ES2903261T3 - Matriz de microagujas que presenta un indicador de cambio de color - Google Patents

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Abstract

Matriz de microagujas para uso en la administración intradérmica, que comprende una pluralidad de microagujas en un soporte, caracterizada por que las microagujas contienen al menos un indicador de cambio de color, en donde las microagujas contienen al menos un ingrediente activo y las microagujas contienen al menos un polímero a base de polímeros biodegradables, polímeros biocompatibles o polímeros solubles en agua, en donde un cambio de color o una variación del color indica una profundidad de penetración suficiente en el estrato córneo, caracterizada por que el indicador de cambio de color es un componente de las microagujas, siendo introducido o incorporado en las microagujas el al menos un indicador de cambio de color.

Description

DESCRIPCIÓN
Matriz de microagujas que presenta un indicador de cambio de color
La invención se refiere a una matriz de microagujas para uso en la aplicación intradérmica, que comprende una pluralidad de microagujas en un soporte, siendo esta matriz de microagujas adecuada para la penetración de la piel en seres humanos o animales y comprende al menos un indicador de cambio de color.
Sistemas de microagujas y dispositivos en los que se utilizan matrices de microagujas para la administración intradérmica (o transdérmica) indolora de sustancias, en particular fármacos, son conocidos en la técnica anterior. La piel está formada por varias capas. La capa más externa de la piel, el estrato córneo, presenta propiedades de barrera conocidas para evitar que sustancias extrañas penetren en el cuerpo y que las sustancias endógenas se escapen del cuerpo. El estrato córneo, que es una estructura compleja de restos de células queratósicas compactadas con un grosor de aproximadamente 10-30 micrómetros, forma para ello una membrana impermeable para proteger el cuerpo. Esta impermeabilidad natural del estrato córneo impide la administración de la mayoría de los agentes farmacéuticos y otras sustancias a través de la piel en el marco de una aplicación intradérmica.
Por lo tanto, la administración de diversas sustancias, por ejemplo, creando microporos o incisiones en el estrato córneo y suministrando o bien aplicando un fármaco tiene lugar en o debajo del estrato córneo. De esta manera, también se pueden administrar numerosos fármacos, p. ej., por vía subcutánea, intradérmica o bien intracutánea. En la técnica anterior sigue siendo difícil determinar si una matriz de microagujas ha penetrado lo suficientemente en la piel y se alcanza el estrato córneo o bien se supera como barrera.
En la técnica anterior, el documento WO 2009/081122 A1 describe un sistema de seguimiento de la liberación de fármacos mediante microagujas. Sin embargo, el sistema no está en condiciones de detectar la penetración en el estrato córneo, ya que el colorante agregado solo proporciona información sobre si una sustancia - en este caso un fármaco - se ha escapado de las microagujas.
Además, el documento WO 2009/081122 A1 no describe el uso de indicadores de cambio de color adecuados, especialmente indicadores de pH, especialmente en el intervalo de pH entre 4 y 8.
El documento DE 10 2014 201 605 A1 describe ciertamente el problema de que no puede tener lugar una penetración suficiente en la piel por medio de una matriz de microagujas y, para este propósito, sugiere que los colorantes estén presentes en microcápsulas en un sistema de aplicación. Sin embargo, es desventajoso que microcápsulas de este tipo requieran una presión adecuada para que puedan estallar y el colorante pueda escapar. Por lo tanto, el estallido de las microcápsulas es independiente de la penetración propiamente dicha en la piel y requiere que se ejerza una presión mínima. Por lo tanto, la detección es indirecta e indirecta.
El documento WO 2013/053022 A1 describe matrices poliméricas con proyecciones en el intervalo de micrómetros para la administración de sustancias medicinales con la ayuda de indicadores de colorantes. Sin embargo, las microagujas solo están cubiertas por el indicador de colorante.
