CN113200962A - 苯基咪唑化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及苯基咪唑化合物。本发明提供对于高脂血症或肥胖等的预防及治疗有效的化合物(化学治疗剂)。其是下述通式(1)表示的苯基咪唑化合物或其药学上可接受的盐。

Description

苯基咪唑化合物
本申请是申请日为2016年10月25日、发明名称为“苯基咪唑化合物”的中国发明专利申请No.201680075936.8(PCT申请号为PCT/JP2016/081633)的分案申请。
技术领域
本发明涉及新型苯基咪唑化合物。
背景技术
现代社会被称为饱食的社会，被诊断为高脂血症或肥胖等的人剧增。高脂血症或肥胖等病状会引起糖尿病，并成为动脉硬化、或者由其导致的心肌梗塞或脑梗塞等其他疾病的原因。
因此，对用于预防或者治疗高脂血症或肥胖等的药品以及化学疗法等开展了各种研究。其中的一个实例是激活脂蛋白脂肪酶(LPL)的化学疗法。LPL的激活被认为对于高脂血症或肥胖等的预防及治疗是有效的。作为具有LPL激活作用的化合物，已报道了具有苯基咪唑骨架的化合物(例如专利文献1及2)。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：国际公开WO2009/139076
专利文献2：国际公开WO2010/090200
发明内容
发明所要解决的课题
本发明的主要目的是提供对高脂血症或肥胖等的预防及治疗有效的化合物(化学治疗剂)。
用于解决课题的手段
出于提供对高脂血症或肥胖等的预防及治疗有效的化合物(化学治疗剂)的目的，本申请的发明人为了开发具有LPL激活作用的化合物、特别是具有骨骼肌特异性的LPL激活作用的化合物而反复进行了潜心研究。在该研究过程中，成功地合成了下述通式(1)表示的苯基咪唑化合物，并且发现，该化合物具有比已知的苯基咪唑骨架的化合物更优异的所期望的性质。基于这样的见解以及更深入的见解，提供以下述内容为代表的发明。
(重新主张(reclaims))
项1.
下述通式(1)表示的苯基咪唑化合物或其药学上可接受的盐，
Figure BDA0003071053820000021
[式中，
R1为
(1-1)氢、
(1-2)吡唑基、
(1-3)嘧啶基、
(1-4)具有1个或2个各自独立地选自由卤素、氰基、C1～C6烷基、C1～C6烷基磺酰基及卤代C1～C6烷基组成的组中的取代基的吡啶基、
(1-5)具有C1～C6烷基的噁唑基、
(1-6)任选被选自由卤素及C1～C6烷基组成的组中的至少一种基团取代的吡嗪基、
(1-7)具有1个或2个各自独立地选自由卤素及卤代C1～C6烷基组成的组中的取代基的苯基、
(1-8)具有1个或2个各自独立地选自由卤素及卤代C1～C6烷基组成的组中的取代基的(吡啶1-氧化物)基、
(1-9)卤代噻唑基、
(1-10)被C1～C6烷基取代的异噁唑基、
(1-11)被C3～C8环烷基取代的1,2,4-噁二唑基、或
(1-12)苯基；
R2表示氢或C1～C6烷氧基；
R3为
(3-1)氢、
(3-2)C1～C6烷氧基、
(3-3)C1～C6烷氧基C1～C6烷氧基、
(3-4)C1～C6烷基、
(3-5)卤素、
(3-6)苄氧基、或
(3-7)羟基；
R4为
(4-1)任选具有选自由卤素、氰基、羟基、吡咯烷基、C1～C6烷基、C1～C6烷基硫基、C1～C6烷基磺酰基、C1～C6烷氧基及卤代C1～C6烷基组成的组中的至少一种取代基的吡啶基、
(4-2)任选具有1个或2个各自独立地选自由卤素及C1～C6烷基组成的组中的取代基的C3～C10环烷基、或
(4-3)低级烷基；
R5为
(5-1)氢、
(5-2)C1～C6烷基、或
(5-3)C1～C6烷氧基；
R6为
(6-1)氢、
(6-2)C1～C6烷氧基C1～C6烷基、或
(6-3)任选被C3～C10环烷基取代的C1～C6烷基；
R6仅对咪唑骨架1位的N及3位的N中的任一者进行取代，咪唑骨架3位的N与2位的C之间的键为双键的情况下，R6对1位的N进行取代，咪唑骨架3位的N与2位的C之间的键为单键的情况下，R6对3位的N进行取代；
R7为
(7-1)氢、
(7-2)卤素、
(7-3)C1～C6烷基
(7-4)羟基甲基
(7-5)卤代C1～C6烷基、或
(7-6)氰基；
R1为氢的情况下，A为单键，R1为氢以外的基团的情况下，A为C1～C6亚烷基；
咪唑骨架中，3位的N与2位的C之间的键为双键的情况下，2位的C与1位的N之间的键为单键，3位的N与2位的C之间的键为单键的情况下，2位的C与1位的N之间的键为双键；
其中，不包括R1为(1-7)或(1-12)的基团、且R4为(4-3)的基团的通式(1)表示的化合物。]
项2.
根据项1所述的苯基咪唑化合物或其药学上可接受的盐，其中，R4为(4-1)的基团。
项3.
根据项1所述的苯基咪唑化合物或其药学上可接受的盐，其中，R4为任选具有选自由卤素、氰基、羟基、吡咯烷基、C1～C6烷基、C1～C6烷氧基及卤代C1～C6烷基组成的组中的至少一种取代基的吡啶基，或R4为(4-2)的基团。
项4.
根据项1～3中任一项所述的苯基咪唑化合物或其药学上可接受的盐，其中，R1为(1-4)的基团。
项5.
根据项1～4中任一项所述的苯基咪唑化合物或其药学上可接受的盐，其中，R3为氢或C1～C6烷氧基，R5为氢或C1～C6烷氧基。
项6.
根据项1～5中任一项所述的苯基咪唑化合物或其药学上可接受的盐，其中，R4为卤代吡啶基。
项7.
根据项1～6中任一项所述的苯基咪唑化合物或其药学上可接受的盐，其中，R1为具有1个或2个各自独立地选自由卤素及卤代C1～C6烷基组成的组中的取代基的吡啶基。
项8.
根据项1～7中任一项所述的苯基咪唑化合物或其药学上可接受的盐，其中，R2及R5各自表示氢，R3为C1～C6烷氧基。
项9.
根据项1～8中任一项所述的苯基咪唑化合物或其药学上可接受的盐，其中，R6为氢，R7为卤素。
项10.
根据项1～8中任一项所述的苯基咪唑化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物选自以下化合物：
·5-[[4-(5-氯-2-(6-氟吡啶-3-基)-1H-咪唑-4-基)-3-甲氧基苯氧基]甲基]-2-(三氟甲基)吡啶
·2-[[4-(5-氯-2-(6-氟吡啶-3-基)-1H-咪唑-4-基)-3-甲氧基苯氧基]甲基]-3-氟-5-(三氟甲基)吡啶
·2-[[4-(5-溴-2-(6-氟吡啶-3-基)-1H-咪唑-4-基)-3-甲氧基苯氧基]甲基]-3-氟-5-(三氟甲基)吡啶
·3-氯-2-[[4-(5-氯-2-(6-氟吡啶-3-基)-1H-咪唑-4-基)-3-甲氧基苯氧基]甲基]-5-(三氟甲基)吡啶
·2-[[4-(5-溴-2-(6-氯吡啶-3-基)-1H-咪唑-4-基)-3-甲氧基苯氧基]甲基]-5-(三氟甲基)吡啶
·5-溴-2-[[4-(4-氯-2-(6-氟吡啶-3-基)-1H-咪唑-5-基)-3-甲氧基苯氧基]甲基]-3-氟吡啶
·5-[4-氯-5-[2-甲氧基-4-((6-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲氧基)苯基]-1H-咪唑-2-基]-2-氟吡啶。
项11.
药物组合物，其含有项1～10中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。
项12.
LPL激活剂，其含有项1～10中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。
项13.
根据项11所述的药物组合物，其用于预防或治疗高脂血症、动脉硬化或肥胖。
项14.
LPL活性的激活方法，其包括对于需要激活LPL活性的受试者施予项1～10中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。
项15.
预防或治疗高脂血症、动脉硬化或肥胖的方法，其包括对于需要预防或治疗高脂血症、动脉硬化或肥胖的受试者施予项1～10中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。
项16.
项1～10中任一项记载的化合物或其药学上可接受的盐在制造LPL激活剂中的用途。
项17.
