una alta permeabilidad y capacidad de absorcion. Por lo tanto, los microporos tienen preferiblemente un nivel de interconexion de 90% o mas, mas preferiblemente de 96% o mas, e incluso mas preferiblemente de 99% o mas. El nivel de interconexion (% vol/vol) se mide mediante la medicion de la Picnometna de Helio y una densidad teorica para el mismo material.

Preferiblemente, el diametro de interconexion promedio de los microporos (es decir, de los poros que tienen un diametro de interconexion promedio de entre 50 nm y 10 pm) es de 0,5 pm o mas. El diametro de interconexion promedio se mide obteniendo un grafico de la distribucion del tamano de los poros (es decir, del tamano de los poros frente al numero de poros que tienen este tamano de poro) utilizando la porosimetna de intrusion de mercurio y calculando despues la media de los resultados sumando los resultados y dividiendo por el Area integrada del grafico. Por ejemplo, el diametro de interconexion promedio puede ser de 0,7 pm o mas, tal como 0,8 pm o mas, 0,813 pm o mas, 0,9 pm o mas, o 0,94 pm o mas, tal como 1,0 pm o mas, por ejemplo 1,1 pm o mas, o 1,25 pm o mas, tal como 1,3 pm o mas. Preferiblemente, el diametro de interconexion promedio es de 2.0 pm o menos, tal como 1,8 pm o menos, por ejemplo 1,7 pm o menos, tal como 1,6 pm o menos, por ejemplo 1.5 pm o menos, por ejemplo 1,4 pm o menos. Para tomar una realizacion ilustrativa, el diametro de interconexion promedio de los poros puede ser de 0,75 pm a 1,8 pm, por ejemplo, de 0,813 pm a 1,7 pm, tal como de 1,0 a 1,5 pm, por ejemplo, de 1,3 pm a 1,4 pm, tal como aproximadamente 1,3 pm. Los autores de la presente invencion han descubierto que los lfmites superiores del diametro de interconexion promedio pueden dar como resultado una permeabilidad ventajosa para permitir que el fluido biologico fluya a traves del biomaterial, pero que un diametro de interconexion promedio mayor puede contribuir a una presion capilar baja. Los autores de la presente invencion tambien han encontrado que los lfmites mas bajos del diametro de interconexion promedio pueden dar como resultado una diferencia de presion capilar ventajosa para aumentar la fuerza impulsora de la captacion de fluidos biologicos en el biomaterial, pero que un diametro de interconexion promedio mas bajo puede contribuir a una baja permeabilidad. Por consiguiente, los diametros de interconexion medios mmimos y maximos se pueden elegir para proporcionar la permeabilidad preferida resultante de los microporos y la diferencia de presion capilar preferida en el agua descrita en la presente memoria, por ejemplo, una permeabilidad de 0,206 m2 o mayor y una diferencia de presion capilar de 3,7 kPa o mas.

El biomaterial de la presente invencion es qmmicamente estable. Como se usa en este documento, el termino "no reabsorbible" se utiliza para referirse a un biomaterial qmmicamente estable. El termino se define para referirse a un material no soluble. Espedficamente, el material no muestra una disolucion estructural significativa cuando se sumerge en agua. Dado que la resorcion puede depender de la porosidad, para comparar la resorcion de diferentes materiales, el nivel de resorcion se mide para el material a granel y en muestras que tienen la misma area de superficie.

Por lo tanto, mientras que otros han intentado promover el crecimiento oseo mediante la liberacion de ciertos elementos traza, los autores de la presente invencion han reconocido las desventajas de confiar en las caractensticas reabsorbibles de un biomaterial para promover el crecimiento oseo. Al proporcionar un material no reabsorbible, se evitan los efectos impredecibles que dependen tanto del biomaterial como del entorno local en el que se implanta el biomaterial.

Por consiguiente, la presente invencion proporciona un armazon no reabsorbible para material oseo que de manera fiable y reproducible induce niveles significativos de formacion de hueso cuando se prueba en sitios ectopicos en modelos preclmicos. Dicha formacion osea esta mtimamente asociada con el armazon en sf, en lugar de estar asociada con las citocinas o los productos de disolucion proporcionados o asociados con el armazon. Esto permite que se produzca una formacion osea acelerada solo donde se implanta el armazon, en lugar de hacerlo al azar donde los fluidos circulatorios transportan citoquinas adsorbidas o productos de disolucion.

