ES2912059T3 - Inhibidor de BTK para su uso en el tratamiento del cáncer - Google Patents

Inhibidor de BTK para su uso en el tratamiento del cáncer Download PDF

Info

Publication number
ES2912059T3
ES2912059T3 ES16804956T ES16804956T ES2912059T3 ES 2912059 T3 ES2912059 T3 ES 2912059T3 ES 16804956 T ES16804956 T ES 16804956T ES 16804956 T ES16804956 T ES 16804956T ES 2912059 T3 ES2912059 T3 ES 2912059T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
compound
acid
lymphoma
cell
cancer
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES16804956T
Other languages
English (en)
Inventor
Bayard R Huck
Samantha M Goodstal
Claude Gimmi-Mckim
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Merck Patent GmbH
Original Assignee
Merck Patent GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck Patent GmbH filed Critical Merck Patent GmbH
Application granted granted Critical
Publication of ES2912059T3 publication Critical patent/ES2912059T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/69—Boron compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

1-(4-(((6-Amino-5-(4-fenoxifenil)pirimidin-4-il)amino)metil)-4-fluoropiperidin-1-il)prop-2-en-1-ona (A225), y sales farmacéuticamente utilizables, incluyendo mezclas de las mismas en todas las proporciones, para su uso en el tratamiento o la prevención de trastornos mieloproliferativos o cáncer, en donde el cáncer se selecciona de linfoma de células del manto de linfoma no Hodgkin y linfoma de células b grandes difuso de linfoma no Hodgkin, incluyendo el subtipo abc.

