ES2913488T3 - Compuesto de fenilimidazol - Google Patents

Compuesto de fenilimidazol

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Koushi Iwata
Tadao Shibutani
Satoshi Kido
Daisuke Mori
Hidenori Yoshioka
Hikaru Nakata
Akiko Ishimaru
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Abstract

Compuesto de fenilimidazol representado por la fórmula (1) siguiente, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, **(Ver fórmula)** en el que R1 es (1-2) pirazolilo, (1-3) pirimidinilo, (1-4) piridilo que presenta uno o dos sustituyentes, seleccionándose cada uno independientemente de entre el grupo que consiste en halógeno, ciano, alquilo C1-C6, alquilsulfonilo C1-C6, y alquilo C1-C6 sustituido con halógeno, (1-5) oxazolilo que presenta uno o más grupos alquilo C1-C6, (1-6) piracinilo sustituido opcionalmente con por lo menos un grupo seleccionado de entre el grupo que consiste en halógeno y alquilo C1-C6, (1-7) fenilo que presenta uno o dos sustituyentes, seleccionándose cada uno independientemente de entre el grupo que consiste en halógeno y alquilo C1-C6 sustituido con halógeno, (1-8) (1-óxido de piridín)ilo que presenta uno o dos sustituyentes, seleccionándose cada uno independientemente de entre el grupo que consiste en halógeno y alquilo C1-C6 sustituido con halógeno, (1-9) tiazolilo sustituido con halógeno, (1-10) isoxazolilo sustituido con alquilo C1-C6, (1-11) 1,2,4-oxadiazolilo sustituido con cicloalquilo C3-C8, o (1-12) fenilo; R2 representa hidrógeno o alcoxi C1-C6; R3 es (3-1) hidrógeno, (3-2) alcoxi C1-C6, (3-3) alcoxi C1-C6 alcoxi C1-C6, (3-4) alquilo C1-C6, (3-5) halógeno, (3-6) benciloxi, o (3-7) hidroxi; R4 es (4-1) piridilo que presenta opcionalmente por lo menos un sustituyente seleccionado de entre el grupo que consiste en halógeno, ciano, hidroxi, pirrolidinilo, alquilo C1-C6, alquiltio C1-C6, alquilsulfonilo C1-C6, alcoxi C1-C6 y alquilo C1-C6 sustituido con halógeno, R5 es (5-1) hidrógeno, (5-2) alquilo C1-C6, o (5-3) alcoxi C1-C6; R6 es (6-1) hidrógeno, (6-2) alcoxi C1-C6 alquilo C1-C6, o (6-3) alquilo C1-C6 sustituido opcionalmente con uno o más grupos cicloalquilo C3-C10, en el que R6 se une a únicamente uno de N en la posición 1 y N en la posición 3 del esqueleto de imidazol, R6 se une a N en la posición 1 cuando el enlace entre N en la posición 3 y C en la posición 2 del esqueleto de imidazol es un enlace doble, y R6 se une a N en la posición 3 cuando el enlace entre N en la posición 3 y C en la posición 2 del esqueleto de imidazol es un enlace sencillo; R7 es (7-1) hidrógeno, (7-2) halógeno, (7-3) alquilo C1-C6, (7-4) hidroximetilo, (7-5) alquilo C1-C6 sustituido con halógeno, o (7-6) ciano, A es alquileno C1-C6; en el esqueleto de imidazol, el enlace entre C en la posición 2 y N en la posición 1 es un enlace sencillo cuando el enlace entre N en la posición 3 y C en la posición 2 es un enlace doble, y el enlace entre C en la posición 2 y N en la posición 1 es un enlace doble cuando el enlace entre N en la posición 3 y C en la posición 2 es un enlace sencillo.

Description

DESCRIPCIÓN
Compuesto de fenilimidazol
Campo técnico
La presente invención se refiere a un nuevo compuesto de fenilimidazol.
Antecedentes de la técnica
La sociedad actual es una sociedad glotona, y el número de personas en las que se ha diagnostica hiperlipemia, obesidad o similar, se está incrementando rápidamente. Algunas condiciones, tales como la hiperlipemia o la obesidad, pueden conducir a diabetes y causar arterioesclerosis u otras enfermedades causadas por arteriesclerosis, tales como el infarto cardiaco y el infarto cerebral.
De acuerdo con lo anterior, se han llevado a cabo diversos estudios sobre, por ejemplo, productos farmacéuticos y quimioterapia para la prevención o el tratamiento de la hiperlipemia, la obesidad o similares. La quimioterapia para activar la lipoproteína lipasa (LPL) es un ejemplo de dichos estudios. La activación de LPL se considera eficaz en la prevención y el tratamiento de la hiperlipemia, la obesidad o similares. Se ha informado de que los compuestos que presentan un esqueleto de fenilimidazol son compuestos que presentan una acción activadora de LPL (por ejemplo, las referencias de la literatura de patentes 1 y 2).
Listado de referencias
Literatura de patentes
LPT 1: documento WO2009/139076
LPT 2: documento WO2010/090200
Sumario de la invención
Problema técnico
Un objetivo principal de la presente invención es proporcionar un compuesto (agente quimioterápico) que resulte eficaz en la prevención y el tratamiento de la hiperlipemia, la obesidad o similar.
Solución al problema
Con el fin de proporcionar un compuesto (agente quimioterápico) que resulte eficaz en la prevención y el tratamiento de la hiperlipemia, la obesidad, o similar, los presentes inventores han llevado a cabo amplias investigaciones para desarrollar un compuesto que presente acción activadora de LPL, particularmente acción activadora de LPL que sea específica del músculo esquelético. Durante el curso de la investigación, los inventores han conseguido sintetizar un compuesto de fenilimidazol representado por la fórmula (1), indicada posteriormente, y han encontrado que el compuesto presenta propiedades deseadas superiores a las de compuestos conocidos que presentan un esqueleto de fenilimidazol. Basándose en lo anterior y en resultados adicionales, se proporciona la invención representada por lo siguiente.
[1] Un compuesto de fenilimidazol representado mediante la fórmula (1) a continuación, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
Figure imgf000002_0001
en el que R1
(1-2) pirazolilo,
(1-3) pirimidinilo,
(1-4) piridilo que presenta uno o dos sustituyentes cada uno de los cuales se selecciona independientemente de entre el grupo que consiste en halógeno, ciano, alquilo C1-C6, alquilsulfonilo C1-C6, y alquilo C1-C6 sustituido con halógeno,
(1-5) oxazolilo que presenta uno o más grupos alquilo C1-C6,
(1-6) piracinilo sustituido opcionalmente con por lo menos un grupo seleccionado de entre el grupo que consiste en halógeno y alquilo C1-C6,
(1-7) fenilo que presenta uno o dos sustituyentes, cada uno de los cuales se selecciona independientemente de entre el grupo que consiste en halógeno y alquilo C1-C6 sustituido con halógeno,
(1-8) (1-óxido de piridin)ilo que presenta uno o dos sustituyentes, cada uno de los cuales se selecciona independientemente de entre el grupo que consiste en halógeno y alquilo C1-C6 sustituido con halógeno, (1-9) tiazolilo sustituido con halógeno,
(1-10) isoxazolilo sustituido con alquilo C1-C6,
(1-11) 1,2,4-oxadiazolilo sustituido con cicloalquilo C3-C8, o (1-12) fenilo,
R2 representa hidrógeno o alcoxi C1-C6,
R3 es:
(3-1) hidrógeno,
(3 -2 ) alcoxi C1-C6,
(3-3) alcoxi C1-C6 alcoxi C1-C6,
(3 -4 ) alquilo C1-C6,
(3-5) halógeno,
(3-6) benciloxi, o
(3 -7 ) hidroxi,
R4 es:
(4-1) piridilo que opcionalmente presenta por lo menos un sustituyente seleccionado de entre el grupo que consiste en halógeno, ciano, hidroxi, pirrolidinilo, alquilo C1-C6, alquiltio C1-C6, alquilsulfonilo C1-C6, alcoxi C1-C6 y alquilo C1-C6 sustituido con halógeno,
R5 es:
(5-1) hidrógeno,
(5 -2 ) alquilo C1-C6, o
(5-3) alcoxi C1-C6,
R6 es:
(6-1) hidrógeno,
(6-2) alcoxi C1-C6 alquilo C1-C6, o
(6-3) alquilo C1-C6 sustituido opcionalmente con uno o más grupos cicloalquilo C3-C10,
en los que R6 se une a únicamente un N en la posición 1 y N en la posición 3 del esqueleto de imidazol; R6 se une a N en la posición 1 en el caso de que el enlace entre N en la posición 3 y C en la posición 2 del esqueleto de imidazol sea un doble enlace, y R6 se une a N en la posición 3 en el caso de que el enlace entre N en la posición 3 y C en la posición 2 del esqueleto de imidazol sea un enlace sencillo,
R7 es
(7-1) hidrógeno,
(7-2) halógeno,
(7 -3 ) alquilo C1-C6,
(7-4) hidroximetilo,
(7-5) alquilo C1-C6 sustituido con halógeno, o
(7-6) ciano,
A es alquileno C1-C6,
en el esqueleto de imidazol, el enlace entre C en la posición 2 y N en la posición 1 es un enlace sencillo en el caso de que el enlace entre N en la posición 3 y C en la posición 2 sea un doble enlace, y el enlace entre C en la posición 2 y N en la posición 1 es un doble enlace en el caso de que el enlace entre N en la posición 3 y C en la posición 2 sea un enlace sencillo.
[2] El compuesto de fenilimidazol según [1] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R4 es piridilo que presenta opcionalmente por lo menos un sustituyente seleccionado de entre el grupo que consiste en halógeno, ciano, hidroxi, pirrolidinilo, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 y alquilo C1-C6 sustituido con halógeno.
[3] El compuesto de fenilimidazol según [1] o [2], o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R1 es un grupo de (1-4).
[4] El compuesto de fenilimidazol según cualquiera de entre [1] y [3] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R3 es hidrógeno o alcoxi C1-C6, y R5 es hidrógeno o alcoxi C1-C6.
[5] El compuesto de fenilimidazol según cualquiera de entre [1] y [4], o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R4 es piridilo sustituido con halógeno.
[6] El compuesto de fenilimidazol según cualquiera de entre [1] y [5], o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R1 es piridilo que presenta uno o dos sustituyentes, cada uno de los cuales se selecciona independientemente de entre el grupo que consiste en halógeno y alquilo C1-C6 sustituido con halógeno.
[7] El compuesto de fenilimidazol según cualquiera de entre [1] y [6], o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R2 y R5 representan, cada uno, hidrógeno, y R3 es alcoxi C1-C6.
[8] El compuesto de fenilimidazol según cualquiera de entre [1] y [4], o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R4 es piridilo sustituido con halógeno.
[9] El compuesto de fenilimidazol según [7], o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, seleccionado de entre los compuestos siguientes:
• 5-[[4-(5-cloro-2-(6-fluoropiridín-3-il)-1H-imidazol-4-il)-3-metoxifenoxi]metil]-2-(trifluorometil)piridina, • 2-[[4-(5-cloro-2-(6-fluoropiridín-3-il)-1H-imidazol-4-il)-3-metoxifenoxi]metil]-3-fluoro-5-(trifluorometil)piridina,
• 2-[[4-(5-bromo-2-(6-fluoropiridín-3-il)-1H-imidazol-4-il)-3-metoxifenoxi]metil]-3-fluoro-5-(trifluorometil)piridina,
• 3-cloro-2-[[4-(5-cloro-2-(6-fluoropiridín-3-il)-1H-imidazol-4-il)-3-metoxifenoxi]metil]-5-(trifluorometil)piridina,
• 2-[[4-(5-bromo-2-(6-cloropiridín-3-il)-1H-imidazol-4-il)-3-metoxifenoxi]metil]-5-(trifluorometil)piridina, • 5-bromo-2-[[4-(4-cloro-2-(6-fluoropiridín-3-il)-1H-imidazol-5-il)-3-metoxifenoxi]metil]-3-fluoropiridina y • 5-[4-cloro-5-[2-metoxi-4-((6-(trifluorometil)piridín-2-il)metoxi)fenil]-1H-imidazol-2-il]-2-fluoropiridina [10] Una composición farmacéutica que comprende el compuesto según cualquiera de entre [1] y [9], o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[11] La composición farmacéutica según [10] para la utilización en la prevención o el tratamiento de la hiperlipemia, la arterioesclerosis o la obesidad.