Los materiales de fosfato de calcio no reabsorbibles son bien conocidos en la tecnica. Los fosfatos de calcio contienen tanto calcio (Ca2+) y fosfato (PO43-) Aunque se da una carga formal a estas dos unidades, se entiende que esto es solo para fines ilustrativos y que, dentro de la red del fosfato de calcio, la carga formal en cada unidad puede ser diferente o, por ejemplo, el fosfato puede ser protonado. Preferiblemente, la razon molar de calcio con respecto a fosforo esta entre 1:1,1 y 2,0, por ejemplo, de 1:1,5 a 1:2,0, tal como de 1:1,6 a 1:1,7, por ejemplo, aproximadamente 1:1,67.

Los ejemplos de material de fosfato de calcio no reabsorbible preferido son materiales de hidroxiapatita. Los materiales de hidroxiapatita son bien conocidos en la tecnica. La hidroxiapatita en sf misma tiene la formula qmmica Ca10(PO4)(OH)2, es decir, con una razon de calcio/fosforo de 1,67. Los materiales de hidroxiapatita tambien pueden comprender hidroxiapatita sustituida. Por ejemplo, sodio, magnesio, aluminio, hierro, cobre, bario, estroncio y/o carbonato pueden sustituirse en la hidroxiapatita. Los materiales de hidroxiapatita no reabsorbibles tambien pueden comprender una o mas fases de hidroxiapatita y una o mas fases de otros materiales no reabsorbibles.

En los materiales de fosfato de calcio que contienen silicio de la presente invencion, el silicio esta contenido en la red cristalina del fosfato de calcio. Por lo tanto, el silicio esta contenido en la fase de fosfato de calcio no reabsorbible. En una realizacion preferida, el silicio esta realmente sustituido en la red cristalina. La sustitucion puede ocurrir en lugar de fosforo, teniendo en cuenta la diferente Valencia del silicio y el fosforo. Como resultado de la sustitucion real del silicio en la red cristalina, se cree que el silicio se reabsorbe menos facilmente que si el silicio se hubiera agregado simplemente a la red cristalina, permaneciendo asf sin sustituir en la red. La sustitucion del silicio en la red cristalina se puede medir, por ejemplo, mediante las tecnicas descritas en el documento EP 0951441. Por ejemplo, la sustitucion de silicio en realidad en la red del material de fosfato de calcio puede observarse mediante un aumento en los parametros de la red medidos por difraccion de rayos X.

Preferiblemente, el material de fosfato de calcio de la presente invencion no tiene sustancialmente fases de impureza que sean reabsorbibles. En particular, el material de fosfato de calcio de la presente invencion preferiblemente no tiene sustancialmente fases de impureza de oxido de calcio y/o fosfato tricalcico. Los autores de la presente invencion han reconocido que estas dos fases de impureza pueden ser reabsorbibles (ver, por ejemplo, J. Eur. Ceramic Society 23, 1039-1045 (2003) para el fosfato tricalcico. Por lo tanto, preferiblemente el material contiene 90% o mas de una o mas fases no reabsorbibles (p. ej., menos de 10% de, por ejemplo, fosfato tricalcico, tal como menos de 5%, por ejemplo, menos de 2%, tal como menos de 1%), preferiblemente 95% o mas, mas preferiblemente 98% o mas, tal como 99% o mas, por ejemplo, aproximadamente 100% (medido por difraccion de rayos X). En otras palabras, preferiblemente todo el material no es reabsorbible, sin tener en cuenta las impurezas inevitables.

Reflejando la falta de cualquier fase de impureza sustancial que sea reabsorbible, preferiblemente la pureza de la fase del material de fosfato de calcio no reabsorbible, segun lo medido por difraccion de rayos X, es de 90% o mas. Mas preferiblemente, la pureza de fase del material de fosfato de calcio es de 95% o mas, mas preferiblemente de 98% o mas, tal como 99% o mas, por ejemplo, aproximadamente 100%. Como tal, el material es preferiblemente esencialmente un material puro de una sola fase, junto con impurezas inevitables.

