JP6549136B2 - 加圧定量吸入器及び製造方法 - Google Patents
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Description
i)選択された量の:少なくとも1種の微粒子状の医薬品有効成分(API)を錠剤に圧縮するステップ、
ii)キャニスター中に前記錠剤を配置するステップ、
iii)前記キャニスターにディスペンサーバルブを固定的に取り付けるステップ、および
iv)前記キャニスター中に液相を分注するステップ
を含む、pMDIを製造する方法が提供される。
i)選択された量の少なくとも1種の微粒子状の医薬品有効成分(API)、
ii)液相に可溶である崩壊剤、および
iii)任意選択で、少なくとも1種の賦形剤
を含む、pMDIの製造において使用するための錠剤が提供される。
これより、単なる例示として以下の実施例および以下の図を参照し、本発明を説明する。
表2:噴射剤227(*)および134a(#)に対するメントール、PVP、PEG6000、PG、炭酸水素ナトリウムおよびクエン酸の溶解性評価(低濃度)を示す表である。
表3:噴射剤227(*)および134a(#)に対するメントール、PVPおよびPGの溶解性評価(高濃度)を示す表である。
表4:ラクトース試料にコーティングされた添加剤の理論上の濃度(%w/w)を示す表である。
表5:コーティングされたラクトース試料(賦形剤および崩壊剤)およびコーティングされていないラクトース対照と組み合わせた硫酸サルブタモールの理論上の濃度(%w/w)を示す表である。
表6:コーティングされた(賦形剤および崩壊剤)およびコーティングされていない(賦形剤− 対照)SS:ラクトース試料についての含量均一性データを示す表である。
表7:エアロゾル試験に使用されたpMDI製剤を示す表である。試験製剤=錠剤に圧縮された、1%w/wメントールでコーティングされたラクトース(賦形剤および崩壊剤)(*)。対照製剤=圧縮されていない、1%w/wメントールでコーティングされたラクトース(賦形剤および崩壊剤)(#)。対照製剤=圧縮されていない、コーティングされていないラクトース(賦形剤のみ)(§)。
表8:アクチュエーターオリフィス直径0.35mmを使用したエアロゾル特徴の概要を示す表である。試験製剤=錠剤に圧縮された、1%w/wメントールでコーティングされたラクトース(賦形剤および崩壊剤)(*)。対照製剤=圧縮されていない、1%w/wメントールでコーティングされたラクトース(賦形剤および崩壊剤)(#)。対照製剤=圧縮されていない、コーティングされていないラクトース(賦形剤のみ)(§)。FPFは微粒子割合、すなわち、5μm未満の粒径を有する、回収されたAPIの%を指す。FPDは微粒子質量、すなわち、5μm未満の粒径を有する、回収されたAPIの質量を指す。MMADは空気力学的直径の質量中央値を指し、GSDは粒径分布の幾何学的標準偏差を指す。
表9:試験製剤(*;錠剤に圧縮された、1%w/wメントールでコーティングされたラクトース− 賦形剤および崩壊剤)、1%メントール対照(#;圧縮されていない、1%w/wメントールでコーティングされたラクトース− 賦形剤および崩壊剤)、ラクトース対照(§;圧縮されていない、コーティングされていないラクトース(賦形剤)すなわち崩壊剤なし)および基準製剤(市販のVentolin(登録商標)Evohaler製品)についての、NGIからのSS回収パーセンテージの概要を示す表である。ECDは実効カットオフ径(μm)を指す。MOCはマイクロオリフィスコレクターを指す。
表10:コーティングされたラクトース試料と組み合わせた、キシナホ酸サルメテロールおよびプロピオン酸フルチカゾンの理論上の濃度(%w/w)を示す表である。
表11:コーティングされたおよびコーティングされていない、1:8.6(SX)/2.5(FP):ラクトース試料についての含量均一性データを示す表である。
表12:コーティングされたおよびコーティングされていない、1:17.2(SX)/5(FP):ラクトース試料についての含量均一性データを示す表である。