项1～10中任一项记载的化合物或其药学上可接受的盐在制造用于预防或治疗高脂血症、动脉硬化或肥胖的药物组合物中的用途。
发明效果
本发明的苯基咪唑化合物具有脂蛋白脂肪酶(LPL)激活作用，作为LPL激活剂，对于预防及/或治疗高脂血症、动脉硬化、肥胖等是有用的。此外，本发明的苯基咪唑化合物在水(例如pH1.2及pH6.8的水)中具有优异的溶解性。在一个实施方式中，本发明的苯基咪唑化合物在pH1.2的水及/或pH6.8的水中的溶解度优选为0.3μg/ml以上。
具体实施方式
1.取代基的定义
吡唑基包括例如1H-吡唑-3-基、1H-吡唑-4-基及1H-吡唑-1-基。
嘧啶基包括例如2-嘧啶基、4-嘧啶基及5-嘧啶基。
卤素包括例如氟、氯、溴、以及碘等。
C1～C6烷基包括例如甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基、1-甲基乙基、叔丁基及2-甲基丁基等具有1～6个碳原子的直链或支链式烷基。
C1～C6烷基磺酰基包括例如甲磺酰基、乙磺酰基、正丙磺酰基、正丁磺酰基、正戊磺酰基、正己磺酰基、1-甲基乙基磺酰基、叔丁磺酰基及2-甲基丁基磺酰基等具有1～6个碳原子的直链或支链式烷基磺酰基。
卤代C1～C6烷基包括例如具有选自由氟、氯、溴和碘组成的组中的卤素作为取代基、且烷基部分为具有1～6个碳原子的直链或支链式烷基的卤代烷基。优选的卤代C1～C6烷基为全卤代烷基，更优选的是全氟烷基。具体的卤代C1～C6烷基可举出三氟甲基、五氟乙基、七氟丙基、九氟丁基、十一氟戊基及十三氟己基、2,2,2-三氟乙基、3,3,3-三氟丙基、4,4,4-三氟丁基、5,5,5-三氟戊基、6,6,6-三氟己基等。
关于具有1或2个选自由卤素、氰基、C1～C6烷基、C1～C6烷基磺酰基及卤代C1～C6烷基组成的组中的至少一种基团作为取代基的吡啶基，可举出例如3-氟吡啶-2-基、4-氟吡啶-2-基、5-氟吡啶-2-基、6-氟吡啶-2-基、2-氟吡啶-3-基、4-氟吡啶-3-基、5-氟吡啶-3-基、6-氟吡啶-3-基、2-氟吡啶-4-基、3-氟吡啶-4-基、3-氯吡啶-2-基、3-溴吡啶-2-基、3-碘吡啶-2-基、3,5-二氟吡啶-2-基、4,5-二氟吡啶-2-基、3,5-二氯吡啶-2-基、3,5-二溴吡啶-2-基、5-溴-3-氟吡啶-2-基、3-溴-5-氯吡啶-2-基、5-氯-3-氟吡啶-2-基、3-氰基吡啶-2-基、4-氰基吡啶-2-基、5-氰基吡啶-2-基、6-氰基吡啶-2-基、2-氰基吡啶-3-基、4-氰基吡啶-3-基、5-氰基吡啶-3-基、6-氰基吡啶-3-基、2-氰基吡啶-4-基、3-氰基吡啶-4-基、3,5-二氰基吡啶-2-基、4,5-二氰基吡啶-2-基、3-甲基吡啶-2-基、4-甲基吡啶-2-基、5-甲基吡啶-2-基、6-甲基吡啶-2-基、2-甲基吡啶-3-基、4-甲基吡啶-3-基、5-甲基吡啶-3-基、6-甲基吡啶-3-基、2-甲基吡啶-4-基、3-甲基吡啶-4-基、3-乙基吡啶-2-基、3-正丙基吡啶-2-基、3-正丁基吡啶-2-基、3-正戊基吡啶-2-基、3-正己基吡啶-2-基、3,5-二甲基吡啶-2-基、4,5-二甲基吡啶-2-基、3,5-二乙基吡啶-2-基、3-甲磺酰基吡啶-2-基、4-甲磺酰基吡啶-2-基、5-甲磺酰基吡啶-2-基、6-甲磺酰基吡啶-2-基、2-甲磺酰基吡啶-3-基、4-甲磺酰基吡啶-3-基、5-甲磺酰基吡啶-3-基、6-甲磺酰基吡啶-3-基、2-甲磺酰基吡啶-4-基、3-甲磺酰基吡啶-4-基、5-乙磺酰基吡啶-2-基、5-正丙磺酰基吡啶-2-基、5-正丁磺酰基吡啶-2-基、5-正戊磺酰基吡啶-2-基、5-正己磺酰基吡啶-2-基、3,5-二甲磺酰基吡啶-2-基、4,5-二甲磺酰基吡啶-2-基、3,5-二乙磺酰基吡啶-2-基、3-三氟甲基吡啶-2-基、4-三氟甲基吡啶-2-基、5-三氟甲基吡啶-2-基、6-三氟甲基吡啶-2-基、2-三氟甲基吡啶-3-基、4-三氟甲基吡啶-3-基、5-三氟甲基吡啶-3-基、6-三氟甲基吡啶-3-基、2-三氟甲基吡啶-4-基、3-三氟甲基吡啶-4-基、6-五氟乙基吡啶-3-基、6-七氟正戊基吡啶-3-基、6-九氟正丁基吡啶-3-基、6-十一氟正戊基吡啶-3-基、6-十三氟正己基吡啶-3-基、3,5-双(三氟甲基)吡啶-2-基、4,5-(双三氟甲基)吡啶-2-基、3-氟-5-三氟甲基吡啶-2-基、3-氯-5-三氟甲基吡啶-2-基、3-溴-5-三氟甲基吡啶-2-基、3-碘-5-三氟甲基吡啶-2-基、5-氟-3-三氟甲基吡啶-2-基、5-氯-3-三氟甲基吡啶-2-基、5-溴-3-三氟甲基吡啶-2-基、5-碘-3-三氟甲基吡啶-2-基、3-氟-5-甲基吡啶-2-基、3-氯-5-甲基吡啶-2-基、3-溴-5-甲基吡啶-2-基、3-碘-5-甲基吡啶-2-基、5-氟-3-甲基吡啶-2-基、5-氯-3-甲基吡啶-2-基、5-溴-3-甲基吡啶-2-基、5-碘-3-甲基吡啶-2-基、3-氟-5-甲磺酰基吡啶-2-基、3-氯-5-甲磺酰基吡啶-2-基、3-溴-5-甲磺酰基吡啶-2-基、3-碘-5-甲磺酰基吡啶-2-基、5-氟-3-甲磺酰基吡啶-2-基、5-氯-3-甲磺酰基吡啶-2-基、5-溴-3-甲磺酰基吡啶-2-基、5-碘-3-甲磺酰基吡啶-2-基、5-氰基-3-氟吡啶-2-基、3-氯-5-氰基吡啶-2-基、3-溴-5-氰基吡啶-2-基、5-氰基-3-碘吡啶-2-基、3-氰基-5-氟吡啶-2-基、5-氯-3-氰基吡啶-2-基、5-溴-3-氰基吡啶-2-基、3-氰基-5-碘吡啶-2-基、5-氰基-3-三氟甲基吡啶-2-基、3-氰基-5-三氟甲基吡啶-2-基、5-氰基-3-甲基吡啶-2-基、3-氰基-5-甲基吡啶-2-基、5-氰基-3-甲磺酰基吡啶-2-基、3-氰基-5-甲磺酰基吡啶-2-基、5-甲基-3-甲磺酰基吡啶-2-基、3-甲基-5-甲磺酰基吡啶-2-基、5-甲基-3-三氟甲基吡啶-2-基、3-甲基-5-三氟甲基吡啶-2-基、5-甲磺酰基-3-三氟甲基吡啶-2-基及3-甲磺酰基-5-三氟甲基吡啶-2-基等基团。
具有C1～C6烷基的噁唑基包括例如2-甲基噁唑-4-基、2-甲基噁唑-5-基、4-甲基噁唑-2-基、4-甲基噁唑-5-基、5-甲基噁唑-2-基、5-甲基噁唑-4-基、2-乙基噁唑-4-基、2-正丙基噁唑-4-基、2-正丁基噁唑-4-基、2-正戊基噁唑-4-基、2-正己基噁唑-4-基及2-叔丁基噁唑-4-基等被具有1～6个碳原子的直链或支链式烷基取代的噁唑基。具有C1～C6烷基的噁唑基具有一个以上C1～C6烷基，优选具有一个C1～C6烷基。
任选被选自由卤素以及C1～C6烷基组成的组中的至少一种基团取代的吡嗪基包括例如吡嗪-2-基、吡嗪-3-基、5-氟吡嗪-2-基、5-氯吡嗪-2-基、5-溴吡嗪-2-基、5-碘吡嗪-2-基、6-氯吡嗪-2-基、5-甲基吡嗪-2-基、5-乙基吡嗪-2-基、5-正丙基吡嗪-2-基、5-正丁基吡嗪-2-基、5-正戊基吡嗪-2-基、5-正己基吡嗪-2-基、5-叔丁基吡嗪-2-基及6-甲基吡嗪-2-基等。任选被选自由卤素以及C1～C6烷基组成的组中的至少一种基团取代的吡嗪基可具有1个以上、优选具有1个选自由卤素以及C1～C6烷基组成的组中的至少一种基团。
具有1个或2个选自由卤素以及卤代C1～C6烷基组成的组中的至少一种基团作为取代基的苯基包括例如2-三氟甲基苯基、3-三氟甲基苯基、4-三氟甲基苯基、4-五氟乙基苯基、4-七氟正丙基苯基、4-九氟正丁基苯基、4-十一氟正戊基苯基、4-十三氟己基苯基、2,3-双(三氟甲基)苯基、2,4-双(三氟甲基)苯基、3,4-双(三氟甲基)苯基、2,5-双(三氟甲基)苯基、3,5-双(三氟甲基)苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、4-碘苯基、2,3-二氟苯基、2,4-二氟苯基、3,4-二氟苯基、2,5-二氟苯基、2,6-二氟苯基、2,4-二氯苯基、2,4-二溴苯基、2,4-二碘苯基、4-溴-2-氟苯基、4-氯-2-氟苯基、2-氟-4-碘苯基、2-溴-4-氟苯基、2-溴-4-氯苯基及4-溴-2-氯苯基等。
C1～C6烷氧基包括例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、正丁氧基、正戊基氧基、正己基氧基、1-甲基乙氧基、叔丁氧基及2-甲基丁氧基等具有1～6个碳原子的直链或支链式烷氧基。
