BR112019019245A2 - formulações de canabinoides e dosagem - Google Patents

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Abstract

pelo menos um canabinoide ligado a proteína ligado a uma proteína plasmática para uso como um medicamento para tratamento de uma afecção caracterizado por uma dose total de canabinoide do pelo menos um canabinoide ligado a proteína, administrada por um período de tempo que compreende múltiplas administrações, ser menor em relação a uma dose total de canabinoide do pelo menos um canabinoide, quando administrada na forma não ligada para alcançar um mesmo grau de efeito terapêutico para tratar a afecção.

Description

FORMULAÇÕES DE CANABINOIDES E DOSAGEM PEDIDOS RELACIONADOS [0001] O presente pedido reivindica o beneficio disposto no título 35 do U.S.C. §119(e) do Pedido Provisório n° U.S. 62/472.329 depositado em 16 de março 2017, cujo conteúdo e revelação estão incorporados a titulo de referência em sua totalidade.
ANTECEDENTES [0002] A cannabis é um gênero de plantas que compreende as espécies Cannabis sativa, C. indica e C. ruderalis. As plantas de cannabis foram cultivadas para uma variedade de usos, incluindo fabricação de fibras (cânhamo), uso medicinal e uso recreativo de drogas. A cannabis também é comumente conhecida como maconha.
[0003] Uma das maneiras mais comuns pelas quais a cannabis é usada para uso medicinal em muitos países (também conhecida como maconha medicinal) é através do fumo. Fumar cannabis é tipicamente realizado pelo uso de um. cachimbo, pelo uso de um cachimbo de água, (também conhecido como bong) que filtra a fumaça pela água antes da. inalação, ou enrolando em papel para formar cigarros de maconha, também conhecidos coloquialmente como becks. A parte da planta normalmente usada para fumar é a folha inteira de flores e brotações.
[0004] Os canabinoides são compostos ativos em receptores de canabinoide em humanos. Os canabinoides de origem vegetal, também conhecidos como fito-canabinoides, são abundantes em plantas do gênero Cannabis. Dois
Petição 870190092545, de 16/09/2019, pág. 8/53 canabinoides conhecidos que estao presentes era concentrações relativamente altas na Cannabis sativa sao o ácido tetra-hidracanabinol (THCA) seu oroduto descarboxilado tetra-hidracanabinol (THC) o ácido canabidiólico (CBDA) ou o seu produto descarboxilado canabidiol (CBD) .
Efeitos psicoativos e outros efeitos médicos de muitos dos canabinoides forara estudados.
Por exemplo, constatou-se que o THC possui efeitos psicoativos (calmantes), analgésicos, antioxidantes e aumenta o apetite. Constatou-se que o CBD tem efeitos neuroprotetores e de melhoria em pacientes com esquizofrenia e doença de Parkinson.
[0005] As composições contendo canabinoides compreendendo pelo menos uma proteína canabinoide e pelo menos uma proteína plasmática, e métodos para a fabricação de tais composições foram revelados na publicação do pedido PCT n° WO 2 015/140’7.36, incorporada aqui a título de referência em sua totalidade.
SUMÁRIO [0006] Constatou-se que composições que compreendem canabinoides ligados a uma proteína plasmática, após administração a mamíferos, prolongam o efeito terapêutico dos canabinoides no mamífero, em comparação com administração dos canabinoides somente, em um estado não ligado. Consequentemente, as modalidades da invenção fornecem métodos para tratamento de doença que compreende administrar a um paciente que precisa do mesmo, uma quantidade de uma composição que compreende canabinoides
Petição 870190092545, de 16/09/2019, pág. 9/53 ligados a proteína plasmática, no qual a dosagem administrada diariamente é uma quantidade reduzida em relação à dosagem diária dos canabinoides não ligados à proteína plasmática, de modo a alcançar o mesmo efeito terapêutico. [0007] As modalidades adicionais fornecem métodos para tratamento de doença que compreende administrar a um paciente, que precisa do mesmo, uma quantidade de uma composição que compreende canabinoides ligados a proteína plasmática, no qual a composição é administrada com menos frequência que a administração do canabinoide sozinho, sem ser ligado à proteína plasmática antes da administração, de modo a alcançar o mesmo efeito terapêutico, ou melhor, como
uma mesma dose, ou ma ior, de c anabinoide Ώ ã O J Ligado.
[0008] De ac ordo com uma modal.i d ade da revelação,
uma composição que compreendí ~ C 3. Π d .0.1Ώ O ides em uma forma
ligada à pro terna plasmát .íca são admi nistrados em.
intervalos de d -U a s a . três ve: zes a dura çao, em comparação
com um.a mesma dose de canabinoides em. forma não ligada à proteína, de modo que, a título de exemplo, onde canabinoide ligado a proteína não plasmáticas é tipicamente tratado com duas vezes ou três vezes a administração diária para uma dada afecção, um administração diária única da mesma quantidade de canabinoide em forma ligada à proteína plasmática fornece um mesmo efeito terapêutico ou melhor. Como resultado do intervalo de tempo aumentado entre administrações, a quantidade total de canabinoide administrada de acordo com uma modalidade da revelação, na
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4/31 forma de ser ligado a uma proteína, por um periodo de tempo que compreende múltiplas administrações é reduzida para entre metade e um terço em comparação com canabinoide não ligado, enquanto alcança um mesmo efeito terapêutico ou melhor. Alternativamente ou em combinação, a quantidade de canabinoide por administração para o canabinoide na forma ligada à proteína é reduzida, opcionalmente para contabilizar pela duração mais longa de eficácia ou potência melhorada. Opcionalmente, a quantidade de canabinoide administrada na forma ligada à proteína em cada administração para alcançar um mesmo efeito terapêutico ou melhor é entre 0,7 vezes e 0,5 vezes em comparação com a quantidade de canabinoide não ligado.
[00091 Em uma modalidade da revelação, para administração de um canabinoide ligado a proteína, um intervalo de tempo para administração prolongado, até três vezes, (em comparação com canabinoide não ligado) é combinado com uma quantidade reduzida, até metade, de canabinoide por administração (em comparação com. canabinoide não ligado) . Como resultado de uma. combinação, quando administrada na forma de um canabinoide ligado a proteína de acordo com uma modalidade da revelação, a quantidade total de canabinoide administrada por um período de tempo que compreende múltiplas administrações é entre cerca de um terço e cerca de um sexto da quantidade total de canabinoide não ligado administrado ao longo do mesmo período de tempo de doses múltiplas para alcançar um mesmo efeito terapêutico ou melhor.
Petição 870190092545, de 16/09/2019, pág. 11/53 [0010] Em uma modalidade da revelação, a proteína plasmática é não covalentemente ligada ao pelo menos um canabinoide, resultando na formação de um complexo proteína-canabinoide. Opcionalmente, a ligação não covalente é caracterizada por interações lipofílicas e polares não específicas, a título de exemplo, com bolsas de proteínas hidrofóbicas na proteína plasmática.
[0011] De acordo com uma modalidade da invenção, a composição compreende um dentre, ou uma combinação de mais de um dentre albumina, lipoproteína, glicoproteína, globulinas α, β e γ e plasma sanguíneo diluído.
[0012] De acordo com uma modalidade da invenção, a composição compreende um. canabinoide selecionado a partir do grupo que consiste em Δ9-ΤΗΟ, A8-THC, ácido tetrahidrocanabinoico (THCA), CBD, ácido canabidiólico (CBDA), canabinol (CBN), canabigerol (CBG), tetra-hidrocanabivarina (THCV), ácido canabigerólico (CBGA) e canabicromeno (CBC).
De acordo com. uma modal idade da invenção, a i composição
compreende uma mistura de c a n a b i η o i d es. De act ardo com. uma
modalidade da invenção, o c a n a b i η o i d e é um canabinoide
sintético. 0 canabinoide sintético pode ser dronabinol,
nabilona, HU-210, WIN 55,212-2 ou JWH-133.
