ES2906259T3 - Inhaladores presurizados de dosis medida y método de fabricación - Google Patents

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Abstract

Un método para la fabricación de un inhalador de dosis medida presurizado (pMDI) que comprende: i) comprimir en tableta una cantidad seleccionada de: al menos un ingrediente farmacéutico activo (API) en partículas; al menos un excipiente proporcionado como material portador en partículas con un tamaño de partícula en un intervalo entre 15 μm - 200 μm, y un desintegrante que es soluble en un propulsor en fase líquida; ii) colocar dicha tableta en un recipiente; iii) acoplar de forma fija una válvula dispensadora a dicho recipiente; y iv) dispensar propulsor en fase líquida en dicho recipiente.

Description

DESCRIPCIÓN
Inhaladores presurizados de dosis medida y método de fabricación
Campo de la invención
La invención se relaciona con un método para la fabricación de un inhalador de dosis medida presurizado (pMDI) y componentes para usar en dicho método, en particular, una tableta compatible con pMDI (es decir, una que puede dispersarse o desintegrarse dentro de una fase líquida, como como propulsor, utilizado en una formulación pMDI) que contiene al menos un ingrediente farmacéutico activo (API) y, opcionalmente, uno o más excipientes, de acuerdo con las presentes reivindicaciones.
Antecedentes de la invención
El componente clave de un pMDI es un recipiente que contiene una fase líquida como un propulsor (que también puede incluir codisolventes de baja volatilidad) en el que el ingrediente farmacéutico activo (API) está presente en solución o suspendido en forma de partículas micronizadas (ya sean micrómetros o nanómetros de diámetro). Los propulsores comúnmente usados son hidrofluoroalcanos (HFA) como HFA 134a (tetrafluoretano) y HFA 227ea (heptafluoropropano). Solventes de volatilidad relativamente baja, por ejemplo, etanol, y/o modificadores de formulación, por ejemplo, glicerol, a menudo se incluyen en las formulaciones para mejorar la solubilidad del API en el propulsor para producir una formulación de solución o para modificar las propiedades de aerosol de la formulación (1, 2). Sin embargo, muchos API o fármacos no tienen suficiente solubilidad en mezclas de HFA/solvente o, alternativamente, no son químicamente estables en solución y como resultado, se deben formular sistemas de suspensión. Los solventes de baja volatilidad también se usan en sistemas de suspensión para promover la solubilidad de los tensioactivos que funcionan para estabilizar la suspensión de partículas API micronizadas. Los pMDI son los sistemas de administración más usados para tratar el asma, la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) y otras enfermedades de las vías respiratorias y para administrar en la cavidad bucal.
El contenedor pMDI (generalmente en forma de un recipiente de aluminio que puede ser anodizado o recubierto, o un recipiente de acero inoxidable) proporciona un yacimiento para dosis, típicamente entre 60 y 200 dosis medidas, que generalmente proporcionarán un mes de medicación para un paciente, o puede proporcionar una dosis de un medicamento de rescate. Las dosis se dispensan a través de una válvula dosificadora que está rizado en el contenedor de pMDI. Los volúmenes medidos típicos tienen un intervalo entre 25 - 75 pL. En uso, el recipiente está alojado en un accionador de plástico que permite que el volumen medido se suministre como un aerosol al paciente a través de la boquilla del actuador.
Los procesos de fabricación se dividen ampliamente en dos categorías; llenado de una sola etapa o llenado de dos etapas. En el primer proceso, la formulación consta de un API, o una combinación de API, ya sea suspendido o disuelto en el propulsor (que también puede contener una pequeña fracción de solvente de baja volatilidad, por ejemplo, etanol y un tensioactivo apropiado). Durante la fabricación, el propulsor se mantiene como líquido mediante el uso de alta presión o baja temperatura. En el caso de una formulación en suspensión, el API micronizado (tamaño de partícula ideal en la región de 3 pm) debe dispersarse homogéneamente durante todas las etapas de fabricación y se debe tener cuidado para garantizar que las partículas API no se asienten ni se agreguen en ninguno de los recipientes, homogeneizadores, bombas, maquinaria o líneas de llenado necesarias para dispensar la formulación en el contenedor de pMDI. Muy a menudo es necesario homogeneizar y recircular continuamente la formulación de la suspensión licuada para asegurar una dispersión uniforme del API. Durante el llenado, se debe tener cuidado para garantizar un llenado preciso y reproducible de API/propulsor en el contenedor de pMDI. El llenado se puede realizar en recipientes abiertos seguido del engarzado de la válvula dosificadora (llenado en frío) o, alternativamente, el API/propulsor se puede dispensar en los recipientes sellados a través de la válvula dosificadora (llenado a presión).
Para el llenado en dos etapas, la "primera etapa" típicamente implica dispensar una suspensión concentrada o una solución de API en un solvente de baja volatilidad o un medio de suspensión, por ejemplo, etanol (con o sin el tensioactivo apropiado) en un recipiente de pMDI abierto, seguido del engarzado del válvula dosificadora. Se debe tener cuidado para garantizar que el procedimiento de llenado entregue una cantidad precisa y reproducible de solución o suspensión de API en cada contenedor y muy a menudo, es necesario homogeneizar y recircular continuamente las formulaciones para garantizar una dispersión uniforme del API. La "segunda etapa" implica la adición de una cantidad precisa y reproducible del propulsor.
Uno de los inventores ha demostrado previamente (3) que las formulaciones efectivas para pMDI en suspensión pueden incluir un (segundo) material en partículas (excipiente) además del API micronizado dentro del propulsor líquido. La distribución del tamaño de partícula del segundo en partículas es predominantemente mayor que la del API micronizado. El portador de partículas y el API pueden estar presentes como una simple mezcla o con algunas o todas las partículas más pequeñas de API interactuando con las partículas más grandes del segundo material en partículas.
Sin embargo, en contraste con este trabajo anterior, en la presente descripción se describe una nueva formulación de pMDI y un proceso para la fabricación de un pMDI, en donde el API se agrega a un recipiente en forma de tableta antes de los procesos de (en el orden consistente con la presión o llenado a baja temperatura) engarzado de la válvula dosificadora en el recipiente y llenado mediante un propulsor.
Por lo tanto, en la presente descripción se describe la producción de un pMDI mediante el uso de al menos un API en forma de tableta, en donde el API está solo o con al menos un excipiente. El documento WO2009/013213 describe como cargar un recipiente de aerosol con una formulación de fármaco propulsor.
Declaraciones de la invención
Se proporciona un método para la fabricación de un pMDI que comprende:
i) comprimir una cantidad seleccionada de:
al menos un ingrediente farmacéutico activo (API) en partículas en una tableta;
ii) colocar dicha tableta en un recipiente;
iii) acoplar de forma fija una válvula dispensadora a dicho recipiente; y
iv) dispensar la fase líquida en dicho recipiente.
Si bien el método anterior se presenta como un proceso único, puede haber un intervalo después de las etapas i), ii) o iii. Además, la etapa iv) puede ocurrir antes de la etapa iii) según sea apropiado para el llenado a baja temperatura. Así, las diversas etapas pueden emprenderse como parte de un único proceso de fabricación secuencial o las diversas etapas pueden emprenderse secuencialmente, pero después de intervalos de tiempo típicamente determinados por conveniencia y también, posiblemente, las etapas pueden emprenderse en diferentes entornos. De hecho, este es el diseño de la invención lo que se presta a la fragmentación (discontinuidad) del proceso de fabricación de manera que se pueden fabricar las partes componentes de los pMDI.
La referencia en la presente descripción la tableta se refiere a una forma de dosificación compactada del API, con o sin excipientes/diluyentes adecuados, producida por compresión o compactación de la misma.
Como apreciarán los expertos en la técnica, dicho tableta puede variar en forma, tamaño, peso y densidad, de manera que logra al mismo tiempo el efecto técnico deseado como se describe en la presente descripción.
La invención ofrece una serie de ventajas potenciales sobre los procesos de fabricación de pMDI descritos en los antecedentes, estas ventajas se describen dentro de la invención y las reivindicaciones más abajo.
En una modalidad preferida de la invención dicho API está micronizado.
En otra modalidad preferida adicional de la invención, dicho API es soluble en una fase líquida. En lo sucesivo, la fase líquida incluirá, entre otros, propulsores tales como propulsores HFA (que pueden contener una mezcla de propulsores HFA y opcionalmente, una proporción de hidrocarburo(s) adecuado(s) y/o codisolventes de baja volatilidad y/o modificadores de formulación). Preferentemente, dichos API solubles incluyen, entre otros, dipropionato de beclometasona o ciclesonida o fumarato de formoterol dihidrato o ipratropio, o hemihidrato de flunisolida.
Alternativamente, o adicionalmente, dicho API es insoluble en la fase líquida. Preferentemente, dichos API insolubles se seleccionan, entre otros, del grupo que comprende: sulfato de salbutamol, propionato de fluticasona o xinafoato de salmeterol.
Además, ya sea en forma de solución o suspensión, se podrían formular los siguientes API: broncodilatadores, por ejemplo, maleato de indacaterol, olodaterol, vilanterol, efedrina, adrenalina, fenoterol, isoprenalina, metaproterenol, fenilefrina, fenilpropanolamina, pirbuterol, reproterol, rimiterol, terbutalina, isoetarina, tulobuterol; antiinflamatorios, por ejemplo, budesonida, rofleponida, furoato de mometasona o acetónido de triamcinolona; anticolinérgicos, por ejemplo, tiotropio, bromuro de aclidinio, bromuro de glicopirronio, umeclidinio, atropina u oxitropio; xantinas, por ejemplo, teofilina.