Description

DESCRIPCIÓN
Inhibidor de BTK para su uso en el tratamiento del cáncer
Solicitudes relacionadas
Esta solicitud reivindica el beneficio de las solicitudes provisionales estadounidenses USSN 62/250.575, presentada el 4 de noviembre de 2015, USSN 62/296.143, presentada el 17 de febrero de 2016 y USSN 62/341.189, presentada el 25 de mayo de 2016.
Campo de la invención
La invención se refiere al inhibidor de BTK 1-(4-(((6-amino-5-(4-fenoxifenil)pirimidin-4-il)amino)metil)-4-fluoropiperidin-1-il)prop-2-en-1-ona (A225, compuesto (2)), que es útil como producto terapéutico en el tratamiento del cáncer en mamíferos. Se dan a conocer además métodos para la incorporación del compuesto (2) en composiciones farmacéuticas.
Antecedentes
Las proteínas cinasas constituyen una gran familia de enzimas relacionadas estructuralmente que son responsables del control de una amplia variedad de procesos de transducción de señales dentro de la célula (Hardie, G. y Hanks, S. (1995) The Protein Kinase Facts Book. I and II, Academic Press, San Diego, CA). Las cinasas pueden clasificarse en familias por los sustratos que fosforilan (por ejemplo, proteína-tirosina, proteína-serina/treonina, lípidos, etc.). Se han identificado motivos de secuencia que corresponden generalmente a cada una de estas familias de cinasas (por ejemplo, Hanks, S.K., Hunter, T., FASEB J., 9:576-596 (1995); Knighton, et al., Science, 253:407-414 (1991); Hiles, et al., Cell, 70:419-429 (1992); Kunz, et al., Cell, 73:585-596 (1993); Garcia-Bustos, et al., EMBO J., 13:2352-2361 (1994)).
Las proteínas cinasas pueden caracterizarse por sus mecanismos de regulación. Estos mecanismos incluyen, por ejemplo, autofosforilación, transfosforilación por otras cinasas, interacciones proteína-proteína, interacciones proteínalípido e interacciones proteína-polinucleótido. Una proteína cinasa individual puede estar regulada por más de un mecanismo.
Las cinasas regulan muchos procesos celulares diferentes incluyendo, pero sin limitarse a, proliferación, diferenciación, apoptosis, motilidad, transcripción, traducción y otros procesos de señalización, añadiendo grupos fosfato a proteínas diana. Estos acontecimientos de fosforilación actúan como interruptores moleculares de encendido/apagado que pueden modular o regular la función biológica de la proteína diana. La fosforilación de proteínas diana se produce en respuesta a una variedad de señales extracelulares (hormonas, neurotransmisores, factores de crecimiento y diferenciación, etc.), acontecimientos del ciclo celular, estrés ambiental o nutricional, etc. La proteína cinasa apropiada funciona en rutas de señalización activando o inactivando (o bien directa o bien indirectamente), por ejemplo, una enzima metabólica, proteína reguladora, receptor, proteína del citoesqueleto, canal o bomba de iones, o factor de transcripción. Se ha implicado una señalización descontrolada debido al control defectuoso de la fosforilación de proteínas en varias enfermedades, incluyendo, por ejemplo, inflamación, cáncer, alergia/asma, enfermedades y afecciones del sistema inmunitario, enfermedades y afecciones del sistema nervioso central y angiogénesis.
BTK, un miembro de la familia Tec de tirosina cinasas no receptoras, es una enzima de señalización que se expresa en todos los tipos de células hematopoyéticas excepto linfocitos T y células citolíticas naturales. BTK desempeña un papel bien documentado en la ruta de señalización de células B que vincula la estimulación de receptores de células B de la superficie celular con respuestas intracelulares aguas abajo. BTK es también un regulador del desarrollo, la activación, la señalización y la supervivencia de células B (Kurosaki, Curr Op Imm, 2000, 276-281; Schaeffer y Schwartzberg, Curr Op Imm 2000, 282-288). Además, BTK ejerce un efecto fisiológico a través de otras rutas de señalización de células hematopoyéticas, por ejemplo, receptor de tipo Toll (TLR) y producción de TNF-a mediada por receptores de citocinas en macrófagos, señalización por receptor de IgE (FcepsilonRI) en mastocitos, inhibición de la señalización apoptótica de Fas/APO-1 en células linfoides del linaje B y agregación plaquetaria estimulada por colágeno. BTK tiene un bolsillo de unión a ATP con alta similitud con cinasas de la familia Src, tales como proteína tirosina cinasa específica de linfocitos (Lck) y Lyn. Al comparar BTK con otras cinasas, se encuentra un residuo de cisteína conservado, Cys-481, en 11 de 491 cinasas, específicamente miembros de las familias de cinasas Tec y EGFR (receptor de factor de crecimiento epidérmico).
BTK desempeña importantes papeles en el desarrollo, la diferenciación, la activación y la proliferación de células B, así como su generación de anticuerpos y citocinas. Además, Btk desempeña un papel central en otros procesos inmunológicos tales como producción de citocinas por neutrófilos, mastocitos y monocitos, desgranulación de neutrófilos y mastocitos así como diferenciación/activación de osteoclastos. La activación de células B, la rotura de la tolerancia y la producción de autoanticuerpos, por un lado, y el medio proinflamatorio originado a partir de la activación exacerbada de monocitos, neutrófilos y mastocitos, por otro lado, son cruciales en la etiología de enfermedades autoinmunitarias, incluyendo (pero sin limitarse a) artritis reumatoide y lupus eritematoso sistémico.
Se han desarrollado inhibidores de cinasas reversibles para dar compuestos terapéuticos. Estos inhibidores reversibles, sin embargo, tienen claras desventajas. Muchos inhibidores de cinasas reversibles interaccionan con el sitio de unión a ATP. Dada que la estructura de los sitios de unión a ADN está sumamente conservada entre las cinasas, ha resultado difícil desarrollar un inhibidor reversible que inhiba selectivamente una cinasa deseada (es decir, diana). Además, dado que muchos inhibidores de cinasas reversibles se disocian fácilmente de su(s) polipéptido(s) diana, puede resultar difícil mantener la inhibición a lo largo de periodos de tiempo prolongados. Cuando se usan inhibidores de cinasas reversibles como productos terapéuticos, por tanto, a menudo se requieren dosificaciones casi tóxicas y/o dosis frecuentes para lograr el efecto biológico previsto.
Por tanto, se necesitan inhibidores de cinasas irreversibles que se unan covalentemente a su(s) polipéptido(s) diana sin unirse (sustancialmente) a polipéptidos inespecíficos y, de ese modo, sin ejercer efectos inespecíficos no deseados.
El documento WO 2012/170976 da a conocer inhibidores de BTK, incluyendo el compuesto reivindicado en el presente documento A225, cuya fabricación se describe en las páginas 40-42 y 170.
Sumario de la invención
La presente invención se refiere a 1-(4-(((6-amino-5-(4-fenoxifenil)pirimidin-4-il)amino)metil)-4-fluoropiperidin-1-il)prop-2-en-1-ona (A225, compuesto (2)) para su uso en el tratamiento y/o la profilaxis de trastornos mieloproliferativos y cáncer, cáncer que se selecciona de linfoma de células del manto de linfoma no Hodgkin y linfoma de células B grandes difuso de linfoma no Hodgkin, incluyendo el subtipo abc.
Breve descripción de las figuras