Los autores de la presente invencion han descubierto que la energfa libre de superficie del material de fosfato de calcio puede modificarse agregandole silicio. En particular, los autores de la presente invencion han encontrado que la energfa libre de superficie aumenta con la cantidad de silicio agregado a los materiales de fosfato de calcio. Los autores de la presente invencion han encontrado ademas que la osteoinductividad aumenta con la energfa libre de superficie cuando se combina con los otros factores descritos en este documento.

Por consiguiente, preferiblemente el silicio esta contenido en la red cristalina de fosfato de calcio en una cantidad en la que el material de fosfato de calcio tiene una energfa libre superficial de 19 mJ/m2 o mayor.

La energfa libre de superficie, mJ/m2, se mide utilizando el Analisis de Cafda de Kruss de los angulos de contacto para lfquidos (p. ej., agua) con una energfa libre de interfase lfquido-vapor conocida en superficies completamente densas de la misma qmmica del material.

Preferiblemente, el silicio modifica la energfa libre superficial a 20 mJ/m2 o mayor, por ejemplo 30 mJ/m2 o mayor, tal como 35 mJ/m2 o mayor, por ejemplo 40 mJ/m2 o mayor, tal como 50 mJ/m2 o mayor. Preferiblemente, la energfa libre maxima es de 57 mJ/m2, por ejemplo 50 mJ/m2, tal como 45 mJ/m2. Los ejemplos ilustrativos de intervalos preferidos de energfa libre de superficie son de 30 a 57 mJ/m2, tal como de 40 a 57 mJ/m2; mas preferiblemente de 35 a 50 mJ/m2; aun mas preferiblemente de 35 a 45 mJ/m2. Mientras que los autores de la presente invencion han encontrado que el comportamiento osteoinductivo aumenta con la energfa libre de superficie, los autores de la presente invencion han encontrado que las propiedades superficiales del biomaterial pueden cambiar a medida que la energfa libre de superficie se aproxima a 57 mJ/m2.

Para un ejemplo particular, las hidroxiapatitas sustituidas con silicio, los autores de la presente invencion han encontrado que el silicio es especialmente versatil para modificar la energfa libre de superficie del material.

Tambien se pueden usar otros mecanismos conocidos en la tecnica para modificar adicionalmente la energfa libre de la superficie de la superficie, asf como la sustitucion de silicio. Por ejemplo, la energfa libre de la superficie de un sustrato puede controlarse variando la composicion qmmica, la textura a nanoescala, el dopaje, las sustituciones, la contaminacion o sometiendo el material a tratamientos termicos o qmmicos.

Preferiblemente, el silicio esta en la red cristalina de fosfato de calcio en una cantidad de 0,1 a 5,0% en peso. Segun la invencion, se sustituye en una cantidad de 0,5 a 1,6% en peso, tal como 0,5 a 1,0% en peso, por ejemplo, de aproximadamente 0,8% en peso. Si se sustituye en la red cristalina, el silicio puede existir en forma de, por ejemplo, un ion de silicio o un ion de silicato. Los autores de la presente invencion han encontrado que la combinacion de la microporosidad con estos intervalos de contenido de silicio puede dar como resultado una mejor osteoinduccion. Un metodo adecuado para formar un material de hidroxiapatita sustituida con silicio en el que el silicio esta sustituido en la red cristalina y que no tiene practicamente ninguna fase de impureza de oxido de calcio y/o fosfato tricalcico, y que tiene una pureza de fase, segun lo medido por difraccion de rayos X de al menos 98%, se describe en el documento EP 0951441.

Para evitar dudas, el termino "sustituido con silicio", segun se utiliza en la presente memoria, tambien abarca sustituido con silicato. Del mismo modo, sustituido con silicato segun se utiliza en la presente memoria tambien abarca sustituido con silicio.

Preferiblemente, el material de fosfato de calcio de la presente invencion es un material sinterizado. Si el material no se ha sinterizado pero, por ejemplo, deriva de una fuente como el coral, puede ser reabsorbible (como el descrito en el documento US 2004/0078087). La sinterizacion es bien conocida en la tecnica como un proceso de calentamiento que da como resultado la coalescencia de partmulas individuales. Esta coalescencia de partmulas puede contribuir a la naturaleza no reabsorbible del material resultante.