Pueden seleccionarse otros ejemplos adicionales de API apropiados de, por ejemplo, analgésicos, por ejemplo, codeína, dihidromorfina, ergotamina, fentanilo o morfina; preparaciones anginosas, por ejemplo, diltiazem; antialérgicos, por ejemplo, cromoglicato, ketotifeno o nedocromil; antiinfecciosos, por ejemplo, cefalosporinas, penicilinas, estreptomicina, sulfonamidas, tetraciclinas y pentamidina; antihistamínicos, por ejemplo, metapirileno; antitusivos, por ejemplo, noscapina; diuréticos, por ejemplo, amilorida; hormonas por ejemplo, cortisona, hidrocortisona o prednisolona: proteínas y péptidos terapéuticos. por ejemplo, insulina o glucagón, calcitonina, hormona del crecimiento, hormona liberadora de hormona luteinizante (LHRH), leuprolida, oxitocina. Será evidente para un experto en la técnica que, en su caso, los API se pueden usar en forma de sales (por ejemplo, como sales de metales alcalinos o de amina o como sales de adición de ácido) o como ésteres (por ejemplo, alquilo inferior ésteres) o como solvatos (por ejemplo, hidratos) para optimizar la actividad y/o estabilidad del API.
De acuerdo con la invención, se comprime un disgregante (algo que se desintegra o dispersa en la fase líquida) y un excipiente en dicha tableta.
En otra modalidad preferida adicional de la invención, dicha fase líquida comprende un solvente de baja volatilidad y/o un tensioactivo.
En una modalidad preferida de la invención, se puede usar una pluralidad de API en el método anterior. Idealmente, cada uno se seleccionará teniendo en cuenta la naturaleza de la afección a tratar. Más preferentemente, al menos uno o una pluralidad de API son solubles en la fase líquida o al menos uno o una pluralidad de API son insolubles en la fase líquida.
Alternativamente, en el método anterior se usa al menos un API soluble en la fase líquida y al menos un API insoluble en la fase líquida. Como apreciarán los expertos en la técnica, ventajosamente, esto permite la fabricación de un pMDI que tiene una combinación de API dispares (solubles e insolubles) para ser incorporado en el mismo recipiente, lo que convencionalmente ha sido problemático debido a sus diferentes estados químicos. Además, sin desear limitarnos a la teoría, consideramos que como el API soluble comprimido se disolverá y dispersará más fácilmente, la dispersión homogénea del API insoluble se producirá más fácilmente.
En otra modalidad preferida de la invención, dicho desintegrante se selecciona sobre la base de que tiene suficiente solubilidad en la fase líquida de manera que cuando se expone al mismo, el desintegrante se disuelve y se convierte en solución, lo que da como resultado que la estructura de la tableta se descomponga y cualquier sustancia insoluble. El API y cualquier excipiente insoluble (si se incluye) se dispersan homogéneamente en la fase líquida (que puede contener un solvente y/o modificador de baja volatilidad, por ejemplo, un tensioactivo). Alternativamente, si el API es suficientemente soluble en la fase líquida, puede disolverse junto con el desintegrante y cualquier excipiente insoluble se dispersará en la fase líquida.
En consecuencia, la referencia en la presente descripción a un desintegrante es a un material que se puede comprimir en forma de tableta con dicho API y (cuando está presente) un excipiente, y que es soluble en dicha fase líquida.
Por lo tanto, los expertos en la técnica apreciarán que su enseñanza más amplia es que la invención se refiere a la provisión de uno o más ingredientes farmacéuticos activos (API) en partículas comprimidos en una tableta y usados para trabajar con el método anterior. Más típicamente, la invención se trabaja mediante el uso de al menos un API y un desintegrante y/o excipiente.
Más preferentemente, dicho desintegrante está incluido en dicha tableta y se selecciona del grupo que comprende: mentol, propilenglicol (PG), polivinilpolipirrolidona (PVP), polietilenglicol (PEG), glicerol, bicarbonato de sodio, ácido cítrico y aceites esenciales no tóxicos.
En otra modalidad preferida más, la invención se trabaja mediante el uso de al menos un API, un desintegrante y un excipiente.
En otro ejemplo más, el método de la parte i) incluye además comprimir un lubricante/deslizante tal como, por ejemplo, estearato de magnesio en dicha tableta.
Más preferentemente, dicho desintegrante se mezcla con o recubre con uno o más API mencionados y luego este material se comprime en dicha tableta. Adicionalmente o alternativamente, dicho desintegrante se mezcla con o recubre dicho excipiente (cuando está presente) y luego este material se comprime en dicha tableta con dicho API. Dicho tableta se expone luego a dicha fase líquida en la que se disuelve y/o se dispersa dejando una solución o dispersión de API o API/excipiente y disgregante solubilizado.
Más preferentemente, dicho desintegrante es un aceite esencial no tóxico, es decir, es un aceite extraído de material vegetal o su contraparte sintética correspondiente tal como el extracto de aceite de pimienta de Jamaica, ámbar, anís, árnica, albahaca, laurel, bergamota, palo de rosa, cajeput, caléndula, alcanfor, alcaravea, cardamomo, zanahoria, cedro, apio, manzanilla, canela, citronela, salvia, cilantro, comino, ciprés, eucalipto, hinojo, abeto, incienso, ajo, geranio. Jengibre, pomelo, hisopo, jazmín, jojoba, enebro, lavanda, limón, citronela, mejorana, mentol, artemisa, gordolobo, mirra, neroli, nuez moscada, naranja, orégano, pachulí, pimienta, menta, pino, rosa, rosa mosqueta, romero, salvia, sándalo, menta verde, mandarina, árbol de té, tomillo, vainilla, vetivert, hamamelis e ylang. En particular, estos aceites esenciales muestran una buena solubilidad en los propulsores HFA (4). Preferentemente, dichos aceites esenciales se usan en un intervalo de concentración inferior al 1 % al 20 % p/p en propulsor líquido.
En una modalidad preferida de la invención, dicho excipiente es un material portador en partículas. Los materiales preferidos incluyen los comúnmente usados en sistemas de administración de fármacos, por ejemplo, carbohidratos que incluyen azúcares, mono-, di-, tri-, oligo-, polisacáridos y cualquier derivado fisiológicamente aceptable, sales, solvatos de los mismos y cualquier mezcla de los mismos, por ejemplo, lactosa, lactosa secada por pulverización. Otros materiales portadores de partículas adecuados incluyen aminoácidos, di-, tri-, oligo-, polipéptidos, proteínas y cualquier derivado fisiológicamente aceptable, sales, solvatos de los mismos y mezclas de los mismos, por ejemplo, leucina. Ventajosamente, debido a su tamaño de partícula relativamente grande (es decir, intervalo de 15 jm -200 |jm), es probable que estas partículas portadoras no penetren en los pulmones durante el uso. Por lo tanto, los materiales portadores de partículas preferidos tienen un tamaño de partícula en el intervalo de 15 jm - 200 jm .
Más preferentemente, dicho excipiente se recubre con un disgregante seleccionado del grupo que comprende: mentol, propilenglicol (PG), polivinilpolipirrolidona (PVP), polietilenglicol (PEG), glicerol, bicarbonato de sodio, ácido cítrico y un aceite esencial no tóxico.
Hemos descubierto que tras la adición de la fase líquida al recipiente, la tableta y cualquier desintegrante y/o excipiente pueden desintegrarse eficazmente por la energía impartida a medida que la fase líquida llena el recipiente. En algunos casos, se puede requerir adicionalmente agitación o sonicación para efectuar completamente la desintegración o dispersión. Después de la desintegración o dispersión de la tableta, el API y cualquier desintegrante y/o excipiente/portador de partículas quedan disueltos/suspendidos en la fase líquida. Así, la cantidad de desintegrante añadida a la tableta es idealmente la mínima requerida para asegurar la dispersión necesaria de la tableta al entrar en contacto con la fase líquida.
En un método preferido, el propulsor es un hidrofluorocarburo y mezclas o mezclas de los mismos. Preferentemente, dicho propulsor es un hidrofluoroalcano (HFA) tal como por ejemplo, HFA 134a (tetrafluoretano) o HFA 227ea (heptafluoropropano) y mezclas de los mismos. Preferentemente, dicho propulsor es una hidrofluoroolefina y mezclas o mezclas de los mismos.
En otra modalidad preferida de la invención, dichos propulsores anteriores también contienen disolventes de baja volatilidad, por ejemplo, etanol y/o tensioactivos apropiados y también pueden contener proporciones apropiadas de hidrocarburos seleccionados y/o modificadores de formulación.
En otro método preferido de la invención, dicho propulsor comprende al menos el 80 % p/p y hasta el 99,99 % p/p, más preferentemente al menos el 90 % p/p y hasta el 99,9 % p/p).
Como se mencionó, también hemos descubierto que contar con la API en forma de tableta otorga flexibilidad a la fabricación del producto terminado. Esto se debe a que las formulaciones de tabletas, si se almacenan adecuadamente, poseen estabilidad farmacéutica de manera que, si fuera necesario, se podría dispensar las mismas en recipientes durante un período de tiempo significativo después de preparar las tabletas. Por lo tanto, las tabletas se podrían dispensar en recipientes y válvulas fijados de forma fija, típicamente por engarce en una instalación, seguido de la adición del propulsor en otra instalación. Por lo tanto, el sitio de fabricación final no requeriría recipientes de mezcla a presión costosos y complejos para dispensar suspensiones a presión. Además, la exposición a las fuentes abiertas de la API estaría restringida a un sitio.