Efectos ventajosos de la invención
El compuesto de fenilimidazol de la presente invención presenta una acción activadora de la lipoproteína lipasa (LPL) y resulta útil como un activador de LPL para la prevención y/o el tratamiento de la hiperlipemia, la arterioesclerosis, la obesidad, etc. El compuesto de fenilimidazol de la presente invención asimismo presenta una excelente solubilidad en agua (por ejemplo, agua con un pH de 1.2 y agua con un pH de 6.8). En una forma de realización, la solubilidad del compuesto de fenilimidazol de la presente invención en agua a un pH de 1.2 y/o agua con un pH de 6.8 es preferentemente de 0.3 pg/ml o superior.
Descripción de formas de realización
1. Definición de sustituyentes.
Entre los ejemplos de grupos pirazolilo se incluyen 1H-pirazol-3-ilo, 1H-pirazol-4-ilo y 1H-pirazol-1-ilo.
Entre los ejemplos de grupos pirimidinilo se incluyen 2-pirimidinilo, 4-pirimidinilo y 5-pirimidinilo.
Entre los ejemplos de átomos de halógeno se incluyen flúor, cloro, bromo, yodo y similares.
Entre los ejemplos de grupos de alquilo C1-C6 se incluyen grupos de alquilo lineal o ramificado con 1 a 6 átomos de carbono, tales como metilo, etilo, n-propilo, n-butilo, n-pentilo, n-hexilo, 1 -metiletilo, terc-butilo y 2-metilbutilo.
Entre los ejemplos de grupos de alquilsulfonilo C1-C6 se incluyen grupos de alquilsulfonilo lineal o ramificado con 1 a 6 átomos de carbono, tales como metilsulfonilo, etilsulfonilo, n-propilsulfonilo, n-butilsulfonilo, n-pentilsulfonilo, n-hexilsulfonilo, 1-metiletilsulfonilo, terc-butilsulfonilo y 2-metilbutilsulfonilo.
Entre los ejemplos de grupos alquilo C1-C6 sustituidos con halógeno se incluyen grupos de halogenoalquilo que son grupos de alquilo C1-6 lineal o ramificado sustituidos con uno o más átomos de halógenos seleccionados de entre el grupo que consiste en flúor, cloro, bromo y yodo. Un ejemplo preferido de grupo de alquilo C1-C6 sustituido con halógeno es un grupo perhalogenoalquilo y un ejemplo más preferido es un grupo perfluoroalquilo. Entre los ejemplos específicos de grupos de alquilo C1-C6 sustituido con halógeno se incluyen trifluorometilo, pentafluoroetilo, heptafluoropropilo, nonafluorobutilo, undecafluoropentilo, tridecafluorohexilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 3,3,3-trifluoropropilo, 4,4,4-trifluorobutilo, 5,5,5-trifluoropentilo, 6,6,6-trifluorohexilo, y similares.
Entre los ejemplos de grupos piridilo que presentan uno o dos sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente de entre el grupo que consiste en halógeno, ciano, alquilo C1-C6, alquilsulfonilo C1-C6 y alquilo C1-C6 sustituido con halógeno se incluyen 3-fluoropiridín-2-ilo, 4-fluoropiridín-2-ilo, 5-fluoropiridín-2-ilo, 6-fluoropiridín-2-ilo, 2-fluoropiridín-3-ilo, 4-fluoropiridín-3-ilo, 5-fluoropiridín-3-ilo, 6-fluoropiridín-3-ilo, 2-fluoropiridín-4-ilo, 3-fluoropiridín-4-ilo, 3-cloropiridín-2-ilo, 3-bromopiridín-2-ilo, 3-iodopiridín-2-ilo, 3,5-difluoropiridín-2-ilo, 4,5-difluoropiridín-2-ilo, 3,5-dicloropiridín-2-ilo, 3,5-dibromopiridín-2-ilo, 5-bromo-3-fluoropiridín-2-ilo, 3-bromo-5-cloropiridín-2-ilo, 5-cloro-3-fluoropiridín-2-ilo, 3-cianopiridín-2-ilo, 4-cianopiridín-2-ilo, 5-cianopiridín-2-ilo, 6-cianopiridín-2-ilo, 2-cianopiridín-3-ilo, 4-cianopiridín-3-ilo, 5-cianopiridín-3-ilo, 6-cianopiridín-3-ilo, 2-cianopiridín-4-ilo, 3-cianopiridín-4-ilo, 3,5-dicianopiridín-2-ilo, 4,5-dicianopiridín-2-ilo, 3-metilpiridín-2-ilo, 4-metilpiridín-2-ilo, 5-metilpiridín-2-ilo, 6-metilpiridín-2-ilo, 2-metilpiridín-3-ilo, 4-metilpiridín-3-ilo, 5-metilpiridín-3-ilo, 6-metilpiridín-3-ilo, 2- metilpiridín-4-ilo, 3-metilpiridín-4-ilo, 3-etilpiridín-2-ilo, 3-n-propilpiridín-2-ilo, 3-n-butilpiridín-2-ilo, 3-npentilpiridín-2-ilo, 3-n-hexilpiridín-2-ilo, 3,5-dimetilpiridín-2-ilo, 4,5-dimetilpiridín-2-ilo, 3,5-dietilpiridín-2-ilo, 3-metilsulfonilpiridín-2-ilo, 4-metilsulfonilpiridín-2-ilo, 5-metilsulfonilpiridín-2-ilo, 6-metilsulfonilpiridín-2-ilo, 2-metilsulfonilpiridín-3-ilo, 4-metilsulfonilpiridín-3-ilo, 5-metilsulfonilpiridín-3-ilo, 6-metilsulfonilpiridín-3-ilo, 2-metilsulfonilpiridín-4-ilo, 3-metilsulfonilpiridín-4-ilo, 5-etilsulfonilpiridín-2-ilo, 5-n-propilsulfonilpiridín-2-ilo, 5-nbutilsulfonilpiridín-2-ilo, 5-n-pentilsulfonilpiridín-2-ilo, 5-n-hexilsulfonilpiridín-2-ilo, 3,5-dimetilsulfonilpiridín-2-ilo, 4,5-dimetilsulfonilpiridín-2-ilo, 3,5-dietilsulfonilpiridín-2-ilo, 3-trifluorometilpiridín-2-ilo, 4-trifluorometilpiridín-2-ilo, 5-trifluorometilpiridín-2-ilo, 6-trifluorometilpiridín-2-ilo, 2-trifluorometilpiridín-3-ilo, 4-trifluorometilpiridín-3-ilo, 5-trifluorometilpiridín-3-ilo, 6-trifluorometilpiridín-3-ilo, 2-trifluorometilpiridín-4-ilo, 3-trifluorometilpiridín-4-ilo, 6-pentafluoroetilpiridín-3-ilo, 6-n-heptafluoropentilpiridín-3-ilo, 6-n-nonafluorobutilpiridín-3-ilo, 6-nundecafluoropentilpiridín-3-ilo, 6-n-tridecafluorohexilpiridín-3-ilo, 3,5-bistrifluorometilpiridín-2-ilo, 4,5-bistrifluorometilpiridín-2-ilo, 3-fluoro-5-trifluorometilpiridín-2-ilo, 3-cloro-5-trifluorometilpiridín-2-ilo, 3-bromo-5-trifluorometilpiridín-2-ilo, 3-yodo-5-trifluorometilpiridín-2-ilo, 5-fluoro-3-trifluorometilpiridín-2-ilo, 5-cloro-3-trifluorometilpiridín-2-ilo, 5-bromo-3-trifluorometilpiridín-2-ilo, 5-yodo-3-trifluorometilpiridín-2-ilo, 3-fluoro-5-metilpiridín-2-ilo, 3-cloro-5-metilpiridín-2-ilo, 3-bromo-5-metilpiridín-2-ilo, 3-yodo-5-metilpiridín-2-ilo, 5-fluoro-3-metilpiridín-2-ilo, 5-cloro-3-metilpiridín-2-ilo, 5-bromo-3-metilpiridín-2-ilo, 5-yodo-3-metilpiridín-2-ilo, 3-fluoro-5-metilsulfonilpiridín-2-ilo, 3-cloro-5-metilsulfonilpiridín-2-ilo, 3-bromo-5-metilsulfonilpiridín-2-ilo, 3-yodo-5-metilsulfonilpiridín-2-ilo, 5-fluoro-3-metilsulfonilpiridín-2-ilo, 5-cloro-3-metilsulfonilpiridín-2-ilo, 5-bromo-3-metilsulfonilpiridín-2-ilo, 5-yodo-3-metilsulfonilpiridín-2-ilo, 5-ciano-3-fluoropiridín-2-ilo, 3-cloro-5-cianopiridín-2-ilo, 3- bromo-5-cianopiridín-2-ilo, 5-ciano-3-yodopiridín-2-ilo, 3-ciano-5-fluoropiridín-2-ilo, 5-cloro-3-cianopiridín-2-ilo, 5-bromo-3-cianopiridín-2-ilo, 3-ciano-5-yodopiridín-2-ilo, 5-ciano-3-trifluorometilpiridín-2-ilo, 3-ciano-5-trifluorometilpiridín-2-ilo, 5-ciano-3-metilpiridín-2-ilo, 3-ciano-5-metilpiridín-2-ilo, 5-ciano-3-metilsulfonilpiridín-2-ilo, 3-ciano-5-metilsulfonilpiridín-2-ilo, 5-metil-3-metilsulfonilpiridín-2-ilo, 3-metil-5-metilsulfonilpiridín-2-ilo, 5-metil-3-trifluorometilpiridín-2-ilo, 3-metil-5-trifluorometilpiridín-2-ilo, 5-metilsulfonil-3-trifluorometilpiridín-2-ilo, 3-metilsulfonil-5-trifluorometilpiridín-2-ilo, y similares.
Entre los ejemplos de grupos oxazolilo que presentan uno o más grupos alquilo C1-C6 se incluyen grupos oxazolilo sustituidos con uno o más grupos de alquilo lineal o ramificado que presentan 1 a 6 átomos de carbono, tales como 2-metiloxazol-4-ilo, 2-metiloxazol-5-ilo, 4-metiloxazol-2-ilo, 4-metiloxazol-5-ilo, 5-metiloxazol-2-ilo, 5-metiloxazol-4-ilo, 2-etiloxazol-4-ilo, 2-n-propiloxazol-4-ilo, 2-n-butiloxazol-4-ilo, 2-n-pentiloxazol-4-ilo, 2-n-hexiloxazol-4-ilo y 2-terc-butiloxazol-4-ilo. El grupo oxazolilo que presenta uno o más grupos de alquilo C1-C6 es un grupo oxazolilo que presenta uno o más grupos de alquilo C1-C6, y preferentemente un grupo de alquilo C1-C6.
Entre los ejemplos de grupos piracinilo sustituidos opcionalmente con por lo menos un grupo seleccionado de entre el grupo que consiste en halógeno y alquilo C1-C6 se incluyen pirazín-2-ilo, pirazín-3-ilo, 5-fluoropirazín-2-ilo, 5-cloropirazín-2-ilo, 5-bromopirazín-2-ilo, 5-yodopirazín-2-ilo, 6-cloropirazín-2-ilo, 5-metilpirazín-2-ilo, 5-etilpirazín 2-ilo, 5-n-propilpirazín-2-ilo, 5-n-butilpirazín-2-ilo, 5-n-pentilpirazín-2-ilo, 5-n-hexilpirazín-2-ilo, 5-terc- butilpirazín-2-ilo, 6-metilpirazín-2-ilo, y similares. El grupo piracinilo sustituido opcionalmente con por lo menos un grupo seleccionado de entre el grupo que consiste en halógeno y alquilo C1-C6 es un grupo piracinilo que presenta opcionalmente uno o más sustituyentes, y preferentemente que presenta un sustituyente, cada uno seleccionado independientemente de entre el grupo que consiste en halógeno y alquilo C1-C6.