El requisito básico de un indicador de la penetración dérmica de este tipo es que debe tener lugar una visualización inequívoca de una penetración física exitosa en el estrato córneo o a través del estrato córneo en las capas de piel subyacentes (epidermis, dermis) bajo la liberación del indicador de la penetración.
Por lo tanto, la misión consiste en permitir la detección fiable de una profundidad suficiente de penetración de las microagujas en la piel, en particular en el estrato córneo, por lo que es posible una detección directa e inmediata. La presente invención hace un uso particular del hecho de que el valor del pH en la superficie de la piel es de 4-5,5 y en comparación con ello, el valor del pH del estrato córneo es de 6,5-7. Por consiguiente, se puede usar un indicador del pH para producir un cambio de color visible al pasar de la superficie de la piel al estrato córneo. Además, asimismo puede producirse un cambio de color en función del entorno en la profundidad de penetración alcanzada, teniendo en cuenta el entorno intradérmico (SC, epidermis, dermis), incluso sin depender de un valor del pH. Esto es particularmente útil cuando este cambio de color está asociado con la penetración de microagujas en la piel.
Según la invención, sustancias adecuadas de este tipo se denominan indicadores del cambio de color. La expresión cambio de color significa que hay un cambio del color, también de incoloro a no coloro, que se puede reconocer a simple vista, preferiblemente en la superficie de la piel.
Por lo tanto, la invención se refiere a una con las características de la reivindicación 1, a saber, una matriz de microagujas para uso en la aplicación intradérmica, que comprende una pluralidad de microagujas en un soporte, en donde las microagujas contienen al menos un indicador de cambio de color, en donde las microagujas contienen al menos un ingrediente activo y las microagujas contienen al menos un polímero a base de polímeros biodegradables, polímeros biocompatibles o polímeros solubles en agua, en donde un cambio de color o una variación del color indica una profundidad suficiente de penetración en el estrato córneo, en donde el indicador de cambio de color es un componente de las microagujas, en donde el al menos un indicador de cambio de color se introduce o incorpora en las microagujas.
Un cambio de color, especialmente de un indicador de pH, muestra una profundidad suficiente de penetración en el estrato córneo.
En una realización adicional, el indicador de cambio de color puede estar contenido en las microagujas y en el soporte.
La matriz de microagujas puede tener una pluralidad de microagujas para poder administrar una sustancia a través de la piel o en la piel de un paciente, aplicándose la matriz de microagujas a la piel del paciente. Cada una de las microagujas de la matriz de microagujas presenta preferiblemente un vástago alargado con dos extremos, un extremo del vástago es la base de la microaguja con la que se une la microaguja al soporte plano o con la que se integra la microaguja en el soporte plano. El extremo del eje opuesto a la base está diseñado preferiblemente para ahusarse en un punto con el fin de permitir que la microaguja penetre en la piel lo más fácilmente posible. Una microaguja hueca puede presentar al menos un pasaje o bien canal o al menos un orificio que se extiende desde la base de la microaguja hasta la punta de la microaguja o aproximadamente hasta la punta de la microaguja. Los pasajes tienen preferiblemente un diámetro redondo.
Las microagujas pueden ser macizas o parcialmente macizas o huecas.
Materiales preferidos para la producción de microagujas de este tipo son polímeros biodegradables, preferiblemente polímeros biocompatibles así como polímeros solubles en agua, en particular de origen biológico o no biológico, preferiblemente polímeros tales como alfa-hidroxiácidos, tales como ácido láctico y/o Ácido glicólico, polilactidas, poliglicólidos, polilactidas-co-glicólidos, y copolímeros con polietilenglicol, polianhídridos, poli(orto)ésteres, poliuretanos, poliácidos butíricos, poliácidos valéricos y polilactida-co-caprolactonas, polivinilpirrolidona (PVP), glicanos, glicosaminaglicanos, hialuronano.
