KR102621425B1 - 칸나비노이드 제형 및 투여량 - Google Patents

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Abstract

질환 치료용 약물로 사용하기 위해 혈장 단백질에 결합된 하나 이상의 단백질-결합된 칸나비노이드로서, 다회 투여를 포함하는 기간에 걸쳐 투여된, 하나 이상의 단백질-결합된 칸나비노이드의 총 칸나비노이드 투여량은 질환을 치료하기 위한 동일한 정도의 치료 효과를 달성하기 위해 비결합된 형태로 투여될 때 하나 이상의 칸나비노이드의 총 칸나비노이드 투여량에 비해 낮다.

Description

칸나비노이드 제형 및 투여량
본 출원은 35 U.S.C. 119 (e)하에, 2017년 3월 16일자 출원된 미국 가출원 62/472,329에 우선권 혜택을 주장하고, 이의 내용 및 개시 내용은 본 명세서에 전부 참조로 포함된다.
대마(Cannabis)는 종 칸나비스 사티바(Cannabis sativa), 칸나비스 인디카 (C. indica) 및 칸나비스 루델랄리스(C. ruderalis)를 포함하는 식물의 속(genus)이다. 대마 식물은 섬유의 제조(hemp), 약용 용도 및 오락용 약물 용도를 포함하여 다양한 용도로 재배되었다. 대마는 또한, 일반적으로 마리화나로 알려져 있다.
대마가 많은 국가에서 약용 용도(의학적 마리화나로 또한 알려져 있음)에 사용되는 가장 흔한 방식 중 하나는 흡연을 통한 것이다. 대마 흡연은 전형적으로 파이프를 사용함으로써, 흡입 전 물을 통해 연기를 여과하는 수관(마리화나용 물파이프로서 또한 알려져 있음)을 사용함으로써, 또는 구어적으로 “조인츠(joints)”로도 알려져 있는, 종이로 말아 만든 마리화나 담배를 이용함으로써 수행된다. 흡연에 전형적으로 사용되는 상기 식물의 부분은 전체 꽃 및 발아 잎이다.
칸나비노이드는 인간에서 칸나비노이드 수용체에 대해 활성인 화합물이다. 파이토-칸나비노이드로서 또한 알려져 있는 식물 기원의 칸나비노이드는 대마 속(genus)의 식물에 풍부하다. 칸나비스 사티바(Cannabis sativa)내에 비교적 고농도로 존재하는 두가지 알려진 칸나비노이드는 테트라히드로칸나비놀산(THCA) 또는 이의 탈카르복실화 산물 테트라히드로칸나비놀(THC) 및 칸나비디올산(CBDA) 또는 이의 탈카르복실화 산물 칸나비디올(CBD)이다. 많은 칸나비노이드의 향정신성 및 다른 의학적 효과가 연구되었다. 예를 들어, THC는 향정신성(진정) 효과, 진통 효과, 항산화 효과가 있으며, 식욕을 증가시키는 것으로 밝혀졌다. CBD는 정신분열병(schizophrenia) 및 파킨슨병(Parkinson’s disease)을 겪고 있는 환자에서 신경보호 효과 및 개선 효과를 갖는 것으로 밝혀졌다.
하나 이상의 칸나비노이드 및 하나 이상의 혈장 단백질을 포함하는 칸나비노이드-함유 조성물 및 이의 조성물 제조 방법은 PCT 출원 공개 WO 2015/140736에 개시되어 있으며, 그 전문은 본 명세서에 참조로 포함된다.
요약
혈장 단백질에 결합된 칸나비노이드를 포함하는 조성물은, 포유 동물에 투여 시, 비결합된 상태인 칸나비노이드 단독의 투여와 비교하여, 포유 동물에서 칸나비노이드의 치료 효과를 연장시키는 것으로 밝혀졌다. 따라서, 본 발명의 구현예는 혈장 단백질에 결합된 칸나비노이드를 포함하는 조성물의 양을, 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 질환의 치료 방법을 제공하며, 상기 치료 방법에서 동일한 치료 효과를 얻기 위해 투여되는 일일 투여량은 혈장 단백질에 결합하지 않은 칸나비노이드의 일일 투여량에 비해 감소된 양이다.
추가적인 구현예는 혈장 단백질에 결합된 칸나비노이드를 포함하는 조성물의 양을, 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 질환의 치료 방법을 제공하며, 상기 조성물은, 동일하거나 더 높은 투여량의 비-결합된 칸나비노이드와 동일하거나 더 우수한 치료 효과를 달성하기 위해, 투여 전에 혈장 단백질과의 결합 없이, 칸나비노이드 단독의 투여보다 덜 빈번하게 투여된다.
본 개시(disclosure)의 일 구현예에서, 혈장 단백질-결합된 형태의 칸나비노이드를 포함하는 조성물은 비-단백질-결합된 형태(non-protein-bound form)의 동일한 투여량의 칸나비노이드와 비교하여 2 배 내지 3 배 기간의 간격으로 투여되며, 그 결과, 예를 들어, 비-혈장 단백질-결합된(non-plasma protein bound) 칸나비노이드는 전형적으로 주어진 질환에 대해 매일 2회 또는 3회 투여로 치료되는 것에 대해, 혈장 단백질-결합된 형태의 동일한 양의 칸나비노이드를 매일 1회 투여하면 동일하거나 더 우수한 치료 효과를 제공한다. 투여 사이에 시간 간격이 증가함에 따라, 본 발명 내용의 일 구현예에 따라 단백질에 결합된 형태로 투여되는 칸나비노이드의 총량은, 다회 투여를 포함하는 기간에 걸쳐, 동일하거나 보다 우수한 치료 효과를 달성하면서, 비결합된 칸나비노이드에 비해 1/2 과 1/3 사이로 감소된다. 대안적으로 또는 조합하여, 단백질-결합된 형태의 칸나비노이드에 대해서 투여 당 칸나비노이드의 양은 감소되며, 이는 선택적으로 더 긴 효과 기간 또는 개선된 효능을 설명한다. 선택적으로, 동일하거나 더 우수한 치료 효과를 달성하기 위해 각 투여에서 단백질-결합된 형태로 투여되는 칸나비노이드의 양은 비결합된 칸나비노이드의 양과 비교하여 0.7 배와 0.5 배 사이의 값이다.