表13:エアロゾル試験に使用された、ラクトースを含む、キシナホ酸サルメテロール(SX):プロピオン酸フルチカゾン(FP)組み合わせ製剤を示す表である。API:ラクトースの比率(重量:重量)は、SXで1:8.6、FPで1:2.5であった(*対照製剤=錠剤に圧縮された、コーティングされていないラクトース;#試験製剤=錠剤に圧縮された、1%w/wメントールでコーティングされたラクトース;¥対照製剤=圧縮されていない、1%w/wメントールでコーティングされたラクトース)。
表14:エアロゾル試験に使用された、ラクトースを含む、キシナホ酸サルメテロール(SX):プロピオン酸フルチカゾン(FP)組み合わせ製剤を示す表である。API:ラクトースの比率(重量:重量)は、SXで1:17.2、FPで1:5であった(*対照製剤=錠剤に圧縮された、コーティングされていないラクトース;#試験製剤=錠剤に圧縮された、1%w/wメントールでコーティングされたラクトース;¥対照製剤=圧縮されていない、1%w/wメントールでコーティングされたラクトース)。
表15:ラクトースを含む、キシナホ酸サルメテロール(SX):プロピオン酸フルチカゾン(FP)組み合わせ製剤の、キシナホ酸サルメテロールのエアロゾル特徴の概要を示す表である。API:ラクトースの比率(重量:重量)は、SXで1:8.6、FPで1:2.5であった。アクチュエーターオリフィス直径0.25mmを使用して試験を行った(平均値n=3、±SD)。
表16:ラクトースを含む、キシナホ酸サルメテロール(SX):プロピオン酸フルチカゾン(FP)組み合わせ製剤の、プロピオン酸フルチカゾンのエアロゾル特徴の概要を示す表である。API:ラクトースの比率(重量:重量)は、SXで1:8.6、FPで1:2.5であった。アクチュエーターオリフィス直径0.25mmを使用して試験を行った(平均値n=3、±SD)。
表17:ラクトースを含む、キシナホ酸サルメテロール(SX):プロピオン酸フルチカゾン(FP)組み合わせ製剤の、キシナホ酸サルメテロールのエアロゾル特徴の概要を示す表である。API:ラクトースの比率(重量:重量)は、SXで1:17.2、FPで1:5であった。アクチュエーターオリフィス直径0.25mmを使用して試験を行った(平均値n=3、±SD)。
表18:ラクトースを含む、キシナホ酸サルメテロール(SX):プロピオン酸フルチカゾン(FP)組み合わせ製剤の、プロピオン酸フルチカゾンのエアロゾル特徴の概要を示す表である。API:ラクトースの比率(重量:重量)は、SXで1:17.2、FPで1:5であった。アクチュエーターオリフィス直径0.25mmを使用して試験を行った(平均値n=3、±SD)。
表19:BDP:ラクトース粉末ブレンド(BDPおよびラクトースの1:2および1:5重量対重量ブレンド)からの、含量均一性を示すBDP回収(%)の概要を示す表である。
表20:BDP溶液製剤(アクチュエーターオリフィス直径0.4mm)の用量特徴の概要を示す表である。1%w/wメントールでコーティングされたラクトースを用いて、1:5 BDP:ラクトースブレンド(w/w)から試験錠剤を調製した。対照錠剤はコーティングされていないラクトースとBDPとからなっていた。さらなる対照は、HFA134a:エタノール噴射剤系に直接添加される、圧縮されていない粉末製剤、およびBDP単独粉末を含んでいた。
表21:BDP溶液製剤(アクチュエーターオリフィス直径0.25mm)の用量特徴の概要を示す表である。これらは、表24および25に記載されるものと同じ試験キャニスターである。
表22:ラクトース粉末ブレンドからの、含量均一性を示すBDPおよびSS回収(%)の概要を示す表である。API:ラクトースの重量:重量(w/w)比は、BDPで1:12、硫酸サルブタモールで1:5であった。
