BR112018007604B1

BR112018007604B1 - Uso de compostos de pirimidina e piridina, e medicamentos

Info

Publication number: BR112018007604B1
Application number: BR112018007604-0A
Authority: BR
Inventors: Bayard R. Huck; Samantha M. Goodstal; Claude GIMMI-MCKIM
Original assignee: Merck Patent Gmbh
Priority date: 2015-11-04
Filing date: 2016-11-04
Publication date: 2022-08-16
Also published as: EP3371165B1; AU2021211982A1; TW202320784A; IL293093A; RU2765154C2; HUE058323T2; US20210244736A1; MX2018005461A; RS63146B1; JP2023105214A; DK3371165T3; CA3001735A1; US11491153B2; RU2022100782A; RU2018120153A3; AU2016349584A1; IL258979A; IL293093B1; AU2016349584B2; TWI783915B

Abstract

USO DE COMPOSTOS DE PIRIMIDINA E PIRIDINA, MEDICAMENTOS, E KIT. A presente invenção se refere ao uso de compostos de pirimidina e piridina, que são inibidores da tirosina quinase de Bruton (BTK), na preparação de medicamentos para tratamento de câncer.

Description

Pedidos Relacionados

[001] Este pedido reivindica o benefício dos pedidos Provisórios N° se Série US 62/250,575, depositado em 4 de novembro de 2015, US 62/296,143, depositado em 17 de fevereiro de 2016, e US 62/341,189, depositado em 25 de maio de 2016, cujos conteúdos estão aqui incorporados por referência, na sua totalidade.

Campo da Invenção

[002] A invenção se refere a uma série de compostos de pirimidina e piridina que são úteis como agentes terapêuticos no tratamento de câncer em mamíferos. Mais particularmente, as modalidades da presente invenção descrevem inibidores irreversíveis de quinase incluindo, mas não limitados aos inibidores da tirosina quinase de Bruton (daqui em diante designada como: "BTK"). Métodos para a preparação dos compostos acima mencionados estão descritos em adição à incorporação destes compostos em composições farmacêuticas que incluem os mesmos.

Antecedentes

[003] As proteínas quinases constituem uma grande família de enzimas estruturalmente relacionadas que são responsáveis pelo controle de uma grande variedade de processos de transdução de sinal dentro da célula (Hardie, G. e Hanks, S. (1995) The Protein Kinase Facts Book. I e II, Academic Press, San Diego, CA). As quinases podem ser classificadas em famílias pelos substratos que elas fosforilam (por exemplo, proteína- tirosina, proteína-serina / treonina, lipídeos, etc.). Têm sido identificados motivos de sequência que geralmente correspondem a cada uma destas famílias de quinase (por exemplo, Hanks, SK, Hunter, T., FASEB J., 9: 576-596 (1995); Knighton, et al., Science, 253: 407 -414 (1991), Hiles, et ai., Cell, 70: 419-429 (1992), Kunz, et ai., Cell, 73: 585-596 (1993), Garcia- Bustos, et ai., EMBO J. 13: 2352-2361 (1994)). As proteínas quinases podem ser caracterizadas pelos seus mecanismos de regulação. Estes mecanismos incluem, por exemplo, autofosforilação, transfosforilação por outras quinases, interações de proteína-proteína, interações de proteína- lipídeo e interações de proteína-polinucleotídeo. Uma proteína quinase individual pode ser regulada por mais do que um mecanismo.

[004] As quinases regulam muitos processos celulares diferentes incluindo, mas não limitados à proliferação, diferenciação, apoptose, motilidade, transcrição, tradução e outros processos de sinalização, pela adição de grupos fosfato às proteínas alvo. Esses eventos de fosforilação atuam como interruptores on/off moleculares que podem modular ou regular a função biológica da proteína alvo. A fosforilação de proteínas alvo ocorre em resposta a uma variedade de sinais extracelulares (hormônios, neurotransmissores, fatores de crescimento e diferenciação, etc.), eventos do ciclo celular, estresse ambiental ou nutricional, etc. A proteína quinase apropriada funciona nas vias de sinalização para ativar ou inativar (direta ou indiretamente), por exemplo, uma enzima metabólica, proteína reguladora, receptor, proteína citoesquelética, canal ou bomba de íon ou fator de transcrição. A sinalização descontrolada devido ao controle defeituoso da fosforilação da proteína tem sido implicada em várias doenças, incluindo, por exemplo, inflamação, câncer, alergia/asma, doenças e condições do sistema imunológico, doenças e condições do sistema nervoso central e angiogênese.

[005] BTK, um membro da família Tec de tirosina quinases não receptoras, é uma enzima sinalizadora expressa em todos os tipos de células hematopoiéticas, exceto linfócitos T e células natural killer. BTK desempenha um papel bem documentado na via de sinalização da célula B ligando a estimulação do receptor da célula B da superfície celular às respostas intracelulares a jusante. BTK é também um regulador do desenvolvimento, ativação, sinalização e sobrevivência das células B (Kurosaki, Curr Op Imm, 2000, 276-281; Schaeffer e Schwartzberg, Curr Op Imm 2000, 282-288). Além disso, BTK exerce um efeito fisiológico através de outras vias de sinalização de células hematopoéticas, por exemplo, o receptor semelhante a Toll (TLR) e a produção de TNF-a mediada por receptor de citocina em macrófagos, sinalização do receptor IgE (FcepsilonRI) em mastócitos, inibição da sinalização apoptótica de Fas / APO-1 em células linfóides da linhagem B e agregação plaquetária estimulada por colágeno. BTK possui um bolso de ligação de ATP com alta similaridade às quinases da família Src, tais como a proteína tirosina quinase específica de linfócitos (Lck) e Lyn. Comparando BTK com outras quinases, é encontrado um resíduo de cisteína conservado, Cys-481, em 1 1 de 491 quinases, especificamente em membros das famílias de quinase Tec e EGFR (receptor do fator de crescimento epidérmico).

[006] BTK desempenha importantes papéis no desenvolvimento, diferenciação, ativação e proliferação de células B, assim como na geração de anticorpos e citocinas. Além disso, Btk desempenha um papel central em outros processos imunológicos, tais como a produção de citocinas por neutrófilos, mastócitos e monócitos, degranulação de neutrófilos e mastócitos, assim como a diferenciação/ativação de osteoclastos. A ativação de células B, quebra de tolerância e a produção de auto-anticorpos, por um lado, e o ambiente pró-inflamatório originado da ativação exacerbada de monócitos, neutrófilos e mastócitos, por outro lado, são cruciais na etiologia das doenças autoimunes, incluindo (mas não se limitando a) artrite reumatóide e lúpus eritematoso sistêmico.

[007] Inibidores de quinase reversíveis foram desenvolvidos em compostos terapêuticos. Esses inibidores reversíveis, no entanto, possuem desvantagens inegáveis. Muitos inibidores reversíveis de quinases interagem com o sítio de ligação do ATP. Como a estrutura dos sítios de ligação ao ATP são altamente conservados entre quinases, tem sido difícil desenvolver um inibidor reversível que iniba seletivamente uma quinase desejada (isto é, alvo). Além disso, dado que muitos inibidores da quinase reversíveis se dissociam facilmente do seu polipeptídeos alvo, a manutenção da inibição durante períodos de tempo prolongados pode ser difícil. Quando são utilizados inibidores de quinase reversíveis como agentes terapêuticos, portanto, são necessárias dosagens muito perto da toxicidade e/ou dosagem frequente para alcançar o efeito biológico pretendido.

[008] O que é necessário, portanto, são inibidores irreversíveis da quinase que se liguem covalentemente aos seus polipeptídeos alvos sem ligação (substancialmente) a polipeptídeos não alvo e, desse modo, exercendo efeitos indesejáveis fora do alvo.

Sumário da Invenção

[009] A presente invenção é dirigida a compostos das Fórmulas aqui apresentadas para o tratamento e/ou profilaxia de câncer, incluindo linfoma Non-Hodgkin linfoma de células do manto e linfoma de célula B grande difuso do Linfoma não Hodgkin, incluindo o subtipo abc.

Descrição resumida das figuras

[0010] A Figura 1 mostra o percentual médio de inibição do composto (2) em cada nível de dose através de 11 amostras de pacientes com LLC primária.

[0011] A Figura 2 mostra a inibição do composto (2) em um ensaio ABC-DLBCL, através de 6 linhagens celulares.

[0012] A Figura 3 mostra a inibição do composto (2) em um ensaio de MCL, através de 6 linhagens celulares.

[0013] A Figura 4a mostra o estudo de eficácia in vivo no modelo MCL. O objetivo foi determinar os efeitos antitumorais e dose-resposta. Linhagens celulares de MCL: Mino, modelos de xenoenxerto s.c. Cepa de camundongo: camundongos nu/nu. Os tratamentos começam com um volume de tumor de 150-200 mm3.

[0014] Figura 4b e 4c: Mino: inibidor de BTK no modelo MCL, volume do tumor e peso corporal.

[0015] Figura 4d e 4e: Mino: inibidor de BTK no modelo MCL, volume tumoral e peso corporal.

Descrição da Invenção

[0016] A presente invenção fornece uma série de novos inibidores de pirimidina e piridina quinase. Em algumas modalidades, os referidos inibidores de quinase são inibidores irreversíveis das tirosina quinases. Em modalidades preferidas, os referidos inibidores irreversíveis de quinase inibem BTK. Embora não se pretenda que os compostos descritos pela presente invenção estejam limitados a qualquer mecanismo de ação específico, em algumas modalidades os ditos inibidores irreversíveis de quinase exercem um efeito fisiológico através da formação de uma ligação covalente com Cys 481 em BTK. Significativamente, essa Cys 481 em BTK encontra homólogos em outras quinases. As modalidades da presente invenção também descreveram métodos para sintetizar os ditos inibidores irreversíveis, métodos para utilizar os ditos inibidores irreversíveis no tratamento de doenças (incluindo doenças hiperproliferativas). São ainda descritas formulações farmacêuticas que incluem um inibidor irreversível de quinase incluindo sais, solvatos ou pró- fármacos farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, que são inibidores de quinase e úteis no tratamento das doenças acima mencionadas.