본 개시의 일 구현예에서, 단백질-결합된 칸나비노이드의 투여를 위해, (비결합된 칸나비노이드와 비교하여) 최대 3배의 연장된 투여 시간 간격은 (비결합된 칸나비노이드와 비교하여) 투여 당 칸나비노이드의 최대 1/2 까지 감소된 양과 조합된다. 이러한 조합의 결과로, 본 발명의 일 구현예에 따라 단백질-결합된 칸나비노이드 형태로 투여 될 때, 다회 투여를 포함하는 기간에 걸쳐 투여되는 칸나비노이드의 총량은 동일한 또는 더 우수한 치료 효과를 달성하기 위해 동일한 다회-투여 기간에 걸쳐 투여되는 비결합된 칸나비노이드의 총량의 약 1/3과 약 1/6 사이이다.
본 개시의 일 구현예에서, 혈장 단백질은 하나 이상의 칸나비노이드에 비공유적으로 결합되어, 단백질-칸나비노이드 복합체를 형성한다. 선택적으로, 비공유결합은 예를 들어 혈장 단백질내의 소수성 단백질 포켓과의 비특이적 친유성 및 극성 상호 작용을 특징으로 한다.
본 발명의 일 구현예에서, 조성물은 알부민, 지질 단백질, 당 단백질, α, β, 및 γ 글로불린 및 희석된 혈장 중 하나 또는 하나 이상의 조합을 포함한다.
본 발명의 일 구현예에 따르면, 조성물은 Δ9-THC, Δ8-THC, 테트라히드로칸나비놀산 (THCA), CBD, 칸나비디올산 (CBDA), 칸나비놀 (CBN), 칸나비게롤 (CBG), 테트라히드로칸나비바린 (THCV), 칸나비게롤릭산 (CBGA) 및 칸나비크로멘 (CBC)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 칸나비노이드를 포함한다. 본 발명의 일 구현예에 따르면, 조성물은 칸나비노이드의 혼합물을 포함한다. 본 발명의 일 구현예에 따르면, 칸나비노이드는 합성 칸나비노이드이다. 상기 합성 칸나비노이드는 드로나비놀, 나빌론, HU-210, WIN 55,212-2 또는 JWH-133 일 수 있다.
본 발명의 일 구현예에 따르면, 칸나비노이드는 THC이다. 본 발명의 한 구현예에 따르면, 혈장 단백질은 알부민이다. 상기 알부민은 인간 혈청 알부민, 소 혈청 알부민 또는 난알부민(OVA)을 포함할 수 있다.
본 발명의 일 구현예에 따르면, 치료 방법은 다음과 관련된 질환의 치료에 관한 것이다: 화학 요법에 관련된 통증 질환; AIDS와 관련된 통증 및 "소모" 증후군의 질환; 메스꺼움 및 구토, 화학요법의 부작용으로서 뿐만 아니라 AIDS 또는 간염과 관련된 메스꺼움 및 구토; 신경병증 통증; 식욕 부진 또는 악액질; 인격 장애; 정신병; 우울증; 신경 퇴행성 질환; 뇌졸중 또는 외상을 포함하는 저산소증; 다발성 경화증 또는 외상성 횡단 장애과 관련된 마비 증상; 이상긴장 운동 장애; 기관지 천식; 간질 발작 또는 전신 간질; 알코올 의존성, 벤조디아제핀 의존성 및 아편제 의존성과 관련된 금단 증상; 파킨슨병; 치매, 알츠하이머병; 관절염; 녹내장; 편두통; PTSD; 크론병; 진전(tremor), 파킨슨병 진전(Parkinsonian tremor); 주의력 결핍 장애; 주의력 결핍 과잉 행동 장애; 과민성 대장 증후군 또는 월경 곤란증. 본 명세서에서 사용되는 용어 “질환의 치료”는 질환을 감소 또는 제거하거나 대안적으로 질환과 관련되거나 그 질환에 의해 야기된 하나 이상의 증상을 감소 또는 제거하는 것을 지칭한다.
상기 요약은 아래의 발명의 상세한 설명에서 더욱 설명되는 개념의 선택을 단순화된 형태로 소개하기 위해 제공된다. 이러한 요약은 청구항의 청구대상(subject matter)의 핵심 특징 또는 필수적인 특징을 확정하기 위한 의도가 아니며, 또한 청구대상의 범위를 제한하는데 이용하기 위한 의도도 아니다.
구현예들의 비제한적 실시예들은 본 단락 이후에 열거되는 첨부된 도면을 참조하여 아래에 설명한다. 하나 이상의 도면에서 나타나는 동일한 구조, 구성요소 또는 부분들은 일반적으로 그들이 나타나는 모든 도면에서 동일한 번호로 표시되고, 도면에서 주어진 특징을 나타내는 아이콘을 표시하는 숫자는 주어진 특징을 참조하기 위해 사용될 수 있다. 도면에 도시된 구성 요소 및 특징의 크기는 설명의 편의성 및 명확성을 위해 선택되며 반드시 축척으로 도시되는 것은 아니다.
도 1은 다음 중 하나를 투여한 다양한 시점에서 열판 시험(hot plate test)을 사용하여 시험한 생쥐의 반응 지연시간 (초 단위)을 나타내는 선 그래프를 도시한다: 혈장 단백질이 없는 칸나비노이드를 포함하는 에탄올성 조성물(Eth-THC), 혈장 단백질에 결합된 칸나비노이드를 포함하는 조성물(CannTrap), 또는 칸나비노이드가 없는 에탄올을 포함하는 음성 대조군 (Control);
도 2는 다음 중 하나를 투여한 다양한 시점에서 열판 시험을 사용하여 시험한 생쥐의 반응 지연시간 (초 단위)을 나타내는 선 그래프를 도시한다: 혈장 단백질이 없는 칸나비노이드를 포함하는 에탄올성 조성물(Eth-THC) 및 투여 5 분 전에 혈장 단백질 용액과 혼합된 Eth-THC 조성물을 포함하는 혼합 조성물(Eth-THC + protein); 및
도 3은 다음 중 하나를 투여한 다양한 시점에서 열판 시험을 사용하여 시험한 생쥐의 반응 지연시간(초 단위)을 나타내는 그래프를 도시한다: 혈장 단백질 및 비결합된 칸나비노이드를 포함하는 용액 (Eth-THC + 단백질), 혈장 단백질에 결합된 칸나비노이드를 포함하는 조성물 (CannTrap).
실시예 1a: 칸나비노이드를 포함하는 에탄올성 용액의 제조
THC가 높은 대마 식물 재료의 연기는 연소에 의해 형성되었고, 생성된 연기를 무수 에탄올을 통과시켜 흘려보냈다. 용액을 정량 HPLC (high-pressure liquid chromatography)-기반 분석을 사용하여 결정된 농도인, 밀리리터(ml)당 1.5 밀리그램 (mg)과 5 mg/ml 사이의 총 칸나비노이드 농도까지 에탄올을 증발시켜 농축시켰다.