表23:BDP:SS組み合わせ製剤(アクチュエーターオリフィス直径0.25mm)の用量特徴の概要− BDPの作用を示す表である。API:ラクトースの重量:重量(w/w)比は、BDPで1:12、硫酸サルブタモールで1:5であった。1%w/wメントールでコーティングされたラクトースから試験錠剤を調製した。対照錠剤はAPIとコーティングされていないラクトースとのブレンドからなっていた。
表24:BDP:SS組み合わせ製剤(アクチュエーターオリフィス直径0.25mm)の用量特徴の概要− SSの作用を示す表である。API:ラクトースの重量:重量(w/w)比は、BDPで1:12、硫酸サルブタモールで1:5であった。1%w/wメントールでコーティングされたラクトースから試験錠剤を調製した。対照錠剤はAPIとコーティングされていないラクトースとのブレンドからなっていた。
可能性のある崩壊剤の溶解性
試料を秤量し、プラスチックコーティングされたガラスエアロゾルビンまたは透明なポリエチレンテレフタレート(PET)エアロゾルバイアルに直接入れ、定量バルブで密封し、実験室規模の加圧充填装置を使用して、既知量の噴射剤(HFA134aまたはHFA227ea)を直接バイアルに充填することにより、数種の見込みのある崩壊剤の溶解性を評価した。グリセロール、Tween80およびPEG(ポリエチレングリコール)400試料について、噴射剤HFA134a中で調査した。見込みのある崩壊剤特性を有する、メントール、PVP(ポリビニルポリピロリドン)(分子量36,000)、PEG6000、PG(プロピレングリコール)、さらにクエン酸および炭酸水素ナトリウムについて、両噴射剤すなわちHFA134aおよび227中で調査した。
別々のラクトース試料を、1%もしくは5%w/wのグリセロール、PEG400もしくはTween80、または1%w/wのメントール、PVP(分子量360,000)、PEG6000もしくはプロピレングリコール(PG)のいずれかでコーティングした。
1または5%w/wのPEG400および1%w/wのグリセロールまたはTween80のいずれかでコーティングされたラクトースを使用して、最初の錠剤試験を行った。これらの見込みのある崩壊剤でコーティングされたラクトース試料を、カプレットパンチおよびダイアセンブリーを取り付けた卓上型打錠機を使用して、錠剤に圧縮した。錠剤は、60KN以下の圧縮力設定で個別に製造した。ラクトース試料単独を対照として使用した。典型的な錠剤重量は約0.4gであった。
コーティングされたラクトースとブレンドされるモデルAPIとしてSSを使用し、概念実証を証明した。最終製品が約5%w/wSSを含むように、微細SSを、コーティングされたラクトースとブレンドした。バッチサイズは総粉量約9.45gであった。処理されたラクトース試料を、90μm試験ふるいを通すことによりSSとブレンドし、ガラス乳鉢へ移した。その後、残っているコーティングされたラクトースを、乳鉢内容物を確実に幾何学的希釈するために乳鉢に添加し、スパチュラで混合した。粉末ブレンドをネジ蓋式ステンレス鋼ビンに移し、低せん断ミキサー内に固定し、46rpmで10分間転動させた。
ラクトース(コーティングされたまたはコーティングされていない)とブレンドされるモデルAPI組み合わせとして、キシナホ酸サルメテロールおよびプロピオン酸フルチカゾンを選択した。最終製品が、1:8.6(SX)/1:2.5(FP):ラクトース製剤中に、それぞれ7.8%および26.9%w/wのSXおよびFPを含むように、また、1:17.2(SX)/5(FP):ラクトース製剤中に、それぞれ4.7%および16.3%w/wのSXおよびFPを含むように、ラクトースをAPIとブレンドした。目標用量は、作動1回あたりバルブからSX36.3μg(サルメテロール25μg)およびFP125μg、ならびにアクチュエーターからSX30.5μg(サルメテロール21μg)およびFP110μgであり、定量バルブの体積は50μLであった。
コーティングされたまたはコーティングされていないラクトース両方とブレンドされるモデルAPIとして、ジプロピオン酸ベクロメタゾン(微細化されていない)を選択した。最終製品が約16.7%w/wBDPを含むように、ラクトースをAPIとブレンドした(約1:5 ラクトース:BDP)。目標用量は、作動1回あたりBDP50μgであり、定量バルブの体積は50μLであった。