[0017] Em um aspecto, a invenção fornece um método para o tratamento e/ou profilaxia do câncer, compreendendo administrar a um indivíduo um composto de Fórmula (I):

[0018] em que:

[0019] X significa CH ou N,

[0020] R1 significa NH2, CONH2 ou H,

[0021] R2 significa Hal, Ar1 ou Het1,

[0022] R3 significa NR5[C(R5)2]nHet2, NR5[C(R5)2]nCyc, Het2, O[C(R5)2]nAr2, NR5[C(R5)2]nAr2, O[C(R5)2]nHet2, NR5(CH2)pNR5R6, O(CH2)pNR5R6ou NR5(CH2)pCR7R8NR5R6,

[0023] R4 significa H, CH3ou NH2

[0024] R5 significa H ou alquila que possui 1, 2, 3 ou 4 átomos de C,

[0025] R6 N(R5)2CH2CH=CHCONH, Het3CH2CH=CHCONH, CH2=CHCONH(CH2)n, Het4(CH2)nCOHet3-diil-CH2CH=CHCONH, HCHCCO, CH3CHCCO, CH2=CH-CO, CH2=C(CH3)CONH, CH3CH=CHCONH(CH2)n, NπCCR7R8CONH(CH2)n, Het4NH(CH2)pCOHet3-diil-CH2CH=CHCONH, Het4(CH2)pCONH(CH2CH2O)p(CH2)pCOHet3-diil-CH2CH=CHCONH, CH2=CHSO2, ACH=CHCO, CH3CH=CHCO, Het4(CH2)pCONH(CH2)pHet3- diil-CH2CH=CHCONH, Ar3CH=CHSO2, CH2=CHSO2NH ou N(R5)CH2CH=CHCO,

[0026] R7, R8 significam juntos alquileno que possui 2, 3, 4, ou 5 átomos de C,

[0027] Ar1 significa fenila ou naftila, cada uma dos quais é não substituída ou mono-, di- ou tri-substituída por R6, Hal, (CH2)nNH2, CONHAr3, (CH2)nNHCOA, O(CH2)nAr3, OCyc, A, COHet3, OA e/ou OHet3 (CH2),

[0028] Ar2 significa fenila, naftila ou piridila cada uma dos quais é não substituída ou mono-, di- ou tri-substituída por R6, Hal, OAr3, (CH2)nNH2, (CH2)nNHCOA e/ou Het3,

[0029] Ar3 significa fenila, que é não substituída ou mono-, di- ou tri-substituído por OH, OA, Hal, CN e/ou A,

[0030] Het1 significa um heterociclo mono- ou bicíclico saturado, insaturado ou aromático que possui 1 a 4 átomos de N, O e/ou S, que podem ser não substituídos ou mono-, di- ou tri-substituídos por R6, O(CH2)nAr3 e/ou (CH2)nAr3,

[0031] Het2 significa um heterociclo mono- ou bicíclico saturado que possui 1 a 4 átomos de N, O e/ou S, que podem ser não substituídos ou mono-, di- ou tri-substituídos por R6, Het3, CycSO2, OH, Hal, COOH, OA, COA, COHet3, CycCO, SO2 e/ou =O,

[0032] Het3 significa um heterociclo monocíclico saturado, insaturado ou aromático que possui 1 a 4 átomos de N, O e/ou S, que podem ser não substituídos ou mono-, di- ou tri-substituídos por Hal, A e/ou =O,

[0033] Het4 significa um heterociclo bi- ou tricíclico insaturado, saturado ou aromático que possui 1 a 4 átomos de N, O e/ou S, que podem ser não substituídos ou mono-, di-, tri- ou tetra-substituídos por A, NO2, Hal e/ou =O,

[0034] Cyc significa alquila cíclica que possui 3, 4, 5 ou 6 átomos de C, que é não substituída, mono-substituída ou di-substituída por R6e/ou OH e que pode compreender uma dupla ligação,

[0035] A significa alquila não ramificada ou ramificada que possui 1 a 10 átomos de C, em que 1 a 7 átomos de H podem ser substituídos por F e/ou Cl e/ou em que um ou dois grupos CH2 e/ou CH não adjacentes podem ser substituídos por O, NH e/ou por N,

[0036] Hal significa F, Cl, Br ou I,

[0037] n significa 0, 1, 2, 3 ou 4,

[0038] p significa 1, 2, 3, 4, 5 ou 6,

[0039] e seus sais, tautômeros e estereoisômeros farmaceuticamente usáveis, incluindo suas misturas em todas as proporções.

[0040] Em geral, todos os resíduos que ocorrem mais do que uma vez podem ser idênticos ou diferentes, isto é, são independentes uns dos outros. Em outras modalidades, os resíduos e parâmetros têm os significados indicados para a Fórmula (I), a menos que expressamente indicado em contrário.

[0041] Em certas modalidades, Het1 significa piperidinila, piperazinila, pirrolidinila, morfolinila, furila, tienila, pirrolila, imidazolila, pirazolila, oxazolila, isoxazolila, tiazolila, isotiazolila, piridila, pirimidinila, triazolila, tetrazolila, oxadiazolila, tiadiazolila, piridazinila, pirazinila. benzimidazolila, benzotriazolila, indolila, benzo-1,3-dioxolila, indazolila ,azabiciclo [3.2.1] octila, azabiciclo [2.2.2] octila, imidazolidinila, azetidinila, azepanila, benzo [2,1], 3-tiadiazolila, tetraidrofurila, dioxolanila, tetra-hidrotienila, di- hidropirrolila, tetra-hidroimidazolila, di-hidropirazolila, tetra-hidropirazolila, tetra-hidropiridila, di-hidropiridila ou di-hidrobenzodioxinila, cada uma dos quais é não substituída ou mono-, di- ou tri-substituída por R6, O(CH2)nAr3 e/ou (CH2)nAr3.

[0042] Em certas modalidades, Het1 significa pirazolila, piridila, pirimidinila, di-hidropiridila ou di-hidrobenzodioxinila, cada uma dos quais é não substituída ou mono-, di- ou tri-substituída por R6, O(CH2)nAr3 e/ou (CH2)nAr3.

[0043] Em certas modalidades, Het2 significa piperidinila, piperazinila, pirrolidinila, morfolinila, azabiciclo[3.2.1]octila, azabiciclo[2.2.2]octila, 2,7- diazaspiro[3.5]nonila, 2,8- diazaspiro[4,5 ]decila, 2,7-diazaspiro[4.4]nonila, 3-azabicila[3.1.0]hexila, 2- azaspiro[3.3]heptila, 6-azaspiro[3.4]octila, 7- azaspiro[3.5]nonila, 5-azaspiro[3.5]nonila, imidazolidinila, azetidinila, azepanila, tetraidrofurila, dioxolanila, tetra-hidrotienila, tetra- hidroimidazolila, tetra-hidropirazolila, tetra-hidropiridila, cada uma dos quais é não substituída ou mono-, di- ou tri-substituída por R6, Het3, CycSO2, OH, OA, COA, COHet3, CycCO, SO2 e/ou =O.

[0044] Em certas modalidades, Het3 significa piperidinila, piperazinila, pirrolidinila, morfolinila, furila, tienila, pirrolila, imidazolila, pirazolila, oxazolila, isoxazolila, tiazolila, isotiazolila, piridila, pirimidinila, triazolila, tetrazolila, oxadiazolila, tiadiazolila, piridazinila, pirazinila. , imidazolidinila, azetidinila, azepanila, tetra-hidrofurila, dioxolanila, tetra-hidrotienila, di- hidro-pirrolila, tetra-hidroimidazolila, di-hidropirazolila, tetra-hidropirazolila, tetra-hidropiridila ou di-hidropiridila, cada uma das quais pode ser não substituída ou mono-, di- ou tri-substituída por Hal, A e/ou =O .

[0045] Em certas modalidades, Het3 significa piperidinila, pirrolidinila, morfolinila, furila, tienila, pirrolila, imidazolila, pirazolila, piridila, pirimidinila, di-hidropirrolila, di-hidropirazolila ou di-hidropiridila, cada uma dos quais pode ser não substituída ou mono-, di- ou tri-substituída por Hal, A e/ou =O.

[0046] Em certas modalidades, Het4 significa hexa-hidrotieno [3,4- d]imidazolil, benzo[c][1,2,5]oxadiazolil ou 5H-dipirrolo[1,2-c:2',1'-f][1, 3,2]diazaborinin-4-ium-uidil, cada um dos quais pode ser não substituído ou mono-, di-, tri- ou tetrassubstituído por A, NO2, Hal e/ou =O.