[0013] De acordo com uma modalidade da invenção, o canabinoide é THC. De acordo com uma modalidade da invenção, a proteína plasmática é uma albumina. A albumina pode compreender albumina sérica humana, albumina sérica bovina ou albumina de ovo (OVA).
[0014] De acordo com uma modalidade da invenção, o
Petição 870190092545, de 16/09/2019, pág. 12/53 método de tratamento refere-se ao tratamento de uma doença associada com: afecções de dor que se referem à quimioterapia; afecções de dor e síndrome de perda em conexão com AIDS; náusea e vômito, náusea e vômitos como efeitos colaterais de uma quimioterapia, bem como em conexão com AIDS ou hepatite; dor neuropática; anorexia ou caquexia; distúrbio de personalidade; psicose; depressão; doença neurodegenerativa; hipoxia, que compreende derrame ou trauma; sintomas paralíticos em conexão com esclerose múltipla ou lesões transversais traumáticas; distúrbio do motor distônico; asma brônquica; ataques epiléticos ou epilepsia generalizada; sintomas de abstinência relacionados à dependência de álcool, dependência de benzodiazepina e dependência de opiáceos; Mal de Parkinson; demência, doença de Alzheimer; artrite; glaucoma; enxaqueca; TEPT; Doença de Crohn; tremor, tremor parkinsoniano; transtorno de déficit de atenção; transtorno de déficit de atenção e hiperatividade; síndrome do intestino irritável ou dismenorreia. 0 tratamento de uma doença como aqui utilizado refere-se a reduzir ou eliminar a doença ou, alternativamente, reduzir ou eliminar um ou mais sintomas associados ou causados pela doença.
[0015] Esse sumário é fornecido para introduzir uma seleção de conceitos de forma simplificada, que são descritos mais abaixo na descrição detalhada. Esse sumário não se destina a identificar os principais recursos ou recursos essenciais do assunto reivindicado, nem se destina a ser usado para limitar o escopo do assunto reivindicado.
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BREVE DESCRIÇÃO DAS FIGURAS [0016] Exemplos não limitativos de modalidades são descritos abaixo com referência às figuras anexas aqui listadas após este parágrafo. Estruturas, elementos ou partes idênticos que aparecem em mais de uma figura geralmente são rotulados com o mesmo numeral em todas as figuras em que aparecem, e um numera.! que rotula um ícone representando um determinado recurso em uma figura pode ser usado para referenciar o recurso especificado. As dimensões dos componentes e recursos mostrados nas figuras são escolhidas por conveniência e clareza da apresentação e não são necessariamente mostradas em escala.
[0017] A Fig. 1 mostra um gráfico de linhas que mostra a latência. de resposta dos camundongos (em segundos) testados usando um teste de placa quente em vários momentos, administrados com um dos seguintes: uma composição etanólica que compreende canabinoides sem. proteína plasmática. (Eth-THC), uma composição que compreende canabinoides ligados a proteína. plasmática (CannTrap), ou um controle negativo (Controle) que compreende etanol sem canabinoide;
A Fig. 2 mostra um gráfico de linhas que mostra a latência de resposta dos camundongos (em segundos) testados usando um teste de placa quente em vários momentos, administrados com um dos seguintes:
composição etanólica que compreende canabinoides (Eth-THC) sem proteína plasmática e uma composição misturada (Eth-THC + proteína) que compreende a composição de Eth-THC
Petição 870190092545, de 16/09/2019, pág. 14/53 misturada com uma solução de proteína plasmática 5 minutos antes da administração; e [0018] A Fig. 3 mostra uma latência de resposta gráfica de camundongos (em segundos) testados usando um teste de placa quente em vários momentos administrados: uma solução que compreende proteína plasmática e canabinoides não ligados (Eth-THC + proteína), uma composição que compreende canabinoides ligados a proteína plasmática (CannTrap).
DESCRIÇÃO DETALHADA
EXEMPLO IA: PREPARAÇÃO DE UMA SOLUÇÃO ETANÓLICA QUE COMPREENDE CANABINOIDES [0019] A fumaça do material vegetal da cannabis com alto teor de THC era formada pela queima e a fumaça era transmitida através de etanol anidro. A solução foi concentrada por evaporação de etanol. até uma concentração total de canabinoide entre 1,5 miligrama (mg) por mililitro (ml) e 5 mg/ml, sendo que a concentração é determinada pelo uso de análises quantitativas baseadas em. HPLC (cromatografia líquida de alta pressão).
EXEMPLO 1B: PREPARAÇÃO DO CANNTRAP”, UMA COMPOSIÇÃO QUE COMPREENDE OS CANABINOIDES LIGADOS Ã PROTEÍNA DO PLASMA [0020] 100 microlitros (μΐ) da solução etanólica concentrada preparada de acordo com Exemplo la acima foram lentamente adicionados a 500 μΐ de uma solução de 2 mg/ml de albumina sérica humana recombinante de arroz (HSA), uma proteína plasmática. As soluções de proteína canabinoide
Petição 870190092545, de 16/09/2019, pág. 15/53 foram formadas usando etanol e água na razão de 1: 5. As soluções de proteína canabinoide foram incubadas sob condições ventiladas a 30 °C por 16 horas para permitir a evaporação lenta do etanol da solução para favorecer a ligação dos canabinoides ao HSA. Após a incubação, as soluções de proteína canabinoide foram carregadas em um filtro de 0,5 ml Amicon 0,3 quilodalton (kDa) (Millipore) . As moléculas de HSA, que excedem o ponto de corte de 0,3 kDa do filtro, bem como quaisquer compostos ligados aos HSAs, seriam incapazes de passar pelo filtro, enquanto
compostos menores que o ponto de c o r L e q e u ,3 kDa,
incluindo c a n a b i η o i d e s livres e ácidos graxos não ligados
aos HSAs , assim como qualquer etanol residual, passaria
pelo filtro. O complexo foi lavado duas vezes com 500 ul de água. A proteína, que incluía HSA ligado a canabinoides, foi eluída do filtro de amicon, resultando em uma composição purificada que é enriquecida em canabinoide ligado a HSA. Essa composição resultante é aqui referida como uma composição CannTrap.
[0021] As concentrações de canabinoides e HSA na composição CannTrap foram determinadas usando a quantificação baseada em HPLC e um ensaio com ácido bicinconinico (BCA), respectivamente. A concentração final dos canabinoides em complexo com proteína na composição CannTrap depende do volume final de eluição e pode ser até 70 mg/ml ou mais para HSA, e até 3 mg/ml ou mais para canabinoides, e a quantidade de canabinoide relativa à HSA pode ser entre 20 microgramas (pg) e 100 pg de canabinoide
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10/31 para 1 mg de HSA.
[0022] A quantidade relativa de vários canabinoides em cada solução de Eth-THC e a composição CannTrap, expressa como uma porcentagem da composição total de canabinoides, está listada na Tabela 1 abaixo:
TABELA 1:
Canabinoide Solução de Eth-THC (% total de c a n a b .1 η o i d e s) c o mp o s i ç ã o d e CannTrap (% total de c a n a b i n o i d e s)
CBDA 0 1,2
CBG A 0,4
CBG 3 5 8,6
CBD 0,0
CBN 6,9 5,3
THCA 2, 7 h 7
THC 83,0 8 0,9
CBC 3,0 1,8
EXEMPLO 2A: TESTE DO EFEITO ANALGÉSICO DA
COMPOSIÇÃO CANNTRAP [0023] O teste de dor por placa quente é um modelo murino bem estabelecido para testar o efeito analgésico dos compostos testados. Foi feita uma comparação frente a frente do efeito analgésico, conforme testado pelo teste de dor na placa quente, entre composições que compreendem canabinoides extraídos da fumaça da cannabis em etanol sem proteína plasmática (a solução Eth-THC produzida de acordo com o Exemplo la) com uma composição que compreende canabinoides ligados a HSA (a composição CannTrap produzida de acordo com o Exemplo 1b) . Camundongos machos C57BL/6JOlaHsd, com idades entre 9 e 10 semanas no início
Petição 870190092545, de 16/09/2019, pág. 17/53
11/31 do estudo, foram divididos em 3 grupos com 6 a 7 camundongos por grupo.