Para los materiales de fosfato de calcio, la temperatura de sinterizacion depende del propio material. Tfpicamente, la sinterizacion puede llevarse a cabo a una temperatura en cualquier lugar de la region de 500 a 1400°C, por ejemplo de 900 a 1250°C, tal como aproximadamente 1200°C. La sinterizacion se puede llevar a cabo, por ejemplo, entre 20 minutos y 24 horas, tal como entre 1 hora y 12 horas, por ejemplo, aproximadamente 4 horas. La sinterizacion se puede realizar, por ejemplo, bajo nitrogeno.

El biomaterial que no esta de acuerdo con la presente invencion puede comprender macroporos. Como se usa en el presente documento, el termino "macroporos" se refiere a los poros que tienen un diametro de interconexion promedio de mas de 10 pm. Aunque no se requiere, se cree que esta red de poros grandes facilita el transporte de fluidos circulatorios y biologicos dentro del biomaterial. Esto puede aumentar la velocidad a la que los fluidos biologicos y las protemas se absorben en los poros pequenos (microporos) y se adsorben en las superficies del biomaterial. Preferiblemente, al menos 90% de los macroporos (mas preferiblemente, 95%, incluso mas preferiblemente 98%) de los poros grandes (macroporos) tienen un diametro de interconexion de 50 pm o mas. Preferiblemente, la macroporosidad (es decir, la porosidad resultante de los macroporos) es 20% en volumen o mayor, por ejemplo 30% o mayor, tal como 40% o mayor. La macroporosidad puede ser de 70% o menos, por ejemplo, de 60% o menos, tal como 50% o menos. En un ejemplo, la macroporosidad es preferiblemente de 20% al 60% en volumen. Dentro de estos lfmites, el efecto beneficioso de los fluidos biologicos y las protemas circulantes para los microporos puede aumentar.

Preferiblemente, si el cuerpo contiene macroporos y microporos, la porosidad total del cuerpo es preferiblemente, segun lo medido por la medicion de densidad de Arqmmedes usando agua, 45% en volumen o mas, tal como 50% en volumen o mas, por ejemplo 60% en volumen o mayor, tal como 70% en volumen o mayor. Los autores de la presente invencion han descubierto que estos lfmites inferiores pueden contribuir a un efecto osteoinductivo beneficioso. Preferiblemente, la porosidad total es de 95% en volumen o menos, tal como 90% en volumen o menos, por ejemplo 85% en volumen o menos. Los autores de la presente invencion han encontrado que, por encima de estos lfmites superiores, puede producirse la coalescencia de poros, lo que da como resultado una reduccion del beneficio de la osteoinduccion. Por lo tanto, un ejemplo ilustrativo de un intervalo preferido de porosidad total es de 50% a 90% en volumen.

Sin pretender imponer ninguna teona, se piensa que la microporosidad del material de la presente invencion permite que el cuerpo poroso posea una alta accion capilar para adsorber lfquidos del fluido biologico. La alta accion capilar puede dar como resultado una alta concentracion de las protemas que promueven el crecimiento oseo naturalmente presentes en el fluido biologico en un ambiente confinado. Ademas, se cree que la inclusion de silicio en el material de fosfato de calcio proporciona un ambiente superficial que es propicio para la union y absorcion de protemas promotoras del crecimiento oseo y facilita la accion capilar del cuerpo. La absorcion de fluidos biologicos y protemas por parte del cuerpo poroso resultante de la combinacion de estos dos factores puede contribuir a las propiedades osteoinductivas del biomaterial.

Por consiguiente, preferiblemente la permeabilidad del biomaterial de la presente invencion a traves de la porosidad interconectada a microescala (es decir, resultante de los microporos) es de 0,206 nm2 o mayor.

La permeabilidad (nm2) depende de la distribucion de los diametros de interconexion de los poros y puede determinarse por porosimetna de intrusion de mercurio. A partir de los resultados de la porosimetna de intrusion de mercurio, la permeabilidad se determina de la siguiente manera:

donde K es la permeabilidad resultante de los microporos; y dp es el diametro de interconexion promedio de las interconexiones de microporos, calculado a partir de la medicion de porosimetna de intrusion de mercurio del tamano de la interconexion. O es la fraccion de volumen de poros llenos de mercurio.