Otras ventajas que se fluyen del proceso de fabricación anterior surgen de evitar tener que realizar controles analíticos al API en tiempo real durante el proceso para determinar la cantidad de API dispensada en cada contenedor. De hecho, esta medición podría realizarse durante la fabricación de tabletas mediante el uso de metodologías bien establecidas. Además, no habría ningún requisito para compensar la evaporación del propulsor en los recipientes a presión durante el proceso de llenado para mantener la concentración correcta del API y garantizar un llenado preciso y reproducible del API en los recipientes. Otra ventaja clave surge de evitar tener que monitorear constantemente la homogeneidad de una dispersión licuada de API en el propulsor durante la fabricación y el llenado de las suspensiones. Los desintegrantes particularmente preferidos, idealmente usados como recubrimientos, son mentol y propilenglicol (PG).
Los excipientes más expresamente preferidos son materiales portadores en partículas que tienen un intervalo de tamaño entre 15 jm -200 jm recubiertos con desintegrantes tales como mentol o PG. Más idealmente, dicho portador en partículas es lactosa o leucina y está, idealmente, recubierto con mentol o PG.
De acuerdo con un segundo aspecto, se proporciona una tableta para usar en la fabricación de un pMDI que comprende:
i) una cantidad seleccionada de al menos un ingrediente farmacéutico activo (API) en partículas;
ii) un desintegrante que es soluble en una fase líquida; y
iii) opcionalmente, al menos un excipiente.
En otra modalidad preferida adicional de la invención, dicho API es un API micronizado.
En otra modalidad preferida adicional de la invención, dicho API es soluble en la fase líquida.
Alternativamente, o adicionalmente, dicho API es insoluble en la fase líquida.
En otra modalidad preferida adicional de la invención, dicho tableta comprende una pluralidad de API. Preferentemente, dicho tableta comprende una pluralidad de API solubles en fase líquida o una pluralidad de API insolubles en fase líquida. Alternativamente, dicho tableta comprende al menos uno o una pluralidad de API(s) solubles en la fase líquida y al menos uno o una pluralidad de API(s) insolubles en la fase líquida.
Más preferentemente, dicho API es un agente terapéutico respiratorio. Todavía preferentemente, dicho agente terapéutico es para tratar una o más de las siguientes enfermedades o afecciones localmente en los pulmones: asma, bronquitis, EPOc , infecciones de pecho. Adicionalmente, el API podría seleccionarse por su acción sistémica dentro del cuerpo, por ejemplo, para el alivio del dolor agudo, migraña, trastornos de desequilibrio hormonal y enfermedades cardiovasculares. El API o combinación de API de la invención también puede administrarse por vía oral o intranasal para el tratamiento local de enfermedades o para la acción sistémica dentro del cuerpo.
De acuerdo con las reivindicaciones, dicho excipiente es un material portador en partículas. Los materiales preferidos incluyen los comúnmente usados en sistemas de administración de fármacos, por ejemplo, carbohidratos que incluyen azúcares, mono-, di-, tri-, oligo-, polisacáridos y cualquier derivado fisiológicamente aceptable, sales, solvatos de los mismos y cualquier mezcla de los mismos, por ejemplo, lactosa, lactosa secada por pulverización. Otros materiales portadores de partículas adecuados incluyen aminoácidos, di-, tri-, oligo-, polipéptidos, proteínas y cualquier derivado fisiológicamente aceptable, sales, solvatos de los mismos y mezclas de los mismos, por ejemplo, leucina. Ventajosamente, debido a su tamaño de partícula relativamente grande (es decir, intervalo de 15 pm — 200 pm), es probable que estas partículas portadoras no penetren en los pulmones durante el uso. Por lo tanto, los materiales portadores de partículas tienen un tamaño de partícula en el intervalo de 15 pm - 200 pm.
De acuerdo con la invención dicho excipiente tiene un tamaño de partícula en el intervalo de 15 pm - 200 pm.
Más preferentemente, dicho desintegrante se selecciona del grupo que comprende: mentol, propilenglicol (PG), polivinilpolipirrolidona (PVP), polietilenglicol (PEG), glicerol, bicarbonato de sodio, ácido cítrico y un aceite esencial no tóxico.
Más preferentemente, dicho excipiente se recubre con un disgregante seleccionado del grupo que comprende: mentol, propilenglicol (PG), polivinilpolipirrolidona (PVP), polietilenglicol (PEG), glicerol, bicarbonato de sodio, ácido cítrico y aceites esenciales no tóxicos.
Los recubrimientos particularmente preferidos son mentol y propilenglicol (PG).
Los excipientes más expresamente preferidos son materiales portadores en partículas que tienen un intervalo de tamaño entre 15 pm y 200 pm recubiertos con mentol o PG. Más idealmente, dicho portador en partículas es lactosa o leucina y está, idealmente, recubierto con mentol o PG.
Más preferentemente, dicho tableta comprende además un lubricante tal como laurilsulfato sódico y/o estearato de magnesio.
A lo largo de toda la descripción y las reivindicaciones de esta descripción, las palabras "comprender" y "contener" y variaciones de las palabras, por ejemplo "que comprende" y "comprende", significan "que incluyen sin limitarse a" y no se excluyen otras porciones, aditivos, componentes, números enteros o etapas. A través de toda la descripción y las reivindicaciones de esta descripción, el singular abarca el plural, a menos que el contexto lo requiera de cualquier otra manera. En particular, cuando se usa el artículo indefinido, se entiende que la descripción contempla la pluralidad, así como también los singulares, a menos que el contexto lo requiera de cualquier otra manera.
No se admite que ninguna referencia constituya un estado de la técnica previa. Además, no se admite que nada del estado de la técnica constituya parte del conocimiento general común en la técnica.
Las características preferidas de cada aspecto de la invención pueden ser como las descritas en relación con cualquiera de los otros aspectos.
Otras características de la presente invención serán evidentes a partir de los siguientes ejemplos. Generalmente, la invención se extiende a cualquier característica nueva, o cualquier combinación nueva de las características descritas en esta descripción (que incluyen cualquiera de las reivindicaciones y dibujos adjuntos). Así, los rasgos, números enteros, características, compuestos, porciones químicas descritas junto con un aspecto, modalidad o ejemplo particulares de la invención, deben entenderse como que pueden aplicarse a cualquier otro aspecto, modalidad o ejemplo descritos en la presente descripción, a menos que sean incompatibles con los mismos.
Además, a menos que se indique de cualquier otra manera, cualquier característica descrita en la presente descripción puede reemplazarse por una característica alternativa que sirve el mismo propósito o un propósito similar. La invención se describirá ahora a manera de ejemplo solamente con referencia a los Ejemplos mostrados más abajo y las figuras siguientes, en donde:
Figura 1. Patrón de distribución de sulfato de salbutamol recuperado (SS) (%) del NGI para formulaciones de prueba, control y referencia.
Tabla 1. Estimaciones de solubilidad de glicerol, Tween 80 y PEG 400 en HFA 134a.
Tabla 2. Estimaciones de solubilidad (baja concentración) de mentol, PVP, PEG 6000, PG, Bicarbonato de Sodio y Ácido Cítrico en los propulsores 227 (*) y 134a (#).
Tabla 3. Estimaciones de solubilidad (alta concentración) de mentol, PVP y PG en el propulsor 227 (*) y 134a (#).
Tabla 4. Concentraciones teóricas (% p/p) de Muestras de Aditivo Recubierto en Lactosa.
Tabla 5. Concentraciones Teóricas (% p/p) de Sulfato de Salbutamol combinado con Muestras Recubiertas con lactosa (excipiente y desintegrante) y Control de no lactosa recubierta.
Tabla 6. Datos de Uniformidad de Contenido para SS recubiertos (excipiente y desintegrante) y no recubiertos (excipiente - Control): Muestras de Lactosa.
Tabla 7. Formulaciones de pMDI Usadas para Pruebas de Aerosoles. Formulación de prueba = lactosa recubierta con 1 % p/p de Mentol Comprimido en Tableta (excipiente y desintegrante) (*). Formulación de Control = lactosa recubierta con 1 % p/p de Mentol Sin Comprimir (excipiente y desintegrante) (#). Formulación de Control = lactosa sin recubrir y Sin Comprimir (§) (solo excipiente).
Tabla 8. Resumen de las Características del Aerosol Mediante el Uso de un Diámetro de Orificio del Actuador de 0,35 mm. Formulación de Prueba = lactosa recubierta con 1 % p/p de Mentol Comprimido en Tableta (excipiente y desintegrante) (*). Formulación de Control = lactosa recubierta con 1 % p/p de Mentol Sin Comprimir (excipiente y desintegrante) (#). Formulación de Control = lactosa sin recubrir y sin Comprimir (solo excipiente) -(§). FPF se refiere a la fracción de partículas finas, es decir, el % de API recuperado con un tamaño de partícula inferior a 5 |jm. FPD se refiere a la masa de partículas finas, es decir, la masa de API recuperado con un tamaño de partícula inferior a 5 jm . MMAD se refiere al diámetro aerodinámico medio de masa y GSD se refiere a la desviación estándar geométrica de la distribución del tamaño de partículas.
Tabla 9. Resumen del Porcentaje de Recuperación de SS del NGI para la Formulación de Prueba (*; lactosa recubierta con 1 % p/p de Mentol Comprimido en Tableta - excipiente y desintegrante), Control Mentol 1 % (#; lactosa recubierta con 1 % p/p de Mentol Sin Comprimir - excipiente y desintegrante), Control de Lactosa (§; no lactosa recubierta (excipiente) y Sin Comprimir, es decir, sin desintegrante) y Formulaciones de Referencia (Producto Comercial Ventolin® Evohaler). ECD se refiere al diámetro de corte efectivo (jm ). MOC se refiere al Colector de Micro orificios.