[0024] Os resultados da comparação são mostrados na Figura 1. Um primeiro grupo foi tratado com a solução Eth-THC (indicado na Figura 1 como Eth-THC, com marcadores quadrados), um segundo grupo foi tratado com a composição CannTrap que compreende canabinoide ligado a HSA (indicado na Figura 1 como CannTrap, com marcadores de diamantes), e um terceiro grupo controle recebeu apenas etanol sem nenhum canabinoide (indicado na figura como Controle, com marcadores de plotagem triangulares). A dosagem alvo de THC por injeção foi de 5 mg de THC/kg (kg) de peso corporal.
[0025] Os camundongos injetados foram então testados colocando cada camundongo em uma placa quente controlada eletronicamente (medidor de analgesia por placa quente, Columbus Instruments, Columbus, Ohio, EUA) aquecida
para 51 0 C em 25, 60, 1 00, 140, 180, 220 e 260 minutos apos
i n j e ç ao, para testar s i. latência de resposta. em. segundos.
Latên c i a f o i definida como o tempo entre o animal sendo
coloc ado Γ15. > super ficit ~ Q.3. p -L ã C 3 '3. C[u θ C Θ Q 0.1? 3. e o animal
mostr ando UÍTi pr imeiro sinal de de sconforto (lambendo a
pata, sacudindo ou pulando para evitar dor térmica). Na tentativa de reduzir o erro na identificação do primeiro
sinal de desconforto , o primeiro sinal de ciesconf orto da
perna da frente foi desconsiderado e foram registrados os
tempos ; do primeiro s inal de ciesconforto cia parte trase i r a
da perna e da primeira lambida da parte traseira da perna.
Petição 870190092545, de 16/09/2019, pág. 18/53
12/31
Os resultados são mostrados como o tempo médio do primeiro sinal de desconforto nas patas traseiras e lamber as patas traseiras.
[0026] Os resultados mostram que o tratamento com 5 mg/kg de THC na forma de solução etanólica de canabinoide (Eth-THC) proporcionou efeito analgésico, demonstrado na forma de maior latência de resposta no teste de placa quente em comparação com a latência de resposta nos animais controle tratados com etanol veículo foi cerca de 20 segundos. O tratamento com a solução Eth-THC resultou no aumento da latência da resposta para um máximo de mais de 30 segundos (25 minutos após a injeção), representando um aumento de 1,5 vezes no controle. A latência da resposta diminuiu após 25 minutos e retornou aos níveis basais 100 minutos após o tratamento, mostrando assim que a injeção de canabinoide etanólico proporcionou efeito analgésico por um. período inferior a 100 minutos.
[0027] Por outro lado, uma dose de 5 mg/kg de THC na forma de canabinoide ligado a HSA (CannTrap) proporcionou efeito analgésico significativamente mais forte por um período mais longo. O tratamento com a composição CannTrap resultou em uma latência de resposta de cerca de 35 segundos aos 25 minutos após a injeção, equivalente ao canabinoide etanólico (Eth-THC). No entanto, a latência de resposta no grupo tratado com a composição CannTrap continuou a aumentar a partir de então, aumentando para um máximo de mais de 50 segundos a 100 minutos após a injeção, representando um aumento de 2,5 vezes na latência
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13/31 de resposta sobre o controle. Portanto, verificou-se que o canabinoide ligado à HSA era cerca de 1,7 vezes (2,5 dividido por 1,5) mais potente que o canabinoide etanólico na indução de analgesia. Desse modo, seria esperado que administrar a composição CannTrap a uma dose reduzida para administrar cerca de 3 mg/kg de THC (0,58 vezes da dose em comparação com 5 mg/kg THC) resultaria em uma latência máxima de resposta semelhante à administração de 5 mg/kg de THC não ligado.
[00281 Além do mais, a duração do efeito analgésico do tratamento de canabinoide ligado por HSA foi mais longa em comparação com canabinoide etanólico, sendo que a latência de resposta se aproxima da linha de base aos 26 0 minutos após a injeção. Portanto, em comparação com. canabinoide etanólico, que já havia retornado aos níveis basais 100 minutos após a injeção, verificou-se que o canabinoide ligado ao HSA induz analgesia por uma duração pelo menos 2,6 vezes maior que o canabinoide etanólico.
EXEMPLO 2B: EFEITO ANALGÉSICO DE SOLUÇÃO DE CANABINOIDE ETANÓLICO EM COMPARAÇÃO COM UMA MISTURA DE HSA E CANABINOIDE NÃO LIGADO Ã. HSA [0029] Faz-se referência às Figuras 2 e 3. AO usar o mesmo ensaio de placa quente, testou-se o efeito analgésico de uma solução que compreende HSA e canabinoide, em que os canabinoides não tinham condições ideais para se
ligar à 1 ISA. A solução de mistura não ligada (Eth-THC +
Proteína) foi preparada combinando o canabinoid Íe etanólico
(Eth-THC) preparado de acordo com o Exemislo la com uma
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14/31 solução aquosa que compreende HSA imediatamente antes da injeção intraperitoneal. A solução foi preparada de modo a que a concentração final de etanol da solução de mistura
nao ligada fosse inferior a 5% e a concentração de THC
foss ;e de 0,5 mg de THC/ml. A solução de mistura não ligada
foi injetada nos 5 minutos seguintes à preparação. Dada a
c o n c e n t. r a ç ã o r e 1 a t i v ame n t e baixa de etanol da. solu ção de
proteína Eth-THC + e o tempo curto entre a preparação e a administração, era esperado que a presença de canabinoide ligado a HSA fosse insignificante. 0 efeito analgésico da injeção da solução de mistura não ligada (Eth-THC + proteína) foi comparado aos efeitos analgésicos do canabinoide etanólico (Eth-THC) e do canabinoide ligado a HSA (CannTrap). Cada camundongo que recebeu uma composição que compreende THC (Eth-THC, Eth-THC + Proteína ou CannTrap) teve a composição administrada na dose de 5 mg de THC/kg de peso corporal.
[0030] Uma comparação do efeito analgésico da solução Eth-THC e da solução Eth-THC + Proteína é mostrada na Figura 2. Constatou-se que o efeito analgésico da solução de mistura não ligada (Eth-THC + Proteína, mostrado
na Figura 2 com marcadores de plotagem em forma de i <) é
s u b s t a n c i a 1 m •S TL θ o mesmo que a solução etandlica de
canabinoide (Eth- THC) , mostrada na Figura 2 com marcad Ο Γ Θ s
de plotagem tr ian .guiar), confiri nando que apenas a pres θ ÍT (y- CL
de HSA em uma mesma solução que os canabinoides não confere as propriedades vantajosas dos canabinoides ligados a HS2i.