Entre los ejemplos de grupos fenilo que presentan uno o dos sustituyentes cada uno de los cuales se selecciona independientemente de entre el grupo que consiste en halógeno y alquilo C1-C6 sustituido con halógeno se incluyen 2- trifluorometilfenilo, 3-trifluorometilfenilo, 4-trifluorometilfenilo, 4-pentafluoroetilfenilo, 4-n-heptafluoropropilfenilo, 4-n-nonafluorobutilfenilo, 4-n-undecafluoropentilfenilo, 4-tridecafluorohexilfenilo, 2,3-bis(trifluorometil)fenilo, 2,4-bis(trifluorometil)fenilo, 3,4-bis(trifluorometil)fenilo, 2,5-bis(trifluorometil)fenilo, 3,5-bis(trifluorometil)fenilo, 2-fluorofenilo, 3-fluorofenilo, 4-fluorofenilo, 4-clorofenilo, 4-bromofenilo, 4-iodofenilo, 2,3-difluorofenilo, 2,4-difluorofenilo, 3,4-difluorofenilo, 2,5-difluorofenilo, 2,6-difluorofenilo, 2,4-diclorofenilo, 2,4-dibromofenilo, 2,4-diyodofenilo, 4-bromo-2-fluorofenilo, 4-cloro-2-fluorofenilo, 2-fluoro-4-yodofenilo, 2-bromo-4-fluorofenilo, 2-bromo-4-clorofenilo, 4-bromo-2-clorofenilo, y similares.
Entre los ejemplos de grupos de alcoxi C1-C6 se incluyen grupos de alcoxi lineal o ramificado con 1 a 6 átomos de carbono, tales como metoxi, etoxi, n-propoxi, n-butoxi, n-pentiloxi, n-hexiloxi, 1-metiletoxi, terc-butoxi y 2-metilbutoxi.
Entre los ejemplos de grupos de alcoxi C1-C6 alcoxi C1-C6 se incluyen grupos de alcoxi lineal o ramificado con 1 a 6 átomos de carbono y sustituidos con uno o más grupos de alcoxi lineal o ramificado con 1 a 6 átomos de carbono, tales como metoximetoxi, 2-metoxietoxi, 3-metoxipropoxi, 4-metoxibutoxi, 5-metoxipentiloxi, 6-metoxihexiloxi, 2-metoxi-1-metiletoxi, etoximetoxi, n-propoximetoxi, n-butoximetoxi, n-pentiloximetoxi, n-hexiloximetoxi y 1-metiletoximetoxi.
Entre los ejemplos de grupos pirrolidinilo se incluyen 1 -pirrolidinilo, 2-pirrolidinilo y 3-pirrolidinilo.
Entre los ejemplos de grupos de alquiltio C1-C6 se incluyen grupos de alquiltio lineal o ramificado con 1 a 6 átomos de carbono, tales como metiltio, etiltio, n-propiltio, n-butiltio, n-pentiltio, n-hexiltio, 1 -metiletiltio, terc-butiltio, y 2-metilbutiltio.
Entre los ejemplos de grupos piridilo que presentan opcionalmente por lo menos un sustituyente seleccionado de entre el grupo que consiste en halógeno, ciano, hidroxi, pirrolidinilo, alquilo C1-C6, alquiltio C1-C6, alquilsulfonilo C1-C6, alcoxi C1-C6 y alquilo C1-C6 sustituido con halógeno se incluyen 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 3-fluoropiridín-2-ilo, 4-fluoropiridín-2-ilo, 5-fluoropiridín-2-ilo, 6-fluoropiridín-2-ilo, 2-fluoropiridín-3-ilo, 4-fluoropiridín-3-ilo, 5-fluoropiridín-3-ilo, 6-fluoropiridín-3-ilo, 2-fluoropiridín-4-ilo, 3-fluoropiridín-4-ilo, 6-cloropiridín-3-ilo, 6-bromopiridín-3-ilo, 6-yodopiridín-3- ilo, 5-cloropiridín-2-ilo, 5-bromopiridín-2-ilo, 5-yodopiridín-2-ilo, 3-metilpiridín-2-ilo, 4-metilpiridín-2-ilo, 5-metilpiridín-2- ilo, 6-metilpiridín-2-ilo, 2-metilpiridín-3-ilo, 4-metilpiridín-3-ilo, 5-metilpiridín-3-ilo, 6-metilpiridín-3-ilo, 2-metilpiridín-4-ilo, 3-metilpiridín-4-ilo, 6-etilpiridín-3-ilo, 6-n-propilpiridín-3-ilo, 6-n-butilpiridín-3-ilo, 6-n-pentilpiridín-3-ilo, 6-nhexilpiridín-3-ilo, 6-terc-butilpiridín-3-ilo, 3-cianopiridín-2-ilo, 4-cianopiridín-2-ilo, 5-cianopiridín-2-ilo, 6-cianopiridín-2-ilo, 2-cianopiridín-3-ilo, 4-cianopiridín-3-ilo, 5-cianopiridín-3-ilo, 6-cianopiridín-3-ilo, 2-cianopiridín-4-ilo, 3-cianopiridín-4- ilo, 3-hidroxipiridín-2-ilo, 4-hidroxipiridín-2-ilo, 5-hidroxipiridín-2-ilo, 6-hidroxipiridín-2-ilo, 2-hidroxipiridín-3-ilo, 4-hidroxipiridín-3-ilo, 5-hidroxipiridín-3-ilo, 6-hidroxipiridín-3-ilo, 2-hidroxipiridín-4-ilo, 3-hidroxipiridín-4-ilo, 3-metoxipiridín-2-ilo, 4-metoxipiridín-2-ilo, 5-metoxipiridín-2-ilo, 6-metoxipiridín-2-ilo, 2-metoxipiridín-3-ilo, 4-metoxipiridín-3-ilo, 5-metoxipiridín-3-ilo, 6-metoxipiridín-3-ilo, 2-metoxipiridín-4-ilo, 3-metoxipiridín-4-ilo, 6-etoxipiridín-3- ilo, 6-n-propoxipiridín-3-ilo, 6-n-butoxipiridín-3-ilo, 6-n-pentiloxipiridín-3-ilo, 6-n-hexiloxipiridín-3-ilo, 6-tercbutoxipiridín-3-ilo, 3-metiltiopiridín-2-ilo, 4-metiltiopiridín-2-ilo, 5-metiltiopiridín-2-ilo, 6-metiltiopiridín-2-ilo, 2-metiltiopiridín-3-ilo, 4-metiltiopiridín-3-ilo, 5-metiltiopiridín-3-ilo, 6-metiltiopiridín-3-ilo, 2-metiltiopiridín-4-ilo, 3-metiltiopiridín-4-ilo, 5-etiltiopiridín-2-ilo, 2-etiltiopiridín-5-ilo, 5-n-propiltiopiridín-2-ilo, 5-n-butiltiopiridín-2-ilo, 5-npentiltiopiridín-2-ilo, 5-n-hexiltiopiridín-2-ilo, 5-terc-butiltiopiridín-2-ilo, 3-metilsulfonilpiridín-2-ilo, 4-metilsulfonilpiridín-2-ilo, 5-metilsulfonilpiridín-2-ilo, 6-metilsulfonilpiridín-2-ilo, 2-metilsulfonilpiridín-3-ilo, 4-metilsulfonilpiridín-3-ilo, 5-metilsulfonilpiridín-3-ilo, 6-metilsulfonilpiridín-3-ilo, 2-metilsulfonilpiridín-4-ilo, 2-metilsulfonilpiridín-5-ilo, 3-metilsulfonilpiridín-4-ilo, 5-etilsulfonilpiridín-2-ilo, 5-n-propilsulfonilpiridín-2-ilo, 5-n-butilsulfonilpiridín-2-ilo, 5-npentilsulfonilpiridín-2-ilo, 5-n-hexilsulfonilpiridín-2-ilo, 3,5-dimetilsulfonilpiridín-2-ilo, 4,5-dimetilsulfonilpiridín-2-ilo, 3,5-dietilsulfonilpiridín-2-ilo, 3-trifluorometilpiridín-2-ilo, 4-trifluorometilpiridín-2-ilo, 5-trifluorometilpiridín-2-ilo, 6-trifluorometilpiridín-2-ilo, 2-trifluorometilpiridín-3-ilo, 4-trifluorometilpiridín-3-ilo, 5-trifluorometilpiridín-3-ilo, 6-trifluorometilpiridín-3-ilo, 2-trifluorometilpiridín-4-ilo, 3-trifluorometilpiridín-4-ilo, 6-pentafluoroetilpiridín-3-ilo, 6-nheptafluoropropilpiridín-3-ilo, 6-n-nonafluorobutilpiridín-3-ilo, 6-n-undecafluoropentilpiridín-3-ilo, 6-ntridecafluorohexilpiridín-3-ilo, 3-(1-pirrolidinil)piridín-2-ilo, 4-(1-pirrolidinil)piridín-2-ilo, 5-(1-pirrolidinil)piridín-2-ilo, 6-(1-pirrolidinil)piridín-2-ilo, 2-(1-pirrolidinil)piridín-3-ilo, 4-(1-pirrolidinil)piridín-3-ilo, 5-(1-pirrolidinil)piridín-3-ilo, 6-(1-pirrolidinil)piridín-3-ilo, 2-(1-pirrolidinil)piridín-4-ilo, 3-(1-pirrolidinil)piridín-4-ilo, 6-(2-pirrolidinil)piridín-2-ilo, 6-(3-pirrolidinil)piridín-2-ilo y similares. El grupo piridilo es un grupo piridilo que presenta opcionalmente uno o más sustituyentes, y que preferentemente presenta un sustituyente, cada uno seleccionado independientemente de entre el grupo que consiste en halógeno, ciano, hidroxi, pirrolidinilo, alquilo C1-C6, alquiltio C1-C6, alquilsulfonilo C1-C6, alcoxi C1-C6 y alquilo C1-C6 sustituido con halógeno.
Entre los ejemplos de grupos de cicloalquilo C3-C10 se incluyen grupos de cicloalquilo con 3 a 10 átomos de carbono, tales como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, ciclononilo, ciclodecanilo, norborán-2-ilo, adamantán-1-ilo y adamantán-2-ilo.
Entre los ejemplos de grupos de cicloalquilo C3-C10 que presentan opcionalmente uno o dos sustituyentes, cada uno de los cuales se selecciona independientemente de entre el grupo que consiste en halógeno y alquilo C1-C6 se incluyen los grupos de cicloalquilo C3-C10 indicados anteriormente, y grupos de cicloalquilo sustituidos con uno o más átomos de halógeno y/o uno o más grupos de alquilo lineal o ramificado con 1 a 6 átomos de carbono, tales como 1-fluorociclopropilo, 2-clorociclopropilo, 2-fluorociclopropilo, 2-bromociclopropilo, 2-yodociclopropilo, 2,2-difluorociclopropilo, 2,3-difluorociclopropilo, 2,2-difluorociclobutilo, 3,3-difluorociclobutilo, 2,2-difluorociclopentilo, 3,3-difluorociclopentilo, 3,3-difluorociclohexilo, 4,4-difluorociclohexilo, 4,4-difluorocicloheptilo, 4,4-difluorociclooctilo, 4-metilciclohexilo, 4,4-dimetilciclohexilo, 4-etilciclohexilo, 4-n-propilciclohexilo, 4-nbutilciclohexilo, 4-n-pentilciclohexilo, 4-n-hexilciclohexilo, y 4-terc-butilciclohexilo.
Entre los ejemplos de grupos de alcoxi C1-C6 alquilo C1-C6 se incluyen grupos de alquilo lineal o ramificado con 1 a 6 átomos de carbono y sustituidos con uno o más grupos de alcoxi lineal o ramificado con 1 a 6 átomos de carbono, tales como metoximetilo, 2-metoxietilo, 3-metoxipropilo, 4-metoxibutilo, 5-metoxipentilo, 6-metoxihexilo, 2-metoxi-1-metiletilo, etoximetilo, n-propoximetilo, n-butoximetilo, n-pentiloximetilo, n-hexiloximetilo, 1-metoxietilo, 1- etoxietilo, 1-n-propoxietilo, 1-n-butoxietilo, 1 -n-pentiloxietilo, 1-n-hexiloxietilo y 1-metiletoximetilo.