Tabla 10.Concentraciones Teóricas (% p/p) de Xinafoato de Salmeterol y Propionato de Fluticasona Combinados con Muestras Recubiertas con lactosa.
Tabla 11. Datos de Uniformidad de Contenido para 1:8,6(SX)/2,5(FP) Con y Sin Recubrimiento: Muestras de Lactosa.
Tabla 12. Datos de Uniformidad de Contenido de 1:17,2(SX)/5(FP) Recubierto y Sin Recubrimiento: Muestras de Lactosa.
Tabla 13. Xinafoato de Salmeterol (SX): Formulaciones Combinadas de Propionato de Fluticasona (FP) que Contienen Lactosa usadas para Pruebas de Aerosoles. Las proporciones (peso : peso) para API: lactosa fueron 1:8,6 para SX y 1:2,5 para FP (*Formulación de Control = lactosa sin recubrir comprimida en tableta; #Formulación de Prueba = lactosa recubierta con 1 % p/p de Mentol Comprimida en tableta ; ¥Formulación de Control = lactosa recubierta con 1 % p/p de Mentol Sin Comprimir).
Tabla 14. Xinafoato de Salmeterol (SX): Formulaciones Combinadas de Propionato de Fluticasona (FP) que Contienen Lactosa usadas para Pruebas de Aerosoles. Las proporciones (peso: peso) para API : lactosa fueron 1:17,2 para SX y 1:5 para FP (*Formulación de Control = lactosa sin recubrir comprimida en tableta; #Formulación de Prueba = lactosa recubierta con 1 % p/p de Mentol Comprimido en tableta ; ¥Formulación de Control = lactosa recubierta con 1 % p/p de Mentol Sin Comprimir).
Tabla 15. Resumen de las Características del Aerosol de xinafoato de Salmeterol a partir de un xinafoato de Salmeterol (SX): Formulación Combinada de Propionato de Fluticasona (FP) que Contiene Lactosa. Las relaciones (peso : peso) para API : lactosa fueron 1:8,6 para SXy 1:2,5 para FP. La prueba se realizó mediante el uso de un diámetro de orificio del actuador de 0,25 mm (valores medios n = 3, ± SD).
Tabla 16. Resumen de las Características del Aerosol del Propionato de Fluticasona a partir de un xinafoato de Salmeterol (SX): Formulación combinada de Propionato de Fluticasona (FP) que Contiene Lactosa. Las relaciones (peso : peso) para API : lactosa fueron 1:8,6 para SXy 1:2,5 para FP. La prueba se realizó mediante el uso de un diámetro de orificio del actuador de 0,25 mm (valores medios n = 3, ± SD).
Tabla 17. Resumen de las Características del Aerosol de xinafoato de Salmeterol a partir de un xinafoato de Salmeterol (SX): Formulación Combinada de Propionato de Fluticasona (FP) que Contiene Lactosa. Las relaciones (peso: peso) para API : lactosa fueron 1:17,2 para SX y 1:5 para FP. La prueba se realizó mediante el uso de un diámetro de orificio del actuador de 0,25 mm (valores medios n = 3, ± SD).
Tabla 18. Resumen de las Características del Aerosol del Propionato de Fluticasona a partir de un xinafoato de Salmeterol (SX): Formulación Combinada de Propionato de Fluticasona (FP) que Contiene Lactosa. Las relaciones (peso: peso) para API : lactosa fueron 1:17,2 para SX y 1:5 para FP. La prueba se realizó mediante el uso de un Diámetro de Orificio del actuador de 0,25 mm (valores Medios n = 3, ± SD).
Tabla 19. Resumen de la Uniformidad del Contenido que Ilustra la Recuperación (%) de BDP a partir de BDP: Mezclas de Lactosa en Polvo (1:2 y 1:5 mezclas peso en peso de BDP y lactosa)
Tabla 20. Resumen de las Características de Dosis de las Formulaciones de Solución de BDP (diámetro del orificio del actuador de 0,4 mm). Las tabletas de prueba se prepararon a partir de 1: 5 BPD : Mezclas de lactosa (p/p) con recubrimiento de lactosa con 1 % p/p de mentol. Las tabletas de control consistían en BDP sin recubrimiento con lactosa. Los controles adicionales incluyeron formulaciones de polvo sin comprimir y polvo de BDP solo agregado directamente al sistema propulsor de etanol HFA : 134a.
Tabla 21. Resumen de las Características de Dosis de las Formulaciones de Solución de BDP (diámetro del orificio del actuador de 0,25 mm). Estos son los mismos recipientes de prueba que los descritos en las Tablas 24 y 25.
Tabla 22. Resumen de la Uniformidad del Contenido que Ilustra la Recuperación (%) de BDP y SS de Mezclas de lactosa en Polvo. Las relaciones peso: peso (p/p) para API : lactosa fueron 1:12 para BDP y 1:5 para Sulfato de Salbutamol.
Tabla 23. Resumen de las características de la dosis de BDP: Formulaciones de Combinación SS (diámetro del orificio del actuador de 0,25 mm) - Desempeño BDP. Las relaciones peso : peso (p/p) para API : lactosa fueron 1:12 para BDP y 1:5 para Sulfato de Salbutamol. Las tabletas de prueba se prepararon a partir de lactosa recubierta con 1 % p/p de mentol. Las tabletas de control consistían en mezclas de API con lactosa sin recubrir.
Tabla 24. Resumen de las características de la dosis de BDP: Formulaciones de Combinación SS (diámetro del orificio del actuador de 0,25 mm) - SS Rendimiento. Las relaciones peso : peso (p/p) para A P I: lactosa fueron 1:12 para BDP y 1:5 para Sulfato de Salbutamol. Las tabletas de prueba se prepararon a partir de lactosa recubierta con 1 % p/p de mentol. Las tabletas de control consistían en mezclas de API con lactosa sin recubrir.
Materiales y métodos
Solubilidad de desintegrantes potenciales
La solubilidad de algunos desintegrantes potenciales se estimó pesando muestras directamente en botellas plásticas recubiertas con aerosol de vidrio aerosol de vidrio o viales de aerosol de tereftalato de polietileno transparente (PET), sellado con válvulas dosificadoras y llenado con una cantidad conocida de propulsor (HFA 134a o HFA 227ea) directamente en el viales mediante el uso de equipos de llenado a presión a escala de laboratorio. Se investigaron muestras de glicerol, Tween 80 y PEG (polietilenglicol) 400 en propulsor HFA 134a. En ambos propulsores, es decir, HFA 134a y 227, se investigaron mentol, PVP (polivinilpolipirrolidona) (peso molecular 36 000), PEG 6000, PG (propilenglicol) y también ácido cítrico y bicarbonato de sodio que tienen propiedades desintegrantes potenciales.
Recubrimiento de muestras a granel con lactosa
Se recubrieron muestras separadas de lactosa con glicerol al 1 % o al 5 % p/p, PEG 400 o Tween 80 o con 1 % de mentol p/p, PVP (peso molecular 360000), PEG 6000 o propilenglicol (PG,).
Para las muestras de desintegrante al 1 % p/p, se añadieron aproximadamente 0,2 g de desintegrante a 19,8 g de lactosa. Para las muestras al 5 % p/p de desintegrante se añadió aproximadamente 1 g de desintegrante a 19 g de lactosa.
Los desintegrantes se disolvieron en etanol absoluto y recubrieron la lactosa como sigue. El desintegrante se añadió a un frasco de vidrio con tapón de rosca (50 ml) y se añadió una pequeña cantidad de etanol suficiente para disolver el desintegrante. Subsecuentemente, la lactosa se introdujo lentamente en cantidades discretas, seguido de una agitación vigorosa del frasco con cada adición de lactosa. El proceso se repitió hasta que se añadió toda la lactosa al frasco y si era necesario (para asegurar una buena humectación y dispersión de la lactosa), se añadió más etanol. Se tuvo cuidado de asegurar que se usara la cantidad mínima de etanol (suficiente para permitir una agitación efectiva del contenido y, por lo tanto, el recubrimiento de la lactosa con disgregante). Después de agitar, los contenidos se transfirieron a un vaso de precipitados Pyrex de 2 L y se secaron en un agitador/placa caliente y la lactosa recubierta en polvo se recuperó y almacenó en bolsas de plástico con cierre hermético.
Formulación preliminar de tabletas I - sin API
La prueba inicial de tabletas se realizó mediante el uso de lactosa recubierta con 1 o 5 % p/p de PEG 400 y 1 % p/p de glicerol o Tween 80. Las muestras de lactosa recubiertas con estos desintegrantes potenciales se comprimieron en tabletas mediante el uso de una máquina tableteadora de mesa equipada con un conjunto de troqueles para ensambles oblongos. Las tabletas se fabricaron individualmente con un ajuste de la fuerza de compresión no superior a 60 KN. Se usaron muestras de lactosa sola como controles. Los pesos típicos de las tabletas fueron de aproximadamente 0,4 g.
Formulación de prueba 1 - Sulfato de salbutamol (SS): lactosa recubierta
La prueba de concepto se probó mediante el uso de SS como API modelo para mezclar con la lactosa recubierta. El SS micronizado se mezcló con lactosa recubierta de manera que el producto final contuviera aproximadamente un 5 % p/p de SS. Los tamaños de los lotes fueron de aproximadamente 9,45 g de polvo total. Las muestras de la lactosa tratada se mezclaron con la SS pasándolas por un tamiz de prueba de 90 pm y se transfirieron a un mortero de vidrio. A continuación, se añadió al mortero la lactosa recubierta restante para asegurar la dilución geométrica del contenido del mortero, que se mezcló con una espátula. La mezcla de polvo se transfirió a un frasco con tapa de rosca de acero inoxidable, se aseguró en un mezclador de bajo cizallamiento y se agitó durante 10 min a 46 rpm.