O curso temporal do efeito analgésico da solução de mistura
Petição 870190092545, de 16/09/2019, pág. 21/53 nao ligada foi essencialmente o mesmo dos canabinoides etanólicos, e o efeito analgésico se dissipou 100 minutos após a injeção nos dois tratamentos. Por outro lado, como mostrado na Figura 3, o canabinoide ligado ao HSA (CannTrap, mostrado com marcadores de plotagem quadrada) manteve o efeito analgésico até 200 minutos após a injeção por, duas vezes mais que a solução de mistura não ligada (Eth-THC + Proteína, mostrada com marcadores de diamantes). [00311 Estes resultados indicam que um efeito prolongado da mesma dosagem de canabinoide pode ser alcançado quando os canabinoides são administrados já ligados a uma proteína plasmática. As vantagens potenciais são muitas e incluem as seguintes vantagens: 1. Dosagens mais baixas de canabinoides podem ser administradas, em composições que compreendem canabinoides ligados a proteínas plasmáticas, a pacientes que necessitam dos mesmos para proporcionar efeitos semelhantes às dosagens mais altas de canabinoides usando composição não ligada a proteínas plasmáticas. 2. Os efeitos colaterais associados com administração de canabinoides podem ser diminuídos pelo uso de composições que compreendem canabinoides ligados a proteína plasmática. 3. A acumulação de canabinoide no tecido dos pacientes pode ser reduzida pelo uso de uma dose diária mais baixa de canabinoide ligado às proteínas plasmáticas 4. A frequência de administração pode ser alterada para fornecer menos administrações de composições que compreendem canabinoides ligados à proteína plasmática para um paciente que precisa das mesmas por dia
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16/31 outro período de tempo) do que o exigido ao administrar canabinoides sem proteínas plasmáticas.
EXEMPLO 3: USOS CLÍNICOS DA COMPOSIÇÃO QUE COMPREENDE CANABINOIDE E PROTEÍNA PLASMÁTICA [0032] As composições de CannTrap que compreendem canabinoide ligado a proteína (como HSA) devem ser usados em um ambiente clínico pelo uso de esquemas de dosagem alternativos em relação aos usados para canabinoides administrados sem proteínas plasmáticas. De acordo com uma modalidade da revelação, as composições que compreendem canabinoides em uma forma ligada à proteína plasmática (CannTrap) são administrados com menos frequência, a título de exemplo, com um. intervalo de dose que é duas vezes a três vezes mais longo em comparação com mesmo dose de canabinoides em forma não ligada à proteína. Como tal, em que o canabinoide ligado a proteína não plasmáticas é recomendado para duas vezes ou três vezes a administração diária, uma mesma dose de canabinoide ligado a proteína
p 1 d. S ΪΙΊ S. L. 1. C a S fornece uma mesma eficácia ou melhor qi. lando
a dm i n i s t r a d a uma vez ao dia. Altern .at i\ ramente or i. em.
combinação, a quantidade de canabinoide O O -U : administi ?ação
pode ser re duzida, opcionalmente para con tabilizar pela
duração mais longa de eficácia e/ou pot Θ11C ZL a melnorad .a do
canabinoide CannTrap ligado à proteína. A Tabela 2 e outros exemplos abaixo detalham métodos exemplares de tratamento de acordo com os esquemas de dosagem que podem ser seguidos usando composições CannTrap que compreendem canabinoide ligado à proteína plasmática.
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1’7/31
TABELA 2:
indicação C a n a b i n o i d e usado Dosagem conhecida de canabinoide Dosagem de c an ab i η o i de exemplificativ a para c o mp o s i ç: ã o qu e compreende canabinoide ligado a proteína plasmáticas
e s t imu1ação do õLpOt it Θ Δ-9-ΤΗ0 (dronabinol) 5 mg/dia (duas vezes por dia) 1-5 mg/dia uma V ô Z p O -L? 0.1 cí
θ so ±niu 1 açao do apetite Δ-9-THC (dronabinol) 2,5 mg/dia (uma ve z por dia) 0,2-1,25 mg/dia uma vez por dia
êmese (náusea e vômitos) Δ-9-ΤΗΟ (dronabinol) 2,5 mg - 40 mg/dia (quatro vezes por dia) 2,5 - 40 mg/dia duas vezes por dia
êmese nabilona 1 mg - 2 mg/dia (duas vezes ρ o r d .1 a) 1-2 mg/dia uma vez por dia
dor/ f i br om i a .1 g i a π a .Ο· i .I. ο π a. 1 mg - 2 mg/dia (duas vezes diariamente ) ; 0,5 mg a 1 mg antes de dormir para sono melhorado Até 1 mg/dia uma vez por dia
síndrome crônica do neurônio motor superior/ dor central nabilona 1 mg/dia (uma ve z por dia) 0,5 mg/dia uma vez por dia
Epilepsia CBD 200 mg/dia 100 mg/dia
Síndrome de Dravet CBD 2 0 mg/kg/dia 10 mg/kg/dia
Síndrome de Lennox-Gastaut CBD 20 mg/kg/dia 10 mg/kg/dia
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dor (r e 1 a c i o n a d a à esclerose múltipla) combinação de CBD e THC (n a b i x .i m o 1 s ) 10 0 μΐ/pulveri z ação que compreende 27 mg/ml THC (2, 1 mq THC por pulverizaçã o) e 2 5 mg/ml CBD (2,5 mg CBD pulverizaçã o). média de 5 pulverizaçõ es por dia, até 12 pulverizaçõ es por dia. 10 0 μ 1 / p u. 1 v e r i z a ç ã o que compreende 27 mg/ml THC e 25 mg/ml CBD, média de 2,5 p u 1 v e r i z a ç õ e s por dia, até 6 pu1ve r i z a ç õ e s por dia.
[0033] Dada sua potência melhorada e/ou duração de ação, espera-se que um canabinoide CannTrap ligado a proteínas, de acordo com uma modalidade da revelação, tenha um mesmo efeito terapêutico ou melhor para estimular o apetite, em comparação com canabinoide não ligado quando administrado com um quantidade total administrada de canabinoide, ao longo de múltiplas doses, que é entre cerca de um sexto e metade da quantidade total administrada do mesmo canabinoide na forma não ligada. Como tal, os seguintes exemplos adicionais também são fornecidos.
EXEMPLO 3 A - THC LIGADO POR PROTEÍNA PARA ESTIMULAÇÃO DO APETITE [0034] Um. cronograma de dosagem. típico para estimulação do apetite, em. indivíduos que sofrem de apetite reduzido associado com., a título de exemplo, quimioterapia ou AIDS, com dronabinol administrado oralmente (Δ-9-THC não
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19/31 ligado) pode ser tão baixo quanto 2,5 mg/dia, que é equivalente a uma dose semanal de cerca de 17,5 mg/semana. A titulo de exemplo, um Δ-9-THC de CannTrap ligado a HSA de acordo com uma modalidade da revelação, administrado oralmente em uma dosagem total de entre cerca de 3 mg/semana de Δ-9-THC e cerca de 9 mg/semana de Δ-9-THC, é tão eficaz na estimulação do apetite tão 17,5 mg/semana de dronabinol (Δ-9-THC não ligado).
EXEMPLO 3B - THC LIGADO POR PROTEÍNA PARA TRATAR NÁUSEA [00351 Um cronograma de dosagem típico para tratar náusea (por exemplo associada com quimioterapia) com oralmente administrado Δ-9-THC pode ser tão baixo quanto
2,5 mg/dia quatro vezes por dia, que é equivalente a uma dose semanal de cerca de 70 mg/semana. A titulo de exemplo, um. Δ-9-THC ligado por HSA CannTrap administrado oralmente, em. uma dosagem, total de entre cerca de 1.2 mg/semana de /1-9THC e cerca de 35 mg/semana de Δ-9-THC, é tão eficaz no tratamento de náusea quanto 70 mg/semana de Δ-9-TH.C não .1 igado .
EXEMPLO 3C - NABILONA LIGADA POR PROTEÍNA PARA TRATAR NÁUSEA [00361 Um cronograma de dosagem típico para tratar náusea (por exemplo associada com quimioterapia) com nabilona administrada oralmente pode ser tão baixo quanto 1 mg/dia duas vezes por dia, que é equivalente a uma dose semanal de 14 mg/semana. A título de exemplo, uma nabilona ligada por HSA CannTrap administrada oralmente em uma
Petição 870190092545, de 16/09/2019, pág. 26/53 dosagem total de entre cerca de 2 mg/semana de nabilona e cerca de 7 mg/semana de nabilona é tão eficaz no tratamento de náusea quanto 14 mg/semana de nabilona não ligada.