最終製品が約5%および12%w/wのBDPおよびSSをそれぞれ含むように、BDPおよび微細硫酸サルブタモールを、コーティングされていないラクトースとブレンドした。バッチサイズは総粉量約5.56gであった。コーティングされていないラクトース試料を、90μm試験ふるいを通すことによりSSおよびBDPとブレンドし、ガラス乳鉢へ移して完全に混合した。その後、残っているコーティングされていないラクトースを、乳鉢内容物を確実に幾何学的希釈するために乳鉢に添加し、スパチュラで混合した。粉末ブレンドをネジ蓋式ステンレス鋼ビンに移し、低せん断ミキサー内に固定し、46rpmで10分間転動させた。
粉末ブレンドの含量均一性を以下のように決定した:バルクの粉末ブレンドから試料3つをランダムに採取し、正確に秤量して100mLフラスコに入れ、HPLCグレードの水でその体積に希釈した。混合後、試料50μLを採取し、10mLメスフラスコに移してその体積に希釈した。有効な高速液体クロマトグラフィー(HPLC)法を使用してSSを定量した。有効な高速液体クロマトグラフィー(HPLC)法を使用して、SX:FP、BDP、BDP/SSを定量した。
錠剤試料を個別に秤量し、ガラスエアロゾルバイアルに分配し、50μL定量バルブを圧着して容器を密封した。適切な量のHFA134aを、バルブを介して添加し、缶に分注された噴射剤の重量を記録した。場合によっては、製剤を、超音波バスを使用して超音波処理するか、機械式フラスコシェーカー上に配置した。製剤の分散をより容易に促進するため、製造中、ボールベアリングまたはプラスチック製の玉(pea)を缶に分配してもよい。
錠剤試料を、1%メントールでコーティングされたラクトースを使用して調製し、SSとブレンドしてエアロゾル試験に使用した。ガラスエアロゾルバイアルまたはPETバイアル、および19mL重合フルオロカーボンアルミニウムキャニスターに錠剤を分配した。50μL定量バルブを圧着してバイアルを密封し、噴射剤HFA134aを充填した。
提案された製剤化手法の実現可能性について調査するために、一連の予備的実験を実施して重要な可変量の一部を評価した。
表1は、HFA134aに対するグリセロール、Tween80およびPEG400の溶解性についての視覚的評価に関する観察結果を示す。濃度0.063%w/wのグリセロールはHFA134a単独に対し可溶でないことが決定された。調査した低濃度のその他の物質は可溶であった。
コーティングプロセスにおいて使用されるラクトースおよび崩壊剤物質の実際の重量に基づき、HFA噴射剤に対しいくらかの溶解性を有することが観察された6つの物質(すなわちグリセロール、PEG400、Tween80、メントール、PVPおよびPG)についての、%w/wベースの濃度を表4に示す。
表1の溶解性観察結果に基づき、5%w/wPEG400、1%w/wPEG400、1%w/wTween80または1%w/wグリセロールでコーティングされたラクトースを使用して、予備的錠剤製剤を調製した。コーティングされていないラクトースを対照として使用した。
1%メントールでコーティングされたラクトースを含む錠剤試料が、HFA134aを添加すると最も容易に再分散されることが観察された。短時間の超音波処理(3分)により視認可能な凝集が除去されることが判明したが、剤形の崩壊を引き起こすには手動での振とうで十分であった。1%PVPおよびPG製剤は容易に崩壊しなかったが、PG剤形はPVP錠剤よりも高度に分散した。製剤を機械式フラスコシェーカー上に1時間配置したが、大きな凝集がPGおよびPVP製剤中に残った。バイアルを3分間超音波処理すると凝集の数およびサイズが減少したが、PG試料と比較して、PVP試料中により多くより大きな凝集が残った。
マウスピースから約100μgのサルブタモール塩基が送達されるように、すなわち、基準製品Ventolin(登録商標)Evohaler(グラクソ・スミスクライン、英国)、つまりHFA134a中に懸濁させた微細硫酸サルブタモールの市販形態と比較が可能になるように、製剤を設計した。Ventolinは、その標準的なアクチュエーターを使用して試験した。