Las microagujas pueden presentar un vástago con una sección transversal redonda o una sección transversal no redonda, por ejemplo con una sección transversal triangular, cuadrada o poligonal. El vástago puede tener uno o más pasajes que se discurre/discurren desde la base de la aguja hasta la punta de la aguja o aproximadamente hasta la punta de la aguja. Las microagujas pueden diseñarse como ganchos (garfios), presentando una o más de estas microagujas uno o más ganchos de este tipo. Además, las microagujas pueden diseñarse de manera helicoidal y disponerse para que sean rotativas, facilitando así la penetración en la piel cuando se utiliza un movimiento rotatorio y anclándola en la piel (documento DE 10353 629 A1), especialmente en la profundidad de penetración deseada en la epidermis.
El diámetro de una microaguja suele estar entre 1 pm y 500 pm, preferiblemente entre 10 pm y 100 pm. El diámetro de un pasaje está normalmente entre 3 pm y 80 pm y es adecuado para el paso de sustancias, soluciones y preparaciones de sustancias preferiblemente líquidas. La longitud de una microaguja suele estar entre 10 pm y 1.000 pm, en particular entre 100 pm y 500 pm.
La base de las microagujas está fijada a un soporte plano o está integrada en un soporte plano. Las microagujas se disponen preferiblemente de modo que sean esencialmente perpendiculares a la superficie del soporte. Las microagujas pueden disponerse de forma regular o irregular. Una disposición de varias microagujas puede presentar microagujas con diferentes formas en sección transversal, diámetros de diferentes dimensiones y/o longitudes diferentes. La disposición a base de una pluralidad de microagujas puede tener exclusivamente microagujas huecas. La disposición puede comprender asimismo microagujas macizas, así como materiales compuestos parcialmente macizos, tales como, por ejemplo, microagujas macizas intercaladas con inclusiones líquidas.
La matriz de microagujas puede tener un soporte plano, teniendo el soporte esencialmente una forma básica en forma de disco, en forma de placa o en forma de lámina. El soporte puede tener una base redonda, ovalada, triangular, cuadrada o poligonal. El soporte puede estar hecho de diferentes materiales, por ejemplo de un metal, un material cerámico, un semiconductor, un material orgánico, un polímero o un material compuesto. Como materiales que son adecuados para la producción del soporte, se pueden mencionar láminas o materiales en forma de banda, por ejemplo, membranas microporosas, preferiblemente de polietileno (PE) o polipropileno (PP), o membranas de difusión, preferiblemente a base de copolímero de etileno-acetato de vinilo. (EVA) o poliuretano (PUR). Materiales adecuados para producir el soporte se pueden seleccionar del grupo que comprende poliésteres, tales como poli(tereftalatos de etileno) (PET), policarbonatos (PC), poliéter cetonas (PAEK), poli(naftalato de etileno) (PEN), poli(tereftalato de butileno) (PBT), poliuretanos (PU) , poliestirenos (PS), poliamidas (PA), polioximetileno (POM), poliolefinas, tales como polietileno (PE) y polipropileno (PP), politetrafluoroetileno (PTFE), poli(cloruro de vinilo) (PVC), poli(cloruro de vinilideno) (PVDC), polilactato (PLA), y materiales sintéticos a base de celulosa, tales como hidrato de celulosa o acetato de celulosa. Materiales adecuados para producir el soporte también se pueden seleccionar del grupo de los metales que comprenden aluminio, hierro, cobre, oro, plata, platino, aleaciones de los metales antes mencionados y otras láminas metálicas farmacéuticamente aceptables o láminas revestidas con metal.
Preferiblemente, el soporte está hecho de un material flexible, por ejemplo, un material sintético. Un soporte hecho de un material flexible puede adaptarse mejor a la superficie de la piel y a su curvatura que un soporte hecho de un material no flexible. Como resultado, se consigue un mejor contacto de la matriz de microagujas con la piel, con lo cual se mejora la fiabilidad de la matriz de microagujas.