EXEMPLO 3D - NABILONA LIGADA POR PROTEÍNA PARA TRATAR DOR ASSOCIADA COM FIBROMIALGIA [0037] Um cronograma de dosagem típico para tratar dor crônica associada com fibromialgia com nabilona administrada oralmente pode ser tão baixo quanto 1 mg/dia duas vezes por dia, que é equivalente a uma dose semanal de 14 mg/semana. A titulo de exemplo, uma nabilona ligada por HSA CannTrap administrada oralmente em uma dosagem total de entre cerca de 2 mg/semana de nabilona e cerca de 7 mg/semana de nabilona é tão eficaz no tratamento de dor associada com fibromialgia quanto 14 mg/semana de nabilona n a o 11 q a d, a .
EXEMPLO 3E - NABILONA LIGADA POR PROTEÍNA PARA TRATAR DOR CRÔNICA [0038] Outro cronograma de dosagem típico para tratar dor crônica (a título de exemplo associada com. fibromialgia, síndrome do neurônio motor superior e/ou síndrome da. dor central) com. nabilona administrada oralmente pode ser tão baixo quanto 0,5 mg antes de dormir, que é equivalente a uma dose semanal de 3,5 mg/semana. A título de exemplo, uma nabilona ligada por HSA CannTrap administrada oralmente em uma dosagem total de entre cerca de 0,6 mg/semana de nabilona e cerca de 1,75 mg/semana de nabilona é tão eficaz no tratamento de dor associada com fibromialgia quanto 3,5 mg/semana de nabilona não ligada.
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EXEMPLO 3F - THC LIGADO POR PROTEÍNA PARA TRATAR DOR CRÔNICA [0039] Outro cronograma de dosagem típico para tratar dor crônica (a título de exemplo associada com câncer) com THC administrado oralmente pode ser tão baixo quanto 5 mg diariamente, que é equivalente a uma dose semanal de 35 mg/semana. A título de exemplo, um THC ligado por HSA CannTrap administrado oralmente em uma dosagem total de entre cerca de 6 mg/semana de THC e cerca de 17.5 mg/semana de THC é tão eficaz no tratamento de dor crônica as 35 mg/semana de THC não ligado.
EXEMPLO 3F - CBP LIGADO POR PROTEÍNA PARA TRATAR EPILEPSIA [0040] Um cronograma de dosagem típico para tratar epilepsia com CBD administrado oralmente pode ser cerca de 200 mg diariamente, que é equivalente a uma dose semanal de 1.400 mg/semana. A título de exemplo, um CBD ligado por HSA de CannTrap administrado oralmente em uma dosagem total de entre cerca de 233 mg/semana de CBD e cerca de 700 mg/semana de CBD é tão eficaz no tratamento de epilepsia quanto 1.400 mg/semana de CBD não ligado.
EXEMPLO 3G - CBD LIGADO POR PROTEÍNA PARA TRATAR EPILEPSIA [0041] Um cronograma de dosagem típico para tratar epilepsia com CBD administrado oralmente pode ser tão baixo quanto 5 mg/kg diariamente, que é equivalente a uma dose semanal de 35 mg/kg/semana. A titulo de exemplo, um CBD ligado por HSA de CannTrap administrado oralmente em uma
Petição 870190092545, de 16/09/2019, pág. 28/53 dosagem total de entre cerca de 5,5 mg/kg/semana de CBD e cerca de 17,5 mg/kg/semana de CBD é tão eficaz no tratamento de epilepsia quanto 35 mg/kg/semana de CBD não ligado.
EXEMPLO 3H - CBD LIGADO POR PROTEÍNA PARA
T RATAR E PILEP SIA [00421 Um cronograma de dosagem típico para tratar Síndrome de Dravet (também conhecido como epilepsia mioclônica grave de infância) ou epilepsia em pacientes de Síndrome Lennox-Gastaut com CBD administrado oralmente pode ser cerca de 20 mg/kg diariamente, que é equivalente a uma dose semanal de 140 mg/kg/semana. A título de exemplo, um CBD ligado por HSA de CannTrap administrado oralmente em. uma dosagem total de entre cerca de 23 mg/semana de CBD e cerca de 70 mg/semana de CBD é tão eficaz no tratamento de epilepsia quanto 350 mg/semana de CBD não ligado.
EXEMPLO 31 - CBD LIGADO POR PROTEÍNA E THC PARA TRATAR EPILEPSIA [0043] Um. cronograma de dosagem típico para dor crônica (a título de exemplo, associada com lesão nervosa, artrite reumatoide, câncer e esclerose múltipla) com uma combinação de THC e CBD via pulverizador bucal ser tão
baixo quanto cer ca de 2, 7 mg de THC e cer ca de 2,5 mg de
CBD d iariamente, o que : é equival e n t e a uma dose semanal de
cerca de 19 mg/st mana de THC com cerca de 1 7,5 mg'/semana de
CBD. J ! título de exemp 1Ο, um CBD ligado por HSA de CannT rap
administrado oralmente em uma dosagem total de entre cerca de 3,2 mg/semana de THC com cerca de 2,9 mg/semana de CBD e
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23/31 cerca de 9,5 mg/semana de THC corn cerca de 8,7 mg/semana de CBD é tão eficaz no tratamento de epilepsia quanto cerca de 19 mg/semana de THC com cerca de 17,5 mg/semana de CBD.
EXEMPLO 3J - CBD LIGADO POR PROTEÍNA E THC PARA TRATAR DOR CRÔNICA [0044] Um cronograma de dosagem típico para dor crônica (a título de exemplo associada com lesão nervosa,
a r t r i t e r e u m a t o i d e, câncer, e esclerose múl .tipla) com. uma
combinação de THC e CBD via p u 1 v e r i z a d o r bucal. ser tão
baixo quanto cerca de 2,7 mu THC e cerca de 2,5 mg CBD
diariamente, que é equivalente a uma dose semanal de cerca de 19 mg/semana de THC com cerca de 17,5 mg/semana de CBD. A título de exemplo, um CBD ligado por HSA de CannTrap administrado oralmente em uma dosagem total de entre cerca de 3,2 mg/semana de THC com cerca de 2,9 mg/semana de CBD e cerca de 9,5 mg/semana de THC com cerca de 8,7 mg/semana de CBD é tão eficaz no tratamento de epilepsia quanto cerca de 19 mg/semana de THC com cerca de 17,5 mg/semana de CBD.
[0045] De acordo com uma modalidade da invenção, estimulação do apetite pode ser tratada em pacientes que sofrem, de AIDS, incluindo Perda de peso relacionada à AIDS. De acordo com uma modalidade da invenção, êmese pode ser tratada em um paciente que recebe quimioterapia e que sofre de êmese induzida por quimioterapia. De acordo com uma modalidade da invenção, a dor pode ser tratada em pacientes que sofrem de dor neuropática, dor crônica, câncer, esclerose múltipla ou dor pós-operatória.
[0046] As composições farmacêuticas de acordo com
Petição 870190092545, de 16/09/2019, pág. 30/53 uma modalidade da invenção são convenientemente apresentadas em forma de dosagem unitária e são preparadas por qualquer um dos métodos bem conhecidos na técnica de farmacêutica. Em uma modalidade da invenção, a forma de dosagem unitária é na forma de um comprimido, cápsula, pastilha, wafer, adesivo, ampola, frasco, inalador de dose calibrada (por via oral ou nasal) ou seringa pré-cheia.
[ 004'7] Em uma modalidade da revelação, o pelo menos um canabinoide ligado a proteína da presente revelação é administrado na forma de uma composição farmacêutica que compreende pelo menos um canabinoide ligado a proteína como um componente ativo junto com um veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável. A composição farmacêutica é opcionalmente administrada através de administração oral, administração parenteral ou .1Π ci 13. Ç d O * [00481 De acordo com uma modalidade da invenção, mais que 9 0% dos canabinoides na composição são ligados à proteína plasmática. De acordo com. um.a modal idade da invenção, a. composição é substancialmente livre de canabinoide não ligado à proteína plasmática.