Se prepararon lotes de esta forma con lactosa recubierta con 1 % p/p de mentol, PVP y PG.
Formulación de prueba 2 — Combinación de API insolubles xinafoato de salmeterol y propionato de fluticasona
Se seleccionaron Xinafoato de Salmeterol y propionato de Fluticasona como combinación modelo de API para mezclar con la lactosa (recubierta o sin recubrir). La lactosa se mezcló con los API para que el producto final contuviera 7,8 % y 26,9 % p/p de SX y FP respectivamente en una proporción de 1:8,6 (SX) /1:2,5 (FP): Formulación de lactosa y 4,7% y 16,3% p/p SX y FP respectivamente en una relación 1:17,2 (SX) / 5 (FP): Formulación de lactosa. La dosis objetivo fue de 36,3 pg de SX (25 pg de salmeterol) y 125 pg de FP por accionamiento de la válvula y 30,5 pg (21 pg de salmeterol) de SX y 110 pg de FP del actuador, el volumen medido de la válvula dosificadora fue de 50 pL.
Los tamaños de los lotes fueron de aproximadamente 4,48 y 4,94 g de polvo total para 1:8,6 (SX) /1:2,5 (FP) y 1:17,2 (SX) /1 :5 (FP): Formulaciones de lactosa respectivamente. Las muestras de la lactosa recubierta se mezclaron con el SX:FP agregando cantidades discretas de lactosa a un mortero de vidrio y mezclando con una espátula en cada adición para asegurar la dilución geométrica de los API. La mezcla de polvo se transfirió a un frasco con tapa de rosca de acero inoxidable, se aseguró en un mezclador de bajo cizallamiento y se agitó durante 10 min a 46 rpm.
1:8,6 (SX) /1 :2 ,5 (FP) % p/p: Las tabletas de lactosa se fabricaron mediante el uso de lactosa recubierta de mentol mediante el uso de una máquina tableteadora de mesa equipada con un conjunto de perforadores (diámetro superior e inferior del perforador 6 mm) y matriz de ensamble (6,0 mm). Las tabletas se fabricaron individualmente con lactosa sin recubrir y con un 1 % de lactosa recubierta.
1:17,2 (SX) /1 :5 (FP) % p/p: Las tabletas de lactosa se fabricaron individualmente con lactosa recubierta al 1 % y sin recubrir.
Formulación de prueba 3 -1 :5 w/w BDP: lactosa (control, lactosa no recubierta)
Se seleccionó dipropionato de beclometasona (no micronizado) como API modelo para mezclar con la lactosa, tanto recubierta como sin recubrir. La lactosa se mezcló con API de manera que el producto final contenía aproximadamente 16,7 % p/p de BDP (aproximadamente 1:5 de lactosa: BDP). La dosis objetivo fue de 50 pg de BDP por accionamiento, el volumen de la válvula dosificadora fue de 50 pL.
Los tamaños de los lotes fueron de aproximadamente 4,35 g de polvo total. Las muestras de lactosa sin recubrir se mezclaron con el BDP agregando cantidades discretas de lactosa y BDP a un mortero de vidrio y mezclando con una espátula en cada adición para asegurar la dilución geométrica del API. La mezcla de polvo se transfirió a un frasco con tapa de rosca de acero inoxidable, se aseguró en un mezclador de bajo cizallamiento y se agitó durante 10 min a 46 rpm.
1:5 p/p BDP: Las formas de dosificación comprimida de lactosa se fabricaron mediante el uso de lactosa sin recubrir o lactosa recubierta con 1 % de mentol p/p mediante el uso de una máquina tableteadora de mesa equipada con un conjunto de perforador y matriz diseñado para ensamblar tabletas redondos de 0,6 mm de diámetro, de cara plana y con bordes biselados. Las tabletas se fabricaron individualmente.
1: 2 p/p BDP: La lactosa se mezcló con la lactosa sin recubrir de manera que el producto final contenía aproximadamente 33,3% p/p de BDP. Los tamaños de los lotes fueron de aproximadamente 2,18 g de polvo total. Las muestras de lactosa sin recubrir se mezclaron con el BDP de la misma manera descrita para las formulaciones 1:5. Las formulaciones recubiertas se repitieron con la misma lactosa a granel recubierta con 1 % de mentol p/p.
Formulación de prueba 4 - 1.12BDP: lactosa y aprox.1:5 SS: lactosa)
Se mezclaron BDP y sulfato de salbutamol micronizado con lactosa sin recubrir de manera que el producto final contenía aproximadamente 5 % y 12 % p/p de BDP y SS respectivamente. Los tamaños de los lotes fueron de aproximadamente 5,56 g de polvo total. Las muestras de lactosa sin recubrirse mezclaron con SS y BDP pasándolas a través de un tamiz de prueba de 90 pm y se transfirieron a un mortero de vidrio y se mezclaron completamente. Posteriormente, la lactosa sin recubrir restante se añadió al mortero para asegurar la dilución geométrica del contenido del mortero, que se mezcló con una espátula. La mezcla de polvo se transfirió a un frasco con tapa de rosca de acero inoxidable, se aseguró en un mezclador de bajo cizallamiento y se agitó durante 10 min a 46 rpm.
Uniformidad de contenido
La uniformidad del contenido de las mezclas de polvo se determinó de la siguiente manera: se tomaron al azar tres muestras de las mezclas de polvo a granel y se pesaron con precisión en matraces de 100 ml y se diluyeron al volumen con agua de grado HPLC. Después de mezclar, se extrajeron muestras de 50 pl y se transfirieron a matraces volumétricos de 10 ml y se diluyeron al volumen. La SS se cuantificó mediante el uso de un método de cromatografía líquida de alta resolución (HPLC) validado. SX:FP, BDP, BDP / SS se cuantificaron mediante el uso de un método de cromatografía líquida de alta resolución (HPLC) validado.
Pruebas preliminares de desintegración
Las muestras de las tabletas se pesaron individualmente y se dispensaron en viales de aerosol de vidrio y se engarzaron válvulas dosificadoras de 50 pl para sellar los contenedores. Se añadió HFA 134a en cantidades adecuadas a través de la válvula y se registró el peso del propulsor dispensado en el recipiente. En algunos casos, las preparaciones se sometieron a ultrasonidos mediante el uso de un baño sónico o se colocaron en un agitador de matraces mecánico. Para facilitar formulaciones que se dispersen más fácilmente, se puede dispensar en la lata un cojinete de bolas o un guisante de plástico durante la fabricación.
Pruebas preliminares de aerosoles - Distribución de tamaño de partícula
Las muestras de las tabletas preparadas mediante el uso de lactosa Recubierta con 1 % de mentol y mezcladas con SS se usaron para la prueba de aerosol. Las tabletas se dispensaron en viales de aerosol de vidrio o viales de PET y en recipientes de aluminio polimerizado con fluorocarbono 19 ml. Se engarzaron válvulas dosificadoras de 50 pL para sellar los viales y se llenó el propulsor HFA 134a.
En el caso de formulaciones de API solubles, el vial que contenía la tableta se colocó en una mezcla de hielo seco / acetona en un matraz Dewar junto con un recipiente preparado previamente de etanol al 5 % (p/p) en propulsor HFA 134a. Tanto la tableta que contenía el vial como el recipiente que contenía el 5% de etanol en el propulsor HFA 134a se enfriaron en la mezcla de hielo seco / acetona durante al menos 5 min. El recipiente de etanol y propulsor se sujetó firmemente y se quitó la válvula, el contenido se vertió cuidadosamente en el recipiente preenfriado que contenía la tableta y se colocó la válvula en el recipiente y sin demora la válvula se engarzó firmemente en su lugar.
Además de las preparaciones de tabletas, se investigaron mezclas de polvos (controles sin comprimir). Por ejemplo, una muestra de SS: mezcla de lactosa recubierta que no se había comprimido en una construcción, y la segunda era una proporción equivalente de SS: lactosa en la que la lactosa no se había recubierto ni comprimido en una tableta.
Las formulaciones y las preparaciones de control se probaron mediante el uso de actuadores con diámetros de orificio de 0,35 mm, a menos que se indique de cualquier otra manera.
La distribución aerodinámica del tamaño de las partículas de los aerosoles emitidos se determinó mediante pruebas de impacto inercial mediante el uso de un impactador de próxima generación (NGI) operado a una velocidad de flujo estándar de 30 l/min. Las muestras de API recuperadas se cuantificaron mediante un ensayo de HPLC validado. Una de las características clave del aerosol determinadas a partir de las pruebas de NGI fue la fracción de partículas finas (FPF), es decir, el % del API recuperado con un tamaño de partícula aerodinámica inferior a 5 pm. Generalmente, se considera que las partículas con diámetros aerodinámicos de menos de 5 pm penetrarán en las vías respiratorias inferiores. Otros parámetros clave evaluados a partir de los datos de distribución del tamaño de partículas del NGI fueron la dosis de partículas finas (FPD), es decir, la cantidad (pg) de API con un tamaño aerodinámico de partículas inferior a 5 pm.
Resultados
Para investigar la viabilidad del enfoque de formulación propuesto, se realizaron una serie de experimentos preliminares para evaluar algunas de las variables clave.
La estrategia fue establecer la solubilidad de los desintegrantes propuestos en los propulsores HFA 134a y 227. A continuación, las muestras de lactosa se recubrieron con los materiales desintegrantes más adecuados y se comprimieron en tabletas mediante el uso de una máquina de mesa de formación de tabletas.