Ahora es esencial para la invención que se introduzca o incorpore en las microagujas un indicador de cambio de color, en particular un indicador del pH.
Preferiblemente, un indicador de pH o una mezcla correspondiente de indicadores de pH presenta en el intervalo entre pH 4-8, en particular 4,5-7, una variación de color o un cambio de color que es visible a simple vista. Se prefieren aquellos indicadores de pH que, cuando están en contacto con la piel, presentan un color claramente diferente que cuando han penetrado en la piel, en particular los que alcanzan el estrato córneo por penetración. De esta manera, se puede lograr un cambio de color claro o una diferencia de color, que se puede ver claramente a más tardar después de retirar las microagujas.
Indicadores de pH adecuados pueden ser, preferiblemente de forma no exclusiva, en el intervalo de pH 4-8,5: amarillo de nitrazina, azul de bromotimol, ácido carmínico, brazilina, rojo Congo, rojo neutro, fenolftaleína, rojo fenol, tetrabromofenolftaleína o una mezcla de los mismos. Los indicadores de pH también pueden presentarse en forma de mezclas y se pueden generar los colores mezclados correspondientes.
En una realización particularmente preferida, el indicador de pH es fisiológicamente aceptable, tal como el amarillo de nitrazina y el azul de bromotimol.
Además, el indicador de cambio de color se puede seleccionar de un compuesto seleccionado de cromoionóforos o fluoroionóforos, en donde el compuesto se compone de al menos un ionóforo, que está unido covalentemente a al menos una molécula, seleccionada de cromóforos y fluoróforos. Los ionóforos son moléculas capaces de formar complejos con iones.
Los cromoionóforos o fluoroionóforos disponen de grupos de conformación que pueden producir un cambio de color en presencia del entorno intradérmico (SC, epidermis, dermis), por lo que el espectro de absorción de estas moléculas se puede cambiar deslocalizando los electrones, lo que significa que cambia el color de los cromoionóforos y/o fluoroionóforos. Los cromoionóforos y fluoroionóforos son compuestos que se componen de una o más moléculas ionóforas unidas covalentemente a al menos una molécula seleccionada entre los cromóforos y fluoróforos. Un cromóforo es un compuesto que absorbe en el intervalo visible, es decir, la conexión está coloreada. En el sentido de la presente solicitud, un fluoróforo es un compuesto que absorbe en el intervalo UV y en el intervalo visible, por lo que este compuesto está coloreado.
Según la invención, cromóforos o fluoróforos adecuados son aquellos que se seleccionan entre los colorantes de benceno nitrados neutros, ácidos o básicos, los colorantes (di)azoicos neutros, ácidos o básicos, incluidos los colorantes de bencidina, los colorantes de quinona y, en particular, los colorantes neutros, ácidos o básicos de antraquinona, colorantes de azina, colorantes de metino, tales como metinos y azometinos neutros, ácidos o básicos, colorantes de triarilmetano, colorantes indoamínicos, colorantes naturales, tales como carotenoides, terpenoides, flavonoides, porfirinas, fluorescina, rodamina y cumarinas, así como en cada caso colorantes directos seleccionados de los mismos.
Un ionóforo adecuado es, por ejemplo, una sal (sal alcalina) tal como Na2-, K2HPO4 , Na, HHCO3 , formadores de quelantes, podandos, coronandos y criptandos. Macrociclos, denominados éteres corona o coronandos, y macrobicíclicos denominados criptandos. Por "podandos" se entienden en el sentido de la presente solicitud moléculas de estructura abierta capaces de complejar iones y en las que la región complejante es una cadena que contiene heteroátomos. Estas moléculas son, por ejemplo, oligoéteres. En el sentido de la presente solicitud, por un "coronando" deben entenderse moléculas bidimensionales con una estructura cerrada que son capaces de complejar iones. En general, se trata de moléculas monocíclicas a base de hidrocarburos que contienen heteroátomos. Estas moléculas son, por ejemplo, poliéteres macrocíclicos que contienen la siguiente unidad: -(CH2-CH2-Y)n-, en donde Y significa un heteroátomo seleccionado entre O, S, N y P, y n es un número entero mayor que 2 y está preferiblemente en el intervalo de 4 a 10.
