ES2908141T3 - Formulaciones y dosis de cannabinoides - Google Patents

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Abstract

Al menos un cannabinoide unido a proteína unido a una proteína plasmática para uso como medicamento para el tratamiento de una afección, en el que una dosis total de cannabinoide del al menos un cannabinoide unido a proteínas, administrado durante un período de tiempo que comprende múltiples administraciones, es más bajo en relación con una dosis total de cannabinoide de al menos un cannabinoide cuando se administra en forma no unida para lograr el mismo grado de efecto terapéutico para tratar la afección, y donde el al menos un cannabinoide unido a proteína y la dosis administrada son: a. entre 0,6 mg/semana de nabilona y 1,75 mg/semana de nabilona cuando la condición es dolor crónico; b. entre 12 mg/semana de Δ-9-THC y 35 mg/semana de Δ-9 THC cuando la condición es náuseas; c. entre 2 mg/semana de nabilona y 7 mg/semana de nabilona cuando la condición es dolor asociado con fibromialgia d. entre 3 mg/semana de A-9-THC y 9 mg/semana de Δ-9 THC cuando la condición es apetito reducido; e. entre 6 mg/semana de THC y 17,5 mg/semana de THC cuando la afección es dolor crónico asociado con el cáncer; f. entre 233 mg/semana de CBD y 700 mg/semana de CBD cuando la condición es epilepsia; g. entre 5,5 mg/kg/semana de CBD y 17,5 mg/kg/semana de CBD cuando la condición es epilepsia; h. entre 23 mg/kg/semana de CBD y 70 mg/kg/semana de CBD cuando la condición es epilepsia asociada con el Síndrome de Dravet o el Síndrome de Lennox Gastaut; o i. entre 3,2 mg/semana de THC con 2,9 mg/semana de CBD y 9,5 mg/semana de THC con 8,7 mg/semana de CBD cuando la condición es epilepsia o dolor crónico.

Description

DESCRIPCIÓN
Formulaciones y dosis de cannabinoides
ANTECEDENTES
[0001] El cannabis es un género de plantas que comprende las especies Cannabis sativa, C. indica y C. ruderalis. Las plantas de cannabis se han cultivado para una variedad de usos, incluida la fabricación de fibras (cáñamo), el uso medicinal y el uso de drogas recreativas. El cannabis también se conoce comúnmente como marihuana.
[0002] Una de las formas más comunes en que el cannabis se usa para uso medicinal en muchos países (también conocida como marihuana medicinal) es a través del consumo de tabaco. Fumar cannabis generalmente se realiza usando una pipa, usando una pipa de agua (también conocida como cachimba) que filtra el humo a través del agua antes de la inhalación o enrollando papel para formar cigarrillos de marihuana, también conocidos coloquialmente como "porros". La parte de la planta que normalmente se usa para fumar es la flor entera y la hoja en ciernes.
[0003] Los cannabinoides son compuestos activos sobre los receptores de cannabinoides en humanos. Los cannabinoides de origen vegetal, también conocidos como fitocannabinoides, son abundantes en las plantas del género Cannabis. Dos cannabinoides conocidos que están presentes en concentraciones relativamente altas en Cannabis sativa son el ácido tetrahidracannabinol (THCA) o su producto descarboxilado tetrahidracannabinol (THC) y el ácido cannabidiolico (CBDA) o su producto descarboxilado cannabidiol (CBD). Se han estudiado los efectos psicoactivos y otros efectos médicos de muchos de los cannabinoides. Por ejemplo, se descubrió que el THC tiene efectos psicoactivos (calmantes), efectos analgésicos, efectos antioxidantes y aumenta el apetito. Se descubrió que el CBD tiene efectos neuroprotectores y efectos de mejora en pacientes con esquizofrenia y enfermedad de Parkinson.
[0004] Las composiciones que contienen cannabinoides que comprenden al menos un cannabinoide y al menos una proteína plasmática, y los métodos para la fabricación de dichas composiciones se han descrito en la publicación de solicitud PCT WO 2015/140736.
RESUMEN
[0005] Se ha descubierto que las composiciones que comprenden cannabinoides unidos a una proteína plasmática, tras la administración a mamíferos, prolongan el efecto terapéutico de los cannabinoides en el mamífero, en comparación con la administración de los cannabinoides solos, en un estado no unido. En consecuencia, las formas de realización de la invención proporcionan los cannabinoides unidos a proteínas reivindicados para su uso en métodos para el tratamiento de la enfermedad reivindicada que comprende administrar a un paciente que lo necesite, la cantidad reivindicada de una composición que comprende cannabinoides unidos a proteínas plasmáticas, en la que la dosis diaria administrada es una cantidad reducida con respecto a la dosis diaria de los cannabinoides no ligados a la proteína plasmática, para lograr el mismo efecto terapéutico.
[0006] Las formas de realización adicionales proporcionan los cannabinoides unidos a proteínas reivindicados para su uso en el tratamiento de la enfermedad reivindicada que comprende administrar a un paciente que los necesita, la cantidad reivindicada de una composición que comprende cannabinoides unidos a proteínas plasmáticas en la que la composición se administra con menos frecuencia que la administración del cannabinoide solo, sin estar unida a la proteína plasmática antes de la administración, para lograr el mismo o mejor efecto terapéutico que una dosis igual o mayor de cannabinoide no unido.