La figura 1 muestra el porcentaje de inhibición promedio del compuesto (2) a cada nivel de dosis a través de 11 muestras de pacientes con CLL primaria.
La figura 2 muestra la inhibición del compuesto (2) en un ensayo de ABC-DLBCL, a través de 6 líneas celulares.
La figura 3 muestra la inhibición del compuesto (2) en un ensayo de MCL, a través de 6 líneas celulares.
La figura 4a muestra el estudio de eficacia in vivo en el modelo de MCL. El objetivo era determinar los efectos antitumorales y la respuesta a la dosis. Líneas celulares de MCL: Mino, modelos de xenoinjerto s.c. Variedad de ratón: ratones nu/nu. Los tratamientos comienzan a un volumen tumoral de 150-200 mm3.
Figuras 4b y 4c: Mino: Inhibidor de BTK en el modelo de MCL, volumen tumoral y peso corporal.
Figuras 4d y 4e: Mino: Inhibidor de BTK en el modelo de MCL, volumen tumoral y peso corporal.
Descripción de la invención
El inhibidor irreversible del compuesto de BTK (2) ejerce un efecto fisiológico formando un enlace covalente con Cys 481 en BTK. Significativamente, esta Cys 481 en bTk encuentra homólogos en otras cinasas. Se describen además formulaciones farmacéuticas que incluyen el compuesto (2), incluyendo sales farmacéuticamente aceptables del mismo, que son útiles en el tratamiento de las enfermedades mencionadas anteriormente.
Todas las sales farmacéuticamente utilizables del compuesto (2), incluyendo mezclas de las mismas en todas las proporciones, son también según la invención.
El compuesto (2) puede estar en forma de una sal farmacéuticamente aceptable.
El término “sales farmacéuticamente aceptables” se refiere a sales preparadas a partir de bases o ácidos no tóxicos farmacéuticamente aceptables, incluyendo bases o ácidos inorgánicos y bases o ácidos orgánicos. Los compuestos que contienen grupos ácidos pueden estar presentes en forma de sal, y pueden usarse, por ejemplo, como sales de metales alcalinos, sales de metales alcalinotérreos o como sales de amonio. Ejemplos más precisos de tales sales incluyen sales de sodio, sales de potasio, sales de calcio, sales de magnesio o sales con amoniaco o aminas orgánicas tales como, por ejemplo, etilamina, etanolamina, trietanolamina o aminoácidos. Los compuestos que contienen uno más grupos básicos, es decir, grupos que pueden protonarse, pueden estar presentes en forma de sal, y pueden usarse en forma de sus sales de adición con ácidos orgánicos o inorgánicos. Los ejemplos de ácidos adecuados incluyen cloruro de hidrógeno, bromuro de hidrógeno, ácido fosfórico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido metanosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácidos naftalenodisulfónicos, ácido oxálico, ácido acético, ácido tartárico, ácido láctico, ácido salicílico, ácido benzoico, ácido fórmico, ácido propiónico, ácido piválico, ácido dietilacético, ácido malónico, ácido succínico, ácido pimélico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido málico, ácido sulfamínico, ácido fenilpropiónico, ácido glucónico, ácido ascórbico, ácido isonicotínico, ácido cítrico, ácido adípico, y otros ácidos conocidos por el experto en la técnica. Las respectivas sales pueden obtenerse mediante métodos habituales que conoce un experto en la técnica, por ejemplo poniendo en contacto los compuestos con un ácido o base orgánico o inorgánico en un disolvente o dispersante, o mediante intercambio aniónico o intercambio catiónico con otras sales.
Además, la presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas para su uso que comprenden
compuesto (2), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como principio activo junto con un portador farmacéuticamente aceptable.
“Composición farmacéutica” significa uno o más principios activos, y uno o más componentes inertes que constituyen el portador, así como cualquier producto que resulte, directa o indirectamente, de la combinación, complejación o agregación de dos cualesquiera o más de los componentes, o de la disociación de uno o más de los componentes, o de otros tipos de reacciones o interacciones de uno o más de los componentes. Por consiguiente, las composiciones farmacéuticas para su uso de la presente invención abarcan cualquier composición preparada mezclando el compuesto (2) y un portador farmacéuticamente aceptable.
Las composiciones farmacéuticas incluyen composiciones adecuadas para administración oral, rectal, tópica, parenteral (incluyendo subcutánea, intramuscular e intravenosa), ocular (oftálmica), pulmonar (inhalación nasal o bucal) o nasal, aunque la vía más adecuada en cualquier caso dado dependerá de la naturaleza y gravedad de las afecciones que están tratándose y de la naturaleza del principio activo. Pueden presentarse convenientemente en formas de dosificación unitaria y prepararse mediante cualquiera de los métodos bien conocidos en la técnica de la farmacia.
En uso práctico, el compuesto (2) puede combinarse como principio activo en mezcla íntima con un portador farmacéutico según técnicas de composición farmacéutica convencionales. El portador puede adoptar una amplia variedad de formas dependiendo de la forma de preparación deseada para la administración, por ejemplo, oral o parenteral (incluyendo intravenosa). En la preparación de las composiciones para la forma de dosificación oral, puede emplearse cualquier de los medios farmacéuticos habituales, tal como, por ejemplo, agua, glicoles, aceites, alcoholes, agentes aromatizantes, conservantes, agentes colorantes y similares. En el caso de preparaciones líquidas orales, puede emplearse cualquiera de los medios farmacéuticos habituales, tal como, por ejemplo, suspensiones, elixires y disoluciones; o portadores tales como almidones, azúcares, celulosa microcristalina, diluyentes, agentes de granulación, lubricantes, aglutinantes, agentes disgregantes y similares. En el caso de preparaciones sólidas orales, la composición puede adoptar formas tales como, por ejemplo, polvos, comprimidos y cápsulas duras y blandas, prefiriéndose las preparaciones orales sólidas con respecto a las preparaciones líquidas.
Debido a su facilidad de administración, los comprimidos y las cápsulas representan la forma unitaria de dosificación oral más ventajosa en cuyo caso se emplean, obviamente, portadores farmacéuticos sólidos. Si se desea, los comprimidos pueden recubrirse mediante técnicas acuosas o no acuosas convencionales. Tales composiciones y preparaciones deben contener al menos el 0,1 por ciento de compuesto activo. El porcentaje de compuesto activo en estas composiciones puede variarse, por supuesto, y puede estar convenientemente entre aproximadamente el 2 por ciento y aproximadamente el 60 por ciento del peso de la unidad. La cantidad de compuesto activo en tales composiciones terapéuticamente útiles es tal que se obtendrá una dosificación eficaz. Los compuestos activos pueden administrarse también por vía intranasal como, por ejemplo, gotas líquidas o pulverización.
Los comprimidos, las píldoras, las cápsulas, y similares pueden contener también un aglutinante tal como goma tragacanto, goma arábiga, almidón de maíz o gelatina; excipientes tales como fosfato de dicalcio; un agente disgregante tal como almidón de maíz, almidón de patata, ácido algínico; un lubricante tal como estearato de magnesio; y un agente edulcorante tal como sacarosa, lactosa o sacarina. Cuando una forma unitaria de dosificación es una cápsula, puede contener, además de materiales del tipo anterior, un portador líquido tal como un aceite graso.