Estas moléculas son, por ejemplo, éteres corona, tales como 15-corona-5, 18-corona-6; éteres benzo-corona, tales como benzo-15-corona-5, benzo-18-corona-6, dibenzo-15-corona-5, dibenzo-18-corona-6; éteres corona monoaza o éteres corona diaza, tales como aza-15-corona-5, aza-18-corona-6, diaza-15-corona-5, diaza-18-corona-6. En el sentido de la presente invención, por "criptandos" se han de entender moléculas tridimensionales de estructura cerrada (jaulas) que son capaces de complejar iones. Generalmente, se trata de moléculas bicíclicas a base de hidrocarburos que contienen heteroátomos. Estas moléculas son, por ejemplo, poliéteres macrobicíclicos que contienen la siguiente unidad: -(CH2-CH2-Y)n-, en donde Y significa un heteroátomo seleccionado entre O, S, N y P, y n es un número entero mayor que 2 y está preferiblemente en el intervalo de 2 a 10.
Los indicadores de cambio de color antes mencionados también pueden contener un agente oxidante. El agente oxidante se selecciona preferiblemente entre peróxido de hidrógeno, peróxido de urea, sales de perácidos, tales como perboratos y persulfatos, perácidos y de manera particularmente preferida de enzimas (oxidasas, peroxidasas).
En una realización adicional, la invención puede comprender un indicador de cambio de color que detecta las enzimas endógenas del cuerpo, en particular peroxidasas, que no forman parte de la epidermis, por ejemplo en el caso de peróxidos como resultado de la formación endógena de peróxido de hidrógeno a partir de la oxidación de glucosa con ayuda de glucosa oxidasa, tal como, p. ej., por medio de bencidinas, en particular 3,3',5,5'-tetrametilbencidina con un color azul específico, así como ftalazinas, tales como 5-amino-2,3-dihidroftalazina-1,4-dionas.
Además, un indicador de cambio de color adecuado es la tinta, en particular tinta biodetectora.
El indicador de cambio de color, en particular el indicador de pH, está integrado o bien incorporado en las microagujas o en la matriz o formulación de la micromatriz. Además, se puede aplicar un indicador de cambio de color a las microagujas o al soporte. Según la invención, solo aquellas matrices de microagujas son aquellas en las que un indicador de cambio de color, en particular un indicador de pH, forma parte de la microaguja y para este fin se introduce o incorpora en las microagujas.
En particular, el indicador de cambio de color se puede añadir durante la producción de las microagujas, por ejemplo, a un polímero.
Un indicador de cambio de color según la invención, en particular un indicador de pH o una mezcla, puede añadirse, p. ej., a la matriz durante la producción de una matriz de microagujas de este tipo. En una realización adicional, un indicador de cambio de color de este tipo es un componente o una sustancia constitutiva de una matriz de microagujas o bien de microagujas, o bien las microagujas contienen o consisten en al menos un indicador de cambio de color.
En una realización particularmente preferida, p. ej., un indicador de cambio de color está contenido en la punta de al menos una microaguja. Por ejemplo, el indicador de cambio de color, en particular el indicador de pH, puede integrarse o incorporarse en las puntas de las microagujas. En particular, el indicador de cambio de color se puede añadir tal como, p. ej., a un polímero durante la fabricación de las puntas de las microagujas.