실시예 1b: 혈장 단백질에 결합된 칸나비노이드를 포함하는 조성물, "CannTrap" 의 제조
상기 실시예 1a에 따라 제조된 농축 에탄올성 용액 100 마이크로리터 (μl)를 혈장 단백질인, 쌀 재조합 인간 혈청 알부민 (HSA)의 2 mg/ml 용액 500 μl에 천천히 첨가하였다. 상기 칸나비노이드-단백질 용액은 에탄올과 물을 1 : 5 비율로 사용하여 형성되었다. 상기 칸나비노이드-단백질 용액을 환기 조건 하에서 30℃에서 16 시간 동안 인큐베이션하여 상기 용액으로부터 에탄올을 천천히 증발시켜 칸나비노이드와 상기 HSA의 결합을 유리하게 하였다. 인큐베이션 후, 칸나비노이드-단백질 용액 0.5 ml를 아미콘(Amicon) 0.3 킬로달톤(kDa) 필터(Millipore)에 로딩하였다. 상기 필터의 0.3 kDa 컷오프(cutoff)를 초과하는 HSA 분자 뿐만 아니라, HSA에 결합된 모든 화합물은 상기 필터를 통과할 수 없을 것이고, 반면 자유 칸나비노이드 및 HSA에 결합되지 않은 지방산을 포함하여 0.3 kDa 컷오프보다 작은 화합물 뿐만 아니라, 모든 잔류 에탄올은 상기 필터를 통과하게 될 것이다. 복합체를 500μl 물로 2회 세척하였다. 칸나비노이드와 결합된 HSA를 포함하는 단백질을 아미콘 필터로부터 용리시켜, HSA-결합된 칸나비노이드가 풍부한 정제된 조성물을 수득하였다. 이렇게 수득된 조성물은 본 명세서에서 "CannTrap" 조성물로 지칭하였다.
CannTrap 조성물내에서 칸나비노이드 및 HSA 농도는 각각 HPLC-기반 정량화 및 비친초닌산 분석법(BCA)을 사용하여 측정하였다. CannTrap 조성물내에서 단백질과의 복합체에서의 칸나비노이드의 최종 농도는 최종 용출 부피에 의존하고 HSA의 경우 최대 70 mg/ml 또는 그 이상, 및 칸나비노이드의 경우 최대 3mg/ml 또는 그 이상일 수 있고, HSA에 대한 칸나비노이드의 상대적인 양은 1 mg의 HSA에 대해 20 마이크로그램(μg) 내지 100 μg의 칸나비노이드일 수 있다.
총 칸나비노이드 조성물의 백분율로서 표현된, 각각의 Eth-THC 용액 및 CannTrap 조성물에서의 다양한 칸나비노이드의 상대적인 양은 하기 표 1에 열거되어 있다:
칸나비노이드
 Eth-THC
(% 총 칸나비노이드)		 CannTrap 조성물
(% 총 칸나비노이드)
CBDA 0.5 1.2
CBGA 0.4 0.4
CBG 3.5 8.6
CBD - 0.0
CBN 6.9 5.3
THCA 2.7 1.7
THC 83.0 80.9
CBC 3.0 1.8
실시예 2a: CannTrap 조성물의 진통 효과 테스트
열판 통증 시험(hot plate pain test)은 시험되는 화합물의 진통 효과를 시험하기 위해 잘 확립된 쥐 모델이다. 상기 열판 통증 시험에 의해 분석된 일대일 비교(head-to-head comparison)는 HSA-결합된 칸나비노이드를 포함하는 조성물(실시예 1b에 따라 제조된 상기 CannTrap 조성물)과 함께 혈장 단백질 없이 에탄올에서 대마 연기로부터 추출된 칸나비노이드를 포함하는 조성물들(실시예 1a에 따라 제조된 상기 Eth-THC 용액) 사이에서 이루어졌다. 연구 개시시의 9-10 주령의 수컷 C57BL/6JOlaHsd 생쥐를 그룹당 6-7 마리 생쥐로 3 개의 그룹으로 나누었다.
비교 실험 결과는 도 1에 도시되어 있다. 첫번째 그룹은 Eth-THC 용액(도 1에서 정사각형 플롯 마커를 갖는 "Eth-THC"로 표시됨)으로 처리하고, 두번째 그룹은 HSA-결합된 칸나비노이드를 포함하는 CannTrap 조성물(도 1에서 다이아몬드 플롯 마커를 갖는 "CannTrap"으로 표시됨)로 처리하였고, 세번째, 대조군 그룹은 임의의 칸나비노이드 없이 에탄올만(도면에서 삼각형 플롯 마커를 갖는 "대조군"으로 표시됨)으로 처리하였다. 주사 당 목표 THC 투여량은 5 mg THC/킬로그램 (kg) 체중이었다.
상기 주사된 마우스는, 반응 지연시간을 초 단위로 시험하기 위해, 주사 후 25, 60, 100, 140, 180, 220 및 260 분에 51℃로 가열된 전자적으로 제어되는 열판(hotplate analgesia meter, Columbus Instruments, Columbus, Ohio, USA)위에 각각의 생쥐를 위치시켜 시험하였다. 지연시간은 열판 표면에 놓인 동물과 불편함의 최초 징후 (발을 핥거나, 떨거나, 혹은 열에 의한 통증을 피하기 위해 뛰어 내림)를 나타내는 동물 사이의 시간으로 정의되었다. 불편함의 최초 징후를 식별하는 실수를 줄이기 위해, 앞다리 불편함의 최초 징후는 무시하였고, 뒷다리 불편함의 최초 징후와 첫번째 뒷다리 핥기의 시간을 기록하였다. 결과는 뒷다리 불편함과 뒷다리 핥기의 최초 징후의 평균 시간으로 제시된다.
실험 결과, 에탄올성 칸나비노이드 용액(Eth-THC)의 형태로 5 mg/kg THC 로 처리한 경우 에탄올 비히클(ethanol vehicle)로 처리된 대조군 동물에 대한 반응 지연시간이 약 20 초인 것과 비교하여 열판 시험에 대한 더 긴 반응 지연 시간의 형태로 입증된 진통 효과를 제공하였다. Eth-THC 용액으로 처리한 경우 반응 지연시간이 최대 30 초 이상 (주사 후 25 분에서)으로 증가하여 대조군보다 1.5 배이상 증가를 나타내었다. 상기 반응 지연시간은 25 분 후에 감소하고 처리 후 100 분까지 기준선 수준으로 복귀되었으며, 따라서 에탄올성 칸나비노이드의 주사는 100 분 미만의 기간 동안 진통 효과를 제공한다는 것을 보여 주었다.