Preferiblemente, la permeabilidad es de 0,8 nm2 o mas; mas preferiblemente, es de 1.0 nm2 o mas. La permeabilidad puede ser de 10 nm2 o menos, tal como 5 nm2 o menos, por ejemplo 3 nm2 o menos. Segun la invention, la permeabilidad puede ser de 0,8 nm2 a 5 nm2. Los autores de la presente invention han encontrado que el crecimiento oseo se logra beneficiosamente dentro de estos Kmites.

Preferiblemente, para estimular la absorcion de factores que promueven el crecimiento oseo de los fluidos biologicos en el biomaterial, la diferencia de presion capilar del material puede ser de 3,7 kPa o mas cuando se mide en agua. La diferencia de presion capilar se mide en agua (por ejemplo, agua ultra pura) y se determina a partir de la siguiente relation entre la energia libre de superficie y el diametro de interconexion:

donde AP es la Diferencia de Presion Capilar, ylv (mJ/m2) es la energia libre interfacial Kquido-vapor del Kquido en contacto con el mismo material, Q es el angulo de contacto del Kquido en el mismo material, y r (en m) es el diametro de interconexion promedio de los microporos medido por porosimetria de mercurio.

En esta ecuacion, la energia libre interfacial Kquido-vapor se puede determinar mediante la ecuacion de Young, que describe las energias en el limite entre liquido, vapor y solido cuando se forma una gota de liquido (p. ej., agua) sobre la superficie del material:

Aqm, ySV es la energia interfacial solido-vapor (medida en mJ/m)2), Q es el angulo de contacto y hSL es la energia interfacial solido-Kquido. Todas las mediciones interfaciales se realizan utilizando la tecnica de analisis de caida de Kruss descrita en este documento. Preferiblemente, la diferencia de presion capilar es de 3,9 kPa o mas, tal como 3,97 kPa o mas, tal como 15 kPa o mas, por ejemplo 25 kPa o mas, o 36 kPa o mas, tal como 40 kPa o mas, mas preferiblemente, es de 50 kPa o superior. La diferencia de presion capilar puede ser de 150 kPa o menos, tal como 100 kPa o menos, por ejemplo 85 kPa o menos, tal como 70 kPa o menos. Asi, en un ejemplo ilustrativo, la diferencia de presion capilar del biomaterial es preferiblemente de 3,7 kPa a 100 kPa, tal como de 20 kPa a 100 kPa. Los autores de la presente invencion han encontrado que el crecimiento oseo se logra beneficiosamente dentro de estos Kmites.

Preferiblemente, para permitir el transporte rapido de fluidos circulatorios y biologicos dentro del biomaterial y permitir una acumulacion ventajosa de materiales promotores del crecimiento oseo absorbidos desde un medio biologico, el biomaterial tiene preferiblemente una capacidad de absorcion total (% vol/vol) de 400% en volumen o mas. (Tanto los microporos como los macroporos opcionales contribuyen a la capacidad de absorcion total). La capacidad de absorcion total se puede controlar variando el volumen total de poros del biomaterial (tanto microporos como macro poros) y el nivel de interconexion de los poros en el biomaterial.

La capacidad de absorcion total (% vol/vol) de un solo material en todo el intervalo de tamano de poro se obtiene de una medicion de densidad de Arqmmedes utilizando agua. Se utiliza agua en lugar de un medio biologico tal como la sangre para aumentar la reproducibilidad de la medicion.

Preferiblemente, la capacidad de absorcion total es de 420% en peso o mayor; mas preferiblemente, es de 430% en peso o mayor. La capacidad de absorcion puede ser de 800% en peso o menor, tal como 600% en peso o menor, por ejemplo 500% en peso o menor. En un ejemplo ilustrativo, la capacidad de absorcion total puede ser preferiblemente de 400% a 600%, por ejemplo, de 420 a 500%. Los autores de la presente invencion han encontrado que el crecimiento oseo se logra beneficiosamente dentro de estos limites.