C1～C6烷氧基C1～C6烷氧基包括例如甲氧基甲氧基、2-甲氧基乙氧基、3-甲氧基丙氧基、4-甲氧基丁氧基、5-甲氧基戊基氧基、6-甲氧基己基氧基、2-甲氧基-1-甲基乙氧基、乙氧基甲氧基、正丙氧基甲氧基、正丁氧基甲氧基、正戊基氧基甲氧基、正己基氧基甲氧基及1-甲基乙氧基甲氧基等被具有1～6个碳原子的直链或支链式烷氧基取代的具有1～6个碳原子的直链或支链式烷氧基。
吡咯烷基包括例如1-吡咯烷基、2-吡咯烷基及3-吡咯烷基。
C1～C6烷基硫基包括例如甲硫基、乙硫基、正丙硫基、正丁硫基、正戊硫基、正己硫基、1-甲基乙基硫基、叔丁硫基及2-甲基丁基硫基等具有1～6个碳原子的直链或支链式烷基硫基。
任选具有选自由卤素、氰基、羟基、吡咯烷基、C1～C6烷基、C1～C6烷基硫基、C1～C6烷基磺酰基、C1～C6烷氧基及卤代C1～C6烷基组成的组中的至少一种基团作为取代基的吡啶基包括例如2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、3-氟吡啶-2-基、4-氟吡啶-2-基、5-氟吡啶-2-基、6-氟吡啶-2-基、2-氟吡啶-3-基、4-氟吡啶-3-基、5-氟吡啶-3-基、6-氟吡啶-3-基、2-氟吡啶-4-基、3-氟吡啶-4-基、6-氯吡啶-3-基、6-溴吡啶-3-基、6-碘吡啶-3-基、5-氯吡啶-2-基、5-溴吡啶-2-基、5-碘吡啶-2-基、3-甲基吡啶-2-基、4-甲基吡啶-2-基、5-甲基吡啶-2-基、6-甲基吡啶-2-基、2-甲基吡啶-3-基、4-甲基吡啶-3-基、5-甲基吡啶-3-基、6-甲基吡啶-3-基、2-甲基吡啶-4-基、3-甲基吡啶-4-基、6-乙基吡啶-3-基、6-正丙基吡啶-3-基、6-正丁基吡啶-3-基、6-正戊基吡啶-3-基、6-正己基吡啶-3-基、6-叔丁基吡啶-3-基、3-氰基吡啶-2-基、4-氰基吡啶-2-基、5-氰基吡啶-2-基、6-氰基吡啶-2-基、2-氰基吡啶-3-基、4-氰基吡啶-3-基、5-氰基吡啶-3-基、6-氰基吡啶-3-基、2-氰基吡啶-4-基、3-氰基吡啶-4-基、3-羟基吡啶-2-基、4-羟基吡啶-2-基、5-羟基吡啶-2-基、6-羟基吡啶-2-基、2-羟基吡啶-3-基、4-羟基吡啶-3-基、5-羟基吡啶-3-基、6-羟基吡啶-3-基、2-羟基吡啶-4-基、3-羟基吡啶-4-基、3-甲氧基吡啶-2-基、4-甲氧基吡啶-2-基、5-甲氧基吡啶-2-基、6-甲氧基吡啶-2-基、2-甲氧基吡啶-3-基、4-甲氧基吡啶-3-基、5-甲氧基吡啶-3-基、6-甲氧基吡啶-3-基、2-甲氧基吡啶-4-基、3-甲氧基吡啶-4-基、6-乙氧基吡啶-3-基、6-正丙氧基吡啶-3-基、6-正丁氧基吡啶-3-基、6-正戊基氧基吡啶-3-基、6-正己基氧基吡啶-3-基、6-叔丁氧基吡啶-3-基、3-甲硫基吡啶-2-基、4-甲硫基吡啶-2-基、5-甲硫基吡啶-2-基、6-甲硫基吡啶-2-基、2-甲硫基吡啶-3-基、4-甲硫基吡啶-3-基、5-甲硫基吡啶-3-基、6-甲硫基吡啶-3-基、2-甲硫基吡啶-4-基、3-甲硫基吡啶-4-基、5-乙硫基吡啶-2-基、2-乙硫基吡啶-5-基、5-正丙硫基吡啶-2-基、5-正丁硫基吡啶-2-基、5-正戊硫基吡啶-2-基、5-正己硫基吡啶-2-基、5-叔丁硫基吡啶-2-基、3-甲磺酰基吡啶-2-基、4-甲磺酰基吡啶-2-基、5-甲磺酰基吡啶-2-基、6-甲磺酰基吡啶-2-基、2-甲磺酰基吡啶-3-基、4-甲磺酰基吡啶-3-基、5-甲磺酰基吡啶-3-基、6-甲磺酰基吡啶-3-基、2-甲磺酰基吡啶-4-基、2-甲磺酰基吡啶-5-基、3-甲磺酰基吡啶-4-基、5-乙磺酰基吡啶-2-基、5-正丙磺酰基吡啶-2-基、5-正丁磺酰基吡啶-2-基、5-正戊磺酰基吡啶-2-基、5-正己磺酰基吡啶-2-基、3,5-二甲磺酰基吡啶-2-基、4,5-二甲磺酰基吡啶-2-基、3,5-二乙磺酰基吡啶-2-基、3-三氟甲基吡啶-2-基、4-三氟甲基吡啶-2-基、5-三氟甲基吡啶-2-基、6-三氟甲基吡啶-2-基、2-三氟甲基吡啶-3-基、4-三氟甲基吡啶-3-基、5-三氟甲基吡啶-3-基、6-三氟甲基吡啶-3-基、2-三氟甲基吡啶-4-基、3-三氟甲基吡啶-4-基、6-五氟乙基吡啶-3-基、6-七氟正丙基吡啶-3-基、6-九氟正丁基吡啶-3-基、6-十一氟正戊基吡啶-3-基、6-十三氟正己基吡啶-3-基、3-(1-吡咯烷基)吡啶-2-基、4-(1-吡咯烷基)吡啶-2-基、5-(1-吡咯烷基)吡啶-2-基、6-(1-吡咯烷基)吡啶-2-基、2-(1-吡咯烷基)吡啶-3-基、4-(1-吡咯烷基)吡啶-3-基、5-(1-吡咯烷基)吡啶-3-基、6-(1-吡咯烷基)吡啶-3-基、2-(1-吡咯烷基)吡啶-4-基、3-(1-吡咯烷基)吡啶-4-基、6-(2-吡咯烷基)吡啶-2-基及6-(3-吡咯烷基)吡啶-2-基等基团。吡啶基任选具有1个以上、优选具有1个选自由卤素、氰基、羟基、吡咯烷基、C1～C6烷基、C1～C6烷基硫基、C1～C6烷基磺酰基、C1～C6烷氧基及卤代C1～C6烷基组成的组中的至少一种基团。
C3～C10环烷基包括例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基、环癸基、降冰片烷-2-基、金刚烷-1-基及金刚烷-2-基等具有3～10个碳原子的环烷基。
任选具有1个或2个选自由卤素以及C1～C6烷基组成的组中的至少一种基团作为取代基的C3～C10环烷基包括例如上述C3～C10环烷基，以及1-氟环丙基、2-氯环丙基、2-氟环丙基、2-溴环丙基、2-碘环丙基、2,2-二氟环丙基、2,3-二氟环丙基、2,2-二氟环丁基、3,3-二氟环丁基、2,2-二氟环戊基、3,3-二氟环戊基、3,3-二氟环己基、4,4-二氟环己基、4,4-二氟环庚基、4,4-二氟环辛基、4-甲基环己基、4,4-二甲基环己基、4-乙基环己基、4-正丙基环己基、4-正丁基环己基、4-正戊基环己基、4-正己基环己基及4-叔丁基环己基等被卤素及/或具有1～6个碳原子的直链或支链式烷基取代的环烷基。
C1～C6烷氧基C1～C6烷基包括例如甲氧基甲基、2-甲氧基乙基、3-甲氧基丙基、4-甲氧基丁基、5-甲氧基戊基、6-甲氧基己基、2-甲氧基-1-甲基乙基、乙氧基甲基、正丙氧基甲基、正丁氧基甲基、正戊基氧基甲基、正己基氧基甲基、1-甲氧基乙基、1-乙氧基乙基、1-正丙氧基乙基、1-正丁氧基乙基、1-正戊基氧基乙基、1-正己基氧基乙基及1-甲基乙氧基甲基等被具有1～6个碳原子的直链或支链式烷氧基取代的具有1～6个碳原子的直链或支链式烷基。
任选被C3～C10环烷基取代的C1～C6烷基包括例如上述C1～C6烷基，以及环丙基甲基、2-环丙基乙基、1-环丙基乙基、3-环丙基丙基、4-环丙基丁基、5-环丙基戊基、6-环丙基己基、2-环丙基-1-甲基乙基、环丁基甲基、环戊基甲基、环己基甲基、环庚基甲基、环辛基甲基、环壬基甲基、环癸基甲基、降冰片烷-2-基甲基、金刚烷-1-基甲基及金刚烷-2-基甲基等。
C1～C6亚烷基包括例如亚甲基、亚乙基、乙叉基(ethylidene)、三亚甲基、四亚甲基、五亚甲基及六亚甲基等具有1～6个碳原子的直链或支链式亚烷基。
具有1个或2个选自由卤素以及卤代C1～C6烷基组成的组中的至少一种基团作为取代基的(吡啶1-氧化物)基包括例如3-氟(吡啶1-氧化物)-2-基、4-氟(吡啶1-氧化物)-2-基、5-氟(吡啶1-氧化物)-2-基、6-氟(吡啶1-氧化物)-2-基、2-氟(吡啶1-氧化物)-3-基、4-氟(吡啶1-氧化物)-3-基、5-氟(吡啶1-氧化物)-3-基、6-氟(吡啶1-氧化物)-3-基、2-氟(吡啶1-氧化物)-4-基、3-氟(吡啶1-氧化物)-4-基、3-氯(吡啶1-氧化物)-2-基、3-溴(吡啶1-氧化物)-2-基、3-碘(吡啶1-氧化物)-2-基、3,5-二氟(吡啶1-氧化物)-2-基、4,5-二氟(吡啶1-氧化物)-2-基、3,5-二氯(吡啶1-氧化物)-2-基、3,5-二溴(吡啶1-氧化物)-2-基、5-溴-3-氟(吡啶1-氧化物)-2-基、3-溴-5-氯(吡啶1-氧化物)-2-基、5-氯-3-氟(吡啶1-氧化物)-2-基、3-三氟甲基(吡啶1-氧化物)-2-基、4-三氟甲基(吡啶1-氧化物)-2-基、5-三氟甲基(吡啶1-氧化物)-2-基、6-三氟甲基(吡啶1-氧化物)-2-基、2-三氟甲基(吡啶1-氧化物)-3-基、2-三氟甲基(吡啶1-氧化物)-4-基、2-三氟甲基(吡啶1-氧化物)-5-基、4-三氟甲基(吡啶1-氧化物)-3-基、5-三氟甲基(吡啶1-氧化物)-3-基、6-三氟甲基(吡啶1-氧化物)-3-基、2-三氟甲基(吡啶1-氧化物)-4-基、3-三氟甲基(吡啶1-氧化物)-4-基、6-五氟乙基(吡啶1-氧化物)-3-基、6-七氟正戊基(吡啶1-氧化物)-3-基、6-九氟正丁基(吡啶1-氧化物)-3-基、6-十一氟正戊基(吡啶1-氧化物)-3-基、6-十三氟正己基(吡啶1-氧化物)-3-基、3,5-双三氟甲基(吡啶1-氧化物)-2-基、4,5-双三氟甲基(吡啶1-氧化物)-2-基、3-氟-5-三氟甲基(吡啶1-氧化物)-2-基、3-氯-5-三氟甲基(吡啶1-氧化物)-2-基、3-溴-5-三氟甲基(吡啶1-氧化物)-2-基、3-碘-5-三氟甲基(吡啶1-氧化物)-2-基、5-氟-3-三氟甲基(吡啶1-氧化物)-2-基、5-氯-3-三氟甲基(吡啶1-氧化物)-2-基、5-溴-3-三氟甲基(吡啶1-氧化物)-2-基、5-碘-3-三氟甲基(吡啶1-氧化物)-2-基等基团。