대조적으로, HSA-결합된 칸나비노이드(CannTrap) 형태로 THC의 5 mg/kg 투여량은 더 긴 기간 동안 상당히 강한 진통 효과를 제공하였다. CannTrap 조성물로 처리한 경우 주사 후 25 분에 에탄올성 칸나비노이드(Eth-THC)와 동등한 약 35 초의 반응 지연시간을 초래하였다. 그러나, CannTrap 조성물을 처리한 군에서의 반응 지연시간은 이후에도 계속 증가하여, 주사 후 100 분에 최대 50 초 이상으로 증가하여, 대조군보다 반응 지연시간이 2.5 배 증가를 나타내었다. 따라서, HSA-결합된 칸나비노이드는 진통을 유도하는 에탄올성 칸나비노이드보다 약 1.7 배 (2.5를 1.5로 나눔) 더 강력한 것으로 밝혀졌다. 따라서, 약 3 mg/kg THC을 투여하는 감소된 투여량(5 mg/kg THC와 비교하여 0.58 배 투여량)으로 CannTrap 조성물을 투여하는 것은 5 mg/kg의 비결합된 THC를 투여하는 것과 유사한 최대 반응 지연시간을 초래할 것으로 예상된다.
또한, HSA-결합된 칸나비노이드 처리의 진통 효과의 지속 시간은 에탄올성 칸나비노이드와 비교하여 더 길었고, 반응 지연시간은 주사 후 260 분에서 기준선에 근접했다. 따라서, 주사 후 100 분쯤에는 기준선 수준으로 이미 복귀된 에탄올성 칸나비노이드와 비교하여, HSA-결합된 칸나비노이드는 에탄올성 칸나비노이드 보다 적어도 2.6 배 더 긴 지속 시간 동안 진통을 유도하는 것으로 밝혀졌다.
실시예 2b: HSA 및 HSA에 결합되지 않은 칸나비노이드의 혼합물과 비교한 에탄올성 칸나비노이드 용액의 진통 효과
도 2 및 도 3을 참조한다. 동일한 열판 분석법을 사용하여, 칸나비노이드가 HSA에 결합하기에 최적의 조건을 갖지 않은, HSA 및 칸나비노이드를 포함하는 용액의 진통 효과를 시험하였다. 상기 비결합된 혼합 용액 (Eth-THC + 단백질)은 복강내 주사 직전에 실시예 1a에 따라 제조된 에탄올성 칸나비노이드(Eth-THC)를 HSA를 포함하는 수성 용액과 결합하여 제조하였다. 상기 비결합된 혼합물 용액의 최종 에탄올 농도가 5% 미만이고 THC 농도가 0.5 mg THC/ml가 되도록 용액을 제조하였다. 상기 비결합된 혼합 용액을 제조한 후 5 분 이내에 주사하였다. Eth-THC + 단백질 용액의 비교적 낮은 에탄올 농도와 제조와 투여 사이의 짧은 시간을 감안하면, HSA-결합된 칸나비노이드의 존재는 무시할 수 있을 것으로 예상되었다. 상기 비결합된 혼합 용액(Eth-THC + Protein) 주사에 의한 진통 효과는 에탄올성 칸나비노이드(Eth-THC) 및 HSA-결합된 칸나비노이드(CannTrap)의 진통 효과와 비교하였다. THC를 포함하는 조성물(Eth-THC, Eth-THC + 단백질, 또는 CannTrap)을 투여받을 각각의 생쥐에 5 mg THC/kg 체중의 투여량으로 상기 조성물들을 투여하였다.
Eth-THC 용액 및 Eth-THC + 단백질 용액의 진통 효과 비교는 도 2에 도시된다. 상기 비결합된 혼합 용액의 진통 효과(도 2에 x-형 플롯 마커로 도시된, Eth-THC + 단백질)는 에탄올성 칸나비노이드 용액(도 2에 삼각형 플롯 마커로 도시된, Eth-THC)과 실질적으로 동일한 것으로 나타났고, 칸나비노이드와 동일한 용액에 HSA가 존재한다고 해서 HSA-결합된 칸나비노이드의 유리한 특성을 부여하지 않음이 확인되었다. 비결합된 혼합 용액의 진통 효과의 시간 경과는 에탄올성 칸나비노이드의 진통 효과의 시간 경과와 본질적으로 동일하였고, 상기 진통 효과는 주사 후 100 분쯤에 소멸되었다. 대조적으로, 도 3에 도시된 바와 같이, HSA-결합된 칸나비노이드(정사각형 플롯 마커로 도시된, CannTrap)는 주사 후 200 분까지 비결합된 혼합 용액(다이아몬드 플롯 마커로 도시된, Eth-THC + Protein)보다 2 배 더 긴 시간 동안 진통 효과를 유지하였다.
이러한 결과는, 혈장 단백질에 이미 결합된 칸나비노이드를 투여하는 경우에, 동일한 투여량의 칸나비노이드의 연장된 효과가 달성될 수 있음을 나타낸다. 잠재적 이점은 많으며 다음과 같은 장점을 포함한다: 1. 비혈장-단백질-결합된 조성물을 사용하는 더 높은 칸나비노이드 투여량과 유사한 효과를 제공하기 위해, 치료를 필요로 하는 환자에게, 혈장 단백질-결합된 칸나비노이드를 포함하는 조성물로, 더 낮은 칸나비노이드 투여량이 투여될 수 있다. 2. 혈장 단백질에 결합된 칸나비노이드를 포함하는 조성물을 사용하여 칸나비노이드 투여와 관련된 부작용을 감소시킬 수 있다. 3. 혈장 단백질-결합된 칸나비노이드의 더 낮은 일일 투여량을 사용하여, 환자의 조직에서 칸나비노이드의 축적을 더 낮출 수 있다. 4. 혈장 단백질 없이 칸나비노이드를 투여할 때 요구되는 것보다 하루에(또는 다른 시간당) 이를 필요로 하는 환자에게 혈장 단백질-결합된 칸나비노이드를 포함하는 조성물의 더 적은 빈도의 투여를 제공하여, 투여 빈도를 변경할 수 있다.