[0007] La composición que comprende cannabinoides en forma unida a proteínas plasmáticas se administra a intervalos de dos a tres veces de duración en comparación con una misma dosis de cannabinoides en forma no unida a proteínas, de modo que, a modo de ejemplo, cuando el cannabinoide unido a proteínas no plasmático se trata típicamente con la administración dos o tres veces al día para una afección dada, una administración una vez al día de la misma cantidad de cannabinoide unido a proteínas plasmáticas proporciona un efecto terapéutico igual o mejor. Como resultado del mayor intervalo de tiempo entre administraciones, la cantidad total de cannabinoide administrado de acuerdo con una forma de realización de la divulgación, en la forma de estar unido a una proteína, durante un período de tiempo que comprende múltiples administraciones se reduce a entre la mitad y un tercio en comparación con el cannabinoide no unido, mientras se logra un efecto terapéutico igual o mejor. Como alternativa o en combinación, se reduce la cantidad de cannabinoide por administración para el cannabinoide en forma unida a proteína, opcionalmente para dar cuenta de la mayor duración de la eficacia o potencia mejorada. Opcionalmente, la cantidad de cannabinoide administrada en forma unida a proteína en cada administración para lograr un efecto terapéutico igual o mejor es entre 0,7 y 0,5 veces en comparación con la cantidad de cannabinoide no unido.
[0008] En una forma de realización de la divulgación, para la administración de un cannabinoide unido a proteína, se combina un intervalo de tiempo prolongado, hasta tres veces, para la administración (en comparación con el cannabinoide no unido) con una cantidad reducida, hasta la mitad, de cannabinoide por administración (en comparación con el cannabinoide no unido). Como resultado de dicha combinación, cuando se administra en forma de un cannabinoide unido a proteínas de acuerdo con una forma de realización de la divulgación, la cantidad total de cannabinoide administrado durante un período de tiempo que comprende múltiples administraciones es de aproximadamente un tercio a aproximadamente un sexto de la cantidad total de cannabinoide no unido administrado durante el mismo período de tiempo de dosis múltiples para lograr un efecto terapéutico igual o mejor.
[0009] En una forma de realización de la descripción, la proteína plasmática se une de forma no covalente a al menos un cannabinoide, lo que da como resultado la formación de un complejo proteína-cannabinoide. Opcionalmente, la unión no covalente se caracteriza por interacciones lipófilas y polares no específicas, a modo de ejemplo con bolsas de proteína hidrofóbicas en la proteína plasmática.
[0010] De acuerdo con una forma de realización de la invención, la composición comprende una o una combinación de más de una de albúmina, lipoproteína, glicoproteína, globulina a, p y y y plasma sanguíneo diluido.
[0011] Según una forma de realización de la invención, la composición comprende un cannabinoide seleccionado del grupo formado por A9-THC, CBD. Según una forma de realización de la invención, la composición comprende una mezcla de cannabinoides. Según una forma de realización de la invención, el cannabinoide es un cannabinoide sintético. El cannabinoide sintético es la nabilona. Según la realización de la invención, el cannabinoide es THC. Según una forma de realización de la invención, la proteína plasmática es una albúmina. La albúmina puede comprender albúmina de suero humano, albúmina de suero bovino o albúmina de huevo (OVA).
[0012] Este resumen se proporciona para introducir una selección de conceptos en una forma simplificada que se describen más adelante en la descripción detallada. Este resumen no pretende identificar características clave o características esenciales del objeto reivindicado, ni pretende ser utilizado para limitar el alcance del objeto reivindicado.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS
[0013] A continuación se describen ejemplos no limitativos de formas de realización con referencia a las figuras adjuntas que se enumeran a continuación de este párrafo. Las estructuras, elementos o partes idénticas que aparecen en más de una figura generalmente se etiquetan con el mismo número en todas las figuras en las que aparecen, y se puede usar un número que etiquete un icono que representa una característica dada en una figura para hacer referencia a la característica dada. Las dimensiones de los componentes y las características que se muestran en las figuras se eligen por conveniencia y claridad de presentación y no necesariamente se muestran a escala.
La Fig. 1 muestra un gráfico de líneas que muestra la latencia de respuesta de los ratones (en segundos) probados usando una prueba de placa caliente en varios puntos de tiempo administrados uno de: una composición etanólica que comprende cannabinoides sin proteína plasmática (EthTHC), una composición que comprende cannabinoides unidos a proteína plasmática (CannTrap), o un control negativo (Control) que comprende etanol sin cannabinoide;
La Fig. 2 muestra un gráfico de líneas que muestra la latencia de respuesta de los ratones (en segundos) probados usando una prueba de placa caliente en varios momentos a los que se administró uno de: una composición etanólica que comprende cannabinoides (Eth-THC) sin proteína plasmática y una composición mixta (Eth-THC proteína) que comprende la composición de Eth-THC mezclada con una solución de proteína plasmática 5 minutos antes de la administración; y
La Fig. 3 muestra una latencia de respuesta gráfica de ratones (en segundos) probados usando una prueba de placa caliente en varios puntos de tiempo administrados una de: una solución que comprende proteína plasmática y cannabinoides no unidos (Eth-THC proteína), una composición que comprende cannabinoides unidos a la proteína plasmática (CannTrap).
DESCRIPCIÓN DETALLADA
Ejemplo 1a: Preparación de una solución etanólica que comprende cannabinoides
[0014] Se formó humo de material vegetal de cannabis con alto contenido de THC por combustión, y el humo se hizo fluir a través de etanol anhidro. La solución se concentró por evaporación de etanol hasta una concentración total de cannabinoides de entre 1,5 miligramos (mg) por mililitro (ml) y 5 mg/ml, determinándose la concentración mediante análisis cuantitativo basado en HPLC (cromatografía líquida de alta presión).