Entre los ejemplos de grupos de alquilo C1-C6 sustituidos opcionalmente con uno o más grupos de cicloalquilo C3-C10 se incluyen los grupos de alquilo C1-C6 indicados anteriormente, ciclopropilmetilo, 2-ciclopropiletilo, 1-ciclopropiletilo, 3-ciclopropilpropilo, 4-ciclopropilbutilo, 5-ciclopropilpentilo, 6-ciclopropilhexilo, 2-ciclopropil-1-metiletilo, ciclobutilmetilo, ciclopentilmetilo, ciclohexilmetilo, cicloheptilmetilo, ciclooctilmetilo, ciclononilmetilo, ciclodecanilmetilo, norbornán-2-ilmetilo, adamantán-1-ilmetilo, adamantán-2-ilmetilo, y similares.
Entre los ejemplos de grupos de alquileno C1-C6 se incluyen grupos de alquileno lineal o ramificado con 1 a 6 átomos de carbono, tales como metileno, etileno, etilideno, trimetileno, tetrametileno, pentametileno y hexametileno.
Entre los ejemplos de grupos de (1-óxido de piridín)ilo que presentan uno o dos sustituyentes, cada uno de ellos seleccionado independientemente de entre el grupo que consiste en halógeno y alquilo C1-C6 sustituido con halógeno se incluyen 3-fluoro(1-óxido de piridín)-2-ilo, 4-fluoro(1-óxido de piridín)-2-ilo, 5-fluoro(1-óxido de piridín)-2- ilo, 6-fluoro(1-óxido de piridín)-2-ilo, 2-fluoro(1-óxido de piridín)-3-ilo, 4-fluoro(1-óxido de piridín)-3-ilo, 5-fluoro(1-óxido de piridín)-3-ilo, 6-fluoro(1-óxido de piridín)-3-ilo, 2-fluoro(1-óxido de piridín)-4-ilo, 3-fluoro(1-óxido de piridín)-4-ilo, 3-cloro(1-óxido de piridín)-2-ilo, 3-bromo(1-óxido de piridín)-2-ilo, 3-iodo(1-óxido de piridín)-2-ilo, 3,5-difluoro(1-óxido de piridín)-2-ilo, 4,5-difluoro(1-óxido de piridín)-2-ilo, 3,5-dicloro(1-óxido de piridín)-2-ilo, 3,5-dibromo(1-óxido de piridín)-2-ilo, 5-bromo-3-fluoro(1-óxido de piridín)-2-ilo, 3-bromo-5-cloro(1-óxido de piridín)-2-ilo, 5-cloro-3-fluoro(1-óxido de piridín)-2-ilo, 3-trifluorometil(1-óxido de piridín)-2-ilo, 4-trifluorometil(1-óxido de piridín)-2-ilo, 5-trifluorometil(1-óxido de piridín)-2-ilo, 6-trifluorometil(1-óxido de piridín)-2-ilo, 2-trifluorometil(1-óxido de piridín)-3-ilo, 2-trifluorometil(1-óxido de piridín)-4-ilo, 2-trifluorometil(1-óxido de piridín)-5-ilo, 4-trifluorometil(1-óxido de piridín)-3-ilo, 5-trifluorometil(1-óxido de piridín)-3-ilo, 6-trifluorometil(1-óxido de piridín)-3-ilo, 2-trifluorometil(1-óxido de piridín)-4-ilo, 3-trifluorometil(1-óxido de piridín)-4-ilo, 6-pentafluoroetil(1-óxido de piridín)-3- ilo, 6-n-heptafluoropentil(1-óxido de piridín)-3-ilo, 6-n-nonafluorobutil(1-óxido de piridín)-3-ilo, 6-nundecafluoropentil(1-óxido de piridín)-3-ilo, 6-n-tridecafluorohexil(1-óxido de piridín)-3-ilo, 3,5-bistrifluorometil(1-óxido de piridín)-2-ilo, 4,5-bistrifluorometil(1-óxido de piridín)-2-ilo, 3-fluoro-5-trifluorometil(1-óxido de piridín)-2-ilo, 3-cloro-5-trifluorometil(1-óxido de piridín)-2-ilo, 3-bromo-5-trifluorometil(1-óxido de piridín)-2-ilo, 3-yodo-5-trifluorometil(1-óxido de piridín)-2-ilo, 5-fluoro-3-trifluorometil(1-óxido de piridín)-2-ilo, 5-cloro-3-trifluorometil(1-óxido de piridín)-2-ilo, 5-bromo-3-trifluorometil(1-óxido de piridín)-2-ilo, 5-yodo-3-trifluorometil(1-óxido de piridín)-2-ilo, y similares.
Entre los ejemplos de grupos de tiazolilo sustituido con halógeno se incluyen 2-clorotiazol-5-ilo, 2-clorotiazol-4-ilo, 2-fluorotiaozl-5-ilo, 2-bromotiazol-5-ilo y similares. El grupo tiazolilo es un grupo tiazolilo que presenta uno o más átomos de halógeno, y preferentemente un átomo de halógeno.
Entre los ejemplos de grupos de isoxazolilo sustituido con alquilo C1-C6 se incluyen 3-metilisoxazol-5-ilo, 3-etilisoxazol-5-ilo, 3-n-propilisoxazol-5-ilo, 3-n-butilisoxazol-5-ilo, 3-n-pentilisoxazol-5-ilo, 3-n-hexilisoxazol-5-ilo, 3-(1-metiletil)isoxazol-5-ilo, y similares. El grupo isoxazolilo es un grupo isoxazolilo que presenta uno o más grupos de alquilo C1-C6, y preferentemente un grupo alquilo C1-C6.
Entre los ejemplos de grupos de 1,2,4-oxadiazolilo sustituidos con cicloalquilo C3-C8 se incluyen 5-ciclopropil-1,2,4-oxadiazol-3-ilo, 5-ciclobutil-1,2,4-oxadiazol-3-ilo, 5-ciclopentil-1,2,4-oxadiazol-3-ilo, 5-ciclohexil-1,2,4-oxadiazol-3-ilo, 5-cicloheptil-1,2,4-oxadiazol-3-ilo, 5-ciclooctil-1,2,4-oxadiazol-3-ilo, y similares. El grupo 1,2,4-oxadiazolilo es un grupo 1,2,4-oxadiazolilo que presenta uno o más grupos de cicloalquilo C3-C8, y preferentemente un grupo de cicloalquilo C3-C8.
2. Compuesto de fenilimidazol representado mediante la fórmula (1).
En una forma de realización, R1 en la fórmula (1) es preferentemente piridilo con uno o dos sustituyentes, cada uno de los cuales se selecciona independientemente de entre el grupo que consiste en halógeno, ciano, alquilo C1-C6, alquilsulfonilo C1-C6 y alquilo C1-C6 sustituido con halógeno. El piridilo con uno o dos sustituyentes, cada uno de los cuales se selecciona independientemente de entre el grupo que consiste en halógeno, ciano, alquilo C1-C6, alquilsulfonilo C1-C6y alquilo C1-C6 sustituido con halógeno es preferentemente piridilo con uno o dos grupos de alquilo C1-C6 sustituido con halógeno, o piridilo con uno o dos sustituyentes cada uno de los cuales se selecciona independientemente de entre el grupo que consiste en alquilo C1-C6 sustituido con halógeno, y halógeno, y más preferentemente, piridilo con uno o dos sustituyentes cada uno de los cuales se selecciona independientemente de entre el grupo que consiste en halógeno y alquilo C1-C6 sustituido con halógeno.
En una forma de realización, R2 en la fórmula (1) es preferentemente hidrógeno.
En una forma de realización, R3 en la fórmula (1) es preferentemente hidrógeno o alcoxi C1-C6.
R4 en la fórmula (1) es piridilo que presenta opcionalmente por lo menos un sustituyente seleccionado de entre el grupo que consiste en halógeno, ciano, hidroxi, pirrolidinilo, alquilo C1-C6, alquiltio C1-C6, alquilsulfonilo C1-C6, alcoxi C1-C6 y alquilo C1-C6 sustituido con halógeno. El piridilo que presenta opcionalmente por lo menos un sustituyente seleccionado de entre el grupo que consiste en halógeno, ciano, hidroxi, pirrolidinilo, alquilo C1-C6, alquiltio C1-C6, alquilsulfonilo C1-C6, alcoxi C1-C6y alquilo C1-C6 sustituido con halógeno es preferentemente piridilo sustituido con halógeno.
En una forma de realización, R5 en la fórmula (1) es preferentemente hidrógeno o alcoxi C1-C6.
En una forma de realización, R6 en la fórmula (1) es preferentemente hidrógeno.
En una forma de realización, R7 en la fórmula (1) es preferentemente hidrógeno o alquilo C1-C6, y más preferentemente hidrógeno.
En una forma de realización, R3 en la fórmula (1) es hidrógeno o alcoxi C1-C6, y R5 es hidrógeno o alcoxi C1-C6. En una forma de realización preferente, R2 y R5 en la fórmula (1) representan, cada uno, hidrógeno, y R3 es alcoxi C1-C6.
En una forma de realización, R6 en la fórmula (1) es hidrógeno y R7 es halógeno.
En una forma de realización, el enlace entre N en la posición 3 y C en la posición 2 en el esqueleto de imidazol en la fórmula (1) es un doble enlace, y el enlace entre C en la posición 2 y N en la posición 1 del esqueleto de imidazol en la fórmula (1) es un enlace sencillo. En dicho caso, R6 se une a únicamente N en la posición 1, tal como se muestra en la fórmula 1-1, posteriormente. En otra forma de realización, el enlace entre N en la posición 3 y C en la posición 2 en el esqueleto de imidazol en la fórmula (1) es un enlace sencillo, y el enlace entre C en la posición 2 y N en la posición 1 del esqueleto de imidazol en la fórmula (1) es un doble enlace. En dicho caso, R6 se une a únicamente N en la posición 1, tal como se muestra en la fórmula 1-2, a continuación.
Figure imgf000008_0001
Entre los ejemplos preferentes de compuestos de fenilimidazol representados mediante la fórmula (1) se incluyen los compuestos siguientes:
• 5-[[4-(5-cloro-2-(6-fluoropiridín-3-il)-1H-imidazol-4-il)-3-metoxifenoxi]metil]-2-(trifluorometil)piridina,
• 2-[[4-(5-cloro-2-(6-fluoropiridín-3-il)-1H-imidazol-4-il)-3-metoxifenoxi]metil]-3-fluoro-5-(trifluorometil)piridina, • 2-[[4-(5-bromo-2-(6-fluoropiridín-3-il)-1H-imidazol-4-il)-3-metoxifenoxi]metil]-3-fluoro-5-(trifluorometil)piridina,
• 3-cloro-2-[[4-(5-cloro-2-(6-fluoropiridín-3-il)-1H-imidazol-4-il)-3-metoxifenoxi]metil]-5-(trifluorometil)piridina, • 2-[[4-(5-bromo-2-(6-cloropiridm-3-il)-1H-imidazol-4-il)-3-metoxifenoxi]metil]-5-(trifluorometil)piridina,
• 5-bromo-2-[[4-(4-cloro-2-(6-fluoropiridm-3-il)-1H-imidazol-5-il)-3-metoxifenoxi]metil]-3-fluoropiridina y • 5-[4-cloro-5-[2-metoxi-4-((6-(trifluorometil)piridm-2-il)metoxi)fenil]-1H-imidazol-2-il]-2-fluoropiridina.
3. Método de producción
El compuesto de fenilimidazol representado mediante la fórmula (1) puede producirse mediante diversos métodos. En una forma de realización, el compuesto de fenilimidazol representado mediante la fórmula (1) puede producirse según el esquema de síntesis mostrado en el esquema de reacción 1, a continuación.
Figure imgf000009_0001
en el que A, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, y las líneas discontinuas son tal como se ha definido anteriormente, y X1 representa un halógeno.
Tal como se muestra en el esquema de reacción 1, indicado anteriormente, el compuesto (1) de la presente invención puede producirse mediante ciclización del compuesto (2) y el compuesto (3).