실시예 3: 칸나비노이드 및 혈장 단백질을 포함하는 조성물의 임상적 용도
(HSA와 같은) 단백질에 결합된 칸나비노이드를 포함하는 CannTrap 조성물은 혈장 단백질 없이 투여되는 칸나비노이드를 위해 사용되는 것과 비교하여 상호 교대적인 투약 스케쥴(dosing schedule)을 사용하여 임상 환경에서 사용된다. 본 개시의 일 구현예에서, 혈장 단백질-결합된 형태의 칸나비노이드(CannTrap)를 포함하는 조성물은, 예를 들어 비-단백질 결합된 형태(non-protein-bound form)의 칸나비노이드의 동일한 투여량에 비해 2 배 내지 3 배의 더 긴 투여 간격으로, 덜 빈번하게 투여된다. 따라서, 비-혈장단백질-결합된(non-plasma protein-bound) 칸나비노이드가 1일 2회 또는 3회 투여에 권장되는 경우, 동일한 투여량의 혈장 단백질-결합된 칸나비노이드는 하루에 한 번 투여 될 때 동일하거나 더 우수한 효과를 제공한다. 대안적으로 또는 조합하여, 선택적으로는 단백질-결합된 CannTrap 칸나비노이드의 더 긴 효과 기간 및/또는 개선된 효능을 설명하기 위해, 투여 당 칸나비노이드의 투여량이 감소될 수 있다. 하기 표 2 및 추가의 실시예는 혈장 단백질-결합된 칸나비노이드를 포함하는 CannTrap 조성물을 사용하여 후속 투약 일정(dosing schedule)에 따른 예시적인 치료 방법을 상세히 설명한다.
징후 사용된
칸나비노이드		 칸나비노이드의
알려진 투여량		 혈장 단백질-결합된 칸나비노이드를 포함하는 조성물의 예시적인 칸나비노이드 투여량
식욕 자극 Δ-9-THC
(드로나비놀)		 5 mg/일 (1일 2회) 1-5 mg/일 1일 1회
식욕 자극 Δ-9-THC
(드로나비놀)		 2.5 mg/일 (1일 1회) 0.2-1.25 mg/일 1일 1회
구토(메스꺼움과
구토) 		Δ-9-THC
(드로나비놀)		 2.5 mg - 40 mg/일
(1일 4회)		 2.5 - 40 mg/일 1일 2회
구토 나빌론 1 mg - 2 mg/일
(1일 2회)		 1-2 mg/일 1일 1회
통증 /
섬유 근육통		 나빌론 1 mg - 2 mg/일 (1일 회);
수면 개선을 위해 수면 전에 0.5 mg - 1 mg 		최대 1 mg/일 1일 1회
만성 상부 운동 신경 증후군 / 중추 통증 나빌론 1 mg/일 (1일 1회) 0.5 mg/일 1일 1회
간질
CBD 200 mg/일 100 mg/일
드레이벳 증후군 CBD 20 mg/kg/일 10 mg/kg/일
레녹스-가스토
증후군		 CBD 20 mg/kg/일 10 mg/kg/일
통증 (다발성 경화증 관련) CBD와 THC 와의 조합
(나빅시몰스)		 27 mg/ml THC (스프레이 당 2.7 mg THC) 및 25 mg/ml CBD (스프레이 당 2.5 mg CBD)를 포함하는 100 μl/스프레이. 1일 5회 스프레이의 중앙값, 1일 최대 12회 스프레이. 27 mg/ml THC 및 25 mg/ml CBD를 포함하는 100 μl/스프레이, 1일 2.5 회 스프레이의 중앙값, 1일 최대 6회 스프레이.
CannTrap 단백질-결합된 칸나비노이드의 개선된 효능 및/또는 작용 기간을 고려하면, 본 발명의 일 구현예 따른 CannTrap 단백질-결합된 칸나비노이드는 비결합된 형태의 동일한 칸나비노이드의 총 투여량의 약 1/6과 1/2 사이의 다회 투여량으로 칸나비노이드의 총 투여량으로 투여될 때 비결합된 칸나비노이드와 비교하여 식욕 자극에 대한 동일하거나 더 우수한 치료효과를 가질 것으로 예상된다. 따라서, 다음의 추가 실시예들이 또한 제공된다.
실시예 3A - 식욕 자극을 위한 단백질-결합된 THC
경구 투여되는 드로나비놀(dronabinol, 비결합된 Δ-9-THC)로, 예를 들어, 화학 요법 또는 AIDS와 관련된 식욕 감소를 겪는 대상(subject)에서 식욕 자극을 위한 전형적인 투약 일정(dosing schedule)은 2.5 mg/day 정도로 낮을 수 있으며, 이는 매주 약 17.5 mg/week 투여량에 해당한다. 예를 들어, 본 개시의 일 구현예에 따라, CannTrap HSA-결합된 Δ-9-THC를 약 3 mg/week Δ-9-THC와 약 9 mg/week Δ- 9-THC 사이의 총 투여량으로 경구 투여할 경우, 17.5 mg/week 드로나비놀 (비결합된 Δ-9-THC)만큼 식욕을 자극하는 데 효과적이다.
실시예 3B - 메스꺼움을 치료하기 위한 단백질-결합된 THC
경구 투여되는 Δ-9-THC로 (예를 들어, 화학 요법과 관련된) 메스꺼움을 치료하기 위한 전형적인 투약 일정은 1일 4회 2.5 mg/day 정도로 낮을 수 있으며, 이는 매주 약 70 mg/week 투여량에 해당한다. 예를 들어, 약 12 mg/week Δ-9-THC와 약 35 mg/week Δ-9-THC 사이의 총 투여량으로 경구 투여되는 CannTrap HSA-결합된 Δ-9-THC는 비결합된 Δ-9-THC의 70 mg/week 만큼 메스꺼움을 치료하는데 효과적이다.
실시예 3C - 메스꺼움을 치료하기 위한 단백질-결합된 나빌론
경구 투여되는 나빌론으로 (예를 들어, 화학 요법과 관련된) 메스꺼움을 치료하기 위한 전형적인 투약 일정은 1일 2회 1 mg/day 정도로 낮을 수 있으며, 이는 매주 14 mg/week 투여량에 해당한다. 예를 들어, 약 2 mg/week 나빌론과 약 7 mg/week 나빌론 사이의 총 투여량으로 경구 투여되는 CannTrap HSA-결합된 나빌론은 비결합된 나빌론의 14 mg/week 만큼 메스꺼움을 치료하는데 효과적이다.