Pueden estar presentes otros diversos materiales como recubrimientos o para modificar la forma física de la unidad de dosificación. Por ejemplo, los comprimidos pueden recubrirse con goma laca, azúcar o ambos. Un jarabe o elixir puede contener, además del principio activo, sacarosa como agente edulcorante, metil y propilparabenos como conservantes, un tinte y un aromatizante tal como aroma de cereza o naranja.
El compuesto (2) puede administrarse también por vía parenteral. Pueden prepararse disoluciones o suspensiones de estos compuestos activos en agua mezclada adecuadamente con un tensioactivo tal como hidroxipropilcelulosa. También pueden prepararse dispersiones en glicerol, polietilenglicoles líquidos y mezclas de los mismos en aceites. En condiciones habituales de almacenamiento y uso, estas preparaciones contienen un conservante para impedir el crecimiento de microorganismos.
Las formas farmacéuticas adecuadas para uso inyectable incluyen disoluciones o dispersiones acuosas estériles y polvos estériles para la preparación extemporánea de disoluciones o dispersiones inyectables estériles. En todos los casos, la forma debe ser estéril y debe ser fluida en la medida en que exista una fácil jeringabilidad. Debe ser estable en las condiciones de fabricación y almacenamiento y debe conservarse frente a la acción contaminante de microorganismos tales como bacterias y hongos. El portador puede ser un disolvente o medio de dispersión que contiene, por ejemplo, agua, etanol, poliol (por ejemplo, glicerol, propilenglicol y polietilenglicol líquido), mezclas adecuadas de los mismos y aceites vegetales.
Puede emplearse cualquier vía de administración para proporcionar a un mamífero, especialmente un ser humano, una dosis eficaz del compuesto (2). Por ejemplo, puede emplearse la oral, rectal, tópica, parentera, ocular, pulmonar, nasal, y similares. Las formas de dosificación incluyen comprimidos, trociscos, dispersiones, suspensiones, disoluciones, cápsulas, cremas, pomadas, aerosoles, y similares. Preferiblemente, el compuesto (2) se administra por vía oral.
La dosificación eficaz del principio activo empleado puede variar dependiendo del compuesto particular empleado, el modo de administración, la afección que está tratándose y la gravedad de la afección que está tratándose. Tal dosificación puede determinarla fácilmente un experto en la técnica.
Se menciona una cápsula que comprende el compuesto (2) tal como se describió anteriormente. En determinadas realizaciones, la cápsula comprende de aproximadamente 20 mg a aproximadamente 100 mg de compuesto (2). En determinadas realizaciones, la cápsula comprende aproximadamente 80 mg de compuesto (2). En determinadas realizaciones, la cápsula comprende aproximadamente 160 mg de compuesto (2). En determinadas realizaciones, la cápsula comprende aproximadamente 600 mg de compuesto (2). En determinadas realizaciones, la cápsula comprende aproximadamente 900 mg de compuesto (2).
EJEMPLIFICACIÓN
Ejemplo 1
Ensayo Mosaic Spot (muestras de pacientes con CLL)
Se realizó el ensayo Mosaic Spot según los SOP de Mosaic Laboratories. Se evaluó la viabilidad y el recuento celular de células monucleares de médula ósea y sangre de CLL antes de la siembra en placa en medios de Mosaic Spot (medio X-Vivo 10 [Lonza, Fisher Scientific, Carlsbad, CA] el 10% de FBS [Life Technologies, Carlsbad, CA]) en una placa citofóbica de 96 pocillos en presencia de compuestos y dos controles: 1) una dosis citotóxica de cisplatino que sirve como control positivo; y 2) ningún tratamiento farmacológico que sirve como referencia y control negativo. Se colocaron las células tumorales en una estufa de incubación humidificada a 37°C con el 5% de CO2 durante 4 días. Al final de la incubación, se retiraron las células y se sometieron a citocentrifugación sobre portaobjetos de vidrio con carga positiva (Superfrost+, VWR, Radnor, PA). Se tiñeron los portaobjetos con Wright Giemsa según los SOP de Mosaic Laboratories. Un hematopatólogo midió el crecimiento celular. Los resultados se proporcionan en la figura 1.
Ejemplo 2
Líneas celulares de MCL/ABC-DLBCL
Se descongelaron líneas celulares conservadas en nitrógeno líquido y se expandieron en medios de crecimiento que contenían suero completo. Una vez que las células alcanzaron los tiempos de duplicación esperados, comenzó el cribado. Se sembraron las células en medios de crecimiento en placas de cultivo tisular tratadas de 384 pocillos negras. Se equilibraron las células en las placas de ensayo por medio de centrifugación y se colocaron en estufas de incubación (conectadas a los módulos de dosificación) a 37°C durante veinticuatro horas antes del tratamiento. En el momento del tratamiento, se recogieron un conjunto de placas de ensayo (que no reciben tratamiento) y se midieron los niveles de ATP añadiendo ATPLite (Perkin Elmer). Estas placas Tcero (T0) se leyeron usando luminiscencia ultrasensible en lectores de placas Envision. Se incubaron las placas de ensayo con compuesto durante setenta y dos horas y se analizaron usando ATPLite. Se recogieron todos los puntos de datos por medio de procesos automatizados y se sometieron a control de calidad y se analizaron usando software patentado de Horizon. Se aceptaron las placas de ensayo si pasaban los siguientes estándares de control de calidad: los valores sin procesar relativos eran constantes a lo largo de todo el experimento, las puntuaciones de factor Z eran mayores de 0,6 y los controles de vehículo/sin tratar se comportaban de manera constante en la placa.
Horizon utilizó la inhibición del crecimiento (GI) como medida del crecimiento celular. Los porcentajes de GI se calcularon aplicando la siguiente prueba y ecuación:
T < V0 : 100
Figure imgf000005_0001
Si
T > V0 : 100
Si U
Figure imgf000005_0002
donde T es la medida de la señal para un artículo de prueba a las setenta y dos horas, V es la medida del control de vehículo/sin tratar y Vo es la medida del control de vehículo/sin tratar a tiempo cero (también denominadas coloquialmente placas T0). Esta fórmula se derivó del cálculo de la inhibición del crecimiento usado en el examen de alto rendimiento NCI-60 del National Cancer Institute.
Una lectura de GI del 0% representa ausencia de inhibición del crecimiento y se produjo en casos en los que la lectura de T a las setenta y dos horas era comparable a la lectura de V en el respectivo periodo de tiempo. Una GI del 100% representa una inhibición del crecimiento completa (citostasis) y, en este caso, las células tratadas con compuesto durante setenta y dos horas tenían la misma lectura de punto final que las células de control T0. Una GI del 200% representa la muerte completa (citotoxicidad) de todas las células en el pocillo de cultivo y, en este caso, la lectura de T a las setenta y dos horas fue menor que el control T0 (valores cercanos a o en cero). Se usaron estos cálculos de GI en todos los análisis de datos de combinación y agente individual, y los resultados se encuentran en las figuras 2 y 3.