La reacción de ciclización puede llevarse a cabo haciendo reaccionar cantidades sustancialmente equimolares de compuesto (2) y un compuesto (3) en un solvente inerte, tal como tetrahidrofurano (THF), 1,4-dioxano, agua o una mezcla de ellos, en presencia de por lo menos un álcali seleccionado de entre el grupo que consiste en hidrogenocarbonato sódico, hidrogenocarbonato potásico, carbonato sódico y similares, a una temperatura entre la temperatura ambiente y 100°C, durante 0.5 a 10 horas. El álcali puede utilizarse en una cantidad de entre 1 y 5 moles por cada mol de compuesto (2).
En el esquema de reacción 1, el compuesto (1a), en el que R6 es hidrógeno, puede adoptar la forma de tautomerismo, tal como se muestra a continuación, y puede representarse mediante cualquiera de dichas formas.
Figure imgf000009_0002
En el esquema de reacción 1, el compuesto (2), que se utiliza como material de partida, puede obtenerse haciendo reaccionar el compuesto (4) y trihaluro de trimetilfenilamonio (5), tal como se muestra en el esquema de reacción 2, posteriormente. La reacción puede llevarse a cabo, por ejemplo, en por lo menos un solvente inerte seleccionado de entre el grupo que consiste en tetrahidrofurano (t Hf), 1,4-dioxano y similares, a una temperatura de entre 0°C y 50°C, durante 5 a 20 horas. Puede utilizarse trihaluro de trimetilfenilamonio (5) en una cantidad de entre 1 y 1.3 moles por cada mol de compuesto (4).
en el que A, R1, R2, R3, R5, R7 y X1 son tal como se ha definido anteriormente.
En el esquema de reacción 2, compuesto (4a) incluido en el compuesto (4) utilizado como material de partida es un compuesto en el que R1 no es hidrógeno, y puede obtenerse mediante el método mostrado en el esquema de
Figure imgf000010_0001
en el que R1a es cualquiera de los grupos (1-2) a (1-12) indicados anteriormente; A' es alquileno C1-C6; R2, R3, R5 y R7 son tal como se ha definido anteriormente y X2 es halógeno.
El compuesto conocido (6) indicado anteriormente puede convertirse en el compuesto (4a) mediante la reacción del mismo con haluro (7). La reacción puede llevarse a cabo en por lo menos un solvente inerte seleccionado de entre el grupo que consiste en N,N-dimetilformamida (DMF), N,N-dimetilacetamida (DMA), dimetilsulfóxido (DMSO) y similares, en presencia de por lo menos un álcali seleccionado de entre el grupo que consiste en carbonato potásico, carbonato sódico y similares, a una temperatura entre la temperatura ambiente y una temperatura próxima a la de ebullición del solvente, durante aproximadamente 2 a 30 horas. Puede utilizarse haluro (7) en una cantidad de entre 1 y 2 moles por cada mol de compuesto (6) y el álcali puede utilizarse en una cantidad de entre 1 y 3 moles por cada mol de compuesto (6).
El compuesto de fenilimidazol de referencia (1b), que es un compuesto representado mediante la fórmula (1), en la que R1 es hidrógeno, puede sintetizarse mediante el método mostrado en el esquema de reacción 4, posteriormente. El compuesto (1b) puede obtenerse mediante la síntesis del compuesto (8) según el método mostrado en el esquema de reacción 1, indicado anteriormente, y después llevar a cabo una reducción catalítica. La reducción catalítica puede llevarse a cabo bajo una atmósfera de hidrógeno en presencia de por lo menos un catalizador seleccionado de entre el grupo que consiste en paladio-carbono, óxido de platino y similares, utilizando, en caso necesario, ácido acético o un ácido similar, en por lo menos un solvente seleccionado de entre el grupo que consiste en metanol, etanol, agua y similar, a aproximadamente la temperatura ambiente durante aproximadamente 10 minutos a 12 horas.
Figure imgf000010_0002
Tal como se muestra en el esquema de reacción 5, posteriormente, los compuestos de fenilimidazol representados mediante la fórmula (1), en la que R7 es hidrógeno ((1c-1) y (1c-2)), pueden convertirse en los compuestos (1d-1) y (1d-2), en los que R7 es halógeno, mediante halogenación. La reacción de halogenación puede llevarse a cabo utilizando por lo menos un agente halogenante seleccionado de entre el grupo que consiste en N-bromosuccinimida, N-clorosuccinimida, N-yodosuccinimida y similares, en por lo menos un solvente inerte seleccionado de entre el grupo que consiste en N,N-dimetilformamida, dimetilsulfóxido, tetrahidrofurano y similares, a una temperatura de entre 0°C y 70°C, durante 0.5 a 6 horas. El agente halogenante se utilizó en una cantidad molar entre equimolar y de 1.3 veces, respecto al compuesto de fenilimidazol (1c-1) o (1c-2).
Figure imgf000011_0001
en el que A, R1, R2, R3, R4, R5 y R6 son tal como se ha definido anteriormente, y X3 representa un halógeno.
El compuesto de fenilimidazol de referencia (1b) obtenido en el esquema de reacción 4, que es un compuesto representado mediante la fórmula (1), en la que R1 es hidrógeno, puede convertirse en el compuesto (1e) haciéndolo reaccionar con haluro (7), tal como se muestra en el esquema de reacción 6, posteriormente. Dicha reacción puede llevarse a cabo bajo condiciones similares a las del esquema de reacción 3, indicado anteriormente.
Figure imgf000011_0002
Tal como se muestra en el esquema de reacción 7, posteriormente, el compuesto de fenilimidazol (1f), que es un compuesto representado mediante la fórmula (1), en la que R6 es hidrógeno, puede convertirse en los compuestos (1g) y (1h), en los que R6 es un grupo que no es hidrógeno, mediante la reacción del mismo con el compuesto (9). Dicha reacción puede llevarse a cabo utilizando el compuesto (9) en una cantidad molar de 1 a 2 veces respecto al compuesto de fenilimidazol (1f), en por lo menos un solvente inerte seleccionado de entre el grupo que consiste en N,N-dimetilformamida, dimetilsulfóxido y similares, en presencia de por lo menos un álcali seleccionado de entre el grupo que consiste en carbonato potásico anhidro, carbonato sódico anhidro y similares. La cantidad del álcali no se encuentra particularmente limitada y es generalmente una cantidad molar de 1 a 5 veces la del compuesto de fenilimidazol (1f). Dicha reacción puede llevarse a cabo a una temperatura de entre 0°C y aproximadamente la temperatura ambiente durante 2 a 24 horas.
Figure imgf000011_0003
en el que A', R1a, R2, R3, R4, R5 y R7 son tal como se ha definido anteriormente, R6a representa alcoxi C1-C6 alquilo C1-C6 o alquilo C1-C6 sustituido opcionalmente con uno o más grupos de cicloalquilo C3-C10, y X4 representa halógeno.
En el caso de que R7 en el compuesto (1f) sea hidrógeno, el compuesto (1h) podría obtenerse con dificultad. Por otra parte, en el caso de que R7 en el compuesto (1f) no sea hidrógeno, el compuesto (1h) podría obtenerse con dificultad.
Tal como se muestra en el esquema de reacción 8, posteriormente, los compuestos de fenilimidazol (1j-1) y (1j-2), en los que R4a es piridilo sustituido con halógeno, pueden convertirse en los compuestos (1k-1) y (1k-2), en los que el halógeno se sustituye por ciano. Dicha reacción puede llevarse a cabo en por lo menos un solvente inerte seleccionado de entre el grupo que consiste en N,N-dimetilformamida, dimetilsulfóxido, N-metilpirrolidona, tolueno y similares, mediante la utilización de una cantidad molar 1 a 2 veces de por lo menos un cianuro seleccionado de entre el grupo que consiste en cianuro de cinc, cianuro de cobre, cianuro sódico, tiocianato de cobre y similares, y añadiendo convenientemente, como catalizador, por lo menos un elemento seleccionado de entre el grupo que consiste en tetraquis-trifenilfosfina-paladio, tetraquis-trifenilfosfina-paladio, dicloruro de [1,2-bis(difenilfosfino)etano]paladio (II), y similares. Dicha reacción puede llevarse a cabo a una temperatura de entre 50°C y 150°C durante aproximadamente 0.5 a 15 horas.
Figure imgf000012_0001
en el que A, R1, R2, R3, R5, R6 y R7 son tal como se ha definido anteriormente, R4a representa piridilo sustituido con halógeno, y R4b representa piridilo sustituido con ciano.
Tal como se muestra en el esquema de reacción 9, posteriormente, los compuestos de fenilimidazol (1d-1) y (1d-2), en los que R7 es halógeno, pueden convertirse en los compuestos (1m-1) y (1m-2), en los que el halógeno se sustituye por ciano. Dicha reacción puede llevarse a cabo según el método mostrado en el esquema de reacción 8, indicado anteriormente.
Figure imgf000012_0002
en el que A, R1, R2, R3, R4, R5, R6 y X3 son tal como se ha definido anteriormente.
Tal como se muestra en el esquema de reacción 10, posteriormente, el compuesto (1n), en el que R3 es benciloxi, puede convertirse en el compuesto (1P), en el que R3 es hidroxi. Dicha reacción puede llevarse a cabo según el método de reducción catalítica mostrado en el esquema de reacción 4, indicado anteriormente.
Figure imgf000013_0001
en el que A, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 y Bn son tal como se ha definido anteriormente.
Tal como se muestra en el esquema de reacción 11, posteriormente, el compuesto (1Q), en el que R7 es hidrógeno, puede convertirse en el compuesto (1R), en el que R7 es hidroximetilo. Dicha reacción puede llevarse a cabo haciendo reaccionar el compuesto (1Q) con formaldehído en una cantidad molar 1 a 5 veces la cantidad del compuesto (1Q), en por lo menos un solvente inerte seleccionado de entre el grupo que consiste en metanol, etanol, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano y similar, en presencia de un álcali. Entre los ejemplos de álcalis se incluyen hidróxido potásico, hidróxido sódico y similares. El álcali generalmente se añade como solución acuosa. Asimismo se utiliza formaldehído en la forma de una solución acuosa. La reacción se lleva a cabo a una temperatura de entre la temperatura ambiente y 100°C durante aproximadamente 2 a 15 horas.
Figure imgf000013_0002
en el que A, R1, R2, R3, R4, R5 y R6 son tal como se ha definido anteriormente.
Tal como se muestra en el esquema de reacción 12, posteriormente, el compuesto (1Q), en el que R7 es hidrógeno, puede convertirse en el compuesto (1S), en el que R7es alquilo C1-C6 sustituido con halógeno. Para dicha reacción, puede utilizarse convenientemente el método encontrado por Umemoto et al. (Tetrahedron Lett., 31, 3579-3582 (1990)). Específicamente, la reacción se lleva a cabo haciendo reaccionar el compuesto (1Q) con un agente alquilante C1-C6 sustituido con halógeno, tal como un agente trifluorometilante (tetrafluoroborato de S-(trifluorometil)dibenzotiofenio) en una cantidad molar de 1 a 3 veces la cantidad de compuesto (1Q), en un solvente inerte, tal como N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida o dimetilsulfóxido. En dicha reacción, resulta preferido añadir al sistema de reacción una base orgánica, tal como 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano, diazabicicloundeceno, trietilamina o N,N-dimetilaminopiridina, en una cantidad molar de 1 a 3 veces la cantidad del compuesto (1Q). Dicha reacción generalmente se lleva a cabo a una temperatura de entre 0°C y 50°C durante aproximadamente 0.5 a 10 horas.
en el que A, R1, R2, R3, R4, R5 y R6 son tal como se ha definido anteriormente y R7a representa alquilo Ci-C6 sustituido con halógeno.
El compuesto de fenilimidazol representado mediante la fórmula (1) puede ser una sal farmacéuticamente aceptable del mismo: la sal farmacéuticamente aceptable no se encuentra particularmente limitada y puede ser, por ejemplo, por lo menos un elemento seleccionado de entre el grupo que consiste en hidrocloruro, nitrato, sulfato, hidrobromuro, fosfato, carbonato, sulfonato, acetato, lactato y citrato. Dichas sales de adición de ácido pueden producirse de acuerdo con métodos habituales.