Ejemplo 1b: Preparación de "CannTrap", una composición que comprende cannabinoides unidos a proteína plasmática
[0015] Se añadieron lentamente 100 microlitros ( jl) de la solución etanólica concentrada preparada de acuerdo con el Ejemplo 1a anterior a 500 j l de una solución de 2 mg/ml de albúmina de suero humano recombinante de arroz (HSA), una proteína plasmática. Las soluciones de proteína cannabinoide se formaron utilizando etanol y agua en una proporción de 1:5. Las soluciones de proteína cannabinoide se incubaron en condiciones ventiladas a 30 °C durante 16 horas para permitir la evaporación lenta del etanol de la solución y favorecer la unión de los cannabinoides con la HSA. Después de la incubación, las soluciones de proteína cannabinoide se cargaron en un filtro Amicon de 0,5 ml y 0,3 kilodalton (kDa) (Millipore). Las moléculas de HSA, que exceden el límite de 0,3 kDa del filtro, así como cualquier compuesto unido a las HSA, no podrían pasar el filtro, mientras que los compuestos más pequeños que el límite de 0,3 kDa, incluidos los cannabinoides no unidos y los ácidos grasos no unidos a las HSA, así como cualquier etanol residual, pasaría a través del filtro. El complejo se lavó dos veces con 500 j l de agua. La proteína, que incluía HSA unida a cannabinoides, se eluyó del filtro amicon, lo que dio como resultado una composición purificada enriquecida en cannabinoide unido a HSA. Esta composición resultante se denomina en el presente documento composición "CannTrap".
[0016] Las concentraciones de cannabinoides y HSA en la composición de CannTrap se determinaron usando cuantificación basada en HPLC y un ensayo de ácido bicinconínico (BCA), respectivamente. La concentración final de los cannabinoides en complejo con proteína en la composición de CannTrap depende del volumen de elución final y puede ser de hasta 70 mg/ml o más para HSA y hasta 3 mg/ml o más para cannabinoides, y la cantidad relativa de cannabinoide a HSA puede estar entre 20 microgramos ( jg ) y 100 jg de cannabinoide por 1 mg de HSA.
[0017] La cantidad relativa de varios cannabinoides en cada solución de Eth-THC y la composición de CannTrap, expresada como un porcentaje de la composición total de cannabinoides, se enumera en la Tabla 1 a continuación:
Tabla 1:
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Ejemplo 2a: Prueba del efecto analgésico de la composición de CannTrap
[0018] La prueba de dolor en placa caliente es un modelo murino bien establecido para probar el efecto analgésico de los compuestos probados. Se realizó una comparación cabeza a cabeza del efecto analgésico evaluado mediante la prueba del dolor en placa caliente entre composiciones que comprenden cannabinoides extraídos del humo de cannabis en etanol sin proteína plasmática (la solución de Eth-THC producida de acuerdo con el Ejemplo 1a) con una composición que comprende Cannabinoides unidos a HSA (la composición de CannTrap producida de acuerdo con el Ejemplo 1b). Ratones C57BL/6JOlaHsd macho, de 9 a 10 semanas de edad al inicio del estudio, se dividieron en 3 grupos con 6 a 7 ratones por grupo.
[0019] Los resultados de la comparación se muestran en la Fig. 1. Se trató un primer grupo con la solución de Eth-THC (indicada en la Fig. 1 como "Eth-THC", que tiene marcadores de tramas cuadrados), se trató un segundo grupo con la composición CannTrap que comprende cannabinoide unido a HSA (indicado en la Fig. 1 como "CannTrap", que tiene marcadores de trazado de diamantes), y un tercer grupo, control, recibió etanol solo, sin ningún cannabinoide (indicado en la figura como "Control", que tiene marcadores de trama triangulares). La dosis objetivo de THC por inyección fue de 5 mg de THC/kilogramos (kg) de peso corporal.
[0020] Los ratones inyectados luego se probaron colocando cada ratón en una placa caliente controlada electrónicamente (medidor de analgesia de placa caliente, Columbus Instruments, Columbus, Ohio, EE. UU.) calentada a 51°C a 25, 60, 100, 140, 180, 220 y 260 minutos después de la inyección, para probar la latencia de respuesta en segundos. La latencia se definió como el tiempo entre que el animal se coloca sobre la superficie de la placa caliente y el animal muestra un primer signo de incomodidad (lamiendo su pata, sacudiéndose o saltando para evitar el dolor térmico). En un intento por reducir el error de identificación de la primera señal de incomodidad, se ignoró la primera señal de incomodidad en la pata delantera y se registraron los tiempos para la primera señal de incomodidad en la pata trasera y el primer lamido de la pata trasera. Los resultados se muestran como el tiempo medio del primer signo de incomodidad en las patas traseras y lamido de las patas traseras.
[0021] Los resultados muestran que el tratamiento con 5 mg/kg de THC en forma de una solución de cannabinoide etanólico (Eth-THC) proporcionó un efecto analgésico, demostrado en forma de una latencia de respuesta más larga para la prueba de placa caliente en comparación con la latencia de respuesta para animales de control tratados con vehículo de etanol fue de aproximadamente 20 segundos. El tratamiento con la solución de Eth-THC resultó en un aumento de la latencia de la respuesta a un máximo de más de 30 segundos (a los 25 minutos posteriores a la inyección), lo que representa un aumento de 1,5 veces con respecto al control. La latencia de la respuesta disminuyó después de 25 minutos y volvió a los niveles iniciales 100 minutos después del tratamiento, lo que demuestra que la inyección de cannabinoide etanólico proporcionó un efecto analgésico durante menos de 100 minutos.