Después de estos experimentos, los desintegrantes candidatos se recubrieron con lactosa y se mezclaron con un API modelo, es decir, sulfato de salbutamol (SS). Las mezclas de polvo se caracterizaron en términos de uniformidad de contenido, es decir, se estableció que cada dosis unitaria de polvo contenía la dosis calculada de SS.
Muestras de SS: mezclas de lactosa recubiertas se comprimieron en tabletas y se dispensaron en recipientes y se llenaron con propulsor. Las muestras de control consistieron en la misma mezcla de polvo dispensada en recipientes sin compactar en tabletas, y también una SS equivalente: mezcla de lactosa con lactosa no recubierta y no comprimida. Las propiedades de aerosol de estas formulaciones se evaluaron y compararon con un producto de referencia, es decir, Ventolin® (Evohaler, GSK, Reino Unido).
Resultados de solubilidad
La Tabla 1 muestra las observaciones relativas a estimaciones visuales de la solubilidad de glicerol, Tween 80 y PEG 400 en HFA 134a. Se determinó que el glicerol a una concentración de 0,063 % p/p no era soluble en HFA 134a solo. Los otros materiales a las bajas concentraciones investigadas eran solubles.
La Tabla 2 muestra las observaciones relacionadas con la solubilidad de otros desintegrantes potenciales en los propulsores 134a y 227. El mentol y el PG parecían solubles en ambos propulsores a las concentraciones investigadas. Se observó que la PVP era soluble en HFA 227 pero no en HFA 134a. PEG 6000, bicarbonato de sodio y ácido cítrico fueron insolubles en ambos propulsores a las concentraciones investigadas, pero es probable que sean solubles en mezclas de etanol del propulsor.
Se realizaron más pruebas de solubilidad para mentol, PVP y PG para determinar la solubilidad en concentraciones más altas. Los resultados se muestran en la Tabla 3.
Recubrimiento de lactosa
Con base en los pesos reales de lactosa y materiales desintegrantes usados en el proceso de recubrimiento, las concentraciones en % p/p para los seis materiales (es decir, glicerol, PEG 400, Tween 80, mentol, PVP y PG) observaron que tenían cierta solubilidad en los propelentes HFA que se muestran en la Tabla 4.
Ejemplo 1
1.1 Formulación Preliminar de Tabletas I - sin API
Sobre la base de las observaciones de solubilidad en la Tabla 1, se prepararon formulaciones de tabletas preliminares mediante el uso de lactosa recubierta con 5 % p/p de PEG 400, 1 % p/p de PEG 400, 1 % p/p de Tween 80 o 1 % p/p de glicerol. La lactosa sin recubrir se usó como control.
Las formulaciones de PEG 400 al 5 % tenían una mayor tendencia a desintegrarse en HFA 134a que las de PEG 400 al 1 %, que se dispersaban más eficazmente que las de Tween 80 al 1 %, que a su vez se dispersaban más eficazmente que el glicerol al 1 %. El orden de desintegración fue por lo tanto 5 % PEG 400>1 % PEG 400>1 % Tween>1 % glicerol. Se encontró que, aunque la agitación manual vigorosa provocaba una pequeña cantidad de dispersión, era necesaria la sonicación (o agitación con rodamiento de bolas/plástico) para dispersar completamente la tableta de PEG 400 al 5 %.
La formulación de lactosa sola no mostró signos de dispersión después de una sonicación prolongada, es decir, > 15 min. Por lo tanto, se puede concluir que los desintegrantes eran por lo tanto necesarios para la dispersión de tabletas formuladas a partir de lactosa sola.
La Tabla 2 mostró que el mentol, PVP y PG también tenían cierta solubilidad en HFA 134a y/o 227. La Tabla 3 mostró que los mayores niveles de solubilidad se observaron para el mentol. Las formulaciones de tabletas se prepararon subsecuentemente con lactosa recubierta con 1 % de mentol p/p, PVP y PG.
El porcentaje de desintegrante como proporción del peso del portador de lactosa se muestra en la Tabla 4.
1.2 Las formulaciones de tabletas con desintegrantes seleccionados fueron fácilmente dispersables
Se observó que las muestras de tabletas que contenían lactosa recubiertas con 1 % de mentol se redispersaban más fácilmente tras la adición de HFA 134a. La agitación manual fue suficiente para causar la interrupción de la forma de dosificación, mientras que se encontró que la sonicación breve (3 min) eliminó los agregados visibles. Las formulaciones de PVP y PG al 1 % no se rompieron tan fácilmente, aunque la forma de dosificación de PG se dispersó en mayor medida que la tableta de PVP. Las formulaciones se colocaron en un matraz agitador mecánico durante 1 hora, pero quedaron grandes agregados en las formulaciones de PG y PVP. Los viales se sonicaron durante 3 minutos y se redujo el número y el tamaño de los agregados; sin embargo, quedaron más y más grandes agregados en la muestra de PVP en comparación con la muestra de PG.
Ejemplo 2
2.1 Formulación de Prueba 1: sulfato de salbutamol (SS): lactosa recubierta
Las formulaciones se diseñaron para suministrar aproximadamente 100 |jg de base de salbutamol desde la boquilla, es decir, para permitir la comparación con un producto de referencia Ventolin® Evohaler (GlaxoSmithKline, Reino Unido) es decir, una forma comercialmente disponible de sulfato de salbutamol micronizado suspendido en HFA 134a. Ventolin se probó mediante el uso de su actuador estándar.
Las concentraciones teóricas de sulfato de salbutamol (SS) en las mezclas fabricadas con lactosa recubierta se muestran en la Tabla 5. Para la muestra de control, SS se mezcló con lactosa sin recubrir. Todas las demás muestras contienen el mismo lote de lactosa después del recubrimiento con los aditivos especificados.
La Tabla 6 muestra la uniformidad del contenido para mezclas de polvo preparadas a partir de SS y muestras de lactosa recubiertas y no recubiertas (control). El contenido real de s S medido de las mezclas determinado por HPLC se comparó con el contenido teórico determinado a partir de las masas conocidas de SS y lactosa usadas para la fabricación. Los valores medios estaban todos dentro del ±7 % de los valores teóricos.
La variabilidad de las concentraciones medidas fue inferior al 3 % RSD, lo que indica una distribución homogénea de la SS con la lactosa.
Se utilizaron los mismos lotes de lactosa y SS para la fabricación de todas las mezclas.
2.2 Caracterización preliminar del aerosol
Las muestras de tabletas preparados a partir de SS mezclado con lactosa recubierta con 1 % de mentol p/p se dispensaron en recipientes de aerosol y se añadió HFA 134a. Para fines de control, también se prepararon pMDI a partir de una muestra de SS: lote de lactosa recubierta que no se había comprimido en tabletas y un lote de SS preparado con lactosa no recubierta que no se comprimió en tabletas. Todos los lotes contenían SS a una concentración nominal del 5 % p/p en relación con la lactosa, es decir, 1: 20 peso :peso (p/p) SS : lactosa.
Los componentes del pMDI fabricado se muestran en la Tabla 7. Después de la fabricación, los viales de pMDI que contenían las formulaciones de tabletas con mentol recubierto al 1 % se agitaron vigorosamente a mano, lo que provocó una ruptura significativa inicial de las tabletas. Sin embargo, en una inspección minuciosa, algunos agregados pequeños aún eran visibles en los viales de pMDI, por lo que los viales se sonicaron durante 3 * 3 min, lo que pareció romper efectivamente los agregados. No se observaron tales agregados para las dos formulaciones de control.
Las pruebas iniciales de las muestras indicaron que había una tendencia a que el vástago de la válvula/actuador del pMDI se bloqueara después de un pequeño número de actuaciones.
Sin embargo, las propiedades del aerosol emitido se adaptaron bien a la terapia de inhalación con un 42 % de las SS emitidas recuperadas en el intervalo respirable es decir, < 5 jm de diámetro aerodinámico (Tabla 8). En términos de FPF (43 %), el rendimiento de las formulaciones de control preparadas a partir de lactosa recubierta fue muy similar al enfoque de formulación novedosa.
Las dosis medias emitidas para la nueva formulación y el control de lactosa sin recubrir estaban cerca de los valores teóricos. La recuperación de SS del control de lactosa recubierta fue mayor que el valor teórico.
La recuperación de SS y el patrón de deposición de SS en el NGI para la formulación de prueba (lactosa recubierta de mentol SS comprimida), las formulaciones de control (lactosa recubierta de mentol SS sin comprimir y SS: lactosa sin recubrir, sin comprimir) y el producto de referencia (Ventolin® Evohaler) se muestran en la Tabla 9 y la Figura 1.
Ventolin® Evohaler se probó junto con la nueva formulación y las muestras de control. En general, hubo una buena coincidencia entre la f Pf y la FPD para los productos de prueba y de referencia. La recuperación de API del puerto de inducción y la etapa 1 para la nueva formulación fue similar a la recuperada del puerto de inducción para el producto de referencia Ventolin®. La fracción de API recuperada de las Etapas 4, 5 y 6 para la nueva formulación mostró una distribución similar a la del producto de Referencia.
Ejemplo 3
3.1 Formulación de prueba 2 - xinafoato de salmeterol y propionato de fluticasona
Las formas farmacéuticas comprimidas desintegrables de propulsores (tabletas) que contienen una combinación de dos propulsores (donde el propulsor se especificó anteriormente como una mezcla o contiene etanol u otros excipientes aceptables), API insolubles, específicamente, propionato de fluticasona (FP) y xinafoato de salmeterol (SX), fueron preparados y usados para formular inhaladores presurizados de dosis medidas. Tales combinaciones de un broncodilatador y un agente anti-inflamatorio se usan comúnmente en la terapia del asma y la EPOC.