[0047] Em certas modalidades,

[0048] X significa CH ou N,

[0049] R1 significa NH2, CONH2 ou H,

[0050] R2 significa Hal, Ar1 ou Het1,

[0051] R3 significa NR5[C(R5)2]nHet2, NR5[C(R5)2]nCyc, Het2, O[C(R5)2]nAr2, NR5[C(R5)2]nAr2, O[C(R5)2]nHet2, NR5(CH2)pNR5R6, O(CH2)pNR5R6ou NR5(CH2)pCR7R8NR5R6,

[0052] R4 significa H,

[0053] R5 significa H ou alquila que possui 1, 2, 3 ou 4 átomos de C,

[0054] R6 N(R5)2CH2CH=CHCONH, Het3CH2CH=CHCONH, CH2=CHCONH(CH2)n, Het4(CH2)nCOHet3-diil-CH2CH=CHCONH, HCHCCO, CH3CHCCO, CH2=CH-CO, CH2=C(CH3)CONH, CH3CH=CHCONH(CH2)n, NπCCR7R8CONH(CH2)n, Het4NH(CH2)pCOHet3-diil-CH2CH=CHCONH, Het4(CH2)pCONH(CH2CH2O)p(CH2)pCOHet3-diil-CH2CH=CHCONH, CH2=CHSO2, ACH=CHCO, CH3CH=CHCO, Het4(CH2)pCONH(CH2)pHet3- diyl-CH2CH=CHCONH, Ar3CH=CHSO2, CH2=CHSO2NH ou N(R5)CH2CH=CHCO,

[0055] R7, R8 significam juntos alquileno que possui 2, 3, 4, ou 5 átomos de C,

[0056] Ar1 significa fenila ou naftila, cada uma dos quais é não substituída ou mono-, di- ou tri-substituída por R6, Hal, (CH2)nNH2, CONHAr3, (CH2)nNHCOA, O(CH2)nAr3, OCyc, A, COHet3, OA e/ou OHet3 (CH2),

[0057] Ar2 significa fenila ou naftila cada uma das quais é não substituída ou mono-, di- ou tri-substituída por R6, Hal, OAr3, (CH2)nNH2, (CH2)nNHCOA e/ou Het3,

[0058] Ar3 significa fenila, que é não substituída ou mono-, di- ou tri-substituída por OH, OA, Hal, CN e/ou A,

[0059] Het1 significa piperidinila, piperazinila, pirrolidinila, morfolinila, furila, tienila, pirrolila, imidazolila, pirazolila, oxazolila, isoxazolila, tiazolila, isotiazolila, piridila, pirimidinila, triazolila, tetrazolila, oxadiazolila, tiadiazolila, piridazinila, pirazinila, benzimidazolila, benzotriazolila, indolila, benzo-1,3-dioxolila, indazolila, azabiciclo[3.2.1]octila, azabiciclo[2.2.2]octila, imidazolidinila, azetidinila, azepanila, benzo-2,1,3-tiadiazolila, tetraidrofurila, dioxolanila, tetraidrotienila, di-hidropirrolila, tetraidroimidazolila, di-hidropirazolila, tetra- hidropirazolila, tetra-hidropiridila, di-hidropiridila ou di-hidrobenzodioxinila, cada uma das quais ser não substituída ou mono-, di- ou tri-substituída por R6, O(CH2)nAr3 e/ou (CH2)nAr3,

[0060] Het2 piperidinila, piperazinila, pirrolidinila, morfolinila, azabiciclo[3.2.1]octila, azabiciclo[2.2.2]octila, 2,7-diazaspiro[3.5]nonila, 2,8-diazaspiro[4.5]decila, 2,7-diazaspiro[4.4]nonila, 3- azabicilao[3.1.0]hexila, 2-azaspiro[3.3]heptila, 6-azaspiro[3.4]octila, 7- azaspiro[3.5]nonila, 5-azaspiro[3.5]nonila, imidazolidinila, azetidinila, azepanila, tetra-hidrofurila, dioxolanila, tetra-hidrotienila, tetra- hidroimidazolila, tetra-hidropirazolila, tetra-hidropiridila, cada uma das quais ser não substituída ou mono-, di- ou tri-substituída por R6, Het3, CycSO2, OH, Hal, COOH, OA, COA, COHet3, CycCO, SO2 e/ou =O,

[0061] Het3 significa piperidinila, piperazinila, pirrolidinila, morfolinila, furila, tienila, pirrolila, imidazolila, pirazolila, oxazolila, isoxazolila, tiazolila, isotiazolila, piridila, pirimidinila, triazolila, tetrazolila, oxadiazolila, tiadiazolila, piridazinila, pirazinila, imidazolidinila, azetidinila, azepanila, tetra-hidrofurila, dioxolanila, tetra-hidrotienila, di-hidropirrolila, tetra-hidroimidazolila, di-hidropirazolila, tetra-hidropirazolila, tetra- hidropiridila ou di-hidropiridila, cada uma das quais ser não substituída ou mono-, di- ou tri-substituída por Hal, A e/ou =O,

[0062] Het4 significa hexahidrotieno[3,4-d]imidazolila, benzo[c][1,2,5]oxadiazolila ou 5H-dipirrolo[1,2-c:2',1'-f][1,3,2]diazaborinin- 4-ium-uidila, cada uma das quais ser não substituída ou mono-, di-, tri- ou tetra-substituída por A, NO2, Hal e/ou =O,

[0063] Cyc significa alquila cíclica que possui 3, 4, 5 ou 6 átomos de C, que é não substituída ou é mono-substituída por R6 e que pode compreender uma dupla ligação,

[0064] A significa alquila não ramificada ou ramificada que possui 1 a 10 átomos de C, em que 1 a 7 átomos de H podem ser substituídos por F e/ou Cl e/ou em que um ou dois grupos CH2 e/ou CH não adjacentes podem ser substituídos por O, NH e/ou por N,

[0065] Hal significa F, Cl, Br ou I,

[0066] n significa 0, 1, 2, 3 ou 4,

[0067] p significa 1, 2, 3, 4, 5 ou 6.

[0068] Em certas modalidades, a invenção fornece um método para o tratamento e / ou profilaxia de câncer, compreendendo administrar a um indivíduo um composto de Fórmula (II):

[0069] e seus sais, solvatos, solvatos de sais ou pró-fármacos , em que:

[0070] X é H ou CH3 ou NH2,

[0071] Y é H, Hal ou está ausente,

[0072] B é N ou CH,

[0073] E é NH2 ou H,

[0074] W é NR, O ou uma amina cíclica,

[0075] Z é, independentemente, CH2, CH3, CH2-CH2, CH-CH2, H, NH ou está ausente,

[0076] “ligante” é (CH2)n, em que: n é 1, 2 ou 3 ou um grupo opcinalmente substituído selecionado entre um anel de fenila, um anel de arila, anel de heteroarila, grupo alquila ramificado ou não ramificado, um anel de heteroarila monocíclico com 5 a 6 membros que possui 1 a 4 heteroátomos independentemente selecionados entre nitrogênio ou oxigênio, um heterociclo com 4 a 7 membros saturado ou parcialmente insaturado que possui 1 a 3 heteroátomos independentemente selecionados entre nitrogênio ou oxigênio, ou um anel heterocíclico com 7 a 10 membros bicíclico saturado ou parcialmente insaturado que possui 1 a 5 heteroátomos acoplados a um anel hetero. Ligantes também podem ser cicloalcanos opcionalmente substituídos por heteroátomos (independentemente selecionados entre nitrogênio ou oxigênio), cicloalcanos opcionalmente substituídos com -NH ou OH, anéis fundidos ou ligados por ponte ou anéis espirocíclicos opcionalmente substituídos que contêm, opcionalmente, heteroátomos,

[0077] A é um homo ou heterociclo mono- ou bicíclico aromático que possui 0, 1, 2, 3 ou 4 átomos de N, e/ou O e 5, 6, 7, 8, 9, ou 10 átomos de C no esqueleto, que podem ser não substituídos ou, independentemente um do outro, mono-, di- ou tri-substituídos por Hal, OH ou OR,

[0078] Hal é F, Cl, Br ou I,

[0079] R é independentemente hidrogênio, oxigênio ou um grupo opcinalmente substutído selecionado entre um grupo C1-6 linear ou alifático ciclico, benzila, fenila ou um grupo fenila opcionalmente substituído com 1, 2 ou 3 átomos de O, um anel hetrocíclico com 4 a 7 membros que possui 1 a 2 heteroátomos independentemente selecionados entre nitrogênio ou oxigênio ou um anel de heteroarila monocíclico com 5 a 6 membros que possui 1 a 4 heteroátomos independentemente selecionados entre nitrogênio ou oxigênio ou um homo ou heterociclo mono- ou bicíclico aromático que possui 0, 1, 2, 3 ou 4 átomos de N, O e 5, 6, 7, ou 8 átomos de C no esqueleto, que podem ser não substituídos ou, independentemente um do outro, mono-, di- ou tri- substituídos por Hal, A, OH, NH2, nitrila, e/ou CH(Hal)3 ou é uma alquila linear não ramificada ou ramificada que possui 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ou 8 átomos de C em que um ou dois grupos CH2 podem ser substituídos por um átomo de O e/ou por um grupo -NH-, -CO-, -NHCOO-, -NHCONH-, - CONH-, -NHCO- ou -CH=CH- e em que 1 a 3 átomos de H podem ser substituídos por Hal,

[0080] Rq é selecionado entre --R, --A, halogênio, --OR, -- O(CH2)rOR, --R(NH), --NO2, --C(O)R, --CO2R, --C(O)N(R)2, --NRC(O)R, -- NRC(O)NR2, --NRSO2R, ou --N(R)2,

[0081] r é 1-4,

[0082] n é 0-4, e

[0083] Q é um grupo eletrofílico tal como aqueles listados na Tabela 1 em que os ditos grupos eletrofílico podem compreender ainda uma ogiva.