[0022] Por el contrario, una dosis de 5 mg/kg de THC en forma de cannabinoide unido a HSA (CannTrap) proporcionó un efecto analgésico significativamente más fuerte durante más tiempo. El tratamiento con la composición de CannTrap dio como resultado una latencia de respuesta de aproximadamente 35 segundos a los 25 minutos posteriores a la inyección, equivalente al cannabinoide etanólico (Eth-THC). Sin embargo, la latencia de respuesta en el grupo tratado con la composición de CannTrap continuó aumentando a partir de entonces, aumentando hasta un máximo de más de 50 segundos a los 100 minutos posteriores a la inyección, lo que representa un aumento de 2,5 veces en la latencia de respuesta sobre el control. Por lo tanto, se encontró que el cannabinoide unido a HSA era aproximadamente 1,7 veces (2,5 dividido por 1,5) más potente que el cannabinoide etanólico para inducir analgesia. Como tal, se esperaría que la administración de la composición de CannTrap a una dosis reducida para administrar aproximadamente 3 mg/kg de THC (0,58 veces la dosis en comparación con 5 mg/kg de THC) dé como resultado una latencia de respuesta máxima similar a la administración de 5 mg/kg de THC no unido.
[0023] Además, la duración del efecto analgésico del tratamiento con cannabinoides unidos a HSA fue mayor en comparación con el cannabinoide etanólico, y la latencia de respuesta se acercó a la línea base a los 260 minutos después de la inyección. Por lo tanto, comparado con el cannabinoide etanólico, que ya había regresado a los niveles de referencia 100 minutos después de la inyección, se encontró que el cannabinoide unido a HSA induce analgesia por una duración de al menos al menos 2,6 veces más que el cannabinoide etanólico.
Ejemplo 2b: Efecto analgésico de una solución de cannabinoide etanólico en comparación con una mezcla de HSA y cannabinoide no unido a la HSA
[0024] Se hace referencia a las Figs. 2 y 3. Usando el mismo ensayo de placa caliente, se probó el efecto analgésico de una solución que comprende HSA y cannabinoide, en la que los cannabinoides no habían tenido las condiciones óptimas para unirse a HSA. La solución de mezcla no unida (Eth-THC Proteína) se preparó combinando el cannabinoide etanólico (Eth-THC) preparado de acuerdo con el Ejemplo 1a con una solución acuosa que comprende HSA inmediatamente antes de la inyección intraperitoneal. La solución se preparó de modo que la concentración final de etanol de la solución de la mezcla no ligada fuera inferior al 5 % y la concentración de THC fuera de 0,5 mg de THC/ml. La solución de mezcla no unida se inyectó dentro de los 5 minutos posteriores a la preparación. Dada la concentración de etanol relativamente baja de la solución de proteína Eth-THC y la brevedad del tiempo entre la preparación y la administración, se esperaba que la presencia de cannabinoides unidos a HSA fuera insignificante. El efecto analgésico de inyectar la solución de mezcla no unida (Eth-THC proteína) se comparó con los efectos analgésicos del cannabinoide etanólico (Eth-THC) y el cannabinoide unido a HSA (CannTrap). A cada ratón que recibió una composición que contenía THC (Eth-THC, Eth-THC proteína o CannTrap) se le administró la composición a una dosis de 5 mg de THC/kg de peso corporal.
[0025] En la Fig. 2 se muestra una comparación del efecto analgésico de la solución de Eth-THC y la solución de Eth-THC Proteína. Se encuentra que el efecto analgésico de la solución de mezcla no unida (Eth-THC Proteína, que se muestra en Fig. 2 con marcadores en forma de X) es sustancialmente la misma que la solución de cannabinoide etanólico (Eth-THC), que se muestra en la Fig. 2 con marcadores triangulares), lo que confirma que la mera presencia de HSA en una misma solución que los cannabinoides no confiere las propiedades ventajosas de los cannabinoides unidos a HSA. El curso del tiempo del efecto analgésico de la solución de mezcla no unida fue esencialmente el mismo que el de los cannabinoides etanólicos, y el efecto analgésico se había disipado 100 minutos después de la inyección en ambos tratamientos. Por el contrario, como se muestra en la Fig. 3, el cannabinoide unido a HSA (CannTrap, que se muestra con marcadores de trama cuadrados) mantuvo el efecto analgésico hasta 200 minutos después de la inyección, el doble de tiempo que la solución de mezcla no unida (Eth-THC proteína, que se muestra) con marcadores de trama de diamante).
[0026] Estos resultados indican que se puede lograr un efecto prolongado de la misma dosis de cannabinoide cuando los cannabinoides se administran ya unidos a una proteína plasmática. Las ventajas potenciales son muchas e incluyen las siguientes ventajas: 1. Pueden administrarse dosis más bajas de cannabinoides, en composiciones que comprenden cannabinoides unidos a proteínas plasmáticas, a pacientes que lo necesiten para proporcionar efectos similares a dosis más altas de cannabinoides usando una composición no unida a proteínas plasmáticas. 2. Los efectos secundarios asociados con la administración de cannabinoides pueden reducirse mediante el uso de composiciones que comprenden cannabinoides unidos a proteínas plasmáticas. 3. La acumulación de cannabinoides en los tejidos de los pacientes puede reducirse usando una dosis diaria más baja de cannabinoides unidos a proteínas plasmáticas. 4. La frecuencia de administración puede modificarse para proporcionar menos administraciones de composiciones que comprenden cannabinoides unidos a proteínas plasmáticas a un paciente que lo necesite por día (o por otro período de tiempo) que el requerido cuando se administran cannabinoides sin proteínas plasmáticas.