Claims (2)

REIVINDICACIONES
1. 1-(4-(((6-Amino-5-(4-fenoxifenil)pirimidin-4-il)amino)metil)-4-fluoropiperidin-1-il)prop-2-en-1-ona (A225), y sales farmacéuticamente utilizables, incluyendo mezclas de las mismas en todas las proporciones, para su uso en el tratamiento o la prevención de trastornos mieloproliferativos o cáncer, en donde el cáncer se selecciona de linfoma de células del manto de linfoma no Hodgkin y linfoma de células b grandes difuso de linfoma no Hodgkin, incluyendo el subtipo abc.
2. Compuesto para su uso según la reivindicación 1, y sales farmacéuticamente utilizables del mismo, incluyendo mezclas de las mismas en todas las proporciones, en donde el compuesto se usa en una composición farmacéutica junto con un portador farmacéuticamente aceptable.
ES16804956T 2015-11-04 2016-11-04 Inhibidor de BTK para su uso en el tratamiento del cáncer Active ES2912059T3 (es)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201562250575P 2015-11-04 2015-11-04
US201662296143P 2016-02-17 2016-02-17
US201662341189P 2016-05-25 2016-05-25
PCT/US2016/060508 WO2017079542A1 (en) 2015-11-04 2016-11-04 Methods for treating cancer using pyrimidine and pyridine compounds with btk inhibitory activity