[0084] Como usada aqui, a expressão “ogiva” se refere a uma parte, grupo funcional ou substituinte dos compostos como reivindicados na presente invenção, em que a referida parte, grupo funcional ou substituinte se liga covalentemente a um aminoácido (tal como cisteína, lisina ou qualquer outro aminoácido, nativo ou modificado, que possa formar a dita ligação covalente) que está presente, por exemplo, na região de ligação dentro de um dado ligante, em que a dita ogiva se liga ao dito ligante, em que a ligação covalente entre a dita ogiva e a região de ligação da dita proteína alvo ocorre sob condições em que uma função fisiológica da dita proteína é irreversivelmente inibida.

[0085] Embora não se pretenda que a presente invenção seja limitada a um grupo específico para o substituinte Q, tal como estabelecido na Fórmula (II) acima, em certas modalidades o substituinte Q é selecionado dos grupos apresentados na Tabela 1. Todos os compostos, na Tabela 1, que aparecem dentro de uma caixa não são "ogivas" como definidas acima. Tabela 1

[0086] em que,

significa o ponto de ligação de Q a Z na Fórmula (II).

[0087] Em certas modalidades, a invenção fornece um método para o tratamento e ou profilaxia de câncer, compreendendo administrar a um indivíduo um composto de Fórmula (III):

[0088] e seus sais, solvatos, solvatos de sais ou pro-fármacos farmaceuticamente aceitáveis,

[0089] em que:

[0090] X é O ou NH,

[0091] Y é N ou CH,

[0092] W é H, NH2 ou CONH2,

[0093] Q é H ou NH2,

[0094] R1 é L1–R4–L2–R5,

[0095] R2 é M1-S4-M2-S5

[0096] L1 é uma ligação simples, metileno ou A cíclico que pode ser mono- ou di-substituído com N ou NH2,

[0097] R4 é Ar, A ou A cíclico que pode ser mono- ou di- substituído com N, -O- ou Hal,

[0098] R5 é Ar, A ou A cíclico que pode ser mono- ou di- substituído com N, -O- ou Hal ou está ausente. Em modalidades preferidas, R5 é selecionado do grupo que consiste em 2-fluorpiridina, 1- metilpiridin-2(1H)-ona e 2-cloropiridina,

[0099] L2 é H, -O-,C1-C4alquila substituída ou não substituída, C1-C4 heteroalquila substituída ou não substituída, C1-C6alcoxialquila, C1- C8alquilaminoalquila, arila substituída ou não substituída, heteroarila substituída ou não substituída, C1-C4alquil(aril), C1-C4alquil(heteroaril), C1- C4alky(C3-C8cycloalquil), ou C1-C4alquil(C2-C8heterocicloalquil). Em algumas modalidades, L2é --CH2--O--(C1-C3alquil), --CH2--N(C1-C3alquil)2, C1-C4alquil(fenil), ou C1-C4alquil (heteroarila com 5 a 6 membros). Em algumas modalidades L2 é -A-. Em algumas modalidades L2está ausente. Em modalidades preferidas da presente invenção L2 é selecionado do grupo que consiste em but-3-en-2-ona, propan-2-ona, (E)-5- (dimetilamino)pent-3-en-2-ona, (E)-pent-3-en-2-ona, pent-3-in-2-ona, 1- cloropropan-2-ona, (metilsulfonil)etano, (E)-5-((2- metoxietil)(metil)amino)pent-3-en-2-ona ou (Z)-pent-3-en-2-ona,

[00100] M1 é uma ligação simples,

[00101] S4 é Ar, A cíclico que podem ser mono- ou di-substituído

[00102] com N, -O- ou Hal. Em modalidades preferidas da presentinvenção S4 é um anel heteroaromático com 5 a 6 membros,

[00103] M2 O, NH, CH2ou está ausente,

[00104] S5 é H, Ar, A ou A cíclico que podem ser mono- ou di- substituído com N, -O-, Hal. Em certas modalidades da presente invenção S5 é selecionado do grupo que consiste em but-3-en-2-ona, benzeno, (E)- 5-(dimetilamino)pent-3-en-2-ona, etilbenzeno, 1-etil-2-metoxibenzeno, anilina and (E)-5-morfolinopent-3-en-2-ona. Em algumas modalidades da presente invenção, S5 está ausente,

[00105] Ar é um homo ou heterociclo mono- ou bicíclico aromático que possui 0, 1, 2, 3 ou 4 N e/ou átomos de O e 5, 6, 7, 8, 9, ou 10 átomos no esqueleto, que podem ser não substituídos ou, independentemente um do outro, mono-, di- ou tri-substituídos por Hal, A, OH, OA, NH2, NHA, NA2, NO2, CN, OCN, COOH, COOA, CONH2, CONHA, CONA2, NHCOA, NHCONHA, NHCONH, CHO e/ou COA, e em que um átomo de N do anel pode ser substituído por um átomo de O para formar um grupo N-óxido e em que, no caso de um ciclo aromático bicíclico sobre um dos dois anéis, pode ser parcialmente saturado,

[00106] A é uma alquila linear não ramificada ou ramificada ou cíclica que possui 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ou 8 átomos de C, em que um ou dois grupos CH2 podem ser substituídos por um átomo de O e/ou por um grupo -NH-, -CO-, -NHCOO-, -NHCONH-. -N(LA)-, -CONH-, -NHCO- ou - CH=CH-,

[00107] LA é uma alquila linear não ramificada ou ramificada que possui 1, 2, 3 ou 4 átomos de C, em que 1, 2 ou 3 átomos de H podem ser substituídos por Hal,

[00108] Hal é F, Cl, Br ou I

[00109] Em certas modalidades, a invenção founece um método para o tratamento e ou profilaxia de câncer, compreendendo administrar a um indivíduo um composto de Fórmula (IV):

[00110] e seus sais, solvatos, solvatos de sais ou pro-fármacos farmaceuticamente aceitáveis,

[00111] em que:

[00112] Z é N ou CH,

[00113] X é O ou NH, e

[00114] R3 é selecionado do grupo que consiste nas seguintes estruturas:

[00115] em que, “R” significa o ponto de ligação a Z na Fórmula IV.

[00116] Em certas modalidades, a invenção founece um método para o tratamento e ou profilaxia de câncer, compreendendo administrar a um indivíduo um composto de Fórmula (V):

[001] e seus sais, solvatos, solvatos de sais ou pro-fármacos farmaceuticamente aceitáveis,

[002] em que:

[003] X significa CH ou N,

[004] R1 significa NR5[C(R5)2]nHet2,

[005] R2 significa Hal, Ar1 ou Het1,

[006] R3 significa NH2,

[007] R4 significa H, CH3 ou NH2,

[008] R5 significa H ou alquila que possui 1, 2, 3 ou 4 átomos de C,

[009] R6 N(R5)2CH2CH=CHCONH, Het3CH2CH=CHCONH, CH2=CHCONH(CH2)n, Het4(CH2)nCOHet3-diyl-CH2CH=CHCONH, HCHCCO, CH3CHCCO, CH2=CH-CO, CH2=C(CH3)CONH, CH3CH=CHCONH(CH2)n, NπCCR7R8CONH(CH2)n, Het4NH(CH2)pCOHet3-diyl-CH2CH=CHCONH, Het4(CH2)pCONH(CH2CH2O)p(CH2)pCOHet3-diyl- CH2CH=CHCONH, CH2=CHSO2, ACH=CHCO, CH3CH=CHCO, Het4(CH2)pCONH(CH2)pHet3-diyl-CH2CH=CHCONH, Ar3CH=CHSO2, CH2=CHSO2NH ou N(R5)CH2CH=CHCO,

[0010] R7, R8 significam juntos um alquileno que possui 2, 3, 4, ou 5 átomos de C,

[0011] Ar1 significa fenila ou naftila, cada um dos quais sendo não substituído ou mono-, di- ou tri-substituídos por R6, Hal, (CH2)nNH2, CONHAr3, (CH2)nNHCOA, O(CH2)nAr3, OCyc, A, COHet3, OA e/ou OHet3 (CH2),

[0012] Ar2 significa fenila, naftila ou piridila cada uma das quais é não substituída ou mono-, di- ou tri-substituída por R6, Hal, OAr3, (CH2)nNH2, (CH2)nNHCOA e/ou Het3,

[0013] Ar3 significa fenila, que é não substituída ou mono-, di- ou tri- substituída por OH, OA, Hal, CN e/ou A,

[0014] Het1 significa um heterociclo mono ou bicíclico saturado, insaturado ou aromático que possui 1 a 4 átomos de N, O e/ou S, que podem ser não substituídos ou mono-, di- ou tri-substituídos por R6, O(CH2)nAr3 e/ou(CH2)nAr3,

[0015] Het2 significa um heterociclo mono- ou bicíclico saturado que possui 1 a 4 átomos de N, O e/ou S, que podem ser não substituídos ou mono-, di- ou tri-substituídos por R6, Het3, CycSO2, OH, Hal, COOH, OA, COA, COHet3, CycCO, SO2 e/ou=O,

[0016] Het3 significa heterociclo monocíclico insaturado, saturado ou aromático que possui 1 a 4 átomos de N, O e/ou S, que podem ser não substituídos ou mono-, di- ou tri-substituídos por Hal, A e/ou=O,

[0017] Het4 significa heterociclo bi- ou tricíclico, saturado ou aromático que possui 1 a 4 átomos de N, O e/ou S, que podem ser não substituídos ou mono-, di-, tri- ou tetra-substituídos por A, NO2, Hal e/ou =O,

[0018] Cyc significa alquila cíclica que possui 3, 4, 5 ou 6 átomos de C, que é não substituída, mono-substituída ou di-substituída por R6 e/ou OH e que pode compreender uma dupla ligação,

[0019] A significa alquila não ramificada ou ramificada que possui 1-10 átomos de C, em que 1-7 átomos de H podem ser substituídos por F e/ou Cl e/ou em que um ou dois grupos CH2 e/ou CH não adjacentes pode ser substituído por O, NH e/ou por N,

[0020] Hal significa F, Cl, Br ou I,

[0021] n significa 0, 1, 2, 3 ou 4,

[0022] p significa 1, 2, 3, 4, 5 ou 6,

[0023] e seus sais, tautômeros e estereoisômeros farmaceuticamente aceitáveis, incluindo suas misturas em todas as proporções.