실시예 3D - 섬유 근육통과 관련된 통증을 치료하기 위한 단백질-결합된 나빌론
경구 투여되는 나빌론으로 섬유 근육통과 관련된 만성 통증을 치료하기 위한 전형적인 투약 일정은 1일 2회 1 mg/day 정도로 낮을 수 있으며, 이는 매주 14 mg/week 투여량에 해당한다. 예를 들어, 약 2 mg/week 나빌론 과 약 7 mg/week 나빌론 사이의 총 투여량으로 경구 투여되는 CannTrap HSA-결합된 나빌론은 비결합된 나빌론의 14 mg/week 만큼 섬유 근육통과 관련된 통증을 치료하는데 효과적이다.
실시예 3E - 만성 통증을 치료하기 위한 단백질-결합된 나빌론
경구 투여되는 나빌론으로 (예를 들어, 섬유 근육통, 상부 운동 신경 증후군 및/또는 중추 통증 증후군과 관련된) 만성 통증을 치료하기 위한 다른 전형적인 투약 일정은 취침 전 0.5 mg 만큼 낮을 수 있으며, 이는 매주 3.5 mg/week 투여량에 해당한다. 예를 들어, 약 0.6 mg/week 나빌론과 약 1.75 mg/week 나빌론 사이의 총 투여량으로 경구 투여되는 CannTrap HSA-결합된 나빌론은 비결합된 나팔론의 3.5 mg/week 만큼 섬유 근육통-관련 통증을 치료하는데 효과적이다.
실시예 3F - 만성 통증을 치료하기 위한 단백질-결합된 THC
경구 투여되는 THC로(예를 들어, 암과 관련된) 만성 통증을 치료하기 위한 다른 전형적인 투약 일정은 매일 5 mg 만큼 낮을 수 있으며, 이는 매주 35 mg/week 투여량에 해당한다. 예를 들어, 약 6 mg/week THC와 약 17.5 mg/week THC 사이의 총 투여량으로 경구 투여되는 CannTrap HSA-결합된 THC는 비결합된 THC 35 mg/week 만큼 만성 통증을 치료하는데 효과적이다.
실시예 3F - 간질을 치료하기 위한 단백질-결합된 CBD
경구 투여되는 CBD로 간질을 치료하기 위한 전형적인 투약 일정은 매일 약 200 mg 일 수 있으며, 이는 매주 1400 mg/week 투여량에 해당한다. 예를 들어, 약 233 mg/week CBD와 약 700 mg/week CBD 사이의 총 투여량으로 경구 투여되는 CannTrap HSA-결합된 CBD는 비결합된 CBD의 1400 mg/week 만큼 간질을 치료하는데 효과적이다.
실시예 3G - 간질을 치료하기 위한 단백질-결합된 CBD
경구 투여되는 CBD로 간질을 치료하기 위한 전형적인 투약 일정은 매일 5 mg/kg 만큼 낮을 수 있으며, 이는 매주 35 mg/kg/week 투여량에 해당한다. 예를 들어, 약 5.5 mg/kg/week CBD와 약 17.5 mg/kg/week CBD 사이의 총 투여량으로 경구 투여되는 CannTrap HSA-결합된 CBD는 비결합된 CBD의 35 mg/kg/week 만큼 간질을 치료하는데 효과적이다.
실시예 3H - 간질을 치료하기 위한 단백질-결합된 CBD
경구 투여되는 CBD로 드레이벳 증후군(영아기 중증 근간대성 간질로도 알려져 있음) 또는 레녹스-가스토 증후군 환자에서의 간질을 치료하기 위한 전형적인 투약 일정은 매일 약 20 mg/kg 일 수 있으며, 이는 매주 140 mg/kg/week 투여량에 해당한다. 예를 들어, 약 23 mg/week CBD와 약 70 mg/week CBD 사이의 총 투여량으로 경구 투여되는 CannTrap HSA-결합된 CBD는 비결합된 CBD의 350 mg/week 만큼 간질을 치료하는데 효과적이다.
실시예 3I - 간질을 치료하기 위한 단백질-결합된 CBD 및 THC
구강 점막 스프레이를 통한 THC 및 CBD의 조합으로 (예를 들어, 신경 병변, 류마티스 관절염, 암 및 다발성 경화증과 관련된) 만성 통증에 대한 전형적인 투약 일정은 매일 약 2.7 mg THC 및 약 2.5 mg CBD 만큼 낮을 수 있으며, 이는 매주 약 17.5 mg/week CBD와 함께 약 19 mg/week THC 투여량에 해당한다. 예를 들어, 약 2.9 mg/week CBD와 함께 약 3.2 mg/week THC와 약 8.7 mg/week CBD와 함께 약 9.5 mg/week THC 사이의 총 투여량으로 경구 투여되는 CannTrap HSA-결합된 CBD는 약 17.5 mg/week CBD와 함께 약 19 mg/week THC 만큼 간질을 치료하는데 효과적이다.
실시예 3J - 만성 통증을 치료하기 위한 단백질-결합된 CBD 및 THC
구강 점막 스프레이를 통한 THC 및 CBD의 조합으로 (예를 들어, 신경 병변, 류마티스 관절염, 암 및 다발성 경화증과 관련된)만성 통증에 대한 전형적인 투약 일정은 매일 약 2.7 mg THC 및 약 2.5 mg CBD 만큼 낮을 수 있으며, 이는 매주 약 17.5 mg/week CBD와 함께 약 19 mg/week THC 투여량에 해당한다. 예를 들어, 약 2.9 mg/week CBD와 함께 약 3.2 mg/week THC와 약 8.7 mg/week CBD와 함께 약 9.5 mg/week THC 사이의 총 투여량으로 경구 투여되는 CannTrap HSA-결합된 CBD는 약 17.5 mg/week CBD와 함께 약 19 mg/week THC 만큼 간질을 치료하는데 효과적이다.
본 발명의 일 구현예에 따르면, 식욕 자극은 AIDS 관련 체중 감소를 포함하여 AIDS를 겪고 있는 환자에서 치료될 수 있다. 본 발명의 일 구현예에 따라, 구토는 화학 요법을 받고 화학 요법으로 유도된 구토를 겪고 있는 환자에서 치료 될 수 있다. 본 발명의 일 구현예에 따라, 통증은 신경병증 통증, 만성 통증, 암, 다발성 경화증 또는 수술 후 통증를 겪고 있는 환자에서 치료될 수 있다.