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2912059T3 true ES2912059T3 (es) 2022-05-24

Family

ID=57442803

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES16804956T Active ES2912059T3 (es) 2015-11-04 2016-11-04 Inhibidor de BTK para su uso en el tratamiento del cáncer

Country Status (22)

Country Link
US (3) US20170119766A1 (es)
EP (2) EP4014977A1 (es)
JP (3) JP6913100B2 (es)
KR (1) KR20180073599A (es)
CN (1) CN108779095A (es)
AU (3) AU2016349584B9 (es)
BR (1) BR112018007604B1 (es)
CA (1) CA3001735A1 (es)
DK (1) DK3371165T3 (es)
ES (1) ES2912059T3 (es)
HU (1) HUE058323T2 (es)
IL (2) IL293093B2 (es)
LT (1) LT3371165T (es)
MX (2) MX2018005461A (es)
NZ (1) NZ741293A (es)
PL (1) PL3371165T3 (es)
RS (1) RS63146B1 (es)
RU (2) RU2022100782A (es)
SG (2) SG11201802927VA (es)
SI (1) SI3371165T1 (es)
TW (1) TWI783915B (es)
WO (1) WO2017079542A1 (es)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PL3371165T3 (pl) * 2015-11-04 2022-05-02 Merck Patent Gmbh Inhibitor btk do zastosowania w terapii rakowej
JP6891173B2 (ja) * 2015-11-17 2021-06-18 メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツングＭｅｒｃｋ Ｐａｔｅｎｔ Ｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ ｍｉｔ ｂｅｓｃｈｒａｅｎｋｔｅｒ Ｈａｆｔｕｎｇ Ｂｔｋ阻害活性を有するピリミジン及びピリジン化合物を用いたｍｓの治療方法
CA3062294A1 (en) * 2017-05-03 2018-11-08 Vivace Therapeutics, Inc. Non-fused tricyclic compounds
CA3104191A1 (en) * 2018-06-19 2019-12-26 Merck Patent Gmbh Novel crystalline forms of 1-(4-{[6-amino-5-(4-phenoxy-phenyl)-pyrimidin-4-ylamino]-methyl}-4-fluoro-piperidin-1-yl)-propenone, salt forms thereof, and processes to obtain
AU2019309727B2 (en) 2018-07-25 2021-12-23 Novartis Ag NLRP3 inflammasome inhibitors
AR119731A1 (es) 2019-05-17 2022-01-05 Novartis Ag Inhibidores del inflamasoma nlrp3
PE20230855A1 (es) 2020-08-14 2023-05-29 Novartis Ag Derivados de espiropiperidinilo sustituidos con heteroarilo y usos farmaceuticos de los mismos
CN112250666B (zh) * 2020-10-09 2022-01-14 广东东阳光药业有限公司 取代的嘧啶类化合物及其用途
TW202304889A (zh) * 2021-04-03 2023-02-01 大陸商海南耀臻生物醫藥科技有限公司 作為fgfr抑制劑的雜環化合物及其應用
US11866421B2 (en) 2021-05-31 2024-01-09 Epigen Biosciences, Inc. Pyrimidine and pyridine amine compounds and usage thereof in disease treatment
WO2023247774A1 (en) 2022-06-24 2023-12-28 Merck Patent Gmbh Treatment regimen for autoimmune diseases and inflammatory diseases
US20240067627A1 (en) 2022-08-03 2024-02-29 Novartis Ag Nlrp3 inflammasome inhibitors