Ejemplo 3: Usos clínicos de la composición que comprende cannabinoides y proteínas plasmáticas
[0027] Las composiciones de CannTrap que comprenden cannabinoides unidos a proteínas (como HSA) se utilizan en un entorno clínico utilizando programas de dosificación alternativos en relación con los utilizados para los cannabinoides administrados sin proteínas plasmáticas. De acuerdo con una forma de realización de la divulgación, las composiciones que comprenden cannabinoides en una forma unida a proteínas plasmáticas (CannTrap) se administran con menos frecuencia, a modo de ejemplo, con un intervalo de dosis que es de dos a tres veces mayor en comparación con la misma dosis de cannabinoides en forma no ligada a proteínas. Como tal, cuando se recomienda la administración dos o tres veces al día de cannabinoides no unidos a proteínas plasmáticas, la misma dosis de cannabinoides unidos a proteínas plasmáticas proporciona una eficacia igual o mejor cuando se administra una vez al día. Alternativamente o en combinación, la cantidad de cannabinoide por administración puede reducirse, opcionalmente para tener en cuenta la mayor duración de la eficacia y/o la potencia mejorada del cannabinoide CannTrap unido a proteína. La Tabla 2 y los ejemplos adicionales a continuación detallan métodos de tratamiento ejemplares de acuerdo con los programas de dosificación que se pueden seguir utilizando composiciones de CannTrap que comprenden cannabinoides unidos a proteínas plasmáticas.
Tabla 2:
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[0028] Dada su potencia y/o duración de acción mejoradas, se espera que un cannabinoide unido a proteína CannTrap de acuerdo con una forma de realización de la descripción tenga un mismo o mejor efecto terapéutico para estimular el apetito en comparación con el cannabinoide no ligado cuando se administra con una cantidad total administrada de cannabinoide en dosis múltiples que está entre aproximadamente un sexto y la mitad de la cantidad total administrada del mismo cannabinoide en forma no ligada. Como tal, también se proporcionan los siguientes ejemplos adicionales.
Ejemplo 3A - THC unido a proteínas para la estimulación del apetito
[0029] Un programa de dosificación típico para estimular el apetito, en sujetos que sufren de apetito reducido asociado, por ejemplo, con quimioterapia o SIDA, con dronabinol administrado por vía oral (A-9-THC no unido) puede ser tan bajo como 2,5 mg/día, lo que equivale a una dosis semanal de aproximadamente 17,5 mg/semana. A modo de ejemplo, un A-9-THC unido a HSA de CannTrap de acuerdo con una forma de realización de la descripción, administrado por vía oral a una dosis total de entre aproximadamente 3 mg/semana de A-9-THC y aproximadamente 9 mg/semana de A-9-THC es tan eficaz para estimular el apetito como 17,5 mg/semana de dronabinol (A-9-THC no unido).
Ejemplo 3B - THC unido a proteínas para tratar las náuseas
[0030] Un programa de dosificación típi
THC administrado por vía oral puede ser tan bajo como 2,5 mg/día cuatro veces al día, lo que equivale a una dosis semanal de unos 70 mg/semana. A modo de ejemplo, un A-9-THC unido a HSA de CannTrap administrado por vía oral a una dosis total de entre aproximadamente 12 mg/semana de A-9-THC y aproximadamente 35 mg/semana de A-9-THC es tan eficaz para tratar las náuseas como 70 mg/semana de A-9-THC no unido.
Ejemplo 3C - Nabilona unida a proteínas para el tratamiento de las náuseas
[0031] Un programa de dosificación típico para el tratamiento de las náuseas (por ejemplo, asociado con la quimioterapia) con nabilona administrada por vía oral puede ser tan bajo como 1 mg/día dos veces al día, lo que equivale a una dosis semanal de 14 mg/semana. A modo de ejemplo, una nabilona unida a HSA de CannTrap administrada por vía oral a una dosis total de entre aproximadamente 2 mg/semana de nabilona y aproximadamente 7 mg/semana de nabilona es tan eficaz en el tratamiento de las náuseas como 14 mg/semana de nabilona no unida.
Ejemplo 3D - Nabilona unida a proteínas para tratar el dolor asociado con la fibromialgia
[0032] Un programa de dosificación típico para tratar el dolor crónico asociado con la fibromialgia con nabilona administrada por vía oral puede ser tan bajo como 1 mg/día dos veces al día, lo que equivale a una dosis semanal de 14 mg/semana. A modo de ejemplo, una nabilona unida a HSA de CannTrap administrada por vía oral a una dosis total de aproximadamente 2 mg/semana de nabilona y aproximadamente 7 mg/semana de nabilona es tan eficaz en el tratamiento del dolor asociado con la fibromialgia como 14 mg/semana de nabilona no unida.
Ejemplo 3E - Nabilona unida a proteínas para tratar el dolor crónico
[0033] Otro programa de dosificación típico para tratar el dolor crónico (a modo de ejemplo asociado con fibromialgia, síndrome de neurona motora superior y/o síndrome de dolor central) con nabilona administrada por vía oral puede ser tan bajo como 0,5 mg antes de acostarse, lo que equivale a una dosis semanal de 3,5 mg/semana. A modo de ejemplo, una nabilona unida a HSA CannTrap administrada por vía oral a una dosis total de entre aproximadamente 0,6 mg/semana de nabilona y aproximadamente 1,75 mg/semana de nabilona es tan eficaz en el tratamiento del dolor asociado con la fibromialgia como 3,5 mg/semana de nabilona no unida.
Ejemplo 3F - THC unido a proteínas para tratar el dolor crónico
[0034] Otro programa de dosificación típico para tratar el dolor crónico (a modo de ejemplo asociado con el cáncer) con THC administrado por vía oral puede ser tan bajo como 5 mg diarios, lo que equivale a una dosis semanal de 35 mg/semana. A modo de ejemplo, un THC unido a HSA de CannTrap administrado por vía oral a una dosis total de entre aproximadamente 6 mg/semana de THC y aproximadamente 17,5 mg/semana de THC es tan eficaz en el tratamiento del dolor crónico como 35 mg/semana de THC no unido.