본 발명의 일 구현예에 따른 약학 조성물은 단위 제형 형태(unit dosage form)로 편리하게 제공되며 약학 분야에 잘 알려진 임의의 방법에 의해 제조된다. 본 발명의 일 구현예에서, 단위 제형은 정제, 캡슐, 로젠지, 웨이퍼, 패치, 앰풀, 바이알, 정량식 분무 흡입기(경구 또는 비강 경로) 또는 미리 채워진 주사기의 형태이다.
본 개시의 일 구현예에서, 본 개시 내용의 하나 이상의 단백질-결합된 칸나비노이드는 약학적으로 허용되는 담체와 희석제와 함께 활성 성분으로서 하나 이상의 단백질-결합된 칸나비노이드를 포함하는 약학 조성물의 형태로 투여된다. 상기 약학 조성물은 선택적으로 경구 투여, 비경구 투여 또는 흡입을 통해 투여된다.
본 발명의 일 구현예에서, 상기 조성물에서 90% 이상의 칸나비노이드는 혈장 단백질에 결합된다. 본 발명의 일 구현예에서, 상기 조성물에는 혈장 단백질에 결합되지 않은 칸나비노이드가 실질적으로 존재하지 않는다.
경구 투여를 위해 약학 조성물은 용액, 현탁액, 정제, 알약, 캡슐, 분말 등의 형태를 취할 수 있다. 구연산나트륨, 탄산칼슘 및 인산칼슘과 같은 다양한 부형제를 함유하는 정제는 전분 및 바람직하게는 감자 또는 타피오카 전분 및 특정 복합체 규산염과 같은 다양한 붕괴제와 함께, 폴리비닐피롤리돈, 수크로오스, 젤라틴 및 아카시아와 같은 결합제와 함께 사용된다. 추가적으로, 스테아린산 마그네슘, 라우릴 황산 나트륨 및 활석과 같은 윤활제가 종종 정제화 목적에 매우 유용하다. 유사한 유형의 고형 조성물은 또한, 연질 및 경질-충전된 젤라틴 캡슐에서 충전제로서 사용된다; 이와 관련하여 바람직한 물질은 또한 락토오스 또는 유당뿐만 아니라 고분자량 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다. 수성 현탁액 및/또는 엘릭시르가 경구 투여를 위해 필요한 경우, 본 발명의 성분은 다양한 감미제, 향미제, 착색제, 유화제 및/또는 현탁제 뿐만 아니라 물, 에탄올, 프로필렌 글리콜, 글리세린 및 이들의 다양한 유사 조합과 같은 희석제와 조합 될 수 있다. 본 개시 내용의 일 구현예에서, 혈장-단백질-결합된 칸나비노이드는 프로테아제 억제제 및/또는 완충제와 함께 경구 투여 될 수 있다. 비강내 투여를 위해, 약학 조성물은 용액, 현탁액, 분말 등의 형태를 취할 수 있다.
본 발명의 구현예에 따른 조성물은 또한 느린 방출 또는 빠른 방출 제제와 같은 제어된 방출 제제로 투여 될 수 있다. 이런 제어된 방출 투여량 조성물은 당업자에게 널리 공지된 방법을 사용하여 제조될 수 있다.
비경구 투여의 목적을 위해, 수성 용액이 제조 될 수 있다. 이런 수성 용액은 필요하면, 적절하게 완충될 수 있고, 액체 희석제는 먼저 충분한 식염수 또는 글루코오스와 등장성이 되도록 만들어진다. 이들 수성 용액은 정맥내, 근육내, 피하 및 복강내 주사 목적에 특히 적합하다.
본 발명의 구현예에 따른 약학 조성물은 단백질-결합된 칸나비노이드(들)의 0.1%-95%(총 칸나비노이드 중량에 기초함), 바람직하게는 1% -70%의 활성 양을 포함할 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, 단백질-결합된 칸나비노이드의 일일 투여량은 0.1 μg과 1500 mg 사이이다. 본 발명의 일부 구현예에서, 단백질-결합된 칸나비노이드가 질환을 치료하는데 사용되는 유일한 활성 약제(pharmaceutical agent)인 단일 요법으로서의 치료에 관한 것이다. 본 발명의 일부 구현예에서, 단백질-결합된 칸나비노이드가 다른 활성 약제와의 조합으로 이용되어 질환을 치료하는 복합 치료법에 관한 것이다. "와의 조합으로(In combination with)"는 양쪽 약물 모두가 체내에 동시에 실질적으로 효과적이라는 것을 의미한다. 양쪽 약물 모두는 실질적으로 동시에 투여될 수 있거나, 또는 양쪽 약물은 각각 상이한 시점에서 투여될 수 있지만 동시에 신체에 영향을 줄 수 있다.
따라서, 본 발명에서, 질환 치료용 약물로서 사용하기 위한 용도의 혈장 단백질에 결합된 하나 이상의 단백질-결합된 칸나비노이드가 제공되며, 여기에서 다회 투여를 포함하는 기간에 걸쳐 투여되는, 하나 이상의 단백질-결합된 칸나비노이드의 총 칸나비노이드 투여량은 그 질환을 치료하기 위한 동일한 정도의 치료 효과를 달성하기 위해 비결합된 형태로 투여되는,하나 이상의 칸나비노이드의 총 칸나비노이드 투여량에 비해 낮다. 또한, 본 발명은 질환을 갖고 있거나 겪고 있으며 치료를 필요로 하는 대상(subject)을 치료하는 방법, 혈장 단백질 또는 이의 일부에 결합된 하나 이상의 칸나비노이드를 포함하는 치료적 유효량의 조성물을 상기 대상에게 투여하는 단계를 포함하는 방법을 제공하며, 여기에서 다회 투여를 포함하는 기간에 걸쳐 투여되는 하나 이상의 칸나비노이드의 총 칸나비노이드 투여량은 동일한 정도의 치료 효과를 달성하기 위해 비결합된 형태의 하나 이상의 칸나비노이드의 총 칸나비노이드 투여량에 비해 낮다.
본 개시의 일 구현예에서, 하나 이상의 혈장 단백질-결합된 칸나비노이드의 투여 사이의 시간 간격은 비결합된 형태의 하나 이상의 칸나비노이드의 투여로 동일한 정도의 치료 효과를 달성하기 위한 투약 일정에 비해 지속 시간이 약 2 배와 약 3 배 사이로 길다.
본 개시의 일 구현예에서, 하나 이상의 혈장 단백질-결합된 칸나비노이드의 각각의 다회 투여에서 투여되는 칸나비노이드의 양은 비결합된 형태로 투여되는 하나 이상의 칸나비노이드의 양에 대비해 약 0.7 배와 약 0.5 배 사이로 낮다.