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19649896A1 (de) * 1996-12-02 1998-06-04 Henkel Kgaa Geformte Seifenprodukte
AR038955A1 (es) * 1996-12-05 2005-02-02 Amgen Inc Compuestos de pirimidinona y piridona sustituidos y metodos para su uso
PT1730146E (pt) * 2004-03-30 2011-07-11 Vertex Pharma Azaindoles úteis como inibidores de jak e outras proteínas quinases
WO2009055418A1 (en) * 2007-10-22 2009-04-30 Smithkline Beecham Corporation Pyridosulfonamide derivatives as pi3 kinase inhibitors
CL2009001152A1 (es) 2008-05-13 2009-10-16 Array Biopharma Inc Compuestos derivados de n-(4-(cicloalquilo nitrogenado-1-il)-1h-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)amida, inhibidores de cinasa; proceso de preparacion; composicion farmaceutica; y su uso para el tratamiento de una enfermedad proliferativa.
BR112013030442B1 (pt) * 2011-06-10 2021-11-09 Merck Patent Gmbh Compostos de pirimidina e piridina com atividade inibidora de btk, seus usos, composição, e kit
UY34893A (es) * 2012-07-10 2014-02-28 Takeda Pharmaceutical Derivados de azaindol
WO2014093230A2 (en) * 2012-12-10 2014-06-19 Merck Patent Gmbh Compositions and methods for the production of pyrimidine and pyridine compounds with btk inhibitory activity
US8895750B2 (en) * 2013-03-14 2014-11-25 Boehringer Ingelheim International Gmbh Heteroaromatic compounds as BTK inhibitors
SG11201600707QA (en) * 2013-09-22 2016-02-26 Calitor Sciences Llc Substituted aminopyrimidine compounds and methods of use
GB201404987D0 (en) * 2014-03-20 2014-05-07 Redx Pharma Ltd Compounds
PL3371165T3 (pl) * 2015-11-04 2022-05-02 Merck Patent Gmbh Inhibitor btk do zastosowania w terapii rakowej
JP6891173B2 (ja) * 2015-11-17 2021-06-18 メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツングＭｅｒｃｋ Ｐａｔｅｎｔ Ｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ ｍｉｔ ｂｅｓｃｈｒａｅｎｋｔｅｒ Ｈａｆｔｕｎｇ Ｂｔｋ阻害活性を有するピリミジン及びピリジン化合物を用いたｍｓの治療方法