[00491 Para administração oral, uma composição farmacêutica pode tomar a forma de soluções, suspensões, comprimidos, pílulas, cápsulas, pó e similares. Comprimidos contendo vários excipientes, como citrato de sódio, carbonato de cálcio e fosfato de cálcio, são empregados juntamente com vários desintegrantes, como amido e, de preferência, amido de batata ou tapioca e certos silicatos
Petição 870190092545, de 16/09/2019, pág. 31/53 complexos, juntamente com agentes de ligação, como polivinilpirrolidona, sacarose, gelatina e acácia. Além disso, agentes lubrificantes como estearato de magnésio, lauril sulfato de sódio e talco são frequentemente muito úteis para fins de formação de comprimidos. Também são empregues composições sólidas de um tipo semelhante como carga em cápsulas de gelatina preenchida mole e dura; materiais preferidos neste contexto também incluem lactose ou açúcar de leite, bem como polietileno glicóis de alto peso molecular. Quando suspensões e/ou elixires aquosos são desejados para administração oral, os componentes desta invenção podem ser combinados com vários agentes adoçantes, aromatizantes, corantes, agentes emulsificantes e/ou agentes de suspensão, bem como diluentes como água, etanol, propilenoglicol, glicerina e várias combinações semelhantes. Em uma modalidade da revelação, canabinoide ligado a proteína plasmáticas pode ser administrado oralmente junto com um inibidor de protease e/ou um agente de tamponamento. Para administração intranasal, uma composição farmacêutica pode tomar a forma de soluções, suspensões, pó e semelhantes.
[0050] As composições de acordo com modalidades desta invenção também podem ser administradas em uma formulação de liberação controlada, como uma formulação de liberação lenta ou uma liberação rápida. Essa composição de dosagem de liberação controlada pode ser preparada usando métodos bem conhecidos pelas pessoas versadas na técnica.
[0051] Para a finalidade de administração
Petição 870190092545, de 16/09/2019, pág. 32/53 parenteral, soluções aquosas podem ser preparadas. Tais soluções aquosas podem ser adequadamente tamponadas, caso necessário, e o diluente líquido primeiro tornado isotônico com solução salina ou glicose suficiente. Essas soluções aquosas são especialmente adequadas para fins de injeção intravenosa, intramuscular, subcutânea e intraperitoneal.
[00521 As composições farmacêuticas de acordo com modalidades da invenção podem conter uma quantidade ativa de 0,1% a 95% do canabinoi.de (ou canabinoides) ligado a proteínas (com base no peso total de canabinoides) preferencialmente 1% a 70%.
[0053] Em uma modalidade da invenção, a dosagem diária do canabinoide ligado a proteína, é entre 0,1 pg e 1.500 mg. Algumas modalidades da invenção referem-se a tratamentos como monoterapia, na qual um canabinoide ligado a proteína é um. agente farmacêutico ativo único usado para tratar uma doença. Algumas modalidades da. invenção referemse a terapias de combinação nas quais um canabinoide ligado a proteína é usado em. combinação com outro agente farmacêutico ativo para tratar uma doença. Em combinação com refere-se a ambos os fármacos serem, substancialmente eficazes no corpo ao mesmo tempo. Ambos os fármacos podem ser administrados substancialmente ao mesmo tempo, ou ambos os fármacos podem ser administrados em instantes diferentes, mas têm efeito no corpo ao mesmo tempo.
[0054] E fornecido, portanto, de acordo com a revelação, pelo menos um canabinoide ligado a proteína ligado a uma proteína plasmática para uso como um
Petição 870190092545, de 16/09/2019, pág. 33/53 medicamento para tratamento de uma afecção, em que uma dose total de canabinoide do pelo menos um canabinoide ligado a proteína, administrado por um período de tempo que compreende múltiplas administrações, é menor em relação a uma dose total de canabinoide do pelo menos um canabinoide quando administrado na forma não ligada para alcançar um mesmo grau de efeito terapêutico para tratar a afecção. Também é fornecido, de acordo com a revelação, um método para tratar um indivíduo que tem ou que sofre de uma afecção e que precisa do mesmo, sendo que o método compreende administrar ao indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma composição que compreende pelo menos um canabinoide ligado a uma proteína plasmática ou porção da mesma, na qual uma dose total de canabinoide do pelo menos um canabinoide, administrado por um período de tempo que compreende múltiplas administrações, é menor em. relação a uma dose total de canabinoide do pelo menos um. canabinoide na forma não ligada para alcançar um mesmo grau de efeito terapêutico.
[0055] Em. uma modalidade da revelação, intervalos de tempo entre administrações do pelo menos um canabinoide ligado a proteína plasmáticas é entre cerca de duas vezes e cerca de três vezes mais longos em duração em comparação com um cronograma de dosagem para alcançar o mesmo grau de efeito terapêutico com administração do pelo menos um canabinoide na forma não ligada.
[0056] Em uma modalidade da revelação, a quantidade de canabinoide administrada em cada uma das
Petição 870190092545, de 16/09/2019, pág. 34/53 múltiplas administrações do pelo menos um canabinoide ligado a proteína plasmáticas é entre cerca de 0,7 vezes e cerca de 0,5 vezes mais baixa em comparação com a quantidade do pelo menos um canabinoide administrado na forma não ligada.
[0057] Em uma modalidade da revelação, a quantidade total do pelo menos um canabinoide ligado a proteína administrado ao longo das múltiplas administrações é entre um sexto e metade em relação à dose total administrada do pelo menos um canabinoide na forma não ligada para alcançar o mesmo grau de efeito terapêutico.
[0058] Em uma modalidade da revelação, o pelo menos um canabinoide ligado a proteína é um, ou uma combinação de dois ou mais, do grupo que consiste em: THCA, A9-THC, â8-THC, CBDA, CBD, CBN, CBG, THCV, CBGA, CBC, HU210, WIN 55,212-2 e JWH-133, e nabilona.
[0059] Em. uma modalidade da revelação, a proteína plasmática ou porção da mesma é selecionada a partir do grupo que consiste em: uma albumina, uma lipoproteína, uma glicoproteína. e globulinas α, β e y, e misturas de uma ou mais da mesma.
[0060] Opcionalmente, a afecção é apetite reduzido, o pelo menos um canabinoide compreende Δ-9ΤΗΟ, e o pelo menos um canabinoide é administrado em uma dose de entre cerca de 3 mg/semana de Δ-9-THC e cerca de 9 mgisemana de Δ-9 THC.
[0061] Opcionalmente, a afecção é náusea, o pelo menos um canabinoide compreende Δ-9ΤΗΟ, e o pelo menos um
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29/31 canabinoide é administrado em uma dose de entre cerca de 12 mg/semana de Δ-9-THC e cerca de 35 mg/semana de Δ-9 THC.
[0062] Opcionalmente, a afecção é dor associada com fibromialgia, o pelo menos um canabinoide compreende nabilona, e o pelo menos um canabinoide é administrado em uma dose de entre cerca de 2 mg/semana de nabilona e cerca de 7 mg/semana de nabilona.
[0063] Opcionalmente, a afecção é dor crônica, o pelo menos um canabinoide compreende nabilona, e o pelo menos um canabinoide é administrado em uma dose de entre cerca de 0,6 mg/semana de nabilona e cerca de 1,75 mg/semana de nabilona. Opcionalmente, a dor crônica é associada com um ou mais dentre fibromialgia, sindrome do superior e sindrome da dor central.
[0064] Opcionalmente, a afecção é dor crônica associada com câncer, o pelo menos um canabinoide compreende THC, e o pelo menos um canabinoide é administrado em uma dose de entre cerca de 6 mg/semana de THC e cerca de 17,5 mg/semana de THC.