En una realización preferida adicional, un ingrediente activo, en particular un fármaco, puede estar integrado o incorporado en las microagujas o en la matriz o formulación de la micromatriz. Además, se puede aplicar al menos un ingrediente activo, en particular un fármaco, a las microagujas o al soporte. Sin embargo, se prefiere que el ingrediente activo, en particular el fármaco, sea componente de la microaguja y, para este fin, se pueda introducir o incorporar en las microagujas, en particular en la punta de las microagujas. En particular, el ingrediente activo, en particular el fármaco, se puede agregar durante la producción de las microagujas, tal como. p. ej., a un polímero. Las microagujas contienen o se componen de al menos un fármaco.
Fármacos de este tipo son preferiblemente los definidos en la Directiva de la UE 2001/83/CE (código comunitario para medicamentos de uso humano).
En una realización preferida particular, las microagujas seleccionadas pueden estar provistas de un indicador de cambio de color, en particular un indicador de pH.
Esto permite igualmente la aplicación ventajosa de patrones a la piel, en particular patrones tales como "más, cruz, estrella, círculo" y otras figuras geométricas arbitrarias que muestren al paciente o usuario en un diseño gráfico visual la correcta aplicación o bien penetración de las microagujas a simple vista.
También se prefiere que la matriz de microagujas o las microagujas consistan total o parcialmente en los polímeros solubles en agua o biodegradables (supra), de modo que un canal de fluido pueda liberar más fácilmente los indicadores de cambio de color según la invención.
En una realización adicional, la matriz de microagujas es objeto de un sistema de microagujas. Un sistema de microagujas de este tipo puede diseñarse con objetos funcionales habituales que permitan la fijación sobre la piel y también un fácil manejo para ejercer presión sobre la piel, en particular teniendo al menos un depósito y un aplicador.
El sistema de microagujas puede presentar al menos un depósito que contenga al menos una sustancia deseada, en particular sustancia activa, coadyuvante o sustancia medicinal, preferiblemente en forma de una solución o preparación.
El depósito sirve para almacenar la al menos una sustancia, sustancia activa o sustancia medicinal arbitraria contenida en el sistema.
El depósito está conectado a los pasajes de las microagujas huecas de tal manera que existe una conexión fluida entre el depósito y los pasajes de las microagujas que están unidos con el depósito. Con ello, el contenido del depósito se puede liberar del depósito fuera del sistema de microagujas a través de los pasajes de las microagujas cuando se ejerce presión sobre el depósito después de que el sistema de microagujas se haya aplicado a la piel de un paciente. La preparación disponible emerge del sistema de microagujas en o cerca de las puntas de las microagujas y puede penetrar en el tejido objetivo. El depósito suele estar unido a una superficie del soporte plano, a saber, a la superficie del soporte que está enfrentada a la superficie del soporte de la que sobresalen las microagujas.
El depósito es fácilmente comprimible para ofrecer poca resistencia a la presión ejercida sobre el depósito y así poder pasar la presión al preparado contenido en el depósito para que pueda escapar. Según una forma de realización, el depósito puede presentarse, por ejemplo, en forma de una bolsa flexible.
Según una realización preferida, el depósito está diseñado como un cojín o globo y está hecho de un material elástico, por ejemplo de un polímero elastomérico o caucho. Ejemplos de polímeros son poliésteres, tales como poli(tereftalato de etileno) (PET), policarbonatos (PC), poliéter cetonas (PAEK), poli(naftalato de etileno) (PEN), poli(tereftalato de vinilo) (PBT), los poliuretanos (PU), poliestirenos (PS), poliamidas (PA), polioximetileno (POM), poliolefinas, tales como polietileno (PE) y polipropileno (PP), politetrafluoroetileno (PTFE), poli(cloruro de vinilo) (PVC), poli(cloruro de vinilideno) (PVDC), polilactato (PLA) y materiales sintéticos a base de celulosa, tales como hidrato de celulosa o acetato de celulosa.
En una realización preferida adicional, el sistema de microagujas que contiene una matriz de microagujas está diseñado con un aplicador. Aplicadores de este tipo permiten ventajosamente la activación de un mecanismo de presión para la penetración de la matriz de microagujas en la piel o bien en el estrato córneo (véanse, p. ej., los documentos WO2008091602A2, WO2016162449A1).