Ejemplo 3F - CBD unido a proteínas para tratar la epilepsia
[0035] Un programa de dosificación típi
aproximadamente 200 mg diarios, lo que equivale a una dosis semanal de 1400 mg/semana. A modo de ejemplo, un CBD unido a HSA de CannTrap administrado por vía oral a una dosis total de entre aproximadamente 233 mg/semana de CBD y aproximadamente 700 mg/semana de CBD es tan eficaz en el tratamiento de la epilepsia como 1400 mg/semana de CBD no unido.
Ejemplo 3G - CBD unido a proteínas para tratar la epilepsia
[0036] Un programa de dosificación típi
como 5 mg/kg al día, lo que equivale a una dosis semanal de 35 mg/kg/semana. A modo de ejemplo, un CBD unido a HSA de CannTrap administrado por vía oral a una dosis total de entre aproximadamente 5,5 mg/kg/semana de CBD y aproximadamente 17,5 mg/kg/semana de CBD es tan eficaz en el tratamiento de la epilepsia como 35 mg/kg/semana de CBD no unido.
Ejemplo 3H - CBD unido a proteínas para tratar la epilepsia
[0037] Un programa de dosificación típico para tratar el síndrome de Dravet (también conocido como epilepsia mioclónica grave de la infancia) o epilepsia en pacientes con síndrome de Lennox-Gastaut con CBD administrado por vía oral puede ser de aproximadamente 20 mg/kg diarios, lo que equivale a una dosis semanal de 140 mg/kg/semana. A modo de ejemplo, un CBD unido a HSA de CannTrap administrado por vía oral a una dosis total de entre aproximadamente 23 mg/semana de CBD y aproximadamente 70 mg/semana de CBD es tan eficaz en el tratamiento de la epilepsia como 350 mg/semana de CBD no unido.
Ejemplo 31 - CBD y THC unidos a proteínas para tratar la epilepsia
[0038] Un programa de dosificación típico para el dolor crónico (a modo de ejemplo asociado con lesión nerviosa, artritis reumatoide, cáncer y esclerosis múltiple) con una combinación de THC y CBD vía spray de oromucosa puede ser tan bajo como unos 2,7 mg de THC y unos 2,5 mg de CBD al día, lo que equivale a una dosis semanal de unos 19 mg/semana de THC con unos 17,5 mg/semana de CBD. A modo de ejemplo, un CBD unido a HSA CannTrap administrado por vía oral a una dosis total de entre aproximadamente 3,2 mg/semana de THC con aproximadamente 2,9 mg/semana de CBD y aproximadamente 9,5 mg/semana de THC con aproximadamente 8,7 mg/semana de CBD es tan efectivo en el tratamiento de la epilepsia como aproximadamente 19 mg/semana de THC con aproximadamente 17,5 mg/semana de CBD.
Ejemplo 3J - CBD y THC unidos a proteínas para tratar el dolor crónico
[0039] Un programa de dosificación típico para el dolor crónico (a modo de ejemplo asociado con lesión nerviosa, artritis reumatoide, cáncer y esclerosis múltiple) con una combinación de THC y c Bd a través del spray de oromucosa puede ser tan bajo como 2,7 mg de THC y 2,5 mg de CBD al día, lo que equivale a una dosis semanal de unos 19 mg/semana de THC con unos 17,5 mg/semana de CBD. A modo de ejemplo, un CBD unido a HSA CannTrap administrado por vía oral a una dosis total de entre aproximadamente 3,2 mg/semana de THC con aproximadamente 2,9 mg/semana de CBD y aproximadamente 9,5 mg/semana de THC con aproximadamente 8,7 mg/semana de CBD es tan eficaz en tratar la epilepsia con alrededor de 19 mg/semana de THC con alrededor de 17,5 mg/semana de CBD.
[0040] Según una forma de realización de la invención, la estimulación del apetito puede tratarse en pacientes que padecen SIDA, incluida la pérdida de peso relacionada con el SIDA. De acuerdo con una forma de realización de la invención, la emesis se puede tratar en un paciente que recibe quimioterapia y sufre emesis inducida por quimioterapia. De acuerdo con una forma de realización de la invención, el dolor puede tratarse en pacientes que padecen dolor neuropático, dolor crónico, cáncer, esclerosis múltiple o dolor posoperatorio.
[0041] Las composiciones farmacéuticas según una forma de realización de la invención se presentan convenientemente en forma de dosificación unitaria y se preparan mediante cualquiera de los métodos bien conocidos en el campo de la farmacia. En una forma de realización de la invención, la forma de dosificación unitaria está en forma de tableta, cápsula, pastilla, píldroa, parche, ampolla, vial, inhalador de dosis medida (vía oral o nasal) o jeringa precargada.
[0042] En una forma de realización de la divulgación, el al menos un cannabinoide unido a proteínas de la presente divulgación se administra en forma de una composición farmacéutica que comprende al menos un cannabinoide unido a proteínas como componente activo junto con un vehículo farmacéuticamente aceptable o diluente. La composición farmacéutica se administra opcionalmente mediante administración oral, administración parenteral o inhalación.
[0043] Según una forma de realización de la invención, más del 90% de los cannabinoides de la composición se unen a proteínas plasmáticas. De acuerdo con una forma de realización de la invención, la composición está sustancialmente libre de cannabinoides no unidos a la proteína plasmática.