본 개시의 일 구현예에서, 다회 투여에 걸쳐 투여되는 하나 이상의 단백질-결합된 칸나비노이드의 총량은 동일한 정도의 치료 효과를 달성하기 위해 비결합된 형태의 하나 이상의 칸나비노이드의 총 투여량에 대비해 1/6과 1/2 사이이다.
본 개시의 일 구현예에서, 하나 이상의 단백질-결합된 칸나비노이드는 다음과 같이 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 또는 둘 이상의 조합이다: THCA, Δ9-THC, Δ8-THC, CBDA, CBD, CBN, CBG, THCV, CBGA, CBC, HU-210, WIN 55,212-2 및 JWH-133, 및 나빌론.
본 개시 내용의 일 구현예에서, 혈장 단백질 또는 이의 일부는 다음과 같이 이루어진 군으로부터 선택된다: 알부민, 지질 단백질, 당 단백질 및 α, β, 및 γ 글로불린, 및 이들의 하나 이상의 혼합물.
선택적으로, 질환은 식욕 감소이고, 하나 이상의 칸나비노이드는 Δ-9THC를 포함하고, 하나 이상의 칸나비노이드는 약 3 mg/week Δ-9-THC와 약 9 mg/week Δ-9 THC 사이의 투여량으로 투여된다.
선택적으로, 질환은 메스꺼움이고, 하나 이상의 칸나비노이드는 Δ-9THC를 포함하고, 하나 이상의 칸나비노이드는 약 12 mg/week Δ-9-THC와 약 35 mg/week Δ-9 THC 사이의 투여량으로 투여된다.
선택적으로, 질환은 섬유 근육통과 관련된 통증이고, 하나 이상의 칸나비노이드는 나빌론을 포함하고, 하나 이상의 칸나비노이드는 약 2 mg/week 나빌론과 약 7 mg/week 나빌론 사이의 투여량으로 투여된다.
선택적으로, 질환은 만성 통증이고, 하나 이상의 칸나비노이드는 나 빌론을 포함하고, 하나 이상의 칸나비노이드는 약 0.6 mg/week 나빌론과 약 1.75 mg/week 나빌론 사이의 투여량으로 투여된다. 선택적으로, 상기 만성 통증은 섬유 근육통, 상부 운동 신경 증후군 및 중추 통증 증후군 중 하나 이상과 관련된다.
선택적으로, 질환은 암과 관련된 만성 통증이고, 하나 이상의 칸나비노이드는 THC를 포함하고, 하나 이상의 칸나비노이드는 약 6 mg/week THC 와 약 17.5 mg/week THC 사이의 투여량으로 투여된다.
선택적으로, 질환은 간질이고, 하나 이상의 칸나비노이드는 CBD를 포함하고, 하나 이상의 칸나비노이드는 약 233 mg/week CBD와 약 700 mg/week CBD 사이의 투여량으로 투여된다.
선택적으로, 질환은 간질이고, 하나 이상의 칸나비노이드는 CBD를 포함하고, 하나 이상의 칸나비노이드는 약 5.5 mg/kg/week CBD와 약 17.5 mg/kg/week CBD 사이의 투여량으로 투여된다.
선택적으로, 질환은 드레이벳 증후군 또는 레녹스-가스토 증후군과 관련된 간질이고, 하나 이상의 칸나비노이드는 CBD를 포함하고, 하나 이상의 칸나비노이드는 약 23 mg/kg/week CBD와 약 70 mg/kg/week CBD 사이의 투여량으로 투여된다.
선택적으로, 질환은 간질이고, 하나 이상의 칸나비노이드는 CBD 및 THC를 포함하고, 하나 이상의 칸나비노이드는 약 2.9 mg/week CBD와 함께 약 3.2 mg/week THC와 약 8.7 mg/week CBD와 함께 약 9.5 mg/week THC 사이의 투여량으로 투여된다.
선택적으로, 질환은 만성 통증이고, 하나 이상의 칸나비노이드는 CBD 및 THC를 포함하고, 하나 이상의 칸나비노이드는 약 2.9 mg/week CBD와 함께 약 3.2 mg/week THC와 약 8.7 mg/week CBD와 함께 약 9.5 mg/week THC 사이의 투여량으로 투여된다. 상기 만성 통증은 선택적으로 신경 병변, 류마티스 관절염, 암 및 다발성 경화증 중 하나 이상과 관련된다.
본 출원의 상세한 설명 및 청구범위에서, 각각의 동사, "포함하다", "함유하다" 및 "갖는다", 및 이들의 활용은 각 동사의 목적 대상 또는 목적 대상들이 반드시 상기 동사의 주어 또는 주어들의 성분, 요소 또는 부분의 완전한 목록일 필요는 없음을 나타내는데 사용된다.
본 출원에서 본 발명의 구현예의 설명은 실시예로서 제공되고 본 발명의 범위를 한정하는 것으로 의도되지 않는다. 설명된 구현예는 상이한 특징을 포함하며, 이들 모두 본 발명의 모든 구현예에서 필요한 것은 아니다. 일부 구현예는 이들 특징 중에서 단지 일부 또는 이들 특징의 가능한 조합을 이용한다. 설명되는 본 발명의 구현예, 그리고 설명된 구현예에서 언급된 특징의 상이한 조합을 포함하는 본 발명의 구현예의 변형은 당업자에게 자명할 것이다. 본 발명의 범위는 청구범위에 의해서만 한정된다.

Claims (36)

  1. 혈장 단백질에 결합된 하나 이상의 단백질-결합된 칸나비노이드를 포함하는 질환 치료용 약학적 조성물로서,
    다회 투여를 포함하는 기간에 걸쳐 투여되는 상기 하나 이상의 단백질-결합된 칸나비노이드의 총 칸나비노이드 투여량이, 질환 치료에 대해 동일한 정도의 치료 효과를 달성하기 위해 비결합된 형태로 투여될 때의 하나 이상의 칸나비노이드의 총 칸나비노이드 투여량에 비해 낮은 것을 특징으로 하고,
    상기 단백질-결합된 칸나비노이드는 인간혈청알부민(HAS)에 결합된 THC(테트라히드로칸나비놀)이고,
    상기 질환은 암과 관련된 만성 통증이고,
    상기 하나 이상의 단백질-결합된 칸나비노이드는 6 mg/week THC와 17.5 mg/week THC 사이의 투여량으로 투여되는 것인, 약학적 조성물.
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