ES2911289T3 - Procedimiento para preparar L canforsulfonato de voriconazol y voriconazol - Google Patents

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Abstract

Procedimiento para preparar L-canforsulfonato de voriconazol, que comprende: disolver una mezcla de (2R,3S)/(2S,3R)-2-(2,4-difluorofenil)-3-(5-fluoropirimidin-4-il)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-il)-2-butanol y ácido L-canforsulfónico en un disolvente mixto de agua y acetona, enfriar y cristalizar, y filtrar para obtener un cristal de L-canforsulfonato de voriconazol.

Description

DESCRIPCIÓN
Procedimiento para preparar L-canforsulfonato de voriconazol y voriconazol
Esta solicitud reivindica la prioridad sobre la Patente 201610811521.4, con el título de “PROCEDIMIENTO PARA PREPARAR PRODUCTO INTERMEDIO DE RESOLUCIÓN DE VORICONAZOL”, presentada el 8 de septiembre de 2016 ante la Administración Nacional de Propiedad Intelectual de China.
SECTOR TÉCNICO
La presente invención se refiere a un procedimiento para preparar L-canforsulfonato de voriconazol y voriconazol. ESTADO DE LA TÉCNICA ANTERIOR
El voriconazol (VRC, UK109496) es un novedoso fármaco antifúngico sintetizado a base de fluconazol por Pfizer de los Estados Unidos, y se utiliza principalmente para pacientes con daño inmunológico progresivo y mortal. La perspectiva del mercado es amplia, porque el voriconazol tiene una actividad antifúngica de amplio espectro, un fuerte efecto antifúngico, buena seguridad, y la demanda de fármacos antifúngicos en el mercado interno está creciendo rápidamente.
El nombre químico del voriconazol es: (2R,3S)-2-(2,4-difluorofenil)-3-(5-fluoropirimidin-4-il)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-il)-2-butanol, cuya fórmula estructural es tal como se muestra en la fórmula I:
Figure imgf000002_0001
El racemato de voriconazol es un producto intermedio importante, cuyo nombre químico es: (2R,3S/2S,3R)-2-(2,4-difluorofenil)-3-(5-fluoropirimidin-4-il)-1-(1 H-1,2,4-triazol-1-il)-2-butanol, cuya fórmula estructural es tal como se muestra en la fórmula II:
Figure imgf000002_0002
El racemato de voriconazol se debe resolver en una etapa para obtener voriconazol, es decir, (2R,3S)-2-(2,4-difluorofenil)-3-(5-fluoropirimidin-4-il)-1-(1 H-1,2,4-triazol-1-il)-2-butanol. En general, existen dos procedimientos para la resolución de isómeros. El primero es una inducción quiral durante la reacción. En general, este procedimiento requiere la utilización de un catalizador quiral, lo que genera un coste relativamente alto y es adverso para la producción industrial a gran escala. El segundo es adoptar agentes de resolución quirales para la resolución. Los agentes de resolución quirales se pueden recuperar de manera relativamente sencilla y se pueden utilizar repetidamente. Este procedimiento se utiliza a menudo en la producción industrial.
La Patente EP2444398 A2 da a conocer un procedimiento para resolver el racemato de voriconazol utilizando un agente de resolución quiral. El agente de resolución utilizado es el ácido L-canforsulfónico, y el disolvente de resolución es un disolvente mixto de metanol y acetona. La ruta de reacción es la siguiente:
Figure imgf000003_0001
El procedimiento de resolución anterior presenta los siguientes problemas:
1. Los dos disolventes (metanol y acetona) tienen puntos de ebullición similares y una volatilidad relativamente alta, por lo que es difícil separar los dos disolventes. Por lo tanto, la recuperación de los disolventes es un grave problema. La utilización de los disolventes actuales también aumenta el coste de producción. Al mismo tiempo, no cumple los requisitos de producción respetuosa con el medio ambiente;
2. En el procedimiento de resolución, la cantidad de disolvente de resolución es muy grande, y la capacidad de producción es baja, lo que afecta gravemente a la producción a gran escala del voriconazol resuelto;
3. Existe todavía una gran cantidad del compuesto que se muestra en la fórmula III y del isómero L-canforsulfonato de (2S,3R)-2-(2,4-difluorofenil)-3-(5-fluoropirimidin-4-il)-1-(1 H-1,2,4-triazol-1-il)-2-butanol representado por la siguiente fórmula IV que permanece en las aguas madre de resolución:
Figure imgf000003_0002
La Patente WO 2010/095145 A1 da a conocer un procedimiento para la preparación de voriconazol.
La Patente US 6586594 B1 da a conocer un procedimiento para la preparación de triazoles mediante la adición organometálica a cetonas y productos intermedios.
La Patente WO 2009/084029 A2 da a conocer un procedimiento mejorado para la preparación de (2R,3S)-2-(2,4-difluorofenil)-3-(5-fluoropirimidin-4-il)-1-(1 H-1,2,4-triazol-1-il)butan-2-ol.
La Patente WO 2007/132354 A2 da a conocer un procedimiento para preparar voriconazol, la nueva forma polimórfica del producto intermedio del mismo y utilizaciones de los mismos.
La Patente WO 2014/060900 A1 da a conocer un procedimiento para la preparación de voriconazol y análogos del mismo.
CARACTERÍSTICAS DE LA INVENCIÓN
Con el fin de resolver los problemas anteriores, un aspecto de la presente invención da a conocer un procedimiento para preparar L-canforsulfonato de voriconazol, que comprende las siguientes etapas:
Procedimiento 1: disolver una mezcla de (2R,3S)/(2S,3fí)-2-(2,4-difluorofenil)-3-(5-fluoropirimidin-4-il)-1-(1 H-1,2,4-triazol-1 -il)-2-butanol y ácido L-canforsulfónico en un disolvente mixto de agua y acetona, enfriar y cristalizar, y filtrar para obtener un cristal de L-canforsulfonato de voriconazol.
En el procedimiento 1 de la presente invención, se utiliza un disolvente de resolución diferente al del estado de la técnica anterior, que puede reducir la cantidad de disolvente, reducir el coste de producción, mejorar la productividad, teniendo de ese modo un gran valor para la producción industrial.
Entre ellos, los dos isómeros en la mezcla de (2R,3S)/(2S,3R)-2-(2,4-difluorofenil)-3-(5-fluoropirimidin-4-il)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-il)-2-butanol en el procedimiento 1 pueden existir en cualquier proporción, por ejemplo, una proporción de voriconazol con respecto a su isómero puede ser de 99:1 a 40:60. En una realización, esta proporción puede ser de 1:1.
En el procedimiento 1 anterior, preferentemente, una proporción de la mezcla de (2R,3S)/(2S,3ñ)-2-(2,4-difluorofenil)-3-(5-fluoropirimidin-4-il)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-il)-2-butanol con respecto a ácido L-canforsulfónico es, por ejemplo, de 1:1 a 1:1,5.
Una proporción en volumen de acetona con respecto a agua puede ser de 100:1 a 1: 100, preferentemente de 15:1 a 5:1.
La acetona y el agua en el procedimiento 1 pueden estar en una cantidad de 10 ml/g a 30 ml/g, preferentemente de 10 ml/g a 15 ml/g, con respecto a la mezcla de (2R,3S)/(2S,3R)-2-(2,4-difluorofenil)-3-(5-fluoropirimidin-4-il)-1-(1H-1,2,4-triazol-1 -il)-2-butanol.
La cristalización en el procedimiento 1 se puede realizar a una temperatura de 0 °C a 40 °C, preferentemente de 15 °C a 30 °C.
La presente invención también da a conocer un procedimiento que comprende añadirle al L-canforsulfonato de voriconazol, preparado según el procedimiento descrito anteriormente, una base para obtener voriconazol.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN
Ejemplo 1:
Se utilizó el procedimiento 1 para la resolución en este ejemplo. Se mezclaron racemato de voriconazol (15 g), ácido L-canforsulfónico (10 g), acetona (150 ml) y agua (15 ml) y se calentaron hasta 50 °C de manera que el sólido se disolvió completamente para dar una solución clarificada. A continuación, la solución se enfrió de manera natural hasta 20 °C, se agitó durante 2 h a 20 °C y se filtró para obtener un cristal sólido; en el que el compuesto de fórmula III tenía un % de ee del 99,7 % y un rendimiento del 40,4 %.
Ejemplo 2:
Se utilizó el procedimiento 1 para la resolución en este ejemplo. Se mezclaron racemato de voriconazol (9 g), ácido L-canforsulfónico (6 g), acetona (150 ml) y agua (30 ml) y se calentaron hasta 50 °C de manera que el sólido se disolvió completamente para dar una solución clarificada. A continuación, la solución se enfrió de manera natural hasta 0 °C, se agitó durante 2 h a 0 °C y se filtró para obtener un cristal sólido; en el que el compuesto de fórmula III tenía un % de ee del 99,3 % y un rendimiento del 30,1 %.
Ejemplo 3:
Se utilizó el procedimiento 1 para la resolución en este ejemplo. Se mezclaron racemato de voriconazol (9 g), ácido L-canforsulfónico (6 g), acetona (150 ml) y agua (15 ml) y se calentaron hasta 50 °C de manera que el sólido se disolvió completamente para dar una solución clarificada. A continuación, la solución se enfrió de manera natural hasta 25 °C, se agitó durante 2 h a 25 °C y se filtró para obtener un cristal sólido; en el que el compuesto de fórmula III tenía un % de ee del 99,7 % y un rendimiento del 36,6 %.
Ejemplo 4:
Se utilizó el procedimiento 1 para la resolución en este ejemplo. Se mezclaron racemato de voriconazol (15 g), ácido L-canforsulfónico (10 g), acetona (150 ml) y agua (10 ml) y se calentaron hasta 50 °C de manera que el sólido se disolvió completamente para dar una solución clarificada. A continuación, la solución se enfrió de manera natural hasta 25 °C, se agitó durante 2 h a 25 °C y se filtró para obtener un cristal sólido; en el que el compuesto de fórmula III tenía un % de ee del 99,8 % y un rendimiento del 37,5 %.
Ejemplo comparativo:
Se disolvió racemato de voriconazol (15,1 g) en acetona (288 ml) y se añadió una solución de ácido L-canforsulfónico (8,51 g) en metanol (96 ml), se calentó la mezcla hasta 50 °C, para dar una solución clarificada. A continuación, la solución se enfrió lentamente hasta 20 °C y se agitó a 20 °C durante 18 horas, se filtró y se detectó mediante HPLC. El L-canforsulfonato de voriconazol tenía un % de ee del 99,8 % y un rendimiento del 35 %.
Tal como se puede observar a partir del ejemplo comparativo anterior, el sistema de disolventes de acetona y metanol se utiliza en una cantidad relativamente grande de aproximadamente 24,5 ml/g, y la cantidad mínima puede llegar a 10 ml/g en el procedimiento de la presente invención; mientras que los dos disolventes (alcohol y acetona) utilizados en el ejemplo comparativo tienen puntos de ebullición similares y una volatilidad relativamente alta, lo que dificulta la separación, de manera que utilizar el procedimiento en el ejemplo comparativo aumenta enormemente el coste de producción.