El compuesto de fenilimidazol representado mediante la fórmula (1) puede incluir isómeros ópticos que presentan un átomo de carbono como un centro asimétrico. El compuesto de fenilimidazol representado mediante la fórmula (1) incluye todos los racematos que son mezclas de dichos isómeros ópticos y formas ópticamente activas (es decir, isómeros ópticos). Los isómeros ópticos pueden separarse utilizando diversos métodos de separación conocidos.
El compuesto deseado en cada procedimiento mostrado en cada esquema de reacción indicado anteriormente puede aislarse y purificarse fácilmente mediante medios de separación habituales. Entre los ejemplos de dichos medios de separación se incluyen la cromatografía de adsorción, la cromatografía de capa fina preparativa, la recristalización, la extracción con solvente, y similares.
El compuesto de fenilimidazol representado mediante la fórmula (1) y una sal farmacéuticamente aceptable del mismo presenta acción activadora de lipoproteína lipasa (LPL) y resulta útil como activador de LPL en la prevención y el tratamiento de la hiperlipemia, la arterioesclerosis, la obesidad, etc. De acuerdo con lo anterior, el compuesto de fenilimidazol representado mediante la fórmula (1), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, puede utilizarse como agente para prevenir y tratar la hiperlipemia, como agente antiarterioesclerótico y/o como agente antiobesidad.
La presente invención proporciona una composición farmacéutica que contiene el compuesto de fenilimidazol representado mediante la fórmula (1) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. La composición farmacéutica puede encontrarse en la forma de una preparación farmacéutica general. La composición farmacéutica puede contener cualesquiera portadores farmacéuticamente aceptables además del compuesto de fenilimidazol representado mediante la fórmula (1) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Entre los ejemplos de portadores farmacéuticamente aceptables se incluyen rellenos, extensores, ligantes, humectantes, desintegrantes, tensioactivos, lubricantes, y los diluyentes y excipientes similares en el uso habitual de las preparaciones farmacéuticas. Dichos portadores se seleccionan convenientemente según la forma de administración unitaria de las preparaciones farmacéuticas resultantes.
Puede seleccionarse una diversidad de formas de administración unitaria para la preparación farmacéutica indicada anteriormente, según la finalidad terapéutica. Entre los ejemplos típicos se incluyen comprimidos, píldoras, polvos, soluciones, suspensiones, emulsiones, gránulos, cápsulas, supositorios, inyecciones (soluciones, suspensiones, etc.), pomadas, y similares.
Para formar comprimidos, puede utilizarse por lo menos un elemento seleccionado de entre el grupo que consiste en los portadores siguientes, por ejemplo, como el portador farmacéuticamente aceptable indicado anteriormente: lactosa, sacarosa, cloruro sódico, glucosa, urea, almidón, carbonato cálcico, caolín, celulosa cristalina, ácido silícico, fosfato potásico y excipientes similares; agua, etanol, propanol, jarabe simple, soluciones de glucosa, soluciones de almidón, soluciones de gelatina, carboximetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, metilcelulosa, polivinilpirrolidona y ligantes similares; carboximetilcelulosa sódica, carboximetilcelulosa cálcica, hidroxipropilcelulosa de baja sustitución, almidón seco, alginato sódico, polvos de agar, polvos de laminarina, hidrogenocarbonato sódico, carbonato cálcico y desintegrantes similares; ésteres de ácido graso polioxietilénsorbitán, laurilsulfato sódico, monoglicérido de ácido esteárico, y tensioactivos similares; sacarosa, estearina, manteca de cacao, aceites hidrogenados e inhibidores de desintegración similares; bases de amonio cuaternario, laurilsulfato sódico y promotores de absorción similares; glicerina, almidón y humectantes similares; almidón, lactosa, caolín, bentonita, ácido silícico coloidal y adsorbentes similares; talco purificado, estearato, polvos de ácido bórico, polietilenglicol y lubricantes similares, y similares. Además, dichos comprimidos pueden recubrirse con material de recubrimiento típico según se requiera, a fin de preparar, por ejemplo, comprimidos recubiertos con azúcar, comprimidos recubiertos con gelatina, comprimidos con recubrimiento entérico, comprimidos recubiertos con película y comprimidos de doble capa o multicapa.
Para formar píldoras, puede utilizarse por lo menos un elemento seleccionado de entre el grupo que consiste en los portadores siguientes, por ejemplo, como el portador farmacéuticamente aceptable: glucosa, lactosa, almidón, manteca de cacao, aceites vegetales hidrogenados, caolín, talco y excipientes similares; polvos de goma arábiga, polvos de tragacanto, gelatina, etanol y ligantes similares; laminarina, agar y desintegrantes similares; y similares.
Para formar supositorios, puede utilizarse por lo menos un elemento seleccionado de entre el grupo que consiste en los portadores siguientes, por ejemplo, como el portador farmacéuticamente aceptable: polietilenglicol, manteca de cacao, alcoholes superiores, ésteres de alcoholes superiores, gelatina, glicéridos semisintéticos y similares.
Las cápsulas se preparan según métodos habituales, mediante la mezcla del compuesto de fenilimidazol representado mediante la fórmula (1) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo con los portadores farmacéuticamente aceptables indicados anteriormente, y la carga de la mezcla en una cápsula de gelatina dura, una cápsula de gelatina blanda, o similar.
Para preparar inyecciones, tales como soluciones, emulsiones o suspensiones, las inyecciones se esterilizan y preferentemente se convierten en isotónicas con la sangre. Para formar dichas inyecciones, puede utilizarse por lo menos un elemento seleccionado de entre el grupo que consiste en lo siguiente, por ejemplo, como diluyente: agua, etanol, macrogol, propilenglicol, alcohol isoestearílico etoxilado, alcohol isoestearílico polioxilado, ésteres de ácido graso polioxietilén-sorbitán, y similares. En dicho caso, la preparación farmacéutica puede contener cloruro sódico, glucosa o glicerina en una cantidad suficiente para preparar una solución isotónica, y puede contener además solubilizadores, tampones, agentes calmantes típicos, etc.
Para formar pomadas, tales como pastas, cremas o geles, puede utilizarse por lo menos un elemento seleccionado de entre el grupo que consiste en lo siguiente, por ejemplo, como un diluyente: vaselina blanca, parafina, glicerina, derivados de celulosa, polietilenglicol, silicona, bentonita y similares.
La composición farmacéutica puede contener, en caso necesario, agentes colorantes, conservantes, fragancias, saborizantes, agentes edulcorantes, etc., y/u otras medicinas.
La cantidad del compuesto de fenilimidazol representado mediante la fórmula (1) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo que debe estar contenida en la composición farmacéutica no se encuentra particularmente limitada y se selecciona convenientemente de un amplio intervalo. Generalmente, la proporción en la composición farmacéutica es de entre aproximadamente 0.5 % y 90 % en peso, y preferentemente de entre aproximadamente 1 % y 85 % en peso.
La vía de administración de la composición farmacéutica no se encuentra particularmente limitada y está determinada por, por ejemplo, la formación de la preparación, la edad y sexo del paciente, la gravedad de la enfermedad, y otras condiciones. Por ejemplo, se administran por vía oral comprimidos, píldoras, soluciones, suspensiones, emulsiones, gránulos y cápsulas. Las inyecciones se administran por vía intravenosa, intramuscular, intracutánea, subcutánea o intraperitoneal, individualmente o en forma de mezcla con las transfusiones para inyección habituales, tales como soluciones de glucosa o soluciones de aminoácidos. Los supositorios se administran por vía intrarrectal.
La dosis de la composición farmacéutica se selecciona convenientemente según el método de utilización, la edad del paciente, el sexo y otras condiciones, la gravedad de la enfermedad, etc. Por ejemplo, la cantidad del compuesto de fenilimidazol representado mediante la fórmula (1), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, puede ser de entre aproximadamente 0.5 y 20 mg, y preferentemente de entre aproximadamente 1 y 10 mg por kg de peso corporal por adulto humano al día. La composición farmacéutica puede administrarse una vez al día, o en dos a cuatro partes al día.
El compuesto de fenilimidazol representado mediante la fórmula (1), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, puede utilizarse para la producción de una composición activadora de LPL, para la producción de una composición para la prevención o el tratamiento de la hiperlipemia, y para la producción de una composición antiobesidad.
Ejemplos
La presente invención se describe con mayor detalle a continuación, haciendo referencia a los ejemplos de referencia y ejemplos, aunque no se encuentra limitada a los mismos.
Ejemplo de referencia 1
Producción de 2-bromo-1-[4-(4-bromo-2-fluorobenciloxi)-3-metoxifenil]etanona
Se obtuvo 2-bromo-1-[4-(4-bromo-2-fluorobenciloxi)-3-metoxifenil]etanona, que presenta un punto de fusión de entre 139°C y 141°C de la misma manera que en el ejemplo de referencia 1 del documento W02010/090200.
Ejemplo de referencia 2
Producción de 2-bromo-1-[4-(4-bromo-2-fluorobenciloxi)-2-metoxifenil]etanona
Se obtuvo 2-bromo-1-[4-(4-bromo-2-fluorobenciloxi)-2-metoxifenil]etanona, que presenta un punto de fusión de entre 122°C y 123°C de la misma manera que en el ejemplo de referencia 8 del documento W02010/090200.
Ejemplos de referencia 3 a 30
Los compuestos de los ejemplos de referencia 3 a 30, que presentan las estructuras y puntos de fusión mostrados en la tabla 1, a continuación, se sintetizaron de la misma manera que en el ejemplo de referencia 1 o 2.
Tabla 1
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Ejemplos de referencia 31 a 37
Además, los compuestos de los ejemplos de referencia 31 a 37, que presentan las estructuras y puntos de fusión mostrados en la tabla 2, a continuación, se sintetizaron de la misma manera que en el ejemplo de referencia 1 o 2.
Tabla 2
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Ejemplo 1
Producción de 2-fluoro-5-[5-[2-metoxi-4-((6-(trifluorometil)piridm-3-il)metoxi)fenil]-1H-imidazol-2-il]piridina El compuesto obtenido en el ejemplo de referencia 8 (6.0 g, 14.8 mmoles), sal de ácido acético de 6-fluoronicotineimidamida (3.0 g, 14.8 mmoles) e hidrogenocarbonato potásico (5.9 g, 59.4 mmoles) se añadieron a un solvente mixto de agua (25 ml) y tetrahidrofurano (75 ml) y la mezcla se sometió a agitación a 80°C durante 8 horas. A continuación, se añadió acetato de etilo (200 ml) a lo anterior y la mezcla a continuación se lavó con agua y solución salina saturada, y se secó sobre sulfato de magnesio. Después de eliminar el solvente mediante destilación bajo presión reducida, los cristales obtenidos se lavaron con metanol. Se filtraron los cristales y se secaron al vacío a 40°C durante 1 hora, proporcionando el compuesto deseado (4.6 g, rendimiento: 70%).
Ejemplos 15, 18 a 47, 49, 50, 52, 54, 56, 58 a 60, 68, 70, 71, 79, 80 y 84 a 108
Los compuestos de los ejemplos 15, 18 a 47, 49, 50, 52, 54, 56, 58 a 60, 70, 71,79, 80 y 84 a 108, que presentan las estructuras y puntos de fusión mostrados en la tabla 3, posteriormente, se produjeron de la misma manera que en el ejemplo 1.
Ejemplo de referencia 109
Producción de 4-[2-(6-fluoropiridín-3-il)-1H-imidazol-5-il]-3-metoxifenol
Se obtuvo 5-[(5-(4-benciloxi-2-metoxifenil)-1H-imidazol-2-il)]-2-fluoropiridina de la misma manera que en el ejemplo 1, utilizando g 2-bromo-1-(4-benciloxi-3-metoxifenil)etanonay 6-fluoropiridín-3-ilamidina. A continuación, se añadió metanol (150 ml) y ácido acético (7.5 ml) al compuesto obtenido (6.0 g, 16 mmoles). Se añadió paladio/carbono (600 mg) a dicha solución y la atmósfera se sustituyó por hidrógeno. La mezcla se sometió a agitación a temperatura ambiente durante 6 horas. Tras filtrar el paladio/carbono, se eliminaron los solventes mediante destilación bajo presión reducida. Los cristales se lavaron con metanol frío y se secaron al vacío a 50°C durante 1 hora, proporcionando el compuesto deseado (3.7 g, rendimiento: 82%).