1%w/wメントールでコーティングされたラクトースとブレンドされたSSから調製された錠剤試料をエアロゾル容器に分配し、HFA134aを添加した。対照とするために、錠剤に圧縮されていないSS:コーティングされたラクトースのバッチ試料、および錠剤に圧縮されていない、コーティングされていないラクトースを用いて調製されたSSのバッチ試料からもpMDIを調製した。全てのバッチが、ラクトースと比較して5%w/wというわずかな濃度で、すなわち1:20重量:重量(w/w)SS:ラクトースで、SSを含んでいた。
噴射剤2種(噴射剤がブレンドとして早期に特定される、またはエタノールもしくはその他の許容される賦形剤を含む場合)、不溶性API、すなわちプロピオン酸フルチカゾン(FP)およびキシナホ酸サルメテロール(SX)の組み合わせを含む、噴射剤崩壊性の圧縮剤形(錠剤)を調製し、加圧定量吸入器を製剤化するのに使用した。このような気管支拡張薬および抗炎症薬の組み合わせは、喘息およびCOPD(慢性閉塞性肺疾患)の療法において一般的に使用される。
1:8.6(SX)/1:2.5(FP)ブレンドにおいて、典型的な錠剤重量は、コーティングされていないおよび1%コーティングされたラクトース製剤について0.0633〜0.0793gの間であった。pMDIキャニスター中の理論上の最終メントール濃度は、1%w/wメントールコーティングされたラクトース製剤について0.0077〜0.0083%w/wであった。これらの製剤のさらなる詳細を表13に示す。
表15および16は、APIおよびラクトースの、以下の重量比、1:8.6 SX:ラクトース、および1:2.5 FP:ラクトースのブレンドから調製された製剤についての、サルメテロールおよびフルチカゾンそれぞれの用量特徴を示す。対照製剤2種、すなわちコーティングされていないラクトースを用いて調製された錠剤、および錠剤に圧縮されていない粉末ブレンドも評価した。
可溶性API、すなわちジプロピオン酸ベクロメタゾン(BDP)を含む、噴射剤崩壊性の圧縮剤形(錠剤)を調製し、加圧定量吸入器を製剤化するのに使用した。
BDPはHFA134aに対してある程度の溶解性を有し、その程度により、API溶解能のため懸濁系が維持されにくくなり、その後の結晶成長により不安定な懸濁系が生じる。しかし、少量、すなわち約5%w/wのエタノールを添加することが、少なくとも50μg/作動のために、溶液系においてBDPを確実に十分に溶解させるのに適当である。
可溶性APIは、懸濁された不溶性APIとの組み合わせ系として製剤化することも可能であり、これは、硫酸サルブタモール(SS)およびジプロピオン酸ベクロメタゾン(BDP)の、SSが懸濁液でありBDPが溶液である、溶液/懸濁液組み合わせ製剤により例示される。
用量特性およびエアロゾル特徴を表23および24に示す。
ラクトースを直接圧縮することにより形成された錠剤の、噴射剤HFA134aに対する崩壊について調査する実験により、錠剤があまり分散しないことが示された。そのため、見込みのある崩壊剤として特定された広範な化合物、すなわちHFA噴射剤に対する分散を促進する、錠剤に含まれるべき物質の溶解性を評価した。
上記で挙げたこれらの参考文献に基づき完成されるものとする。
1.US5,776,432
2.WO98/56349
3.WO99/51205
4.WO2008/053250
Claims (26)
- i)選択された量の:
少なくとも1種の微粒子状の医薬品有効成分(API)を錠剤に圧縮するステップ、
ii)キャニスター中に前記錠剤を配置するステップ、
iii)前記キャニスターにディスペンサーバルブを固定的に取り付けるステップ、および
iv)前記キャニスター中に液相を分注するステップ
を含む、加圧定量吸入器(pMDI)を製造する方法。 - 前記方法が単一のプロセスとして行われる、又は、ステップi)および/またはii)および/またはiii)の後に間隔をおいて行われる、請求項1に記載の方法。