[0044] Para la administración oral, una composición farmacéutica puede tomar la forma de soluciones, suspensiones, tabletas, píldoras, cápsulas, polvos y similares. Se emplean tabletas que contienen varios excipientes como citrato de sodio, carbonato de calcio y fosfato de calcio junto con varios desintegrantes como almidón y preferiblemente almidón de papa o tapioca y ciertos silicatos complejos, junto con agentes aglutinantes como polivinilpirrolidona, sacarosa, gelatina y acacia. Además, los agentes lubricantes como el estearato de magnesio, el laurilsulfato de sodio y el talco suelen ser muy útiles para la formación de comprimidos. También se emplean composiciones sólidas de un tipo similar como cargas en cápsulas de gelatina rellenas blandas y duras; los materiales preferidos a este respecto también incluyen lactosa o azúcar de leche así como polietilenglicoles de alto peso molecular. Cuando se deseen suspensiones acuosas y/o elixires para administración oral, los componentes de esta invención se pueden combinar con diversos agentes edulcorantes, agentes saborizantes, colorantes, agentes emulsionantes y/o agentes de suspensión, así como diluyentes tales como agua, etanol, propilenglicol, glicerina y varias combinaciones similares de los mismos. En una forma de realización de la descripción, el cannabinoide unido a proteína plasmática se puede administrar por vía oral junto con un inhibidor de proteasa y/o un agente tamponador. Para la administración intranasal, una composición farmacéutica puede adoptar la forma de soluciones, suspensiones, polvos y similares.
[0045] Las composiciones de acuerdo con las formas de realización de esta invención también se pueden administrar en una formulación de liberación controlada tal como una formulación de liberación lenta o de liberación rápida. Tal composición de dosificación de liberación controlada se puede preparar usando métodos bien conocidos por los expertos en la técnica.
[0046] Se pueden preparar soluciones acuosas para fines de administración parenteral. Tales soluciones acuosas se pueden tamponar adecuadamente, si es necesario, y el diluyente líquido primero se vuelve isotónico con suficiente solución salina o glucosa. Estas soluciones acuosas son especialmente adecuadas para inyección intravenosa, intramuscular, subcutánea e intraperitoneal.
[0047] Las composiciones farmacéuticas según las formas de realización de la invención pueden contener una cantidad activa de 0,1 %-95 % de los cannabinoides unidos a proteínas (en base al peso total de cannabinoides), preferiblemente 1 %-70 %.
[0048] En una forma de realización de la invención, la dosis diaria del cannabinoide unido a proteína está entre 0,1 mg y 1500 mg. Algunas formas de realización de la invención se refieren a tratamientos como monoterapia, en los que un cannabinoide unido a proteínas es un único agente farmacéutico activo utilizado para tratar una enfermedad. Algunas formas de realización de la invención se relacionan con terapias de combinación en las que un cannabinoide unido a proteína se usa en combinación con otro agente farmacéutico activo para tratar una enfermedad. "En combinación con" se refiere a que ambos fármacos son sustancialmente efectivos en el cuerpo al mismo tiempo. Ambos fármacos pueden administrarse sustancialmente al mismo tiempo, o ambos fármacos pueden administrarse en momentos diferentes pero tienen efecto sobre el organismo al mismo tiempo.
[0049] Por lo tanto, de acuerdo con la descripción, se proporciona al menos un cannabinoide unido a proteína unido a una proteína plasmática para su uso como medicamento para el tratamiento de una afección, en el que una dosis de cannabinoide total del al menos un cannabinoide unido a proteína, administrado durante un período de tiempo que comprende múltiples administraciones, es menor relativa a una dosis de cannabinoide total del al menos un cannabinoide cuando se administra en forma libre para lograr el mismo grado de efecto terapéuti
proporciona, de acuerdo con la divulgación, un método para tratar a un sujeto que tiene o padece una afección y que la necesita, comprendiendo el método administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición que comprende al menos un cannabinoide unido a una proteína plasmática o porción del mismo, en el que una dosis de cannabinoide total de al menos un cannabinoide, administrada durante un período de tiempo que comprende administraciones múltiples, es más baja en relación con una dosis de cannabinoide total de al menos un cannabinoide en forma libre para lograr el mismo grado del efecto terapéutico.
[0050] En una forma de realización de la descripción, los intervalos de tiempo entre las administraciones del al menos un cannabinoide unido a proteínas plasmáticas tienen una duración entre aproximadamente dos y aproximadamente tres veces mayor en comparación con un programa de dosificación para lograr el mismo grado de efecto terapéutico con administración del al menos un cannabinoide en forma libre.
[0051] En una forma de realización de la descripción, la cantidad de cannabinoide administrada en cada una de las múltiples administraciones del al menos un cannabinoide unido a proteínas plasmáticas es entre aproximadamente 0,7 veces y aproximadamente 0,5 veces menor en comparación con la cantidad del al menos un cannabinoide administrado en forma libre.
[0052] En una forma de realización de la descripción, la cantidad total de al menos un cannabinoide unido a proteína administrado en las administraciones múltiples es entre un sexto y la mitad en relación con la dosis total administrada de al menos un cannabinoide en forma no unida para lograr el mismo grado de efecto terapéutico.
[0053] En una forma de realización de la divulgación, el al menos un cannabinoide unido a proteína es uno o la combinación reivindicada de dos del grupo que consiste en: A9-THC, CBD, THC y nabilona. En una forma de realización de la divulgación, la proteína plasmática o parte de la misma se selecciona del grupo que consiste en: una albúmina, una lipoproteína, una glicoproteína y globulinas a, p y y, y mezclas de una o más de las mismas.
[0055] Opcionalmente, la afección es apetito reducido, el al menos un cannabinoide comprende A-9THC, y el al menos un cannabinoide se administra a una dosis de entre 3 mg/semana de A-9-THC y 9 mg/semana de A-9 THC.