Ejemplo de referencia 110
Producción de 4-[2-(6-fluoropiridín-3-il)-1H-imidazol-5-il]-2-metoxifenol
Se produjo el compuesto del ejemplo de referencia 110 de la misma manera que en el ejemplo de referencia 109.
Ejemplo 111
Producción de 5-bromo-3-fluoro-2-[[4-(2-(6-fluoropiridín-3-il)-1H-imidazol-5-il)-3-metoxifenoxi]metil]piridina
El compuesto obtenido en el ejemplo 109 (2.0 g, 7.0 mmoles) y carbonato potásico anhidro (0,58 g, 4.2 mmoles) se añadieron a N,N-dimetilformamida (15 ml) y la mezcla se sometió a agitación a temperatura ambiente durante 10 minutos. Se añadió 5-bromo-2-(clorometil)-3-fluoropiridina (2.6 g, 12 mmoles) a dicha mezcla, y la mezcla se sometió a agitación a 100°C durante 3 horas. Después de la reacción, se añadió a lo anterior acetato de etilo (100 ml) y la mezcla a continuación se lavó con agua y solución salina saturada, y se secó sobre sulfato de magnesio. Después de eliminar los solventes mediante destilación bajo presión reducida, el residuo se separó y se purificó utilizando una columna de gel de sílice (eluyente: cloroformo/acetato de etilo) y se agruparon las fracciones del producto deseado. Se eliminó el solvente mediante destilación bajo presión reducida y los cristales obtenidos se lavaron con hexano y se secaron al vacío a 50°C durante 1 hora, proporcionando el producto deseado (2.1 g, rendimiento: 64%).
Ejemplos 112 a 149
Los compuestos de los ejemplos 112 a 149, que presentan las estructuras y puntos de fusión mostrados en la tabla 3, a continuación, se sintetizaron de la misma manera que en el ejemplo 111.
Ejemplo 150
Producción de 5-[5-[2-metoxi-4-((5-(trifluorometil)piridín-2-il)metoxi)fenil]-1H-imidazol-2-il]picolinonitrilo
Se añadió N,N-dimetilformamida (9 ml) al compuesto obtenido en el ejemplo 94 (450 mg, 0.98 mmoles) y cianuro de cinc (172 mg, 1.47 mmoles) y se sustituyó la atmósfera interior del recipiente por argón. A continuación, se añadió a lo anterior tetraquis-trifenilfosfina-paladio (339 mg, 0.29 mmoles) y la mezcla se sometió a agitación a 80°C durante 1.5 horas. Después, se añadió acetato de etilo (50 ml) a lo anterior y la mezcla a continuación se lavó con agua y solución salina saturada, y se secó sobre sulfato de magnesio. Después de eliminar los solventes mediante destilación bajo presión reducida, el residuo se lavó con heptano. El producto en bruto se recristalizó a partir de metanol, proporcionando el compuesto deseado (264 mg, rendimiento: 60 %).
Ejemplo 151
Producción de 2-fluoro-5-[4-[2-metoxi-4-((5-(trifluorometil)piridín-2-il)metoxi)fenil]-1-metil-1H-imidazol-2-il] piridina
Se añadió carbonato potásico anhidro (0.68 g, 5.0 mmoles) y el compuesto obtenido en el ejemplo 124 (1.0 g, 2.3 mmoles) a N,N-dimetilformamida (10 ml) y la mezcla se sometió a agitación a temperatura ambiente durante 10 minutos. Se añadió yodometano (0.18 ml, 2.9 mmoles) a la mezcla, y la mezcla se sometió a agitación a temperatura ambiente durante la noche. Se añadió agua a la solución de reacción. Se filtraron los cristales precipitados y se secaron al vacío a 40°C durante 3 horas, proporcionando el compuesto deseado (0.97 g, rendimiento: 94 %).
Ejemplos 152 y 153
Producción de 2-cloro-5-[4-[2-metoxi-4-((6-(trifluorometil)piridm-3-il)metoxi)fenil]-1,5-dimetil-1H-imidazol-2-il]piridina (ejemplo 152) y 2-cloro-5-[5-[2-metoxi-4-((6-(trifluorometil)piridm-3-il)metoxi)fenil]-1,4-dimetil-1H-imidazol-2-il]piridina (ejemplo 153)
Se llevó a cabo una reacción según el método del ejemplo 151, utilizando el compuesto obtenido en el ejemplo 49 (250 mg, 0.53 mmoles). Después de la reacción, se añadió a lo anterior acetato de etilo (150 ml) y la mezcla a continuación se lavó con agua y solución salina saturada, y se secó sobre sulfato de magnesio. Después de eliminar los solventes mediante destilación bajo presión reducida, el residuo se separó y se purificó utilizando una columna de gel de sílice (eluyente: cloroformo/acetato de etilo), obteniendo dos fracciones. Se eliminó el solvente de cada fracción mediante destilación bajo presión reducida y los cristales obtenidos se lavaron con hexano y se secaron al vacío a 40°C durante 1 hora, proporcionando el compuesto del ejemplo 152 (90 mg, rendimiento: 35 %) y el compuesto del ejemplo 153 (120 mg, rendimiento: 47 %).
Ejemplos 154 a 168
Los compuestos de los ejemplos 154 a 168, que presentan las estructuras y puntos de fusión mostrados en la tabla 3, a continuación, se produjeron de la misma manera que en los ejemplos 151 a 153.
Ejemplo 169
Producción de 2-[[4-(5-cloro-2-(6-fluoropiridm-3-il)-1-metil-1H-imidazol-4-il)-3-metoxifenoxi]metil]-5-(trifluorometil)piridina
El compuesto obtenido en el ejemplo 151 (0.50 g, 1.0 mmol) y N-dorosuccinimida (0.16 g, 1.2 mmoles) se añadieron a N,N-dimetilformamida (10 ml) y la mezcla se sometió a agitación a 50°C durante 4 horas. Después de eliminar la N,N-dimetilformamida bajo presión reducida, el residuo se separó y se purificó utilizando una columna de gel de sílice (eluyente: cloroformo/acetato de etilo). Se agruparon las capas orgánicas y se eliminó el solvente mediante destilación bajo presión reducida. Los cristales obtenidos se lavaron con n-hexano y se secaron al vacío a 40°C durante 1 hora, proporcionando el compuesto deseado (0.32 g, rendimiento: 60 %).
Ejemplos 172 a 177, 202, 206 a 208, 211 a 233 y 235 a 291
Los compuestos de los ejemplos 172 a 177, 202, 206, 206 a 208, 211 a 233 y 235 a 291, que presentan las estructuras y puntos de fusión mostrados en la tabla 3, posteriormente, se produjeron de la misma manera que en el ejemplo 169.
Ejemplos 294 a 312
Los compuestos de los ejemplos 294 a 312, que presentan las estructuras y puntos de fusión mostrados en la tabla 3, a continuación, se produjeron de la misma manera que en los ejemplos 151 a 153.
Tabla 3
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Ejemplos 314 a 322, 324, 325, 328 a 332, 334, 342, 344, 345, 351, 352, 355 a 358, 360 a 364, 369, 370, 387 a 389, 392, 396, 398 y 402 a 405
Los compuestos de los ejemplos 314 a 322, 324, 325, 328 a 332, 334, 342, 344, 345, 351, 352, 355 a 358, 360 a 364, 369, 370, 387 a 389, 392, 396, 398 y 402 a 405, que presentan las estructuras y puntos de fusión mostrados en la tabla 4, a continuación, se produjeron de la misma manera que en cualquiera de los ejemplos indicados anteriormente.
Tabla 4
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Ejemplo 406
Producción de 5-[[3-fluoro-5-(trifluorometil)piridm-2-il]metoxi ]-2-[2-(6-fluoropiridín-3-il)-1H-imidazol-5-il]fenol El compuesto del ejemplo 398 (150 mg, 0.28 mmoles), que es 2-[(3-(benciloxi)-4-(2-(6-fluoropiridm-3-il)-1H-imidazol-5-il)fenoxi)metil]-3-fluoro-5-(trifluorometil)piridina, se disolvió en etanol (5 ml), y se añadió al mismo paladio al 10 % sobre carbono (15 mg). Tras sustituir la atmósfera por hidrógeno, la mezcla se sometió a agitación a temperatura ambiente durante la noche. El paladio sobre carbono se filtró a través de Celite y el filtrado se eliminó mediante destilación bajo presión reducida. Los cristales obtenidos se lavaron con isopropanol y se secaron al vacío a 60°C durante 1 hora, proporcionando el producto deseado (90 mg, rendimiento: 72 %).
Ejemplos 407 y 408
Los compuestos de los ejemplos 407 y 408, que presentan las estructuras y puntos de fusión mostrados en la tabla 5, a continuación, se sintetizaron de la misma manera que en el ejemplo 406. Los compuestos sustituidos con benciloxi que son precursores de los compuestos de los ejemplos 407 y 408 pueden sintetizarse de la misma manera que en cualquiera de los ejemplos 1 a 405 indicados anteriormente.
Ejemplo 409
Producción de 2-(6-fluoropiridín-3-il)-5-[2-metoxi-4-((6-trifluorometil)piridín-3-il)metoxi)fenil]-1H-imidazol-4-carbonitrilo
El compuesto del ejemplo 224 (540 mg, 1.0 mmol), que es 5-[(4-(4-bromo-2-(6-fluoropiridín-3-il)-1H-imidazol-5-il)-3-metoxifenoxi)metil]-2-(trifluorometil)piridina, y cianuro de cinc (150 mg, 1.3 mmoles) se añadieron a N-metilpirrolidona (11 ml) y la atmósfera se sustituyó por argón. Se añadió tetraquis-trifenilfosfina-paladio (180 mg, 0.16 mmoles) a dicha solución y la mezcla se sometió a agitación a 130°C durante 11 horas. La mezcla de reacción se añadió a agua (200 ml) y el sólido precipitado se filtró, seguido de purificación utilizando una columna de gel de sílice (eluyente: cloroformo/metanol). Los cristales en bruto obtenidos mediante combinación de las fracciones deseadas se recristalizaron a partir de metanol. Se filtraron los cristales y se secaron al vacío a 40°C, proporcionando el producto deseado (140 mg, rendimiento: 30 %).
Ejemplo 410
El compuesto del ejemplo 410, que presenta la estructura y punto de fusión mostrados en la tabla 5, a continuación, se produjo de la misma manera que en el ejemplo 409.
Ejemplo 411
Producción de 3-fluoro-2-[[4-(2-(6-fluoropiridín-3-il)-4-(trifluorometil)-1H-imidazol-5-il)-3-metoxifenoxi]metil]-5-(trifluorometil)piridina
El compuesto del ejemplo 139 (300 mg, 0.65 mmoles), que es 3-fluoro-2-[[4-(2-(6-fluoropiridín-3-il)-1H-imidazol-5-il)-3-metoxifenoxi]metil]-5-(trifluorometil)piridina, tetrafluoroborato de S-(trifluorometil)dibenzotiofenio (357 mg, 1.1 mmoles), que es un reactivo trifluorometilante, y diazabicicloundeceno (0.20 ml, 1.3 mmoles) se añadieron a DMF (5 ml). Tras sustituir la atmósfera por nitrógeno, la mezcla se sometió a agitación a temperatura ambiente durante 3 horas. El DMF se eliminó mediante destilación bajo presión reducida, seguido de la purificación con una columna de gel de sílice (eluyente: hexano/acetato de etilo). Se agruparon las capas orgánicas y se eliminó el solvente mediante destilación bajo presión reducida. Después, los cristales obtenidos se lavaron con hexano y se secaron al vacío a 65°C durante 1 hora, proporcionando el producto deseado (240 mg, rendimiento: 70 %).