Preferiblemente, la capacidad de absorcion total atribuida a los microporos se puede maximizar. La capacidad de absorcion de los microporos se ve afectada por la permeabilidad de los microporos y la diferencia de presion capilar. Sin embargo, para mantener los beneficios estructurales del armazon, se puede situar un limite superior en la capacidad de absorcion.

El biomaterial sintetico descrito en el presente documento se puede utilizar en medicina. En particular, se puede utilizar en terapia o cirugia. En una realization, se utiliza como un material de reemplazo de hueso.

Por consiguiente, el biomaterial se puede utilizar, por ejemplo, para tratar fracturas oseas, lograr fusiones espinales o para reparar tumores oseos o fracturas de compresion vertebral. En estos usos, el biomaterial se implanta en un paciente o animal. Esto se puede lograr utilizando mecanismos conocidos en la tecnica. La presente invencion tambien proporciona un material oseo sintetico, implante oseo, implante ortopedico, implante tisular, injerto oseo, sustituto oseo, armazon oseo, relleno, revestimiento o cemento que comprende una composicion como se describe en la presente memoria puede usarse este documento. La presente invencion tambien proporciona el uso de las composiciones como se describe en la presente memoria en estas aplicaciones. La presente invencion tambien proporciona un metodo para tratar a un paciente, comprendiendo el metodo administrar una composicion bioceramica como se describe en la presente memoria a un sitio en el paciente a tratar. La presente invencion tambien proporciona una composicion bioceramica como se describe en la presente memoria para su uso como un implante biomedico. La presente invencion tambien proporciona una composicion bioceramica como se describe en la presente memoria para su uso en terapia. La presente invencion tambien proporciona una composicion bioceramica como se describe en la presente memoria para su uso en cirugfa reconstructiva o de reemplazo.

Se apreciara que la composicion bioceramica como se describe en la presente memoria se puede utilizar en estas aplicaciones biomedicas por sf sola o junto con uno o mas de un polfmero biocompatible, otro tipo de material ceramico, de vidrio y/o de vidrio-ceramico.

El biomaterial se puede proporcionar en cualquier forma conocida, por ejemplo, en forma de granulos secos, en forma de una pasta con un disolvente (p. ej., agua o sangre), en un aglutinante o en forma de un implante previamente moldeado preformado solido.

Se puede utilizar un metodo para seleccionar un biomaterial osteoinductivo poroso sintetico y proporcionar osteoinduccion osea, comprendiendo el metodo: (a) seleccionar un biomaterial de fosfato de calcio que contenga silicio sintetico no reabsorbible osteoinductivo que tenga una microporosidad establecida en 17,5% en volumen o mayor y una energfa libre superficial establecida en 19 mJ/m2 o mayor; y (b) configurar dicho biomaterial osteoinductivo como un material oseo de reemplazo para la osteoinduccion.

Todas las mediciones descritas en la presente memoria se realizan a temperatura ambiente (20°C) y presion atmosferica (1 atmosfera) a menos que se indique lo contrario.

Ejemplos

Se prepararon varias muestras a partir de material sintetizado de acuerdo con el metodo descrito en el documento EP 0951441. El material se proceso a continuacion a un biomaterial poroso de acuerdo con la presente invencion utilizando el metodo de espumado descrito en el documento WO0020353. Utilizando esta tecnica, se controlaron el tamano de los poros y la porosidad para lograr los tamanos de poros y las porosidades deseadas variando las proporciones relativas de los ingredientes en la arcilla lfquida, las caractensticas ffsicas del material particulado de ceramica, la cantidad de medio de molienda agregado durante la espumacion en molino y, adicionalmente mediante el procedimiento de sinterizacion.

Estas muestras se implantaron en un animal y se midio su osteoinductividad. Los resultados se muestran en la Tabla 1. Para medir la osteoinductividad de las muestras, los biomateriales de fosfato de calcio se implantaron en los musculos sacroespinales derecho e izquierdo de ovejas criadas comercialmente, hembra, maduras mayores de dos anos y con un peso entre 65 y 80 kg. Los animales se sometieron a eutanasia en la semana 12. Despues del sacrificio, se retiraron los implantes rodeados por una capa de musculo y se fijaron para la histologfa. Se realizo una radiograffa para localizar los implantes en el musculo. Se prepararon secciones delgadas de ~70 pm de espesor mediante ultramicrotoirna en una direccion distal proximal. El analisis de imagenes y la histomorfometna se llevaron a cabo en secciones delgadas para evaluar la formacion de hueso dentro de los implantes. Se calculo el porcentaje de area osea, el area de tejidos blandos y el area ocupada por el material de prueba. Ademas, se midio el porcentaje de la cantidad de hueso unido a las superficies de fosfato de calcio. Tambien se realizaron una microscopfa electronica de barrido (SEM) y EDAX para evaluar la calidad de la formacion osea y los elementos presentes en los implantes.