被卤素取代的噻唑基包括例如2-氯噻唑-5-基、2-氯噻唑-4-基、2-氟噻唑-5-基、2-溴噻唑-5-基等基团。噻唑基具有1个以上、优选具有1个卤素。
被C1～C6烷基取代的异噁唑基包括例如3-甲基异噁唑-5-基、3-乙基异噁唑-5-基、3-正丙基异噁唑-5-基、3-正丁基异噁唑-5-基、3-正戊基异噁唑-5-基、3-正己基异噁唑-5-基、3-(1-甲基乙基)异噁唑-5-基等基团。异噁唑基具有1个以上、优选具有1个C1～C6烷基。
被C3～C8环烷基取代的1,2,4-噁二唑基包括例如5-环丙基-1,2,4-噁二唑-3-基、5-环丁基-1,2,4-噁二唑-3-基、5-环戊基-1,2,4-噁二唑-3-基、5-环己基-1,2,4-噁二唑-3-基、5-环庚基-1,2,4-噁二唑-3-基、5-环辛基-1,2,4-噁二唑-3-基等基团。1,2,4-噁二唑基具有1个以上、优选具有1个C3～C8环烷基。
2.通式(1)表示的苯基咪唑化合物
在一个实施方式中，通式(I)的R1优选具有1或2个选自由卤素、氰基、C1～C6烷基、C1～C6烷基磺酰基及卤代C1～C6烷基组成的组中的至少一种基团作为取代基的吡啶基。具有1或2个选自由卤素、氰基、C1～C6烷基、C1～C6烷基磺酰基及卤代C1～C6烷基组成的组中的至少一种基团作为取代基的吡啶基优选为具有1或2个卤代C1～C6烷基的吡啶基、或者具有1或2个选自由卤代C1～C6烷基及卤素组成的组中的至少一种基团的吡啶基，更优选为具有1或2个选自由卤素以及卤代C1～C6烷基组成的组中的至少一种基团的吡啶基。
在一个实施方式中，通式(I)的R2优选为氢。
在一个实施方式中，通式(I)的R3优选为氢或C1～C6烷氧基。
在一个实施方式中，通式(I)的R4优选为任选具有选自由卤素、氰基、羟基、吡咯烷基、C1～C6烷基、C1～C6烷基硫基、C1～C6烷基磺酰基、C1～C6烷氧基及卤代C1～C6烷基组成的组中的至少一种基团作为取代基的吡啶基。任选具有选自由卤素、氰基、羟基、吡咯烷基、C1～C6烷基、C1～C6烷基硫基、C1～C6烷基磺酰基、C1～C6烷氧基以及卤代C1～C6烷基组成的组中的至少一种基团作为取代基的吡啶基优选为卤代吡啶基。
在一个实施方式中，通式(I)的R5优选为氢或C1～C6烷氧基。
在一个实施方式中，通式(I)的R6优选为氢。
在一个实施方式中，通式(I)的R7优选为氢或C1～C6烷基，更优选为氢。
在一个优选的实施方式中，通式(I)的R3为氢或C1～C6烷氧基，且R5为氢或C1～C6烷氧基。
在一个优选的实施方式中，通式(I)的R2及R5各自表示氢，且R3为C1～C6烷氧基。
在一个优选的实施方式中，通式(I)的R6为氢，且R7为卤素。
在一个实施方式中，通式(1)的咪唑骨架的3位的N与2位的C之间的键为双键，2位的C与1位的N之间的键为单键。在这种情况下，如下述通式1-1所示，R6仅对1位的N进行取代。在其他实施方式中，通式(1)的咪唑骨架3位的N与2位的C之间的键为单键，2位的C与1位的N之间的键为双键。在这种情况下，如下述通式(1-2)所示，R6仅对3位的N进行取代。
Figure BDA0003071053820000151
作为通式(1)表示的苯基咪唑化合物的优选的具体例，可以举出如下所示的化合物。
·5-[[4-(5-氯-2-(6-氟吡啶-3-基)-1H-咪唑-4-基)-3-甲氧基苯氧基]甲基]-2-(三氟甲基)吡啶
·2-[[4-(5-氯-2-(6-氟吡啶-3-基)-1H-咪唑-4-基)-3-甲氧基苯氧基]甲基]-3-氟-5-(三氟甲基)吡啶
·2-[[4-(5-溴-2-(6-氟吡啶-3-基)-1H-咪唑-4-基)-3-甲氧基苯氧基]甲基]-3-氟-5-(三氟甲基)吡啶
·3-氯-2-[[4-(5-氯-2-(6-氟吡啶-3-基)-1H-咪唑-4-基)-3-甲氧基苯氧基]甲基]-5-(三氟甲基)吡啶
·2-[[4-(5-溴-2-(6-氯吡啶-3-基)-1H-咪唑-4-基)-3-甲氧基苯氧基]甲基]-5-(三氟甲基)吡啶
·5-溴-2-[[4-(4-氯-2-(6-氟吡啶-3-基)-1H-咪唑-5-基)-3-甲氧基苯氧基]甲基]-3-氟吡啶
·5-[4-氯-5-[2-甲氧基-4-((6-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲氧基)苯基]-1H-咪唑-2-基]-2-氟吡啶
3.制造方法
通式(1)表示的苯基咪唑化合物可通过多种方法制造。在一个实施方式中，通式(1)表示的苯基咪唑化合物可通过下述的反应方程式-1所示的合成路线制造。
反应方程式-1
Figure BDA0003071053820000161
[式中，A、R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7、以及虚线与前述相同。X1表示卤素。]
如上述反应方程式-1所示，可通过将化合物(2)与化合物(3)成环来制造本发明化合物(1)。
该成环反应可如下进行：在四氢呋喃(THF)、1,4-二氧杂环己烷、水或它们的混合溶剂等惰性溶剂中，在选自由碳酸氢钠、碳酸氢钾和碳酸钠等组成的组中的至少一种碱的存在下，使大致等摩尔的化合物(2)和化合物(3)于室温至100℃反应0.5～10小时。碱相对于1摩尔化合物(2)而言可使用1～5摩尔。
需要说明的是，在上述反应方程式-1中，R6为氢的化合物(1a)可如下文所示那样呈现互变异构的形态，可由其中的任一种形态来表示。
Figure BDA0003071053820000171
在反应方程式-1中，作为原料使用的化合物(2)可如下述反应方程式-2所示，通过使化合物(4)与三甲基苯基三卤化铵(5)反应而得到。该反应可如下进行：在例如选自由四氢呋喃(THF)及1,4-二氧杂环己烷等组成的组中的至少一种惰性溶剂中，于0～50℃反应5～20小时。此处，三甲基苯基三卤化铵(5)相对于1摩尔化合物(4)而言可使用1～1.3摩尔。
反应方程式-2
Figure BDA0003071053820000172
[式中，A、R1、R2、R3、R5、R7及X1与前述相同。]
在反应方程式-2中，作为起始原料使用的化合物(4)中R1不为氢的化合物(4a)可通过下述反应方程式-3所示的方法获得。
反应方程式-3
Figure BDA0003071053820000173
[式中，R1a为上述(1-2)～(1-12)中任一项的基团。A’为C1～C6亚烷基。R2、R3、R5及R7与前述相同。X2为卤素。]
通过使上述已知化合物(6)与卤化物(7)反应，可将其转化为化合物(4a)。关于反应，可在选自由N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、N,N-二甲基乙酰胺(DMA)及二甲基亚砜(DMSO)等组成的组中的至少一种惰性溶剂中，在选自由碳酸钾及碳酸钠等组成的组中的至少一种碱的存在下，于室温至溶剂沸点附近的温度进行2～30小时左右。此处，卤化物(7)相对于1摩尔化合物(6)而言可使用1～2摩尔，碱相对于1摩尔化合物(6)而言可使用1～3摩尔。
R1为氢的通式(1)所示的苯基咪唑化合物(1b)可通过如下的反应方程式-4所示的方法合成。首先，基于上述反应方程式-1的方法合成化合物(8)，然后，可通过进行催化还原得到化合物(1b)。关于该催化还原，可在氢气氛中，在选自由钯碳以及氧化铂等组成的组中的至少一种催化剂的存在下，根据需要加入乙酸等酸，在选自由甲醇、乙醇及水等组成的组中的至少一种溶剂中，于室温附近的温度进行10分钟～12小时左右。
反应方程式-4
Figure BDA0003071053820000181
[式中，R2、R3、R4、R5、R6、R7及X1与前述相同。Bn表示苄基。]