[0056] Opcionalmente, la afección es la náusea, el al menos un cannabinoide comprende A-9THC, y el al menos un cannabinoide se administra a una dosis de entre 12 mg/semana de A-9-THC y 35 mg/semana de A-9 THC.
[0057] Opcionalmente, la afección es dolor asociado con fibromialgia, el al menos un cannabinoide comprende nabilona, y el al menos un cannabinoide se administra a una dosis de entre 2 mg/semana de nabilona y 7 mg/semana de nabilona.
[0058] Opcionalmente, la afección es dolor crónico, el al menos un cannabinoide comprende nabilona, y el al menos un cannabinoide se administra a una dosis de entre 0,6 mg/semana de nabilona y 1,75 mg/semana de nabilona. Opcionalmente, el dolor crónico se asocia con uno o más de fibromialgia, síndrome de neurona motora superior y síndrome de dolor central.
[0059] Opcionalmente, la afección es el dolor crónico asociado con el cáncer, el al menos un cannabinoide comprende THC, y el al menos un cannabinoide se administra a una dosis de entre 6 mg/semana de THC y 17,5 mg/semana de THC.
[0060] Opcionalmente, la afección es epilepsia, el al menos un cannabinoide comprende CBD, y el al menos un cannabinoide se administra a una dosis de entre 233 mg/semana de CBD y 700 mg/semana de CBD.
[0061] Opcionalmente, la afección es epilepsia, el al menos un cannabinoide comprende CBD, y el al menos un cannabinoide se administra a una dosis de entre 5,5 mg/kg/semana de CBD y 17,5 mg/kg/semana de CBD.
[0062] Opcionalmente, la afección es epilepsia asociada con el Síndrome de Dravet o el Síndrome de Lennox-Gastaut, el al menos un cannabinoide comprende CBD, y el al menos un cannabinoide se administra a una dosis de entre 23 mg/kg/semana de CBD y 70 mg /kg/semana c Db .
[0063] Opcionalmente, la afección es epilepsia, el al menos un cannabinoide comprende CBD y THC, y el al menos un cannabinoide se administra a una dosis de entre 3,2 mg/semana de THC con 2,9 mg/semana de CBD y 9,5 mg/semana de THC con 8,7 mg/semana de CBD.
[0064] Opcionalmente, la afección es dolor crónico, el al menos un cannabinoide comprende CBD y THC, y el al menos un cannabinoide se administra a una dosis de entre 3,2 mg/semana de THC con 2,9 mg/semana de CBD y 9,5 mg/semana THC con 8,7 mg/semana de CBD. El dolor crónico se asocia opcionalmente con una o más lesiones nerviosas, artritis reumatoide, cáncer y esclerosis múltiple.
[0065] En la descripción y reivindicaciones de la presente solicitud, cada uno de los verbos, "comprender", "incluir" y "tener", y conjugados de los mismos, se utilizan para indicar que el objeto u objetos del verbo no son necesariamente un listado completo de componentes, elementos o partes del sujeto o sujetos del verbo.
[0066] Las descripciones de formas de realización de la invención en la presente solicitud se proporcionan a modo de ejemplo y no pretenden limitar el alcance de la invención. Las formas de realización descritas comprenden diferentes características, no todas las cuales son requeridas en todas las formas de realización de la invención. Algunas formas de realización utilizan solo algunas de las características o posibles combinaciones de las características. Las variaciones de las formas de realización de la invención que se describen, y las formas de realización de la invención que comprenden diferentes combinaciones de características observadas en las formas de realización descritas, se les ocurrirán a los expertos en la materia. El alcance de la invención está limitado únicamente por las reivindicaciones.

Claims (2)

REIVINDICACIONES
1. Al menos un cannabinoide unido a proteína unido a una proteína plasmática para uso como medicamento para el tratamiento de una afección, en el que una dosis total de cannabinoide del al menos un cannabinoide unido a proteínas, administrado durante un período de tiempo que comprende múltiples administraciones, es más bajo en relación con una dosis total de cannabinoide de al menos un cannabinoide cuando se administra en forma no unida para lograr el mismo grado de efecto terapéuti
administrada son:
a. entre 0,6 mg/semana de nabilona y 1,75 mg/semana de nabilona cuando la condición es dolor crónico; b. entre 12 mg/semana de A-9-THC y 35 mg/semana de A-9 THC cuando la condición es náuseas;
c. entre 2 mg/semana de nabilona y 7 mg/semana de nabilona cuando la condición es dolor asociado con fibromialgia
d. entre 3 mg/semana de A-9-THC y 9 mg/semana de A-9 THC cuando la condición es apetito reducido; e. entre 6 mg/semana de THC y 17,5 mg/semana de THC cuando la afección es dolor crónico asociado con el cáncer;
f. entre 233 mg/semana de CBD y 700 mg/semana de CBD cuando la condición es epilepsia;
g. entre 5,5 mg/kg/semana de c Bd y 17,5 mg/kg/semana de CBD cuando la condición es epilepsia;
h. entre 23 mg/kg/semana de CBD y 70 mg/kg/semana de CBD cuando la condición es epilepsia asociada con el Síndrome de Dravet o el Síndrome de Lennox Gastaut; o
i. entre 3,2 mg/semana de THC con 2,9 mg/semana de CBD y 9,5 mg/semana de THC con 8,7 mg/semana de CBD cuando la condición es epilepsia o dolor crónico.
2. El al menos un cannabinoide unido a proteínas para su uso según la reivindicación 1, en el que el dolor crónico está asociado con una o más lesiones nerviosas, artritis reumatoide, cáncer y esclerosis múltiple.
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