[0065] Opcionalmente, a afecção é epilepsia, o pelo menos um canabinoide compreende CBD, e o pelo menos um. canabinoide é administrado em uma dose de entre cerca de 233 mg/semana de CBD e cerca de 700 mg/semana de CBD.
[0066] Opcionalmente, a afecção é epilepsia, o pelo menos um canabinoide compreende CBD, e o pelo menos um canabinoide é administrado em uma dose de entre cerca de
5,5 mg/kg/semana de CBD e cerca de 17,5 mg/kg/semana de
CBD.
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0/31 [0067] Opcionalmente, a afecção é epilepsia associada com Síndrome de Dravet ou Síndrome LennoxGastaut, o pelo menos um canabinoide compreende CBD, e o pelo menos um canabinoide é administrado em uma dose de entre cerca de 23 mg/kg/semana de CBD e cerca de 70 mg/kg/semana de CBD.
[0068] Opcionalmente, a afecção é epilepsia, o pelo menos um canabinoide compreende CBD e THC, e o pelo menos um canabinoide é administrado em uma dose de entre cerca de 3,2 mg/semana de THC com cerca de 2,9 mg/semana de CBD e cerca de 9,5 mg/semana de THC com cerca de 8,7 mg/semana de CBD.
[0069] Opcionalmente, a afecção é dor crônica, o pelo menos um canabinoide compreende CBD e THC, e o pelo menos um canabinoide é administrado em uma dose de entre cerca de 3,2 mg/semana de THC com cerca de 2,9 mg/semana de CBD e cerca de 9,5 mg/semana de THC com. cerca de 8,7 mg/semana de CBD. A dor crônica opcionalmente é associada com um ou mais dentre uma lesão nervosa, artrite reumatoide, um. câncer e esclerose múltipla.
[0070] Na descrição e reivindicações do presente pedido, cada um dos verbos compreendem, incluem e têm e seus conjugados são usados para indicar que o objeto ou objetos do verbo não são necessariamente uma lista completa de componentes, elementos ou partes do sujeito ou sujeitos do verbo.
[0071] Descrições de modalidades da invenção no presente pedido são fornecidas a título de exemplo e não se
Petição 870190092545, de 16/09/2019, pág. 37/53
31/31 destinam a descritas c necessárias modalidades combinações modalidades invenção
Figure BR112019019245A2_D0001
limitar o escopo da invenção. As modalidades ompreendem características diferentes, nem todas em todas as modalidades da invenção. Algumas?
utilizam apenas alguns dos recursos ou possíveis dos recursos. Variações das da invenção que são descritas e modalidades da que compreendem diferentes combinações de .icas observadas nas modalidades descritas, às pessoas versadas na técnica. 0 escopo da
1i mi t ado some nt e pelas r e i v i nd ic a çõ e s.

Claims (36)

  1. REIVINDICAÇÕES
    1. Um canabinoide ligado a proteína ligado a uma proteína plasmática para uso como um medicamento para tratamento de uma afecção caracterizado por uma dose total de canabinoide do pelo menos um canabinoide ligado a proteína, administrada por um período de tempo que compreende múltiplas administrações, ser menor em relação a uma dose total de canabinoide do pelo menos um canabinoide, quando administrada na forma não ligada para alcançar um mesmo grau de efeito terapêutico para tratar a afecção.
  2. 2. Um canabinoide ligado a proteína, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por intervalos de tempo entre administrações do pelo menos um canabinoide ligado a proteína plasmáticas serem entre cerca de duas vezes e cerca de três vezes mais longos em duração em comparação com um. cronograma de dosagem para alcançar o mesmo grau de efeito terapêutico com. administração do pelo menos um canabinoide na forma não ligada.
  3. 3. Um. canabinoide ligado a proteína, de acordo com. a reivindicação 1, caracterizado pela quantidade de canabinoide administrada em cada uma das múltiplas administrações do pelo menos um canabinoide ligado a proteína plasmáticas ser entre cerca de 0,7 vezes e cerca de 0,5 vezes mais baixa em comparação com a quantidade do pelo menos um canabinoide administrado na forma não ligada.
  4. 4. Um canabinoide ligado a proteína, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pela quantidade total do pelo menos um canabinoide ligado a proteína
    Petição 870190092545, de 16/09/2019, pág. 39/53 administrado ao longo das múltiplas administrações ser entre um sexto e metade em relação à dose total administrada do pelo menos um canabinoide na forma não ligada para alcançar o mesmo grau de efeito terapêutico.
  5. 5. Um canabinoide ligado a proteína, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo ao menos um canabinoide ligado a proteína ser um, ou uma combinação de dois ou mais, do grupo que consiste em: THCA, A9-THC, Δδ-THC, CBDA, CBD, CBN, CBG, THCV, CBGA, CBC, HU-210, WIN 55,212-2 e JWH-133, e nabilona.
  6. 6. Um canabinoide ligado a proteína, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pela proteína plasmática ou porção da mesma ser selecionada a partir do grupo que consiste em: uma albumina, uma lipoproteína, uma glicoproteína e globulinas ot, β e γ, e misturas de uma ou mais da mesma.
  7. 7. Um. canabinoide ligado a proteína, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pela, afecção ser apetite reduzido, o pelo menos um canabinoide compreende A-9THC e o pelo menos um. canabinoide é administrado em uma. dose de entre cerca, de 3 mg/semana de Δ-9-THC e cerca de 9 mg/semana de Δ-9 THC.
  8. 8. Um canabinoide ligado a proteína, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pela afecção ser náusea, o pelo menos um canabinoide compreender A-9THC, e o pelo menos um canabinoide ser administrado em uma dose de entre cerca de 12 mg/semana de Δ-9-THC e cerca de 35 mg/semana de Δ-9 THC.
    Petição 870190092545, de 16/09/2019, pág. 40/53
  9. 9. Um canabinoide ligado a proteína, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pela afecção ser dor associada com fibromialgia, o pelo menos um canabinoide compreender nabilona, e o pelo menos um canabinoide ser administrado em uma dose de entre cerca de 2 mg/semana de nabilona e cerca de 7 mg/semana de nabilona.
  10. 10. Um canabinoide ligado a proteína, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pela afecção ser dor crônica, o pelo menos um canabinoide compreende
    nabi ...lona, e o pelo menos um c a n a b i η o i d. e é a dm .1 n i s t r a d. o e m uma dose de entre cerca de 0,6 mg/seim ana de nabilona e cerca de 1,75 mg/sei nana de na) bilona.
  11. 11. Um. canabinoide ligado a proteína, de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pela dor crônica ser associada com uma ou mais dentre fibromialgia, síndrome do neurônio motor superior e síndrome da dor central.
  12. 12. Um. canabinoide ligado a proteína, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pela, afecção ser dor crônica associada com câncer, o pelo menos um. canabinoide compreender THC, e o pelo menos um canabinoide ser administrado em uma dose de entre cerca de 6 mg/semana de THC e cerca de 17,5 mg/semana de THC.
  13. 13. Um canabinoide ligado a proteína, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pela afecção ser epilepsia, o pelo menos um canabinoide compreender CBD, e o pelo menos um canabinoide ser administrado em uma dose de entre cerca de 233 mg/semana de CBD e cerca de 700
    Petição 870190092545, de 16/09/2019, pág. 41/53 mg/semana de CBD.
  14. 14. Um canabinoide ligado a proteína, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pela afecção ser epilepsia, o pelo menos um canabinoide compreender CBD, e o pelo menos um canabinoide ser administrado em uma dose de entre cerca de 5,5 mg/kg/semana de CBD e cerca de 17,5 mg/kg/semana de CBD.