如下述反应方程式-5所示，R7为氢的通式(1)所示的苯基咪唑化合物((1c-1)以及(1c-2))可通过卤化而转化为R7为卤素的化合物(1d-1)及(1d-2)。关于该卤化反应，可在选自由N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜及四氢呋喃等组成的组中的至少一种惰性溶剂中，使用相对于苯基咪唑化合物(1c-1)或(1c-2)而言为等摩尔～1.3倍摩尔量的选自由N-溴琥珀酰亚胺、N-氯琥珀酰亚胺及N-碘琥珀酰亚胺等组成的组中的至少一种卤化剂，于0℃～70℃进行0.5～6小时。
反应方程式-5
Figure BDA0003071053820000191
[式中，A、R1、R2、R3、R4、R5及R6与前述相同。X3表示卤素。]
通过反应方程式-4得到的、R1为氢的通式(1)所示的苯基咪唑化合物(1b)可如下述反应方程式-6所示，通过与卤化物(7)反应而转化为化合物(1e)。该反应可在与上述反应方程式-3的条件相同的条件下进行。
反应方程式-6
Figure BDA0003071053820000192
[式中，A’、R1a、R2、R3、R4、R5、R6、R7及X2、以及虚线与前述相同。]
如下述反应方程式-7所示，R6为氢的通式(1)所示的苯基咪唑化合物(1f)可通过与化合物(9)反应可转化为R6为除氢以外的基团的化合物(1g)及(1h)。该反应可在选自由N,N-二甲基甲酰胺、以及二甲基亚砜等组成的组中的至少一种惰性溶剂中，在选自由无水碳酸钾及无水碳酸钠等组成的组中的至少一种碱的存在下，使用相对于苯基咪唑化合物(1f)而言为1～2倍摩尔量的化合物(9)而进行。上述碱的使用量没有特别限定，但通常相对于苯基咪唑化合物(1f)而言为1～5倍摩尔量。该反应可于0℃至室温附近的温度进行2～24小时。
反应方程式-7
Figure BDA0003071053820000201
[式中，A’、R1a、R2、R3、R4、R5及R7与前述相同。R6a表示C1～C6烷氧基C1～C6烷基或任选被C3～C10环烷基取代的C1～C6烷基，X4表示卤素。]
需要说明的是，当化合物(1f)中的R7为氢时，可能几乎无法获得化合物(1h)。另一方面，当化合物(1f)中的R7不为氢时，可能几乎无法获得化合物(1g)。
如下述反应方程式-8所示，R4a为卤代吡啶基的苯基咪唑化合物(1j-1)及(1j-2)可转化为该卤素被氰基替代而得到的化合物(1k-1)及(1k-2)。该反应可在选自由N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、N-甲基吡咯烷酮及甲苯等组成的组中的至少一种惰性溶剂中，使用1～2倍摩尔量的选自由氰化锌、氰化铜、氰化钠及硫氰酸铜等组成的组中的至少一种氰化物，适当添加选自由四(三苯基膦)钯、四(三苯基膦)铂、以及[1,2-双(二苯基膦基)乙烷]二氯化钯(II)等组成的组中的至少一种作为催化剂而进行。该反应可于50～150℃进行0.5～15小时左右。
反应方程式-8
Figure BDA0003071053820000211
[式中，A、R1、R2、R3、R5、R6及R7与前述相同。R4a表示卤代吡啶基，R4b表示氰基取代的吡啶基。]
如下述反应方程式-9所示，R7为卤素的化合物(1d-1)及(1d-2)可分别转化为该卤素被氰基替代而得到的化合物(1m-1)及(1m-2)。该反应可基于前述反应方程式-8所示的方法进行。
反应方程式-9
Figure BDA0003071053820000212
[式中，A、R1、R2、R3、R4、R5、R6及X3与前述相同。]
如下述反应方程式-10所示，R3为苄氧基的化合物(1n)可转化为R3为羟基的化合物(1P)。该反应可基于前述反应方程式-4所示的催化还原方法进行。
反应方程式-10
Figure BDA0003071053820000221
[式中，A、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7及Bn与前述相同。]
如下述反应方程式-11所示，R7为氢的化合物(1Q)可转化为R7为羟基甲基的化合物(1R)。该反应可如下实施：在选自由甲醇、乙醇、四氢呋喃、1,4-二氧杂环己烷等组成的组中的至少一种惰性溶剂中，在碱的存在下，与相对于化合物(1Q)而言为1～5倍摩尔量的甲醛反应。作为碱，可例示氢氧化钾及氢氧化钠等，通常以水溶液的形式添加。另外，甲醛也同样以水溶液的形式使用。反应可于室温至100℃进行2～15小时左右。
反应方程式-11
Figure BDA0003071053820000222
[式中，A、R1、R2、R3、R4、R5及R6与前述相同。]
如下述反应方程式-12所示，R7为氢的化合物(1Q)可转化为R7为卤代C1～C6烷基的化合物(1S)。该反应可适当地采用梅本(Umemoto)等人发现的方法[Tetrahedron Lett.,31,3579-3582(1990)]。也即，可如下进行：在N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜等惰性溶剂中，与相对于化合物(1Q)而言为1～3倍摩尔量的三氟甲基化剂(S-(三氟甲基)二苯并噻吩鎓四氟硼酸盐)等卤代C1～C6烷基化剂反应。该反应中，优选向反应体系中添加相对于化合物(1Q)而言为1～3倍摩尔量的1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷、二氮杂双环十一烯、及三乙胺、N,N-二甲基氨基吡啶等有机碱，通常于0℃～50℃的温度实施0.5～10小时左右。
反应方程式-12
Figure BDA0003071053820000231
[式中，A、R1、R2、R3、R4、R5及R6与前述相同。R7a表示卤代C1～C6烷基。]
通式(1)所示的苯基咪唑化合物可为其药学上可接受的盐。药学上可接受的盐没有特别的限制，可为例如选自由盐酸盐、硝酸盐、硫酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、碳酸盐、磺酸盐、乙酸盐、乳酸盐、及柠檬酸盐组成的组中的至少一种盐。这些酸加成盐可通过常规方法制造。
通式(1)所示的苯基咪唑化合物可包括具有碳原子作为手性中心的光学异构体。通式(1)所示的苯基咪唑化合物包括所有作为此类光学异构体的混合物的外消旋体、和各种作为各光学异构体的光学活性物质。光学异构体可使用各种已知的分离方法来分离。
上述各反应方程式所示的各步骤中的目标化合物可通过通常的分离手段容易地进行分离纯化。作为所述手段，可例示例如吸附色谱、制备型薄层色谱(preparative thin-layer chromatography)、重结晶、以及溶剂萃取等。
通式(1)所示的苯基咪唑化合物及其药学上可接受的盐具有激活脂蛋白脂肪酶(LPL)的作用，作为LPL激活剂，对于预防和治疗高脂血症、动脉硬化、肥胖等是有用的。因此，通式(1)所示的苯基咪唑化合物或其药学上可接受的盐可用作高脂血症的预防及治疗剂、抗动脉硬化剂、及/或抗肥胖剂。
提供了含有通式(1)所示的苯基咪唑化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物。所述药物组合物可为一般的药物制剂的形式。药物组合物除了通式(1)所示苯基咪唑化合物或其药学上可接受的盐之外，还可含有制剂学上可接受的任意药学上可接受的载体。作为药学上可接受的载体，可例示例如填充剂、增量剂(extender)、粘结剂、保湿剂、崩解剂、表面活性剂、润滑剂等根据制剂的使用形态而通常使用的稀释剂或赋形剂。可根据所得药物制剂的单位施予形态来适当地选择所述载体。
作为上述药物制剂的单位施予形态，可根据治疗目的从各种形式中加以选择。作为代表性的剂型，可举出片剂、丸剂、散剂、液体制剂、悬浮剂、乳剂、颗粒剂、胶囊剂、栓剂、注射剂(液体制剂、悬浮剂等)及软膏剂等。
形成片剂剂型时，作为上述制剂学上可接受的载体，可使用例如选自由以下组成的组中的至少一种：乳糖、蔗糖、氯化钠、葡萄糖、尿素、淀粉、碳酸钙、高岭土、结晶纤维素、硅酸及磷酸钾等赋形剂；水、乙醇、丙醇、单糖浆、葡萄糖溶液、淀粉溶液、明胶溶液、羧甲基纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素及聚乙烯吡咯烷酮等粘结剂；羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙、低取代羟丙基纤维素、干燥淀粉、海藻酸钠、琼脂粉末、海带多糖粉末(laminarinpowder)、碳酸氢钠及碳酸钙等崩解剂；聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯类、月桂基硫酸钠及硬脂酸单甘油酯等表面活性剂；蔗糖、硬脂精、可可脂及氢化油等崩解抑制剂；季铵碱及月桂基硫酸钠等吸收促进剂；甘油及淀粉等保湿剂；淀粉、乳糖、高岭土、膨润土及胶体状硅酸等吸附剂；纯化滑石、硬脂酸盐、硼酸粉末及聚乙二醇等润滑剂等。另外，必要时片剂可制成由通常的包衣材料进行包衣的片剂，例如糖衣片、明胶衣片、肠溶包衣片、薄膜包衣片、或者二层片剂或多层片剂。