Según una realización adicional, la matriz de microagujas puede contener medios de fijación, que se fijan preferiblemente a la piel de un paciente o sujeto de estudio con la ayuda de una tira adhesiva piezosensible o parche. Las sustancias muy viscosas que se adhieren a la piel después de una presión breve y suave, los denominados adhesivos piezosensibles (PSA), son adecuados como adhesivos sensibles a la presión. Poseen altas fuerzas cohesivas y adhesivas. Por ejemplo, se pueden utilizar adhesivos piezosensibles basados en poli(met)acrilatos, basados en poliisobutilenos o basados en siliconas.
Por tanto, la invención se refiere a una matriz de microagujas según la invención para aplicación intradérmica, que tiene medios de fijación para la piel.
Según la invención, la expresión "aplicación intradérmica" (sinónimo: "aplicación intracutánea") describe la administración de sustancias arbitrarias en la piel a través de la matriz de microagujas y requiere que las microagujas se inserten en la piel.
Asimismo se da a conocer, pero no forma parte de la invención reivindicada, un procedimiento para la aplicación intradérmica, en el que al menos una sustancia se aplica a un soporte por medio de una matriz de microagujas que comprende fijadores para la piel y una pluralidad de microagujas, en donde las microagujas y/o el soporte contienen un indicador de pH.
Los siguientes Ejemplos sirven para explicar más la invención, pero sin restringir la invención a estos Ejemplos. Ejemplo 1: Prueba de la funcionalidad
Uso de amarillo de nitrazina (indicador de pH) para la aplicación mediante microagujas. Después de una aplicación exitosa, es visible a simple vista una coloración azul después de aproximadamente 10 segundos. El valor de pH diferente en la superficie de la piel pH 4-5,5 en comparación con el valor de pH del estrato córneo pH 6,5-7 permite una evaluación diferenciada de la penetración,
a) El color azul significa una aplicación exitosa, es decir, penetración de las microagujas en el estrato córneo, b) la piel permanece sin cambios o de color ligeramente amarillento, es decir, sin penetración satisfactoria de las microagujas en el estrato córneo.
En este ejemplo de realización se añadieron las cantidades más pequeñas de amarillo de nitrazina (0,02%) a la matriz de las microagujas como indicador.
Ejemplo 2:
El uso de indicadores de cambio de color que utilizan la presencia de una sustancia presente en la piel que, por el contrario, no está presente en la piel superior (epidermis), puede mencionarse como un ejemplo de realización adicional.
Un indicador de cambio de color de este tipo puede consistir en uno o más componentes materiales. La presencia y ausencia de una sustancia en la piel debe entenderse en este caso como información relativa y, con referencia a una penetración exitosa en la piel, debe lograr una característica distintiva que sea suficiente para el indicador.
En particular, pero no de manera concluyente, el uso de un indicador sensible a la glucosa es adecuado en el sentido de la invención. En este caso se puede utilizar la reacción conocida para la detección de glucosa en los fluidos corporales humanos, en la que la oxidación de la glucosa por la glucosa oxidasa, así como una reacción posterior de los productos de reacción catalizada por peroxidasa, conduce a un cambio en el color de un componente parcial del indicador.
Sustancias adecuadas para la evaluación diferenciada de un cambio de color después de realizada la penetración en la piel son en este caso preferiblemente, pero no se limitan a, 3,3',5,5'-tetrametilbencidina (TMB/TMBH2) y derivados deducidos de la clase estructural de las bencidinas, así como como ftalazinas, tales como 5-amino-2,3-dihid roftal az ina-1,4-dionas y derivados deducidos de la misma.