- ステップiv)がステップiii)の前に行われてよい、請求項1又は2に記載の方法。
- 前記APIが、1種または複数種の以下の疾患または状態:喘息、気管支炎、COPD、胸部感染症、急性疼痛緩和、片頭痛、ホルモンの不均衡による障害および心血管疾患を治療するためのものである、請求項1から3のいずれか一項に記載の方法。
- 前記APIが液相に可溶である、請求項1から4のいずれか一項に記載の方法。
- 前記APIが液相に不溶である、請求項1から4のいずれか一項に記載の方法。
- 選択された量の複数種のAPIが前記錠剤に圧縮される、請求項1から6のいずれか一項に記載の方法。
- 選択された量の少なくとも1種のまたは複数種の可溶性APIが前記錠剤に圧縮される、および/または選択された量の少なくとも1種のまたは複数種の不溶性APIが前記錠剤に圧縮される、請求項1から7のいずれか一項に記載の方法。
- 崩壊剤および/または賦形剤が前記錠剤に圧縮される、請求項1から8のいずれか一項に記載の方法。
- 前記崩壊剤が、メントール、プロピレングリコール(PG)、ポリビニルポリピロリドン(PVP)、ポリエチレングリコール(PEG)、グリセロール、炭酸水素ナトリウム、クエン酸および非毒性の精油を含む群から選択される、請求項9に記載の方法。
- 前記賦形剤が微粒子状の担体物質である、請求項9又は10に記載の方法。
- 前記賦形剤が、範囲15μm〜200μmの間のサイズ範囲を有する微粒子状の担体物質である、請求項11に記載の方法。
- 前記賦形剤が、モノ、ジ、トリ、オリゴ、ポリサッカライド、およびそれらの生理的に許容される任意の誘導体、塩、溶媒和物、ならびにそれらの任意の混合物を含む群から選択される炭水化物;またはジ、トリ、オリゴ、ポリペプチド、タンパク質、およびそれらの生理的に許容される任意の誘導体、塩、溶媒和物、ならびにそれらの混合物を含む群から選択されるアミノ酸である、請求項12に記載の方法。
- 前記賦形剤が前記崩壊剤でコーティングされている、請求項9から13のいずれか一項に記載の方法。
- 前記賦形剤が、メントール、プロピレングリコール(PG)、ポリビニルポリピロリドン(PVP)、ポリエチレングリコール(PEG)、グリセロール、炭酸水素ナトリウム、クエン酸および非毒性の精油を含む群から選択される崩壊剤でコーティングされている、請求項14に記載の方法。
- 前記崩壊剤が、メントールまたはプロピレングリコール(PG)である、請求項15に記載の方法。
- 前記賦形剤がラクトースまたはロイシンであり、それがメントールまたはPGでコーティングされている、請求項16に記載の方法。
- 前記ラクトースがメントールでコーティングされている、請求項17に記載の方法。
- 前記液相が噴射剤および/または低揮発性溶媒および/または界面活性剤を含む、請求項1から18のいずれか一項に記載の方法。
- 前記噴射剤がヒドロフルオロカーボンである、請求項19に記載の方法。
- 前記噴射剤がヒドロフルオロアルカン(HFA)である、請求項20に記載の方法。
- 前記噴射剤がヒドロフルオロオレフィンである、請求項20に記載の方法。
- 前記HFAがHFA134a(テトラフルオロエタン)もしくはHFA227ea(ヘプタフルオロプロパン)またはそれらの混合物である、請求項21に記載の方法。
- 前記噴射剤が少なくとも80%w/wでかつ最大で99.99%w/wを占める、請求項19から23のいずれか一項に記載の方法。
- 前記噴射剤が少なくとも90%w/wでかつ最大で99.9%w/wを占める、請求項24に記載の方法。
- ステップi)が、ステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤/流動促進剤を前記錠剤に圧縮するステップをさらに含む、請求項1から25のいずれか一項に記載の方法。
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