[0024] Em certas modalidades, a invenção fornece um método para o tratamento e/ou profilaxia do câncer, que compreende administrar a um indivíduo um composto selecionado da Tabela 2:

[0025] Em certas modalidades, a invenção fornece um método para o tratamento e/ou profilaxia de câncer, que compreende administrar a um indivíduo um composto selecionado entre N - [(1-acriloilpiperidina-4-il) metil]-5-(4-fenoxifenil) pirimidin-4,6-diamina (A250); e 1-(4-((6-amino-5-(4- fenoxifenil)-pirimidin-4-il)amino)metil)-4-fluorpiperidina-1-il) prop-2-en-1- ona (A225).

[0026] Em certas modalidades, a invenção fornece um método como descrito acima, em que o composto é N - [(1-acriloilpiperidina-4-il) metil]-5- (4-fenoxifenil) pirimidin-4,6-diamina (A250).

[0027] Em certas modalidades, a invenção fornece um método como descrito acima, em que o composto é 1-(4-((6-amino-5-(4-fenoxifenil)- pirimidin-4-il)amino)metil)-4-fluorpiperidina-1-il)prop-2-en-1-ona (A225).

[0028] Em certas modalidades, o método da invenção é utilizado para tratar ou prevenir uma condição selecionada entre uma doença proliferativa ou hiperproliferativa, por exemplo, câncer.

[0029] Em certas modalidades, a invenção fornece um método para tratar, prevenir ou diminuir a gravidade do câncer de um paciente, pela administração de um composto ou composição da presente invenção.

[0030] Em certas modalidades, a invenção fornece o tratamento de doenças, distúrbios e condições caracterizadas pela proliferação celular excessiva ou anormal. Tais doenças incluem uma doença proliferativa ou hiperproliferativa. Exemplos de doenças proliferativas e hiperproliferativas incluem câncer e distúrbios mieloproliferativos.

[0031] Em certas modalidades, o termo "câncer" inclui, mas não está limitado aos seguintes cânceres. Oral: cabeça e pescoço, incluindo a cavidade bucal, lábio, língua, boca, faringe; Cardíaco: sarcoma (angiossarcoma, fibrossarcoma, rabdomiossarcoma, lipossarcoma), mixoma, rabdomioma, fibroma, lipoma e teratoma; Pulmão: Carcinoma pulmonar de células não pequenas incluindo adenocarcinoma (adenocarcionoma papilar, bronquíolo-alveolar [não mucinoso, mucinoso, misto], adenocarcionoma papilar, sólido, células claras, adenocarcinoma mucóide [colóide], cistadenocarcinoma mucinoso, anel de sinete, bem diferenciado fetal), broncoalveolar , carcinoma de células escamosas (basalióide, células claras, papilares, pequenas células), carcinoma de células grandes (indiferenciadas) (célula gigante, basalióide, célula clara, célula grande [com fenótipo rabdoide], carcinoma neuroendócrino de células grandes [LCNEC], LCNEC combinado) ; câncer de pulmão de células pequenas incluindo carcinoma de células pequenas (oat cell), células pequenas combinadas; carcinoma adenoide cístico; hamartoma; linfoma; neuroendócrino/carcinóide; sarcoma. Gastrintestinais: esôfago (carcinoma de células escamosas, laringe, adenocarcinoma, leiomiossarcoma, linfoma), estômago (carcinoma, linfoma, leiomiossarcoma), pâncreas (adenocarcinoma ductal, insulinoma, glucagonoma, gastrinoma, tumores carcinóides, vipoma), intestino delgado ou intestinos delgados (adenocarcinoma, linfoma, tumores carcinóides, sarcoma de Kaposi, leiomioma, hemangioma, lipoma, neurofibroma, fibroma), intestino grosso ou intestinos grossos (adenocarcinoma, adenoma tubular, adenoma viloso, hamartoma, leiomioma), cólon, cólon-reto, colorretal; reto, trato geniturinário: rim (adenocarcinoma, tumor de Wilms [nefroblastoma], linfoma, leucemia), bexiga e uretra (carcinoma de células escamosas, carcinoma de células transicionais, adenocarcinoma), próstata (adenocarcinoma, sarcoma), testículos (seminoma, teratoma, carcinoma embrionário, teratocarcinoma, coriocarcinoma, sarcoma, carcinoma das células intersticiais, fibroma, fibroadenoma, tumores adenomatóides, lipoma); Fígado: hepatoma (carcinoma hepatocelular), colangiocarcinoma, hepatoblastoma, angiossarcoma, adenoma hepatocelular, hemangioma, vias biliares; Óssea: sarcoma osteogênico (osteossarcoma), fibrossarcoma, histiocitoma fibroso maligno, condrossarcoma, sarcoma de Ewing, linfoma maligno (sarcoma de células reticulares), mieloma múltiplo, tumor maligno de células gigantes cordoma, osteocrondroma (exostoses osteocartilaginosas), condroma benigno, condroblastoma, condromixofibroma, osteoma osteoide e tumores de células gigantes; Sistema nervoso: crânio (osteoma, hemangioma, granuloma, xantoma, osteite deformante), meninges (meningioma, meningiosarcoma, gliomatose), cérebro (astrocitoma, meduloblastoma, glioma, ependimoma, germinoma [pinealoma], glioblastoma multiforme, oligodendroglioma, schwannoma, retinoblastoma, tumores congênitos), neurofibroma da medula espinhal, meningioma, glioma, sarcoma); Feminino / ginecológico: útero (carcinoma endometrial), colo uterino (carcinoma cervical, displasia cervical pré-tumoral), ovários (carcinoma ovariano [cistoadenocarcinoma seroso, cistoadenocarcinoma mucinoso, carcinoma não classificado], tumores de células granulosa-tecais, tumores de células de Sertoli-Leydig, disgerminoma, teratoma maligno), vulva (carcinoma de células escamosas, carcinoma intraepitelial, adenocarcinoma, fibrossarcoma, melanoma), vagina (carcinoma de células claras, carcinoma de células escamosas, sarcoma botrioide (rabdomiossarcoma embrionário), trompas de falópio (carcinoma), mama; Hematológicos: sangue (leucemia mielóide [aguda e crônica], leucemia linfoblástica aguda, leucemia linfocítica crônica, doenças mieloproliferativas, mieloma múltiplo, síndrome mielodisplásica), doença de Hodgkin, linfoma não-Hodgkin [linfoma maligno], células pilosas, distúrbios linfóides; Pele: melanoma maligno, carcinoma de células basais, carcinoma de células escamosas, sarcoma de Kaposi, ceratoacantoma, nevos displásicos, lipoma, angioma, dermatofibroma, queloides, psoríase; Glândula tireoide: carcinoma papilífero da tireoide, carcinoma folicular da tireoide, carcinoma indiferenciado da tireoide, carcinoma medular da tireoide, neoplasia endócrina múltipla tipo 2A, neoplasia endócrina múltipla tipo 2B, câncer medular de tireoide familiar, feocromocitoma, paraganglioma; e glândulas supra-renais: neuroblastoma.

[0032] Em certas modalidades, o câncer é selecionado entre o linfoma não Hodgkin de células do manto e o linfoma não Hodgkin de células b grandes difuso, incluindo o subtipo de abc. Em certas modalidades, o câncer é o linfoma não Hodgkin de células do manto. Em certas modalidades, o câncer é o linfoma não Hodgkin de células b grandes difuso. Em certas modalidades, o câncer é o linfoma não Hodgkins linfoma de células b grandes difuso, incluindo o subtipo abc.

[0033] Em certas modalidades, o câncer é selecionado entre o linfoma não Hodgkin de células do manto e linfoma não Hodgkin de células b grandes difuso, incluindo o subtipo de abc, e o composto é A250 ou A225. Em certas modalidades, o composto é A250. Em certas modalidades, o composto é A225. Em certas modalidades, o câncer é o linfoma não Hodgkin de células do manto linfoma e o composto é A250 ou A225. Em certas modalidades, o composto é A250. Em certas modalidades, o composto é A225. Em certas modalidades, o câncer é o linfoma não Hodgkin de células b grandes difuso e o composto é A250 ou A225. Em certas modalidades, o composto é A250. Em certas modalidades, o composto é A225.

[0034] Em geral, todos os resíduos que ocorrem mais do que uma vez podem ser idênticos ou diferentes, isto é, são independentes uns dos outros. Acima e abaixo, os resíduos e parâmetros têm os significados indicados para a Fórmula (I), Fórmula (II), Fórmula (III), Fórmula (IV) e Fórmula (V) a menos que expressamente indicado em contrário. Consequentemente, a invenção se refere, em particular, aos compostos de Fórmula (I), Fórmula (II), Fórmula (III), Fórmula (IV) e Fórmula (V) em que pelo menos um dos ditos resíduos tem um dos significados preferidos indicados abaixo.

[0035] A expressão "substituído" se refere preferencialmente à substituição pelos substituintes acima mencionados, onde são possíveis vários graus de substituição diferentes, a menos que indicado de outro modo.

[0036] Todos os sais fisiologicamente aceitáveis, derivados, solvatos, solvatos de sais e estereoisómeros destes compostos, incluindo as suas misturas em todas as proporções, estão também de acordo com a invenção.