Ej. Material Energfa libre Microporosidad Diametro de Diferencia de Permeabilidad Area de superficie (% Vol) interconexion presion capilar (nm2) osea (mJ/m2) promedio (pm) (kPa) (%) 1 SiHA 38,31 0,9 1,743 37,8 2,161 0,00 2 SiHA 38,31 4,1 0,9436 69,8 0,206 0,00 3 SiHA 38,31 18,2 1,817 36,2 2,419 1,96 4 SiHA 38,31 20,0 0,7989 82,4 0,075 2,15 5 SiHA 38,31 26,4 1,347 48,9 1,158 8,26 C1 HA 19,49 19,7 1,075 4,7 0,586 0,54 Ej. Material Energfa libre Microporosidad Diametro de Diferencia de Permeabilidad Area de superficie (% Vol) interconexion presion capilar (nm2) osea (mJ/m2) promedio (pm) (kPa) (%) C2 HA 19,49 16,8 0,9844 5,2 0,883 0,57

C3 HA 19,49 21,3 1,368 3,7 1,343 0,86

SiHA = hidroxiapatita sustituida con silicio (se utilizo 0,8% en peso de silicio en los ejemplos 1 a 5). C1 a C3 son ejemplos comparativos de hidroxiapatita (que no contiene silicio).

Algunos de estos resultados se ilustran en las Figuras 1 y 2.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Un biomaterial de fosfato de calcio que contiene silicio no reabsorbible sintetico que tiene una microporosidad de 25 a 35% en volumen, en donde:

la ene^a libre superficial del biomaterial es de 30 a 57 mJ/m2;

los resultados de microporosidad de los poros medidos por analisis de porosimetna de intrusion de mercurio tienen un diametro de interconexion de 50 nm a 10 pm;

el diametro de interconexion promedio de los microporos que dan como resultado la microporosidad es de 0,5 pm o mas;

el biomaterial es un material oseo de reemplazo.

el biomaterial de fosfato de calcio comprende un material de hidroxiapatita;

el biomaterial contiene de 0,1% a 1,6% en peso de silicio;

el biomaterial tiene una permeabilidad resultante de la microporosidad de 0,8 a 5 nm2; y

el biomaterial tiene una presion capilar en agua de 40 a 70 kPa.

2. El biomaterial de fosfato de calcio que contiene silicio de la reivindicacion 1, en donde el silicio esta sustituido en la red cristalina del material de fosfato de calcio.

3. El biomaterial de fosfato de calcio que contiene silicio de la reivindicacion 1 o la reivindicacion 2, en donde el fosfato de calcio que forma el material de fosfato de calcio no tiene sustancialmente fases de impureza de oxido de calcio y/o fosfato tricalcico.

4. El biomaterial de fosfato de calcio que contiene silicio de la reivindicacion 3, en donde la pureza de fase del fosfato de calcio que forma el material de fosfato de calcio es, segun se mide por difraccion de rayos X, de al menos 90%.

5. El biomaterial de fosfato de calcio que contiene silicio de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el diametro de interconexion promedio de los microporos que da lugar a la microporosidad es de 2,0 pm o menos.

6. El biomaterial de fosfato de calcio que contiene silicio de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde la energfa libre superficial del material es de 35 a 57 mJ/m2.

7. El biomaterial de fosfato de calcio que contiene silicio de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el material tambien contiene macroporos.

8. El biomaterial de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde la capacidad de absorcion total (% vol/vol) del biomaterial es de 400% en volumen o mas.

9. Un biomaterial de fosfato de calcio sintetico como se define en cualquiera de las reivindicaciones anteriores, para su uso en medicina.