Also Published As

Publication number Publication date
AU2023203377A1 (en) 2023-06-29
TW202320784A (zh) 2023-06-01
WO2017079542A1 (en) 2017-05-11
IL258979B (en) 2022-06-01
AU2021211982A1 (en) 2021-08-26
MX2021015826A (es) 2022-02-03
RU2022100782A (ru) 2022-02-03
AU2016349584B9 (en) 2021-06-03
TWI783915B (zh) 2022-11-21
IL293093B2 (en) 2024-07-01
IL293093B1 (en) 2024-03-01
RU2018120153A (ru) 2019-12-05
EP4014977A1 (en) 2022-06-22
DK3371165T3 (da) 2022-05-02
AU2021211982B2 (en) 2023-03-02
RU2018120153A3 (es) 2020-03-05
HUE058323T2 (hu) 2022-07-28
US20210244736A1 (en) 2021-08-12
AU2016349584B2 (en) 2021-05-13
JP2021165308A (ja) 2021-10-14
SG11201802927VA (en) 2018-05-30
AU2016349584A1 (en) 2018-04-26
PL3371165T3 (pl) 2022-05-02
US11491153B2 (en) 2022-11-08
JP6913100B2 (ja) 2021-08-04
IL258979A (en) 2018-06-28
SI3371165T1 (sl) 2022-05-31
EP3371165A1 (en) 2018-09-12
RS63146B1 (sr) 2022-05-31
EP3371165B1 (en) 2022-01-26
LT3371165T (lt) 2022-05-10
BR112018007604A2 (pt) 2018-10-23
CA3001735A1 (en) 2017-05-11
MX2018005461A (es) 2018-08-01
TW201722430A (zh) 2017-07-01
JP2023105214A (ja) 2023-07-28
SG10202005292UA (en) 2020-07-29
JP2018532805A (ja) 2018-11-08
US20200206224A1 (en) 2020-07-02
RU2765154C2 (ru) 2022-01-26
CN108779095A (zh) 2018-11-09
US20170119766A1 (en) 2017-05-04
BR112018007604B1 (pt) 2022-08-16
KR20180073599A (ko) 2018-07-02
NZ741293A (en) 2023-06-30
JP7295169B2 (ja) 2023-06-20
IL293093A (en) 2022-07-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2912059T3 (es) Inhibidor de BTK para su uso en el tratamiento del cáncer
US10787436B2 (en) Inhibitors of cyclin-dependent kinase 7 (CDK7)
JP6681919B2 (ja) がんおよび感染症を処置する際に使用するための免疫チェックポイントモジュレーターの阻害剤
RU2735522C2 (ru) Пиразолпиримидиновое производное и его применение
ES2964946T3 (es) Métodos para tratar esclerosis múltiple usando compuestos de pirimidina con actividad inhibidora de tirosina cinasa de bruton
TWI657085B (zh) 雜環化合物及其用途
Zhu et al. Dipyrimidine amines: a novel class of chemokine receptor type 4 antagonists with high specificity
US9695175B2 (en) Highly selective c-Met inhibitors as anticancer agents
EA201790228A1 (ru) Композиции и способы получения пиримидиновых и пиридиновых соединений с btk ингибирующей активностью
JP6569908B2 (ja) 抗がん剤組成物
JP2013536208A (ja) フロピリジン誘導体
CN103442705A (zh) 用于治疗癌症和免疫抑制的昔洛舍平与线粒体抑制剂的组合
Glushkova et al. Inhibitors of TLR-4, NF-κ B, and SAPK/JNK signaling reduce the toxic effect of lipopolysaccharide on RAW 264.7 cells
EA201490662A1 (ru) N-[4-(1h-пиразоло[3,4-b]пиразин-6-ил)фенил]сульфонамиды и их применение в качестве лекарственных средств
Beesu et al. Human toll-like receptor (TLR) 8-specific agonistic activity in substituted pyrimidine-2, 4-diamines
WO2021222147A1 (en) Heterocyclic gcn2 modulators
Shukla et al. Discovery of a Potent and Selective PI3Kδ Inhibitor (S)-2, 4-Diamino-6-((1-(7-fluoro-1-(4-fluorophenyl)-4-oxo-3-phenyl-4 H-quinolizin-2-yl) ethyl) amino) pyrimidine-5-carbonitrile with Improved Pharmacokinetic Profile and Superior Efficacy in Hematological Cancer Models
Tang et al. A virtual screen identified C96 as a novel inhibitor of phosphatidylinositol 3-kinase that displays potent preclinical activity against multiple myeloma in vitro and in vivo
Zhang et al. Advances in CD73 inhibitors for immunotherapy: antibodies, synthetic small molecule compounds, and natural compounds
US10213436B2 (en) Methods of treating cancer using aurora kinase inhibitors
US20230285556A1 (en) Methods and compositions for treating cancer
US20050171182A1 (en) Methods and compositions for use in the treatment of mutant receptor tyrosine kinase driven cellular proliferative diseases
US20230100235A1 (en) Anticancer agent composition
Kaiser et al. Acute myeloid leukemia cells are targeted by the naturally occurring CXCR4 antagonist EPI-X4
taffoni et al. DNA-PK controls cyclic dinucleotide-associated type I Interferon responses