[0037] Os compostos da Fórmula (I), (II), (III), (IV) e (V) podem ter um ou mais centros de quiralidade. Eles podem, consequentemente, ocorrer em várias formas enantioméricas e estar em forma racêmica ou opticamente ativa. Portanto, a invenção se refere também às formas opticamente ativas (estereoisômeros), aos enantiômeros, aos racematos, aos diastereoisômeros e hidratos e solvatos destes compostos.

[0038] Uma vez que a atividade farmacêutica dos racematos ou estereoisômeros dos compostos de acordo com a invenção pode diferir, pode ser desejável utilizar os enantiômeros. Nestes casos, o produto final ou mesmo os intermediários podem ser separados em compostos enantioméricos por medidas químicas ou físicas conhecidas por aqueles versados na técnica ou até mesmo empregados como tal na síntese.

[0039] No caso de aminas racêmicas, os diastereoisômeros são formados a partir da mistura pela reação com um agente de resolução opticamente ativo. Exemplos de agentes de resolução adequados são ácidos opticamente ativos, tais como as formas R e S do ácido tartárico, ácido diacetiltartárico, ácido dibenzoiltartárico, ácido mandélico, ácido málico, ácido láctico, aminoácidos adequadamente N protegidos (por exemplo, N-benzoilprolina ou N -benzenosulfonilprolina), ou os vários ácidos canforsulfônicos opticamente ativos. Também é vantajosa a resolução enantiomérica cromatográfica com o auxílio de um agente de resolução opticamente ativo (por exemplo, dinitrobenzoilfenilglicina, triacetato de celulose ou outros derivados de carboidratos ou polímeros de metacrilato quiralmente derivatizados imobilizados em gel de sílica). Os eluentes adequados para este propósito são misturas de solventes aquosas ou alcoólicas, tais como, por exemplo, hexano/isopropanol/ acetonitrila, por exemplo na proporção de 82:15:3. Um método adequado para a resolução de racematos que contêm grupos éster (por exemplo ésteres acetílicos) é o uso de enzimas, em particular as esterases.

[0040] Está também contemplado que os compostos de Fórmula (I), Fórmula (II), Fórmula (III), Fórmula (IV) e Fórmula (V) incluem suas formas marcadas com isótopos. Uma forma marcada com isótopo de um composto de Fórmula (I), Fórmula (II), Fórmula (III), Fórmula (IV) e Fórmula (V) é idêntica a este composto além do fato de um ou mais átomos do composto foram substituídos por um átomo ou átomos que possuem uma massa atômica ou número de massa que difere da massa atômica ou número de massa do átomo que normalmente ocorre naturalmente. Exemplos de isótopos que estão disponíveis comercialmente e que podem ser incorporados em um composto da Fórmula I por métodos bem conhecidos incluem isótopos de hidrogênio, carbono, nitrogênio, oxigênio, fósforo, flúor e cloro, por exemplo 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F e 36CI, respectivamente. Também é contemplado que um composto da Fórmula I, seu pró-fármaco ou um sal farmaceuticamente aceitável de qualquer um que contenha um ou mais dos isótopos acima mencionados e/ou outros isótopos de outros átomos são modalidades da presente invenção. Um composto marcado com isótopos da Fórmula I pode ser usado de várias maneiras benéficas. Por exemplo, um composto marcado com isótopo da Fórmula I, no qual, por exemplo, um radioisótopo, tal como 3H ou 14C, foi incorporado, é adequado para ensaios de distribuição tecidual de medicamento e/ou substrato. Estes radioisótopos, isto é, trítio (3H) e carbono-14 (14C), são particularmente preferidos devido à sua facilidade de preparação e excelente capacidade de detecção. A incorporação de isótopos mais pesados, por exemplo deutério (2H), em um composto da Fórmula I pode ter vantagens terapêuticas devido à maior estabilidade metabólica deste composto marcado com isótopos. Uma estabilidade metabólica superior traduz-se diretamente em um aumento da meia-vida in vivo ou em doses mais baixas, o que em algumas circunstâncias representariam uma modalidade preferida da presente invenção. Um composto marcado com isótopo da Fórmula I pode ser adaptado aos procedimentos descritos nos esquemas de síntese e a descrição relacionada, na parte de exemplos e na parte de preparação no presente texto, substituindo um reagente não marcado com isótopo por um reagente marcado com isótopo prontamente disponível.

[0041] Em outras modalidades, é contemplado que o deutério (2H) pode ser incorporado em um composto de Fórmula (I), Fórmula (II), Fórmula (III), Fórmula (IV) e Fórmula (V). Tais compostos deuterados podem modificar o metabolismo oxidativo do dito composto deuterado por meio do efeito cinético primário do isótopo. O efeito cinético primário isotópico é uma alteração da taxa de uma reação química que resulta da troca de núcleos isotópicos, o que, por sua vez, é causada pela mudança nas energias do estado fundamental necessárias para a formação de ligações covalentes após essa troca isotópica. A troca de um isótopo mais pesado geralmente resulta em uma diminuição da energia do estado fundamental para uma ligação química e, portanto, causa uma redução na taxa na quebra da ligação que limita taxa. Se a ruptura da ligação ocorrer na vizinhança de uma região de ponto de sela ao longo da coordenada de uma reação de vários produtos, as proporções de distribuição do produto podem ser alteradas substancialmente. Como explicação: se o deutério está ligado a um átomo de carbono em uma posição não trocável, diferenças de taxa de kM/kD = 2-7 são típicas. Se esta diferença de taxa é observada em quaisquer compostos de Fórmula (I), Fórmula (II), Fórmula (III), Fórmula (IV) e Fórmula (V) suscetíveis a oxidação, o perfil deste composto, in vivo, pode ser drasticamente modificado e resultar em propriedades farmacocinéticas melhoradas.

[0042] Ao constatar e desenvolver agentes terapêuticos, a pessoa versada na técnica tenta otimizar os parâmetros farmacocinéticos enquanto as desejáveis propriedades in vitro são mantidas. É razoável supor que muitos compostos com perfis farmacocinéticos deficientes sejam suscetíveis ao metabolismo oxidativo. Ensaios microssomais hepáticoscos in vitro conhecidos podem fornecer informações valiosas sobre o curso do metabolismo oxidativo deste tipo, o que por sua vez permite o projeto racional de compostos deuterados de Fórmula (I), Fórmula (II), Fórmula (III), Fórmula (IV) e Fórmula (V) com estabilidade melhorada através de resistência ao dito metabolismo oxidativo. Melhoramentos significativos nos perfis farmacocinéticos dos compostos da Fórmula I podem ser obtidos dessa maneira e podem ser expressos quantitativamente em termos de aumentos na meia-vida in vivo (t/ 2), concentração no efeito terapêutico máximo (Cmax), área sob a curva dose- resposta (AUC) e F; e em termos de redução de depuração, dose e custos de materiais.

[0043] Embora não se pretenda que a presente invenção seja limitada a qualquer motivo deuterado, o que vem a seguir é um exemplo. Um composto de Fórmula (I), Fórmula (II), Fórmula (III), Fórmula (IV) e Fórmula (V) que tenha múltiplos sítios de ataque potenciais para o metabolismo oxidativo, por exemplo, átomos de hidrogênio benzílicos e átomos de hidrogênio ligados a um átomo de nitrogênio, é preparado como uma série de análogos em que várias combinações de átomos de hidrogênio são substituídos por átomos de deutério, de modo que alguns, a maioria ou todos esses átomos de hidrogênio sejam substituídos por átomos de deutério. As determinações da meia-vida permitem a determinação favorável e precisa da extensão na qual o aperfeiçoamento na resistência ao metabolismo oxidativo melhorou. Deste modo, pode ser determinado que a meia-vida do composto parental pode ser prolongada em até 100% como resultado da permuta de hidrogênio-deutério deste tipo.

[0044] A troca de hidrogênio-deutério em um composto de Fórmula (I), Fórmula (II), Fórmula (III), Fórmula (IV) e Fórmula (V) pode também ser utilizada para conseguir uma modificação favorável do espectro de metabolito do composto de partida a fim de diminuir ou eliminar metabolitos tóxicos indesejáveis. Por exemplo, se um metabólito tóxico surge por meio da clivagem oxidativa da ligação de carbono-hidrogênio (C-H), pode ser razoavelmente presumido que o análogo deuterado diminuirá muito ou eliminará a produção do metabólito indesejado, mesmo que a oxidação em particular não seja uma etapa determinante da taxa. Mais informação sobre o estado da técnica em relação à troca de hidrogênio-deutério pode ser encontrada, por exemplo em Hanzlik et al., J. Org. Chem. Chem. 55, 3992-3997, 1990, Reider et ai., J. Org. Chem. Chem. 52, 3326- 3334, 1987, Foster, Adv. Drug Res. 14, 1-40, 1985, Gillette et al., Biochemistry 33 (10) 2927-2937, 1994 e Jarman et al. Carcinogenesis 16 (4), 683-688, 1993.

[0045] Os compostos da presente invenção podem estar na forma de um composto pró-fármaco. "Composto pró-fármaco" significa um derivado que é convertido em um composto biologicamente ativo de acordo com a presente invenção sob condições fisiológicas no corpo vivo, por exemplo, por oxidação, redução, hidrólise ou semelhantes, cada uma das quais realizada é enzimaticamente ou sem envolvimento enzimático. Exemplos de pró-fármacos são compostos, em que o grupo amino em um composto da presente invenção é acilado, alquilado ou fosforilado, por exemplo, eicosanoilamino, alanilamino, pivaloiloximetilamino ou em que o grupo hidroxila é acilado, alquilado, fosforilado ou convertido em borato, por exemplo, acetiloxi, palmitoiloxi, pivaloiloxi, succiniloxi, fumariloxi, alaniloxi ou em que o grupo carboxila é esterificado ou amidado ou em que um grupo sulfidrila forma uma ponte dissulfeto com uma molécula transportadora, por exemplo, um peptídeo, que libera a droga seletivamente a um alvo e/ou ao citosol de uma célula. Estes compostos podem ser produzidos a partir de compostos da presente invenção de acordo com métodos bem conhecidos. Outros exemplos de pró-fármacos são compostos, em que o carboxilato em um composto da presente invenção é, por exemplo, convertido em um alquil-, aril-, colina-, amino, aciloximetiléster, linolenoil éster.