形成丸剂剂型时，作为制剂学上可接受的载体，可使用例如选自由葡萄糖、乳糖、淀粉、可可脂、氢化植物油、高岭土及滑石等赋形剂；阿拉伯胶粉末、黄蓍胶(tragacanth)粉末、明胶及乙醇等粘合剂；海带多糖及琼脂等崩解剂等组成的组中的至少一种载体。
形成栓剂剂型时，作为制剂学上可接受的载体，可使用选自由例如聚乙二醇、可可脂、高级醇、高级醇的酯、明胶及半合成甘油酯等组成的组中的至少一种载体。
可通过常规方法将通式(1)所示的苯基咪唑化合物或其药学上可接受的盐与前文例示的各种制剂学上可接受的载体混合，填充入硬质明胶胶囊或软质明胶胶囊等中，制备胶囊剂。
在制备液体制剂、乳剂或悬浮剂等注射剂的情况下，将其灭菌、并且其与血液等渗是优选的。制备这些剂型时，作为稀释剂，可使用例如选自由水、乙醇、聚乙二醇(macrogol)、丙二醇、乙氧基化异硬脂醇、聚氧基化异硬脂醇(polyoxylated isostearylalcohol)、以及聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯等组成的组中的至少一种。在这种情况下，为制备等渗性溶液，药物制剂中可含有足量的食盐、葡萄糖或甘油。另外，也可添加常用的助溶剂、缓冲剂或镇痛剂(soothing agent)等。
在制备糊剂、霜剂或凝胶等软膏剂剂型时，作为稀释剂，可使用例如选自由白凡士林、石蜡、甘油、纤维素衍生物、聚乙二醇、硅酮及膨润土等组成的组中的至少一种。
药物组合物可根据需要而含有着色剂、防腐剂、香料、风味剂、甜味剂等，和/或含有其他药品。
药物组合物中的通式(1)所示的苯基咪唑化合物或其药学上可接受的盐的量没有特别限定，可从宽泛的范围中适当选择。通常在药物组合物中的配合比例为约0.5～90重量％、优选约1～85重量％。
药物组合物的施予方法没有特别限定，可根据各种制剂剂型、患者的年龄、性别、病情的程度、其他条件等来决定。例如片剂、丸剂、液体制剂、悬浮剂、乳剂、颗粒剂及胶囊剂可口服施予，注射剂可单独或与葡萄糖、氨基酸等常用补液混合后通过静脉内或通过肌内、皮内、皮下或腹腔内施予，栓剂可通过直肠内施予。
药物组合物的施予量可根据其用法、患者的年龄、性别、其他条件、病情的程度等进行适当选择。例如，通式(1)所示的苯基咪唑化合物或其药学上可接受的盐的量可设为每日每个成年人每千克体重为约0.5～20mg左右，优选为1～10mg左右。药物组合物可每日施予一次，或分成2～4次施予。
本发明提供激活LPL的方法，该方法包括对于需要进行LPL激活处理的患者施予有效量的通式(1)所示的苯基咪唑化合物或其药学上可接受的盐。
本发明提供预防或治疗高脂血症的方法，该方法包括对于需要预防或治疗高脂血症的患者施予有效量的通式(1)所示的苯基咪唑化合物或其药学上可接受的盐。
本发明提供预防或治疗动脉硬化的方法，该方法包括对于需要预防或治疗动脉硬化的患者施予有效量的通式(1)所示的苯基咪唑化合物或其药学上可接受的盐。
本发明提供治疗肥胖的方法，该方法包括对于需要治疗肥胖的患者施予有效量的通式(1)所示的苯基咪唑化合物或其药学上可接受的盐。
本发明提供通式(1)所示的苯基咪唑化合物或其药学上可接受的盐用于制造LPL激活组合物的用途；通式(1)所示的苯基咪唑化合物或其药学上可接受的盐用于制造高脂血症的预防或治疗用组合物的用途；及通式(1)所示的苯基咪唑化合物或其药学上可接受的盐用于制造抗肥胖组合物的用途。
实施例
以下，参考参考例以及实施例对本发明进行具体说明，但本发明不限于这些。
[参考例1]
2-溴-1-[4-(4-溴-2-氟苄氧基)-3-甲氧基苯基]乙酮的制造
以与WO2010/090200的参考例1相同的方式，得到熔点为139～141℃的2-溴-1-[4-(4-溴-2-氟苄氧基)-3-甲氧基苯基]乙酮。
[参考例2]
2-溴-1-[4-(4-溴-2-氟苄氧基)-2-甲氧基苯基]乙酮的制造
以与WO2010/090200的参考例8相同的方式，得到熔点为122～123℃的2-溴-1-[4-(4-溴-2-氟苄氧基)-2-甲氧基苯基]乙酮。
[参考例3～30]
以与参考例1或2相同的方式，合成具有下述表1所示的结构以及熔点的参考例3～30的化合物。
[表1]
Figure BDA0003071053820000271
Figure BDA0003071053820000281
Figure BDA0003071053820000291
[参考例31～37]
此外，以与参考例1或2相同的方式，合成具有下述表2所示的结构及熔点的参考例31～37的化合物。
[表2]
Figure BDA0003071053820000301
[实施例1]
2-氟-5-[5-[2-甲氧基-4-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲氧基)苯基]-1H-咪唑-2-基]吡啶的制造
将通过参考例8得到的化合物6.0g(14.8mmol)、6-氟烟酰亚胺乙酸盐(6-fluoronicotineimidamide acetic acid salt)3.0g(14.8mmol)以及碳酸氢钾5.9g(59.4mmol)加入水25mL和四氢呋喃75mL的混合溶剂中，于80℃搅拌8小时。然后，加入乙酸乙酯200mL，依次用水和饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥。减压蒸馏除去溶剂后，用甲醇洗涤得到的晶体。过滤晶体，于40℃真空干燥1小时，得到4.6g的目标化合物(收率70％)。
[实施例2～108]
以与实施例1相同的方式，制造具有下述表3所示的结构以及熔点的实施例2～108的化合物。
[实施例109]
4-[2-(6-氟吡啶-3-基)-1H-咪唑-5-基]-3-甲氧基苯酚的制造
使用2-溴-1-(4-苄氧基-3-甲氧基苯基)乙酮和6-氟吡啶-3-基脒，以与实施例1相同的方式，获得5-[(5-(4-苄氧基-2-甲氧基苯基)-1H-咪唑-2-基)]-2-氟吡啶。接下来，向所得化合物6.0g(16mmol)中加入150mL甲醇和7.5mL乙酸，向该溶液中加入600mg钯碳，替换为氢气氛，于室温搅拌6小时。滤出钯碳后，减压蒸馏除去溶剂，用冷甲醇洗涤晶体。于50℃真空干燥1小时，得到3.7g的目标化合物(收率82％)。
[实施例110]
4-[2-(6-氟吡啶-3-基)-1H-咪唑-5-基]-2-甲氧基苯酚的制造
以与实施例109相同的方式，制造具有下述表3所示的结构以及熔点的实施例110的化合物。
[实施例111]
5-溴-3-氟-2-[[4-(2-(6-氟吡啶-3-基)-1H-咪唑-5-基)-3-甲氧基苯氧基]甲基]吡啶的制造
将实施例109所得化合物2.0g(7.0mmol)与0.58g(4.2mmol)无水碳酸钾加入N,N-二甲基甲酰胺15mL中，于室温搅拌10分钟。向该混合液中加入2.6g(12mmol)的5-溴-2-(氯甲基)-3-氟吡啶，于100℃搅拌3小时。反应后，加入100mL的乙酸乙酯，依次用水和饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥。减压蒸馏除去溶剂后，残余物用硅胶色谱柱(展开溶剂：氯仿/乙酸乙酯)分离纯化，收集目标物的级分，减压蒸馏除去溶剂，用己烷洗涤得到的晶体，于50℃真空干燥1小时，得到2.1g的目标物(收率64％)。
[实施例112～149]
以与实施例111相同的方式，制造具有下述表3所示的结构以及熔点的实施例112～149的化合物。
[实施例150]
5-[5-[2-甲氧基-4-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲氧基)苯基]-1H-咪唑-2-基]-2-氰基吡啶的制造