  15. 15. Um canabinoide ligado a proteína, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pela afecção ser epilepsia associada com Sindrome de Dravet ou Sindrome Lennox-Gastaut, o pelo menos um canabinoide compreender CBD, e o pelo menos um canabinoide ser administrado em uma dose de entre cerca de 23 mg/kg/semana de CBD e cerca de 70 mg/kg/semana de CBD.
  16. 16. Um canabinoide ligado a proteína, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pela afecção ser epilepsia, o pelo menos um canabinoide compreender CBD e THC, e o pelo menos um canabinoide ser administrado em. uma dose de entre cerca de 3,2 mg/semana de THC com cerca de 2,9 mg/semana de CBD e cerca de 9,5 mg/semana de THC com. cerca, de 8,7 mg/semana de CBD.
  17. 17. Um canabinoide ligado a proteína, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pela afecção ser dor crônica, o pelo menos um canabinoide compreender CBD e THC, e o pelo menos um canabinoide ser administrado em uma dose de entre cerca de 3,2 mg/semana de THC com cerca de 2,9 mg/semana de CBD e cerca de 9,5 mg/semana de THC com cerca de 8,7 mg/semana de CBD.
    Petição 870190092545, de 16/09/2019, pág. 42/53
  18. 18. Um canabinoide ligado a proteína, de acordo com a reivindicação 17, caracterizado pela dor crônica ser associada com um ou mais de uma lesão nervosa, artrite reumatoide, um câncer e esclerose múltipla.
  19. 19. Um indivíduo que precisa da mesma caracterizado por compreender administrar ao indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma composição que compreende pelo menos um canabinoide ligado a uma proteína plasmática ou porção da mesma, na qual uma dose total de canabinoide do pelo menos um canabinoide, administrado por um período de tempo que compreende múltiplas administrações, é menor em relação a uma dose total de canabinoide do pelo menos um canabinoide na forma não ligada para alcançar um mesmo grau de efeito terapêutico.
  20. 20. Método, de acordo com a reivindicação 19, caracterizado por intervalos de tempo entre administrações do pelo menos um canabinoide ligado a proteína plasmáticas serem entre cerca de duas vezes e cerca de três vezes mais longos em. duração, em comparação com um cronograma de dosagem, para alcançar o mesmo grau de efeito terapêutico com administração do pelo menos um. canabinoide na forma não ligada.
  21. 21. Método, de acordo com a reivindicação 19, caracterizado pela quantidade de canabinoide administrada em cada uma das múltiplas administrações do pelo menos um canabinoide ligado a proteína plasmáticas ser entre cerca de 0,7 vezes e cerca de 0,5 vezes mais baixa em comparação com a quantidade do pelo menos um canabinoide
    Petição 870190092545, de 16/09/2019, pág. 43/53 administrado na forma não ligada.
  22. 22. Método, de acordo com a reivindicação
    19, caracterizado pela quantidade total do pelo menos um canabinoide administrado ao longo das múltiplas administrações ser entre um sexto e metade em relação à dose total administrada do pelo menos um canabinoide na forma não ligada para alcançar o mesmo grau de efeito t e r ap ê u t i c o .
  23. 23. Método, de acordo com a reivindicação 19, caracterizado pelo ao menos um canabinoide ser um, ou uma combinação de dois ou mais, do grupo que consiste em: THCA, Ú9-THC, Δδ-THC, CBDA, CBD, CBN, CBG, THCV, CBGA, CBC, HU-210, WIN 55,212-2 e JWH-133, e nabilona.
  24. 24. Método, de acordo com a reivindicação 19, caracterizado pela proteína plasmática, ou porção da mesma, ser selecionada a partir do grupo que consiste em: uma albumina, uma lipoproteins, uma glicoproteína e globulinas α, β e γ, e misturas de uma ou mais da mesma.
  25. 25. Método, de acordo com. a reivindicação 19, caracterizado pelo indivíduo sofrer de apetite reduzido, o pelo menos um canabinoide compreender A-9THC, e o pelo menos um canabinoide ser administrado em uma dose de entre cerca de 3 mg/semana de Δ-9-THC e cerca de 9 mg/semana de Δ-9 THC.
  26. 26 . Método, de acordo com a reivindicação
    19, caracterizado pelo indivíduo sofrer de náusea, o pelo menos um canabinoide compreender A-9THC, e o pelo menos um canabinoide ser administrado em uma dose de entre cerca de
    Petição 870190092545, de 16/09/2019, pág. 44/53
    12 mg/semana de Δ-9-THC e cerca de 35 mg/semana de Δ-9 THC.
  27. 27. Método, de acordo com a reivindicação 19, caracterizado pelo indivíduo sofrer de dor associada com fibromialgia, o pelo menos um canabinoide compreender nabilona, e o pelo menos um canabinoide ser administrado em uma dose de entre cerca de 2 mg/semana de nabilona e cerca de 7 mg/semana de nabilona.
  28. 28. Método, de acordo com a reivindicação 19, caracterizado pelo indivíduo sofrer de dor crônica, o pelo menos um canabinoide compreender nabilona, e o pelo menos um canabinoide ser administrado em uma dose de entre cerca de 0,6 mg/semana de nabilona e cerca de 1.75 mg/semana de nabilona.
  29. 29. Método, de acordo com. a reivindicação 28, caracterizado pela dor crônica ser associada com uma ou mais dentre fibromialgia, síndrome do neurônio motor superior e síndrome da dor central.
  30. 30. Método, de acordo com. a reivindicação 19, caracterizado pelo indivíduo sofrer de dor crônica associada. com câncer, o pelo menos um canabinoide compreender THC, e o pelo menos um canabinoide ser administrado em uma dose de entre cerca de 6 mg/semana de THC e cerca de 17,5 mg/semana de THC.
  31. 31. Método, de acordo com a reivindicação 19, caracterizado pelo indivíduo sofrer de epilepsia, o pelo menos um canabinoide compreender CBD, e o pelo menos um canabinoide ser administrado em uma dose de entre cerca de 233 mg/semana de CBD e cerca de 700 mg/semana de CBD.
    Petição 870190092545, de 16/09/2019, pág. 45/53
    8 / 9
  32. 32. Método, de acordo com a reivindicação 19, caracterizado pelo indivíduo sofrer de epilepsia, o pelo menos um canabinoide compreender CBD, e o pelo menos um canabinoide ser administrado em uma dose de entre cerca de 5,5 mg/kg/semana de CBD e cerca de 17,5 mg/kg/semana de CBD.
  33. 33. Método, de acordo com a reivindicação 19, caracterizado pelo indivíduo sofrer de epilepsia associada com Síndrome de Dravet ou Síndrome de LennoxGastaut, o pelo menos um canabinoide compreender CBD, e o pelo menos um canabinoide ser administrado em uma dose de entre cerca de 23 mg/kg/semana de CBD e cerca de 70 mg/kg/semana de CBD.
  34. 34. Método, de acordo com. a reivindicação 19, caracterizado pelo indivíduo sofrer de epilepsia, o pelo menos um canabinoide compreender CBD e THC, e o pelo menos um. canabinoide ser administrado em uma dose de entre cerca de 3,2 mg/semana de THC com cerca de 2,9 mg,/semana de CBD e cerca de 9,5 mg/semana de THC com. cerca de 8,7 mg/semana de CBD.
  35. 35. Método, de acordo com. a reivindicação 19, caracterizado pelo indivíduo sofrer de dor crônica, o pelo menos um canabinoide compreender CBD e THC, e o pelo menos um canabinoide ser administrado em uma dose de entre cerca de 3,2 mg/semana de THC com cerca de 2,9 mg/semana de CBD e cerca de 9,5 mg/semana de THC com cerca de 8,7 mg/semana de CBD.
  36. 36. Método, de acordo com a reivindicação
    Petição 870190092545, de 16/09/2019, pág. 46/53
    9/9
    35, c mais cânce caracterizado pela dor crônica ser associada com um ou dentre uma lesão nervosa, r e esclerose múltipla.
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