[0046] Metabolitos de compostos da presente invenção estão também dentro do escopo da presente invenção.

[0047] Onde o tautomerismo, por exemplo, tautomerismo ceto-enol, de compostos da presente invenção ou seus pró-fármacos pode ocorrer, as formas individuais, por exemplo, a forma ceto ou enol, são reivindicadas separadamente e juntas como misturas em qualquer proporção. O mesmo se aplica para estereoisômeros, por exemplo, enantiômeros, isómeros cis/trans, conformadores e semelhantes. Se desejado, os isômeros podem ser separados por métodos bem conhecidos na técnica, por exemplo, pela cromatografia líquida. O mesmo se aplica aos enantiômeros, por exemplo, utilizando fases estacionárias quirais. Além disso, os enantiômeros podem ser isolados convertendo-os em diastereoisômeros, isto é, acoplamento com um composto auxiliar enantiomericamente puro, subsequente separação dos diastereoisômeros resultantes e clivagem do resíduo auxiliar. Alternativamente, qualquer enantiômero de um composto da presente invenção pode ser obtido a partir de síntese estéreo-seletiva utilizando materiais de partida opticamente puros.

[0048] Os compostos da presente invenção podem estar na forma de um sal ou solvato farmaceuticamente aceitáveis. A expressão "sais farmaceuticamente aceitáveis" se refere a sais preparados a partir de bases ou ácidos não tóxicos farmaceuticamente aceitáveis, incluindo bases ou ácidos inorgânicos e bases ou ácidos orgânicos. Nos casos em que os compostos da presente invenção contêm um ou mais grupos ácidos ou básicos, a invenção também compreende os seus sais farmaceuticamente ou toxicologicamente aceitáveis correspondentes, em particular os seus sais farmaceuticamente utilizáveis. Assim, os compostos da presente invenção que contêm grupos ácidos podem estar presentes na forma de sal e podem ser utilizados de acordo com a invenção, por exemplo, como sais de metais alcalinos, sais de metais alcalino-terrosos ou como sais de amônia. Exemplos mais precisos de tais sais incluem sais de sódio, sais de potássio, sais de cálcio, sais de magnésio ou sais com amônia ou aminas orgânicas, tais como, por exemplo, etilamina, etanolamina, trietanolamina ou aminoácidos. Os compostos da presente invenção que contêm um ou mais grupos bicos, isto é, grupos que podem ser protonados, podem estar presentes na forma de sal e podem ser utilizados de acordo com a invenção na forma dos seus sais de adição com ácidos inorgânicos ou orgânicos. Exemplos de ácidos adequados incluem cloreto de hidrogênio, brometo de hidrogênio, ácido fosfórico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido metanossulfônico, ácido p- toluenossulfônico, ácidos naftalenodissulfônicos, ácido oxálico, ácido acético, ácido tartárico, ácido láctico, ácido salicílico, ácido benzóico, ácido fórmico, ácido propiônico, ácido piválico, ácido dietilacético, ácido malônico, ácido succínico, ácido pimélico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido málico, ácido sulfamínico, ácido fenilpropiônico, ácido glicônico, ácido ascórbico, ácido isonicotínico, ácido cítrico, ácido adípico, e outros ácidos conhecidos da pessoa versada na técnica. Se os compostos da presente invenção contiverem simultaneamente grupos ácidos e básicos na molécula, a invenção também inclui, em adição às formas de sal mencionadas, sais internos ou betaínas (zwiterions). Os respectivos sais podem ser obtidos por métodos usuais que são conhecidos pela pessoa versada na técnica, por exemplo, pelo contato destes com um ácido ou base orgânica ou inorgânica em um solvente ou dispersante ou pela troca de ânion ou troca de cátion com outros sais. A presente invenção também inclui todos os sais dos compostos da presente invenção que, devido à baixa compatibilidade fisiológica, não são diretamente adequados para utilização em produtos farmacêuticos, mas que podem ser utilizados, por exemplo, como intermediários para reações químicas ou para a preparação sais farmaceuticamente aceitáveis.

[0049] Além disso, a presente invenção se refere a composições farmacêuticas que compreendem um composto da presente invenção ou seu composto pró-fármaco ou um seu sal ou solvato farmaceuticamente aceitáveis como ingrediente ativo em conjunto com um veículo farmaceuticamente aceitável.

[0050] "Composição farmacêutica" significa um ou mais ingredientes ativos e um ou mais ingredientes inertes que compõem o veículo, assim como qualquer produto que resulte, direta ou indiretamente, de combinação, complexação ou agregação de quaisquer dois ou mais ingredientes, ou da dissociação de um ou mais dos ingredientes, ou de outros tipos de reações ou interações de um ou mais dos ingredientes. Consequentemente, as composições farmacêuticas da presente invenção abrangem qualquer composição feita pela mistura de um composto da presente invenção e um veículo farmaceuticamente aceitável.

[0051] Uma composição farmacêutica da presente invenção pode compreender adicionalmente um ou mais outros compostos como ingredientes ativos, tais como um ou mais compostos adicionais da presente invenção ou um composto pró-fármaco ou outros inibidores de BTK.

[0052] As composições farmacêuticas incluem composições adequadas para administração oral, retal, tópica, parenteral (incluindo subcutânea, intramuscular e intravenosa), ocular (oftálmica), pulmonar (inalação nasal ou bucal) ou nasal, embora a via mais adequada em qualquer caso específico dependerá da natureza e gravidade das condições a serem tratadas e da natureza do ingrediente ativo. Eles podem ser convenientemente apresentados na forma de dosagem unitária e preparados por qualquer um dos métodos bem conhecidos na técnica da farmácia.

[0053] Em uma modalidade, os ditos compostos e a composição farmacêutica ou um sal, pró-fármaco ou hidrato farmaceuticamente aceitáveis desse, e um veículo farmaceuticamente aceitável, são para o tratamento de câncer.

[0054] A invenção também se refere ao uso de compostos de acordo com a invenção para a preparação de um medicamento para o tratamento do câncer.

[0055] Na utilização prática, os compostos da presente invenção podem ser combinados como o ingrediente ativo em mistura íntima com um veículo farmacêutico de acordo com técnicas convencionais de composição farmacêutica. O veículo pode tomar uma grande variedade de formas dependendo da forma de preparação desejada para administração, por exemplo, oral ou parenteral (incluindo intravenosa). Na preparação das composições para a forma de dosagem oral, podem ser utilizados qualquer um dos meios farmacêuticos usuais, tais como, por exemplo, água, glicóis, óleos, álcoois, agentes aromatizantes, conservantes, agentes corantes e semelhantes. No caso de preparações líquidas orais, qualquer um dos meios farmacêuticos usuais pode ser utilizado, tal como, por exemplo, suspensões, elixires e soluções; ou veículos tais como amidos, açúcares celulose microcristalina, diluentes, agentes de granulação, lubrificantes, aglutinantes, agentes de desintegração e semelhantes. No caso de preparações sólidas orais, a composição pode tomar formas tais como, por exemplo, pós, cápsulas duras e moles e comprimidos, sendo as preparações sólidas orais preferidas sobre as preparações líquidas.

[0056] Devido à sua facilidade de administração, os comprimidos e cápsulas representam a forma unitária de dosagem oral mais vantajosa, em cujo caso os veículos farmacêuticos sólidos são obviamente utilizados. Se desejado, os comprimidos podem ser revestidos por técnicas aquosas ou não aquosas padronizadas. Tais composições e preparações devem conter pelo menos 0,1 por cento do composto ativo. O percentual de composto ativo nestas composições pode, evidentemente, ser variado e pode convenientemente estar entre cerca de 2 por cento e cerca de 60 por cento em peso da unidade. A quantidade de composto ativo nessas composições terapeuticamente úteis é tal que será obtida uma dosagem eficaz. Os compostos ativos podem também ser administrados por via intranasal como, por exemplo, gotas líquidas ou spray.

[0057] Os comprimidos, pílulas, cápsulas e semelhantes podem também conter um aglutinante tal como goma de tragacanto, goma arábica, amido de milho ou gelatina; excipientes tais como fosfato dicálcico; um agente desintegrante, tal como amido de milho, amido de batata, ácido algínico; um lubrificante tal como estearato de magnésio; e um agente edulcorante tal como sacarose, lactose ou sacarina. Quando uma forma de dosagem unitária é uma cápsula, ela pode conter, em adição materiais do tipo acima, um veículo líquido tal como um óleo graxo.

[0058] Vários outros materiais podem estar presentes como revestimentos ou para modificar a forma física da unidade de dosagem. Por exemplo, os comprimidos podem ser revestidos com goma-laca, açúcar ou ambos. Um xarope ou elixir pode conter, além do ingrediente ativo, sucrose como agente edulcorante, metilparabeno e propilparabeno como conservantes, um corante e um aromatizante tal como aroma de cereja ou laranja.