向实施例94所得化合物450mg(0.98mmol)和氰化锌172mg(1.47mmol)中加入9mL的N,N-二甲基甲酰胺，容器内替换为氩气氛。接下来，加入339mg(0.29mmol)四(三苯基膦)钯，于80℃搅拌1.5小时。然后，加入50mL的乙酸乙酯，依次用水和饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥。减压蒸馏除去溶剂后，用庚烷洗涤残余物。在甲醇中对粗产物进行重结晶，得到264mg的目标化合物(收率60％)。
[实施例151]
2-氟-5-[4-[2-甲氧基-4-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲氧基)苯基]-1-甲基-1H-咪唑-2-基]吡啶的制造
将0.68g(5.0mmol)的无水碳酸钾和实施例124所得化合物1.0g(2.3mmol)加入10mL的N,N-二甲基甲酰胺中，于室温搅拌10分钟。向该混合液中加入0.18mL(2.9mmol)的碘甲烷，于室温搅拌一夜。向反应溶液中加入水，过滤析出的晶体，于40℃真空干燥3小时，得到0.97g的目标化合物(收率94％)。
[实施例152～153]
2-氯-5-[4-[2-甲氧基-4-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲氧基)苯基]-1,5-二甲基-1H-咪唑-2-基]吡啶(实施例152)、以及2-氯-5-[5-[2-甲氧基-4-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲氧基)苯基]-1,4-二甲基-1H-咪唑-2-基]吡啶(实施例153)的制造
使用实施例49所得化合物250mg(0.53mmol)，基于实施例151的方法进行反应。反应后，加入150mL的乙酸乙酯，依次用水和饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥。减压蒸馏除去溶剂后，残余物用硅胶色谱柱(展开溶剂：氯仿/乙酸乙酯)分离纯化，得到两个级分。对于各自的级分，减压蒸馏除去溶剂，用己烷洗涤得到的晶体，于40℃真空干燥1小时，得到实施例152的化合物90mg(收率35％)和实施例153的化合物120mg(收率47％)。
[实施例154～168]
以与实施例151～153相同的方式，制造具有下述表3所示的结构以及熔点的实施例154～168的化合物。
[实施例169]
2-[[4-(5-氯-2-(6-氟吡啶-3-基)-1-甲基-1H-咪唑-4-基)-3-甲氧基苯氧基]甲基]-5-(三氟甲基)吡啶的制造
将实施例151所得化合物0.50g(1.0mmol)和0.16g(1.2mmol)的N-氯琥珀酰亚胺加入10mL的N,N-二甲基甲酰胺中，于50℃搅拌4小时。减压蒸馏除去N,N-二甲基甲酰胺后，残余物用硅胶色谱柱分离纯化(展开溶剂：氯仿/乙酸乙酯)。收集目标级分，减压蒸馏除去溶剂，用正己烷洗涤得到的晶体，于40℃真空干燥1小时，得到0.32g的目标化合物(收率60％)。
[实施例170～291]
以与实施例169相同的方式，制造具有下述表3所示的结构以及熔点的实施例170～291的化合物。
[实施例292～312]
以与实施例151～153相同的方式，制造具有下述表3所示的结构以及熔点的实施例292～312的化合物。
[表3]
Figure BDA0003071053820000341
Figure BDA0003071053820000351
Figure BDA0003071053820000361
Figure BDA0003071053820000371
Figure BDA0003071053820000381
Figure BDA0003071053820000391
Figure BDA0003071053820000401
Figure BDA0003071053820000411
Figure BDA0003071053820000421
Figure BDA0003071053820000431
Figure BDA0003071053820000441
Figure BDA0003071053820000451
Figure BDA0003071053820000461
Figure BDA0003071053820000471
Figure BDA0003071053820000481
Figure BDA0003071053820000491
Figure BDA0003071053820000501
Figure BDA0003071053820000511
Figure BDA0003071053820000521
Figure BDA0003071053820000531
Figure BDA0003071053820000541
Figure BDA0003071053820000551
Figure BDA0003071053820000561
Figure BDA0003071053820000571
Figure BDA0003071053820000581
Figure BDA0003071053820000591
Figure BDA0003071053820000601
Figure BDA0003071053820000611
Figure BDA0003071053820000621
Figure BDA0003071053820000631
Figure BDA0003071053820000641
Figure BDA0003071053820000651
Figure BDA0003071053820000661
[实施例313～405]
以与上述实施例中任一项相同的方式，制造具有下述表4所示的结构以及熔点的实施例313～405的化合物。
[表4]
Figure BDA0003071053820000671
Figure BDA0003071053820000681
Figure BDA0003071053820000691
Figure BDA0003071053820000701
Figure BDA0003071053820000711
Figure BDA0003071053820000721
Figure BDA0003071053820000731
Figure BDA0003071053820000741
Figure BDA0003071053820000751
Figure BDA0003071053820000761
[实施例406]
5-[[3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲氧基]-2-[2-(6-氟吡啶-3-基)-1H-咪唑-5-基]苯酚的制造
将实施例398的化合物2-[(3-(苄氧基)-4-(2-(6-氟吡啶-3-基)-1H-咪唑-5-基)苯氧基)甲基]-3-氟-5-(三氟甲基)吡啶150mg(0.28mmol)溶解于5mL的乙醇中，加入15mg的10％钯碳，将气氛替换为氢气后，于室温搅拌一夜。用硅藻土过滤钯碳，减压蒸馏除去滤液。用异丙醇洗涤得到的晶体，于60℃真空干燥1小时，得到90mg的目标物(收率72％)。
[实施例407～408]
以与实施例406相同的方式，制造具有下述表5所示的结构以及熔点的实施例407～408的化合物。需要说明的是，实施例407～408的前体即苄氧基取代的化合物以与上述实施例1～405中任一项相同的方式合成。
[实施例409]
2-(6-氟吡啶-3-基)-5-[2-甲氧基-4-((6-三氟甲基)吡啶-3-基)甲氧基)苯基]-1H-咪唑-4-甲腈的制造
将实施例224的化合物即5-[(4-(4-溴-2-(6-氟吡啶-3-基)-1H-咪唑-5-基)-3-甲氧基苯氧基)甲基]-2-(三氟甲基)吡啶540mg(1.0mmol)与150mg(1.3mmol)的氰化锌加入11mL的N-甲基吡咯烷酮中，将气氛替换为氩气。向该溶液中加入180mg(0.16mmol)四(三苯基膦)钯，于130℃搅拌11小时。将反应液加入200mL的水中，过滤析出的固体后，使用硅胶色谱柱纯化(展开溶剂：氯仿/甲醇)。在甲醇中对通过收集目标物级分所得到的粗结晶进行重结晶。过滤晶体，于40℃真空干燥，得到140mg的目标物(收率30％)。
[实施例410]
以与实施例409相同的方式，制造具有下述表5所示的结构以及熔点的实施例410的化合物。
[实施例411]
3-氟-2-[4-(2-(6-氟吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-5-基)-3-甲氧基苯氧基)甲基]-5-(三氟甲基)吡啶的制造