Claims (5)

REIVINDICACIONES
1. Procedimiento para preparar L-canforsulfonato de voriconazol, que comprende:
disolver una mezcla de (2fí,3S)/(2S,3fí)-2-(2,4-difluorofenil)-3-(5-fluoropirimidin-4-il)-1-(1 H-1,2,4-triazol-1-il)-2-butanol y ácido L-canforsulfónico en un disolvente mixto de agua y acetona, enfriar y cristalizar, y filtrar para obtener un cristal de L-canforsulfonato de voriconazol.
2. Procedimiento, según la reivindicación 1, en el que la proporción en volumen de acetona con respecto a agua es de 100:1 a 1: 100, preferentemente de 15:1 a 5:1.
3. Procedimiento, según la reivindicación 1, en el que se utilizan acetona y agua en una cantidad de 10 ml/g a 30 ml/g, preferentemente de 10 ml/g a 15 ml/g, con respecto a la mezcla de (2fí,3S)/(2S,3fí)-2-(2,4-difluorofenil)-3-(5-fluoropirimidin-4-il)-1-(1 H-1,2,4-triazol-1 -il)-2-butanol.
4. Procedimiento, según la reivindicación 1, en el que una temperatura de cristalización es de 0 °C a 40 °C, preferentemente de 15 °C a 30 °C.
5. Procedimiento, según la reivindicación 1, que comprende, además, añadir una base para obtener voriconazol.
REFERENCIAS CITADAS EN LA DESCRIPCIÓN
Esta lista de referencias citada por el solicitante es únicamente para mayor comodidad del lector. No forman parte del documento de la Patente Europea. Incluso teniendo en cuenta que la compilación de las referencias se ha efectuado con gran cuidado, los errores u omisiones no pueden descartarse; la EPO se exime de toda responsabilidad al respecto.
Documentos de patentes citados en la descripción
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• EP 2444398 A2 WO 2007132354 A2
• WO 2010095145 A1 WO 2014060900 A1
• US 6586594 B1
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