[0059] Os compostos da presente invenção também podem ser administrados por via parenteral. Soluções ou suspensões destes compostos ativos podem ser preparadas em água adequadamente misturada com um tensoativo tal como hidroxipropilcelulose. As dispersões também podem ser preparadas em glicerol, polietilenoglicóis líquidos e suas misturas em óleos. Em condições normais de armazenamento e uso, estas preparações contêm um conservante para prevenir o crescimento de microrganismos.

[0060] As formas farmacêuticas adequadas para uso injetável incluem soluções ou dispersões aquosas estéreis e pós estéreis para a preparação extemporânea de soluções ou dispersões injetáveis estéreis. Em todos os casos, a forma deve ser estéril e deve ser fluida na medida em que exista a facilidade de seringabilidade. Ela deve ser estável sob as condições de fabricação e armazenamento e deve ser preservada contra a ação contaminante de microrganismos tais como bactérias e fungos. O veículo pode ser um solvente ou meio de dispersão contendo, por exemplo, água, etanol, poliol (por exemplo, glicerol, propilenoglicol e polietileno glicol líquido), suas misturas adequadas e óleos vegetais.

[0061] Qualquer via de administração adequada pode ser utilizada para fornecer a uma mamífero, especialmente um humano, uma dose eficaz de um composto da presente invenção. Por exemplo, as vias oral, retal, tópica, parentérica, ocular, pulmonar, nasal e semelhantes podem ser empregadas. As formas de dosagem incluem comprimidos, pastilhas, dispersões, suspensões, soluções, cápsulas, cremes, unguentos, aerossóis e semelhantes. De preferência, os compostos da presente invenção são administrados oralmente.

[0062] A dosagem eficaz do ingrediente ativo empregado pode variar dependendo do composto particular empregado, o modo de administração, a condição a ser tratada e a gravidade da condição a ser tratada. Essa dosagem pode ser facilmente avaliada por uma pessoa versada na técnica. Em certos aspectos, a invenção fornece uma cápsula que compreende o composto como descrito acima. Em certas modalidades, a cápsula compreende cerca de 20 mg a cerca de 100 mg do composto da invenção. Em certas modalidades, a cápsula compreende cerca de 80 mg do composto da invenção. Em certas modalidades, a cápsula compreende cerca de 160 mg do composto da invenção. Em certas modalidades, a cápsula compreende cerca de 600 mg do composto da invenção. Em certas modalidades, a cápsula compreende cerca de 900 mg do composto da invenção. Em certas modalidades, o composto é N- [(1-acriloilpiperidina-4-il)metil]-5-(4-fenoxifenil)pirimidina-4,6-diamina (A250) ou 1-( -((6- amino-5-(4- fenoxifenil)pirimidin-4-il) amino)metil)-4- fluorpiperidin-1-il)prop-2-en-1-ona (A225). Em certas modalidades, o composto é N-[(1-acriloilpiperidina-4-il)metil]-5-(4-fenoxifenil)pirimidina- 4.6- diamina (A250). Em certas modalidades, o composto é 1-( -((6- amino- 5-(4- fenoxifenil)pirimidin-4-il) amino)metil)-4-fluorpiperidin-1-il)prop-2-en- 1-ona (A225).

[0063] Em certos aspectos, a invenção é dirigida a um método de tratamento de um câncer como aqui descrito, compreendendo a etapa de administrar a um indivíduo a cápsula, como descrito acima, uma vez por dia. Em certas modalidades, o câncer é uma Malignidade de Células B Recidivante/Refratário. Em certas modalidades, o câncer é selecionado entre o linfoma não Hodgkin de células do manto e linfoma não Hodgkin de células b grandes difuso, incluindo o subtipo abc.

[0064] A invenção também se refere a um conjunto (kit) que consiste em embalagens separadas de a) uma quantidade eficaz de um composto de acordo com a invenção ou um seu sal, solvato ou pró-fármaco fisiologicamente aceitável, e b) uma quantidade eficaz de um outro ingrediente ativo de medicamento.

[0065] O conjunto compreende recipientes adequados, tais como caixas, frascos individuais, sacos ou ampolas. O conjunto pode, por exemplo, compreender ampolas separadas, cada uma contendo uma quantidade eficaz de um composto de acordo com a invenção e ou seus derivados, solvatos e estereoisômeros farmaceuticamente utilizáveis, incluindo suas misturas em todas as proporções e uma quantidade eficaz de um outro ingrediente ativo medicamentoso em forma dissolvida ou liofilizada.

Exemplificação

[0066] Como ilustrado nos Exemplos abaixo, em certas modalidades exemplificadoras, os compostos são preparados de acordo com os seguintes procedimentos gerais. Será apreciado que, embora os métodos gerais descrevam a síntese de certos compostos da presente invenção, os métodos gerais a seguir e outros métodos conhecidos pela pessoa versada na técnica, podem ser aplicados a todos os compostos e subclasses e espécies de cada um destes compostos, como aqui descrito.

[0067] Os números de compostos utilizados nos Exemplos abaixo correspondem aos números compostos estabelecidos acima.

Exemplo 1 Mosaic Spot Assay (Amostras de Paciente com LLC)

[0068] O Mosaic Spot Assay foi conduzido de acordo com os SOPs do Mosaic Laboratories. As células mononucleares do sangue e medula óssea de LLC foram avaliadas quanto a viabilidade e contagem celular antes do plaqueamento em Meio Mosaic Spot (X-Vivo 10 Media [Lonza, Fisher Scientific, Carlsbad, CA] + 10% FBS [Life Technologies, Carlsbad, CA] ) em uma placa citofóbica de 96 poços na presença de compostos e dois controles: 1) uma dose citotóxica de cisplatina que serve como controle positivo; e 2) nenhum tratamento medicamentoso que serve como referência e controle negativo. As células tumorais foram colocadas em uma incubadora umidificada a 37°C com CO2 5% por 4 dias. No final da incubação, as células foram removidas e centrifugadas em lâminas de vidro carregadas positivas (Superfrost +, VWR, Radnor, PA). As lâminas foram coradas com Wright Giemsa de acordo com os SOPs do Mosaic Laboratories. O crescimento celular foi medido por um hematopatologista. Os resultados são fornecidos na Figura 1.

Exemplo 2 Linhagens celulares MCL/ABC-DLBCL

[0069] Linhagens celulares que foram preservadas em nitrogênio líquido foram descongeladas e expandidas em meio de crescimento contendo soro total. Assim que as células atingiram os tempos de duplicação esperados, começou o rastreamento. As células foram semeadas em meio de crescimento em placas pretas tratadas de cultura de tecidos com 384 poços. As células foram equilibradas em placas de ensaio por centrifugação e colocadas em incubadoras (acopladas aos Módulos de Dosagem) a 37°C por vinte e quatro horas antes do tratamento. No momento do tratamento, um conjunto de placas de ensaio (que não recebeu tratamento) foi coletado e os níveis de ATP foram medidos pela adição de ATPLite (Perkin Elmer). Estas placas Tzero (T0) foram lidas utilizando luminescência ultrassensível em leitores de placas Envision. Placas de ensaio foram incubadas com o composto durante setenta e duas horas e foram analisadas utilizando ATPLite. Todos os pontos de dados foram coletados através de processos automatizados e foram submetidos a controle de qualidade e analisados usando o programa de propriedade da Horizon. As placas de ensaio eram aceitas se elas passassem pelos seguintes padrões de controle de qualidade: valores brutos relativos eram consistentes ao longo de toda a experiência, os escores do fator Z eram maiores que 0,6 e os controle não tratados/veículo se comportaram consistentemente na placa.

[0070] Horizon utilizou a Inibição do Crescimento (Gl) como uma medida do crescimento celular. Os percentuais de Gl foram calculados pela aplicação do seguinte teste e equação:

[0071] nas quais T é a medida de sinal para um artigo de teste em setenta e duas horas, V é a medida do controle não tratado / tratado com veículo, e V0 é a medida de controle não tratado / veículo no tempo zero (também denominada coloquialmente como placas T0). Esta Fórmula foi derivada do cálculo de Inibição de Crescimento usado no rastreamento de alta produtividade NCI-60 do National Cancer Institute.

[0072] Uma leitura de Gl de 0% não representa inibição do cresci mento e ocorreu nos casos em que a leitura de T em setenta e duas horas foi comparável à leitura de V no respectivo período de tempo. Gl de 100% representa inibição completa do crescimento (citostase) e, neste caso, as células tratadas com o composto durante setenta e duas horas tiveram a mesma leitura final que as células de controle T0. Um Gl de 200% representa a morte completa (citotoxicidade) de todas as células no poço da cultura e neste caso a leitura de T em setenta e duas horas foi inferior ao controle T0 (valores próximos ou iguais a zero). Estes cálculos de Gl foram utilizados em todas as análises de dados de agentes individuais e de combinação e os resultados são encontrados nas Figuras 2 e 3.

Claims

1. Uso do composto 1-(4-((6-amino-5-(4-fenoxifenil)- pirimidin-4-il)amino)metil)-4-fluorpiperidina-1-il)prop-2-en-1-ona (A225), e de seus sais e tautômeros farmaceuticamente usáveis, incluindo suas misturas em todas as proporções, o referido uso sendo caracterizado pelo fato de que é para preparação de um medicamento para tratamento de distúrbios mieloproliferativos ou câncer, sendo que o câncer é selecionado dentre linfoma não Hodgkin de células do manto e linfoma não Hodgkin de células b grandes difuso, incluindo o subtipo de abc.

2. Medicamentos, caracterizados pelo fato de que compreendem pelo menos um composto, como definido na reivindicação 1, e/ou seus sais e tautômeros farmaceuticamente usáveis, incluindo suas misturas em todas as proporções, em conjunto com excipientes e/ou adjuvantes farmaceuticamente aceitáveis.