将实施例139的化合物即3-氟-2-[[4-(2-(6-氟吡啶-3-基)-1H-咪唑-5-基)-3-甲氧基苯氧基]甲基]-5-(三氟甲基)吡啶300mg(0.65mmol)、357mg(1.1mmol)的三氟甲基化试剂S-(三氟甲基)二苯并噻吩鎓四氟硼酸盐)、及0.20ml(1.3mmol)的二氮杂双环十一烯加入5mL的DMF中，将该气氛替换为氮气后，于室温下搅拌3小时。减压蒸馏除去DMF后，使用硅胶色谱柱纯化(展开溶剂：己烷/乙酸乙酯)。收集目标物级分、减压蒸馏除去溶剂后，用己烷洗涤晶体。于65℃真空干燥1小时，得到240mg的目标物(收率70％)。
[实施例412]
以与实施例411相同的方式，制造具有下述表5所示的结构以及熔点的实施例412的化合物。
[实施例413]
[5-(4-((3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲氧基)-2-甲氧基苯基)-2-(6-(氟吡啶-3-基)-1H-咪唑-4-基]甲醇的制造
将实施例139的化合物即3-氟-2-[[4-(2-(6-氟吡啶-3-基)-1H-咪唑-5-基)-3-甲氧基苯氧基]甲基]-5-(三氟甲基)吡啶220mg(0.48mmol)溶解于2mL的THF和2mL的甲醇中。向该溶液中加入1.1ml(1.4mmol)的3.8％甲醛水溶液和0.18ml(0.71mmol)的4N氢氧化钠溶液，于65℃搅拌一夜。用70mL的乙酸乙酯/己烷(＝2/1)萃取，用水、盐水洗涤有机层后，用硫酸镁干燥。减压蒸馏除去溶剂后，残余物用硅胶色谱柱纯化(展开溶剂：己烷/乙酸乙酯)，收集目标物级分。减压蒸馏除去溶剂，得到65mg的目标物(收率27％)。
[表5]
Figure BDA0003071053820000791
[制剂例1]
片剂的制备
使用实施例227的化合物作为有效成分，按照以下配方制备了每片含有300mg所述化合物的片剂(10000片)。
Figure BDA0003071053820000792
Figure BDA0003071053820000801
按照上述配方，将实施例227的化合物、乳糖、玉米淀粉以及羧甲基纤维素钙充分混合，使用甲基纤维素水溶液将混合物颗粒化，过24目筛，将其与硬脂酸镁混合，进行压片得到目标片剂。
[制剂例2]
胶囊剂的制备
使用实施例255的化合物作为有效成分，按照以下配方制备了每粒胶囊含有200mg所述化合物的硬质明胶胶囊剂(10000粒胶囊)。
Figure BDA0003071053820000802
根据上述配方，将各成分制成细粉，混合得到均匀的混合物之后，填充入具有所期望尺寸的用于口服施予的明胶胶囊中，得到目标胶囊剂。
[试验例1]LPL mRNA上调作用
使用DMEM培养基(Gibco公司)[含有2mM L-谷氨酰胺以及10％胎牛血清]，在96孔板中接种来自小鼠横纹肌的细胞株C2C12细胞，使细胞生长后除去培养基。接下来，向相同的培养基中添加各化合物的二甲基亚砜(DMSO)溶液以使浓度为10μM，向所得培养基中加入细胞，静置24小时。除去含有化合物的培养基，用磷酸缓冲生理盐水洗涤板后，将残留的细胞溶解并供于逆转录聚合酶链式反应(RT-PCR反应)，得到cDNA。向所得的cDNA中加入脂蛋白脂肪酶(LPL)基因的特异性引物、和必需的酶等，将其置于Applied Biosystem公司制的7500Fast Real Time PCR System之中，实施PCR反应(20个循环)，测定扩增的LPL mRNA的量。被测细胞中各化合物的LPL mRNA上调作用以在仅添加有DMSO的培养基中静置后的细胞中的LPL mRNA的量作为1时的比率表示。
需要说明的是，作为比较例1，使用WO2010/090200号公报中作为实施例57而记载的化合物同样地进行试验。结果示于下述表6。
[表6]
Figure BDA0003071053820000821
[试验例2]胃液或肠液模拟液中的溶解度
通过DMSO析出法进行测定。即，向日本药典崩解试验第1液(pH1.2)或日本药典崩解试验第2液(pH6.8)中添加各化合物的二甲基亚砜(DMSO)溶液，于室温振荡搅拌24小时。接下来，过滤并除去混合液中的不溶物，然后测定滤液的紫外吸收，将所得的值与事先准备的各化合物的标准曲线进行比对，算出溶解的化合物浓度(μg/mL)。结果示于下述表7。
[表7]
Figure BDA0003071053820000841
Figure BDA0003071053820000851
Figure BDA0003071053820000861
从以上结果可知，确认到本发明化合物具有优异的LPL活性，并且在胃液或肠液模拟液中具有优异的溶解度。因此，本发明的化合物对于高脂血症、动脉硬化或肥胖的预防或治疗是有用的。

Claims (10)

1.下述通式(1)表示的苯基咪唑化合物或其药学上可接受的盐，
Figure FDA0003071053810000011
式中，
R1为
(1-1)氢、
(1-2)吡唑基、
(1-3)嘧啶基、
(1-4)具有1个或2个各自独立地选自由卤素、氰基、C1～C6烷基、C1～C6烷基磺酰基及卤代C1～C6烷基组成的组中的取代基的吡啶基、
(1-5)具有C1～C6烷基的噁唑基、
(1-6)任选被选自由卤素及C1～C6烷基组成的组中的至少一种基团取代的吡嗪基、
(1-7)具有1个或2个各自独立地选自由卤素及卤代C1～C6烷基组成的组中的取代基的苯基、
(1-8)具有1个或2个各自独立地选自由卤素及卤代C1～C6烷基组成的组中的取代基的(吡啶1-氧化物)基、
(1-9)卤代噻唑基、
(1-10)被C1～C6烷基取代的异噁唑基、
(1-11)被C3～C8环烷基取代的1,2,4-噁二唑基、或
(1-12)苯基；
R2表示氢或C1～C6烷氧基；
R3为
(3-1)氢、
(3-2)C1～C6烷氧基、
(3-3)C1～C6烷氧基C1～C6烷氧基
(3-4)C1～C6烷基、
(3-5)卤素、
(3-6)苄氧基、或
(3-7)羟基；
R4为
(4-2)任选具有1个或2个各自独立地选自由卤素及C1～C6烷基组成的组中的取代基的C3～C10环烷基、或
(4-3)低级烷基；
R5为
(5-1)氢、
(5-2)C1～C6烷基、或
(5-3)C1～C6烷氧基；
R6为
(6-1)氢、
(6-2)C1～C6烷氧基C1～C6烷基、或
(6-3)任选被C3～C10环烷基取代的C1～C6烷基；
R6仅对咪唑骨架1位的N及3位的N中的任一者进行取代，咪唑骨架3位的N与2位的C之间的键为双键的情况下，R6对1位的N进行取代，咪唑骨架3位的N与2位的C之间的键为单键的情况下，R6对3位的N进行取代；
R7为
(7-1)氢、
(7-2)卤素、
(7-3)C1～C6烷基
(7-4)羟基甲基
(7-5)卤代C1～C6烷基、或
(7-6)氰基；
R1为氢的情况下，A为单键，R1为氢以外的基团的情况下，A为C1～C6亚烷基；
咪唑骨架中，3位的N与2位的C之间的键为双键的情况下，2位的C与1位的N之间的键为单键，3位的N与2位的C之间的键为单键的情况下，2位的C与1位的N之间的键为双键；
其中，不包括R1为(1-7)或(1-12)的基团、且R4为(4-3)的基团的通式(1)表示的化合物。
2.根据权利要求1所述的苯基咪唑化合物或其药学上可接受的盐，其中，R4为(4-2)的基团。
3.根据权利要求1或2所述的苯基咪唑化合物或其药学上可接受的盐，其中，R1为(1-4)的基团。
4.根据权利要求1或2所述的苯基咪唑化合物或其药学上可接受的盐，其中，R3为氢或C1～C6烷氧基，R5为氢或C1～C6烷氧基。
5.根据权利要求1或2所述的苯基咪唑化合物或其药学上可接受的盐，其中，R1为具有1个或2个各自独立地选自由卤素及卤代C1～C6烷基组成的组中的取代基的吡啶基。
6.根据权利要求1或2所述的苯基咪唑化合物或其药学上可接受的盐，其中，R2及R5各自表示氢，R3为C1～C6烷氧基。
7.根据权利要求1或2所述的苯基咪唑化合物或其药学上可接受的盐，其中，R6为氢，R7为卤素。
8.药物组合物，其含有权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐。
9.LPL激活剂，其含有权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐。
10.根据权利要求8所述的药物组合物，其用于预防或治疗高脂血症、动脉硬化或肥胖。
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