Las formulaciones se diseñaron para suministrar aproximadamente 36,3 |jg de SX y 125 |jg de FP por dosis medida (120 dosis), es decir, para ser comparables con Seretide® Evohaler® (producto de referencia, Glaxo Wellcome UK Limited, Reino Unido), una forma de suspensión comercialmente disponible de xinafoato de salmeterol y propionato de fluticasona en HFA 134a. Seretide se probó mediante el uso de su actuador estándar.
Las concentraciones teóricas de SX y FP en las mezclas fabricadas con lactosa recubierta se muestran en la Tabla 10. Para la muestra de control, SXy Fp se mezclaron con lactosa sin recubrir.
Las tablas 11 y 12 muestran la uniformidad del contenido de las mezclas de polvo preparadas a partir de SX:FP y muestras de lactosa recubiertas y no recubiertas. El contenido real medido de SX:FP de las mezclas determinado por HPLC se comparó con el contenido teórico determinado a partir de las masas conocidas de SX:FP y lactosa usadas para la fabricación. Los valores medios estaban todos dentro del ±4 % de los valores teóricos.
La variabilidad de las concentraciones medidas fue inferior al 3 % RSD, lo que indica una distribución homogénea de SX:FP con la lactosa.
Se utilizaron los mismos lotes de lactosa, SS y FP para la fabricación de todas las mezclas.
3.2 Caracterización preliminar de las tabletas
Para las mezclas 1:8,6 (SX)/1:2,5 (FP), los pesos típicos de las tabletas oscilaban entre 0,0633 y 0,0793 g para formulaciones de lactosa sin recubrir y recubierta al 1 %. La concentración teórica final de mentol en los recipientes de pMDI fue de 0,0077 - 0,0083 % p/p para formulaciones de lactosa recubiertas de 1 % de mentol p/p. Más detalles de estas formulaciones se muestran en la Tabla 13.
Para las mezclas 1:17,2(SX) / 1:5(FP), los pesos típicos de las tabletas oscilaban entre 0,1126 y 0,1227 g para formulaciones de lactosa sin recubrir y recubierta al 1 %. La concentración teórica final de mentol en los recipientes de pMDI fue de 0,0131 - 0,0137 % p/p para formulaciones de lactosa recubiertas de 1 % de mentol p/p. Más detalles de estas formulaciones se muestran en la Tabla 14.
3.3 Caracterización preliminar del aerosol
Las tablas 15 y 16 muestran las características de la dosis de salmeterol y fluticasona respectivamente para formulaciones preparadas a partir de una mezcla de API y lactosa con las siguientes proporciones de peso 1 : 8,6 SX : lactosa y 1: 2,5 FP: lactosa. Se evaluaron dos formulaciones de control, es decir, tabletas preparadas con lactosa sin recubrir y también mezclas de polvo que no se comprimieron en tabletas.
En general, las tabletas con lactosa recubiertas con desintegrante se dispersaron más fácilmente en el propulsor que las tabletas de control sin recubrir. Las tabletas de control, incluso después de la agitación manual / mecánica y la sonicación, contenían grandes aglomerados de polvo.
Las tablas 15 y 16 muestran que las características del aerosol y la dosis es decir, FPF y FPD, tanto para el SX como para el FP coincidían con las del producto de referencia (Seretide). Las dosis medidas para estas nuevas formulaciones no optimizadas también estaban en línea con el producto de referencia.
Las características determinadas para el 1 : 8,6 S X : 1: 2.5 FP : también se observaron formulaciones de lactosa para el 1 : 17,2 SX : 1: 5 FP : formulaciones de lactosa. Las tablas 17 y 18 resumen las características del aerosol y la dosis, las fracciones de partículas finas y las dosis de partículas finas administradas a través de las formulaciones de construcción en comparación favorable con el Producto de referencia.
Ejemplo 4
4.1 Formulación de prueba — Dipropionato de beclometasona API soluble
Se prepararon formas de dosificación comprimidas desintegrables de propulsor (tabletas) que contenían un API soluble, específicamente, dipropionato de beclometasona (BDP) y se usaron para formular inhaladores presurizados de dosis medidas.
Las formulaciones se diseñaron para suministrar aproximadamente 50 |jg de BDP por dosis medida (200 dosis), es decir, para ser comparables con QVAR® (producto de referencia, Teva UK Limited, Reino Unido), una forma de solución comercialmente disponible de dipropionato de beclometasona en HFA 134a. QVAR® se probó mediante el uso de su actuador estándar.
La inspección de la Tabla 19 ilustra la uniformidad de las mezclas de polvo de BDP:Lac. Los valores RSD de las mezclas de polvo estaban por debajo del 2 % para todas las formulaciones. Las recuperaciones de BDP de las mezclas de polvo de 1:2 recubierto y 1:5 sin recubrir fueron aproximadamente 112 y 85 % respectivamente del objetivo. En la preparación de pMDI a partir de estas mezclas de polvo, la masa de propulsor añadida a los recipientes se ajustó para proporcionar 50 jg por actuación de BDP.
Pesos de construcción típicos para el 1: 5 p/p BDP: Las mezclas de lactosa estaban en el intervalo de 0,066 - 0,084 g. Para el 1: 2 p/p BDP : Los pesos de las tabletas de mezclas de lactosa oscilaron entre 0,0401 y 0,0504 g.
4.2 Caracterización preliminar del aerosol
BDP tiene un grado de solubilidad en HFA 134a, cuya extensión hace que los sistemas de suspensión sean insostenibles debido al potencial de disolución del API y el posterior crecimiento de cristales que conduce a sistemas de suspensión inestables. Sin embargo, la adición de una pequeña cantidad de etanol, es decir, aprox. El 5 % p/p es adecuado para garantizar una solubilidad suficiente de BDP para sistemas de solución de al menos 50 jg/actuación.
Las características de la dosis y las propiedades del aerosol mediante el uso de un actuador con un diámetro de orificio de 0,4 mm se muestran en la Tabla 20. La inspección de los viales de PET para la formulación de control de BDP solo mostró una solución transparente que indica que el BDP se disolvió en el 5 % p/p de etanol: Medio HFA. Para todas las formulaciones, la mayoría del BDP en el NGI (es decir, el que no impactó en el puerto de inducción) se depositó en etapas con diámetros de corte efectivos de menos de 2,3 jm , con una deposición significativa más abajo del colector de microorificios (MOC <0,54 micras). Este tipo de patrón de deposición es indicativo de que un API se disuelve en el sistema propulsor.
Las características de dosis y los datos del aerosol que se muestran en la Tabla 21 se generaron mediante el uso de las mismas unidades de pMDI descritas anteriormente. Sin embargo, para estas pruebas se utilizó un actuador con un diámetro de orificio de 0,25 mm. En consecuencia, se generó un penacho de aerosol más fino y de movimiento más lento, es decir, impacto balístico reducido. La distribución aerodinámica del tamaño de las partículas de las nuevas formulaciones se desplazó hacia la derecha y se alineó más estrechamente con la del producto de referencia. Los parámetros clave de aerosoles lo demuestran, en particular, el aumento del FPF para igualar o superar el producto de referencia.
En general, esto proporciona una prueba de concepto de que, después de la mezcla, el API soluble no micronizado y la lactosa (recubierta y sin recubrir) pueden comprimirse en forma de tabletas y dispersarse en un sistema propulsor que incorpora un codisolvente, por ejemplo, una mezcla de HFA 134a/etanol, en la que el API soluble es disuelto subsecuentemente. Se demostró que las propiedades de dosis y las características del aerosol de las formulaciones se comparan favorablemente con los productos de referencia comercializados.
Ejemplo 5
5.1 Formulación de Prueba - Combinación de API Soluble e Insoluble
Los API solubles también se pueden formular en sistemas combinados con API suspendidos insolubles, esto se ejemplifica en la formulación combinada de solución/suspensión de sulfato de salbutamol (SS) y dipropionato de beclometasona (BDP) donde SS está en suspensión y BDP está en solución.
La inspección de la Tabla 22 ilustra la uniformidad de las mezclas de polvo BDP/SS:Lac. Los valores RSD de las mezclas de polvo estaban por debajo del 2 % para todas las formulaciones. Los pesos típicos de las tabletas estaban entre 0,1771 - 0,1999 g y 0,0862 - 0,1038 g para las tabletas recubiertas y no recubiertas, respectivamente.
5.2 Caracterización preliminar del aerosol
Las características de la dosis y las propiedades del aerosol se muestran en las Tablas 23 y 24.
Los datos de BDP (Tabla 23), es decir, API soluble, muestran distribuciones de tamaño de partículas aerodinámicas similares a las de QVAR®, lo que da como resultado valores de fracción de partículas finas (intervalo 70,70 81,12 % < 5 |jm) similares al producto de referencia (72,96 % < 5 |jm). Las dosis de partículas finas (intervalo 32,26 -35,74 jg ) también fueron similares a las de QVAR® (26,54 jg).
Los datos de sulfato de salbutamol, es decir, el API suspendido, se muestran en la Tabla 24. Ventolin Evohaler (GSK) y Airomir(Teva) se evaluaron como productos de referencia. Ninguna formulación de referencia coincidía exactamente con la formulación de prueba en el sentido de que Ventolin no contiene etanol u otros excipientes; sin embargo, el volumen de la dosis medida, es decir, 50 jl, coincide con el de las formulaciones de prueba. Si bien Airomir contiene etanol, también tiene un tensioactivo (ácido oleico) y utiliza una cámara de medición de válvula más pequeña (25 jL). La Tabla 24 muestra las dosis medidas (dosis emitidas) por actuación para estas formulaciones no optimizadas. En general, los datos de fracción de partículas finas (intervalo 43,02 - 54,62 % < 5 jm ) coincidieron o superaron los de los productos de referencia (intervalo 36,01 - 48,80 % < 5 jm ). Como consecuencia de que la dosis medida (emitida) superó el objetivo, la masa de partículas finas también fue superior a la de los productos de referencia.