Ejemplo 412
El compuesto del ejemplo 412, que presenta la estructura y punto de fusión mostrados en la tabla 5, a continuación, se produjo de la misma manera que en el ejemplo 411.
Ejemplo 413
Producción de [5-(4-((3-fluoro-5-(trifluorometil)piridín-2-il)metoxi)-2-metoxifenil)-2-(6-fluoropiridín-3-il)-1H-imidazol-4-il]metanol
El compuesto del ejemplo 139 (220 mg, 0.48 mmoles), que es 3-fluoro-2-[[4-(2-(6-fluoropiridm-3-il)-1H-imidazol-5-il)-3-metoxifenoxi]metil]-5-(trifluorometil)piridina, se disolvió en THF (2 ml) y metanol (2 ml). Se añadió a dicha solución una solución acuosa de formaldehído al 3.8 % (1.1 ml, 1.4 mmoles) y una solución acuosa de hidróxido sódico 4 N (0.18 ml, 0,71 mmoles), y la mezcla se sometió a agitación a 65°C durante la noche, seguido de la extracción con 0 ml de acetato de etilo/hexano (=2/1). La capa orgánica se lavó con agua y solución hipersalina, y se secó sobre sulfato de magnesio. Los solventes se eliminaron mediante destilación bajo presión reducida, y el residuo se purificó con una columna de gel de sílice (eluyente: hexano/acetato de etilo). Se agruparon las fracciones deseadas y se eliminó el solvente bajo presión reducida, proporcionando el producto deseado (65 mg, rendimiento: 27 %).
Tabla 5
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Ejemplo de preparación 1:
Preparación de comprimido
Mediante la utilización del compuesto obtenido en el ejemplo 227 como un principio activo, se prepararon comprimidos (10000 comprimidos) cada una de las cuales contenía 300 mg del compuesto, según la formulación siguiente.
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Según la formulación anteriormente indicada, se mezclaron suficientemente el compuesto obtenido en el ejemplo 227, lactosa, almidón de maíz y carboximetilcelulosa cálcica. La mezcla se granuló utilizando una solución acuosa de metilcelulosa, se cribó por un tamiz de malla 24, se mezcló con estearato de magnesio y se comprimió en comprimidos, proporcionando de esta manera los comprimidos.
Ejemplo de preparación 2:
Preparación de cápsula
Mediante la utilización del compuesto obtenido en el ejemplo 255 como un principio activo, se prepararon cápsulas de gelatina dura (10000 cápsulas) cada una de las cuales contenía 200 mg del compuesto, según la formulación siguiente.
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Según la formulación anteriormente indicada, se molió cada uno de los componentes formando unos polvos finos, y los polvos se mezclaron para formar una mezcla uniforme y se cargaron en cápsulas de gelatina de un tamaño deseado para la administración oral, proporcionando de esta manera las cápsulas deseadas.
Ejemplo de ensayo 1
Acción de elevación del ARNm de LPL
Se sembraron células C2C12 (cepa celular derivada de músculo estriado de ratón) en placas de 96 pocilios utilizando un medio DMEM (Gibco) (que contiene L-glutamina 2 mM y suero de feto bovino al 10 %). Después de cultivar las células, se eliminó el medio. A continuación, los medios obtenidos mediante la adición de soluciones de dimetilsulfóxido (DMSO) de los compuestos al mismo medio que el indicado anteriormente, a una concentración de 10 |j M, se añadieron individualmente a las células y se dejaron en reposo durante 24 horas. Se separaron los medios que contenían compuesto y las placas se lavaron con solución salina tamponada con fosfato. Después, las células restantes se lisaron y se sometieron a una reacción de transcripción inversa-en cadena de polimerasa (reacción de RT-PCR) a fin de obtener ADNc. Los cebadores específicos para el gen de lipoproteína lipasa (LPL), un enzima necesario, etc., se añadieron al ADNc obtenido. La mezcla se introdujo en un sistema de PCR en tiempo real 7500 Fast producido por Applied Biosystem, para llevar a cabo una reacción de PCR (20 ciclos) y se cuantificó la cantidad de ARNm de LPL amplificado. La acción de elevación del ARNm de LPL de cada compuesto en las células de ensayo se indicó como la proporción respecto a la cantidad de ARNm de LPL en las células que se habían dejado en reposo en un medio al que solo se había añadido DMSO, en donde se definió esa cantidad como 1.
Como ejemplo comparativo 1 se llevó a cabo un ensayo de la misma manera que la indicada anteriormente, utilizando un compuesto dado a conocer como el compuesto del ejemplo 57 en el documento WO 2010/090200. Los resultados se muestran en la tabla 6, a continuación.
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Ejemplo de ensayo 2
Solubilidad en líquido de modelo de jugo gástrico o jugo intestinal
La medición se llevó a cabo mediante un método de precipitación utilizando DMSO. Específicamente, se añadió individualmente cada una de las soluciones de dimetilsulfóxido (DMSO) a primer líquido para ensayo de desintegración según la Farmacopea japonesa (pH: 1.2) o segundo líquido para ensayo de desintegración según la Farmacopea japonesa (pH: 6.8), y las mezclas se mezclaron mediante agitación a temperatura ambiente durante 24 horas. A continuación, las sustancias insolubles en cada mezcla se eliminaron mediante filtración y se midió la absorción de UV de cada filtrado. Los valores obtenidos se aplicaron individualmente a las curvas de calibración de los compuestos preparados previamente a fin de calcular las concentraciones de los compuestos disueltos (|jg/ml). Los resultados se muestran en la tabla 7, a continuación.
T a b la 7
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T a b la 7 ( c o n t in u a c ió n )
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T a b la 7 ( c o n t in u a c ió n )
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Tal como resulta evidente a partir de los resultados anteriores, se confirmó que el compuesto de la presente invención presenta excelente actividad de LPL y excelente solubilidad en el líquido modelo de jugo gástrico o jugo intestinal. De esta manera, el compuesto de la presente invención resulta útil en la prevención o el tratamiento de la hiperlipemia, la arteriesclerosis o la obesidad.

Claims (11)

REIVINDICACIONES
1. Compuesto de fenilimidazol representado por la fórmula (1) siguiente, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
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en el que
R1 es
(1-2) pirazolilo,
(1-3) pirimidinilo,
(1 -4 ) piridilo que presenta uno o dos sustituyentes, seleccionándose cada uno independientemente de entre el grupo que consiste en halógeno, ciano, alquilo C1-C6, alquilsulfonilo C1-C6, y alquilo C1-C6 sustituido con halógeno,
(1-5) oxazolilo que presenta uno o más grupos alquilo C1-C6,
(1 -6) piracinilo sustituido opcionalmente con por lo menos un grupo seleccionado de entre el grupo que consiste en halógeno y alquilo C1-C6, (1-7) fenilo que presenta uno o dos sustituyentes, seleccionándose cada uno independientemente de entre el grupo que consiste en halógeno y alquilo C1-C6 sustituido con halógeno,
(1-8) (1-óxido de piridín)ilo que presenta uno o dos sustituyentes, seleccionándose cada uno independientemente de entre el grupo que consiste en halógeno y alquilo C1-C6 sustituido con halógeno, (1-9) tiazolilo sustituido con halógeno,
(1-10) isoxazolilo sustituido con alquilo C1-C6,
(1-11) 1,2,4-oxadiazolilo sustituido con cicloalquilo C3-C8, o
(1 - 12 ) fenilo;
R2 representa hidrógeno o alcoxi C1-C6;
R3 es
(3-1) hidrógeno,
(3-2) alcoxi C1-C6,
(3-3) alcoxi C1-C6 alcoxi C1-C6,
(3-4) alquilo C1-C6,
(3-5) halógeno,
(3-6) benciloxi, o
(3-7 ) hidroxi;
R4 es
(4-1) piridilo que presenta opcionalmente por lo menos un sustituyente seleccionado de entre el grupo que consiste en halógeno, ciano, hidroxi, pirrolidinilo, alquilo C1-C6, alquiltio C1-C6, alquilsulfonilo C1-C6, alcoxi C1-C6 y alquilo C1-C6 sustituido con halógeno,
R5 es
(5-1) hidrógeno,
(5-2 ) alquilo C1-C6, o
(5-3) alcoxi C1-C6;
R6 es
(6-1) hidrógeno,
(6-2) alcoxi C1-C6 alquilo C1-C6, o
(6-3 ) alquilo C1-C6 sustituido opcionalmente con uno o más grupos cicloalquilo C3-C10,
en el que R6 se une a únicamente uno de N en la posición 1 y N en la posición 3 del esqueleto de imidazol, R6 se une a N en la posición 1 cuando el enlace entre N en la posición 3 y C en la posición 2 del esqueleto de imidazol es un enlace doble, y R6 se une a N en la posición 3 cuando el enlace entre N en la posición 3 y C en la posición 2 del esqueleto de imidazol es un enlace sencillo;
R7 es
(7-1) hidrógeno,
(7-2) halógeno,
(7-3) alquilo C1-C6,
(7-4) hidroximetilo,
(7-5) alquilo C1-C6 sustituido con halógeno, o
(7-6) ciano,
A es alquileno C1-C6;
en el esqueleto de imidazol, el enlace entre C en la posición 2 y N en la posición 1 es un enlace sencillo cuando el enlace entre N en la posición 3 y C en la posición 2 es un enlace doble, y el enlace entre C en la posición 2 y N en la posición 1 es un enlace doble cuando el enlace entre N en la posición 3 y C en la posición 2 es un enlace sencillo.
2. Compuesto de fenilimidazol según la reivindicación 1 o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R4 es piridilo que presenta opcionalmente por lo menos un sustituyente seleccionado de entre el grupo que consiste en halógeno, ciano, hidroxi, pirrolidinilo, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 y alquilo C1-C6 sustituido con halógeno.
3. Compuesto de fenilimidazol según la reivindicación 1 o 2, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R1 es un grupo de (1-4).
4. Compuesto de fenilimidazol según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R3 es hidrógeno o alcoxi C1-C6, y R5 es hidrógeno o alcoxi C1-C6.
5. Compuesto de fenilimidazol según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R4 es piridilo sustituido con halógeno.
6. Compuesto de fenilimidazol según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R1 es piridilo que presenta uno o dos sustituyentes, seleccionándose cada uno independientemente de entre el grupo que consiste en halógeno y alquilo C1-C6 sustituido con halógeno.
7. Compuesto de fenilimidazol según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R2 y R5 representan cada uno hidrógeno, y R3 es alcoxi C1-C6.
8. Compuesto de fenilimidazol según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R6 es hidrógeno y R7 es halógeno.
9. Compuesto de fenilimidazol según la reivindicación 7, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, seleccionado de entre los compuestos siguientes:
• 5-[[4-(5-cloro-2-(6-fluoropiridín-3-il)-1H-imidazol-4-il)-3-metoxifenoxi]metil]-2-(trifluorometil)piridina
• 2-[[4-(5-cloro-2-(6-fluoropiridín-3-il)-1H-imidazol-4-il)-3-metoxifenoxi]metil]-3-fluoro-5-(trifluorometil)piridina • 2-[[4-(5-bromo-2-(6-fluoropiridín-3-il)-1H-imidazol-4-il)-3-metoxifenoxi]metil]-3-fluoro-5-(trifluorometil)piridina
• 3-cloro-2-[[4-(5-cloro-2-(6-fluoropiridín-3-il)-1H-imidazol-4-il)-3-metoxifenoxi]metil]-5-(trifluorometil)piridina • 2-[[4-(5-bromo-2-(6-cloropiridín-3-il)-1H-imidazol-4-il)-3-metoxifenoxi]metil]-5-(trifluorometil)piridina
• 5-bromo-2-[[4-(4-cloro-2-(6-fluoropiridín-3-il)-1H-imidazol-5-il)-3-metoxifenoxi]metil]-3-fluoropiridina
• 5-[4-cloro-5-[2-metoxi-4-((6-(trifluorometil)piridín-2-il)metoxi)fenil]-1H-imidazol-2-il]-2-fluoropiridina
10. Composición farmacéutica que comprende el compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
11. Composición farmacéutica según la reivindicación 10 para la utilización en la prevención o el tratamiento de la hiperlipidemia, la arteriesclerosis o la obesidad.
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