Cuando se accionaba a través de un orificio actuador de 0,25 mm de diámetro, el aerosol así formado tenía características similares a las observadas para los dos productos comercializados probados individualmente.
Resumen
Los experimentos para investigar la desintegración, en propulsor HFA 134a, de tabletas formados por compresión directa de lactosa mostraron una mala dispersión de las tabletas. En consecuencia, se evaluó la solubilidad de un intervalo de compuestos identificados como posibles desintegrantes, es decir, materiales que se incluirán en la tableta que promoverían la dispersión en los propulsores HFA.
Una gama de materiales, es decir, glicerol, PEG 400, Tween 80, PVP y PG, mostraron una solubilidad limitada (intervalo aproximado de 0,05 - 0,1 % p/p) en propelentes HFA. Por el contrario, se encontró que el mentol era soluble en concentraciones de aprox. < 3 % p/p en h Fa 134a y 227.
Las muestras de lactosa se recubrieron con desintegrantes seleccionados en concentraciones de 1 o 5 % p/p.
Dado que el mentol mostró la mayor solubilidad en el propulsor, se identificó como el material con mayor probabilidad de mejorar la desintegración de las formas de dosificación comprimidas.
En consecuencia, la lactosa recubierta de mentol se mezcló con un modelo API (SS) y se comprimió en tabletas, se dispensó en latas de aerosol y se engarzaron válvulas dosificadoras para sellar las latas. Tras la adición del propulsor HFA 134a al recipiente de aerosol, se observó que las tabletas se dispersaban principalmente por agitación manual, aunque se requirieron cojinetes de bolas/guisantes de plástico o sonicación para romper algunos agregados pequeños. Después de la dispersión de la tableta, se esperaba que el sistema de suspensión resultante dentro del contenedor de aerosol demostrara propiedades similares a las formulaciones descritas en la presentación PCT original (3). Las características clave del aerosol de esta formulación de prueba no optimizada se compararon favorablemente con el producto de referencia (Ventolin® Evohaler). La concentración de mentol en términos de propulsor fue muy baja, es decir, aprox. 0,4 % % p/p (Tabla 7), por lo que se anticipa que el aumento de la cantidad de mentol asociado con la lactosa puede mejorar la desintegración de la tableta. Los resultados de solubilidad muestran que la concentración de mentol podría incrementarse varias veces (ver Tabla 3).
Adicionalmente, se ha demostrado que tanto los API solubles como los insolubles pueden prepararse y administrarse de esta manera.
Además, se ha demostrado que se puede preparar y suministrar eficazmente una combinación de API y una dosis equivalente o mayor que los sistemas existentes. Esto es particularmente ventajoso ya que permite la administración de múltiples tratamientos en una única dosis controlada.
Adicionalmente, se ha demostrado que dos API con diferentes propiedades fisicoquímicas (es decir, micronizado frente a no micronizado) y objetivos terapéuticos diferentes (es decir, antiinflamatorio frente a broncodilatador) pueden mezclarse y comprimirse en una tableta y lo que es más importante, dispersarse sin la necesidad de agitación mecánica o sonicación. Adicionalmente, también se demostró que las formulaciones preparadas sin desintegrante se dispersaban y los sistemas de suspensión/solución así formados demostraron propiedades de aerosol aceptables. Esto proporciona la capacidad de preparar API tanto solubles como insolubles en la preparación de pMDI, lo que anteriormente resultó problemático.
En consecuencia, la técnica descrita en la presente descripción podría potencialmente simplificar en gran medida el proceso de llenado al remover el requisito de realizar llenados presurizados complejos de una sola etapa, es decir, reciclar la suspensión homogeneizada de API micronizado a altas presiones. También se volverían obsoletas etapas como determinar cuándo el recipiente a presión requería rellenarse con propulsor (para tener en cuenta la evaporación en el espacio superior) y tomar muestras de la suspensión recirculante para determinar los niveles de API.
Referencias
Para ser completado en base a las referencias retenidas anteriormente.
1. Patente de Estados Unidos núm. 5,776,432.
2. Documento WO 98/56349
3. Documento WO 99/51205
4. Documento WO 2008/053250
Tabla 1.
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Tabla 2.
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Tabla 3.
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Tabla 4.
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Tabla 5.
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Tabla 6.
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Tabla 7.
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Tabla 8.
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Tabla 9.
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Tabla 10.
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Tabla 11.
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Tabla 12.
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Tabla 13.
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Tabla 14.
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Tabla 15.
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Tabla 16.
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Tabla 17.
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Tabla 18.
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Tabla 19.
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Tabla 20.
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Tabla 21.
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Tabla 22.
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Tabla 23.
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Claims (21)

REIVINDICACIONES
1. Un método para la fabricación de un inhalador de dosis medida presurizado (pMDI) que comprende:
i) comprimir en tableta una cantidad seleccionada de:
al menos un ingrediente farmacéutico activo (API) en partículas;
al menos un excipiente proporcionado como material portador en partículas con un tamaño de partícula en un intervalo entre 15 pm — 200 pm, y
un desintegrante que es soluble en un propulsor en fase líquida;
ii) colocar dicha tableta en un recipiente;
iii) acoplar de forma fija una válvula dispensadora a dicho recipiente; y
iv) dispensar propulsor en fase líquida en dicho recipiente.
2. El método de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el método se lleva a cabo como un proceso único o hay un intervalo después de las etapas i) y/o ii) y/o iii).
3. El método de acuerdo con las reivindicaciones 1 o 2, en donde la etapa iv) puede ocurrir antes de la etapa iii).
4. El método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 - 3, en donde dicho API es para tratar una o más de las siguientes enfermedades o afecciones: asma, bronquitis, EPOC, infecciones de pecho, alivio del dolor agudo, migraña, trastornos del desequilibrio hormonal y enfermedades cardiovasculares.
5. El método de acuerdo con cualquier reivindicación anterior, en donde dicho propulsor en fase líquida comprende además un solvente de baja volatilidad y/o un tensioactivo.
6. El método de acuerdo con cualquier reivindicación anterior, en donde una cantidad seleccionada de al menos uno o una pluralidad de API solubles se comprimen en dicha tableta y/o una cantidad seleccionada de al menos uno o una pluralidad de API insolubles se comprimen en dicha tableta.
7. El método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 - 6, en donde dicho desintegrante se selecciona del grupo que comprende: mentol, propilenglicol (PG), polivinilpolipirrolidona (PVP), polietilenglicol (PEG), glicerol, bicarbonato de sodio, ácido cítrico y un aceite esencial no tóxico.
8. El método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-7, en donde dicho excipiente es un carbohidrato seleccionado del grupo que comprende: mono-, di-, tri-, oligo-, polisacárido y cualquier derivado, sal, solvato de los mismos fisiológicamente aceptable y cualquier mezcla de los mismos; o un aminoácido seleccionado del grupo que comprende: di-, tri-, oligo-, polipéptido, proteína y cualquier derivado, sal, solvato de los mismos fisiológicamente aceptable y mezclas de los mismos.
9. El método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-8, en donde dicho desintegrante recubre dicho uno o más API.
10. El método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-9, en donde dicho excipiente se recubre con dicho desintegrante.
11. El método de acuerdo con la reivindicación 10, en donde dicho excipiente es lactosa o leucina y se recubre con mentol o PG.
12. El método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 -11, en donde dicho propulsor en fase líquida es un hidrofluorocarburo.
13. El método de acuerdo con la reivindicación 12, en donde dicho propulsor en fase líquida es un hidrofluoroalcano (HFA).
14. El método de acuerdo con la reivindicación 12, en donde dicho propulsor en fase líquida es una hidrofluoroolefina.
15. El método de acuerdo con la reivindicación 13, en donde dicho HFA es HFA 134a (tetrafluoretano) o HFA227ea (heptafluoropropano) o mezclas de los mismos.
16. El método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 -15, en donde dicho propulsor en fase líquida comprende al menos el 80 % p/p y hasta el 99,99 % p/p.
17. El método de acuerdo con la reivindicación 16, en donde dicho propulsor en fase líquida comprende al menos el 90 % p/p y hasta el 99,9 % p/p.
18. El método de acuerdo con cualquier reivindicación anterior, en donde la parte i) comprende además comprimir un lubricante / deslizante tal como estearato de magnesio en dicha tableta.
19. Una tableta para usar en la fabricación de un inhalador de dosis medida presurizado (pMDI) de acuerdo con el método de cualquiera de las reivindicaciones 1-18 que comprende:
i) una cantidad seleccionada de al menos un ingrediente farmacéutico activo (API) en partículas;
ii) un desintegrante que es soluble en un propulsor en fase líquida;
y
iii) al menos un excipiente proporcionado como material portador en partículas que tiene un intervalo de tamaño de partícula entre 15 pm — 200 pm.
20. La tableta de acuerdo con la reivindicación 19, en donde dicho API es un API micronizado.
21. La tableta de acuerdo con la reivindicación 19 o 20, en donde dicho API es para tratar una o más de las siguientes enfermedades o afecciones: asma, bronquitis, EPOC, infecciones de pecho, alivio del dolor agudo, migraña, trastornos del desequilibrio hormonal y enfermedades cardiovasculares.
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