La evaluación diferenciada de la penetración es posible cuando se utiliza la forma leuco de TMB o bien TMBH2 como componente parcial del indicador mediante:
a) Coloración azul - significa aplicación exitosa, es decir, penetración de las microagujas en el estrato córneo. El cambio de color de TMBH2 (incoloro) a TMB (azul) se basa en la reacción del indicador descrita anteriormente. b) La piel permanece sin cambios, significa que las microagujas no han penetrado con éxito en el estrato córneo y que las sustancias indicadoras no reaccionan en consecuencia.

Claims (14)

REIVINDICACIONES
1. Matriz de microagujas para uso en la administración intradérmica, que comprende una pluralidad de microagujas en un soporte, caracterizada por que las microagujas contienen al menos un indicador de cambio de color, en donde las microagujas contienen al menos un ingrediente activo y las microagujas contienen al menos un polímero a base de polímeros biodegradables, polímeros biocompatibles o polímeros solubles en agua, en donde un cambio de color o una variación del color indica una profundidad de penetración suficiente en el estrato córneo, caracterizada por que el indicador de cambio de color es un componente de las microagujas, siendo introducido o incorporado en las microagujas el al menos un indicador de cambio de color.
2. Matriz de microagujas para uso de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizada por que el indicador de cambio de color se agrega para la producción de las microagujas.
3. Matriz de microagujas para uso de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, caracterizada por que las microagujas contienen al menos un ingrediente activo y, a saber, un fármaco.
4. Matriz de microagujas para uso de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, caracterizada por que el indicador de cambio de color es al menos un indicador de pH, en particular seleccionado del grupo que consiste en amarillo de nitrazina, azul de bromotimol, ácido carmínico, brasilina, rojo Congo, rojo neutro, fenolftaleína, rojo fenólico, tetrabromofenolftaleína o una mezcla de los mismos.
5. Matriz de microagujas para uso de acuerdo con la reivindicación 4, caracterizada por que el indicador de cambio de color es al menos un indicador de pH fisiológicamente aceptable y, en particular, amarillo de nitrazina o azul de bromotimol.
6. Matriz de microagujas de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizada por que el indicador de cambio de color es un compuesto seleccionado entre cromoionóforos o fluoroionóforos, en donde el compuesto se compone de al menos un ionóforo unido covalentemente a al menos una molécula, que se selecciona entre cromóforos y fluoróforos.
7. Matriz de microagujas para uso de acuerdo con la reivindicación 6, caracterizada por que los cromóforos o fluoróforos se seleccionan entre los colorantes de benceno nitrados neutros, ácidos o básicos, colorantes azoicos neutros, ácidos o básicos, colorantes de quinona y, en particular, colorantes de antraquinona neutros, ácidos o básicos, colorantes de azina, colorantes de metino, tales como metinos y azometinos neutros, ácidos o básicos, colorantes de triarilmetano, colorantes de indoamina, colorantes naturales, tales como carotinoides, terpenoides, flavonoides, porfirinas, fluoresceína, rodamina y cumarinas, así como también colorantes directos de los mismos.
8. Matriz de microagujas de acuerdo con una de las reivindicaciones anteriores, caracterizada por que el indicador de cambio de color es tinta, en particular tinta biosensora.
9. Matriz de microagujas de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizada por que el indicador de cambio de color detecta enzimas endógenas, en particular peroxidasas, que no son componente de la epidermis, en particular por medio de bencidinas, en particular 3,3',5,5'-tetrametilbencidina, o ftalazinas, en particular 5-amino-2,3-dihidroftalazina-1,4-diona.
10. Matriz de microagujas para uso de acuerdo con una de las reivindicaciones anteriores, caracterizada por que el indicador de cambio de color está incluido en la punta de las microagujas.
11. Matriz de microagujas para uso de acuerdo con una de las reivindicaciones anteriores, caracterizada por que los patrones, y en particular aquellos tales como "más, cruz, estrella, círculo" u otras figuras geométricas arbitrarias son visibles en la piel a simple vista.
12. Matriz de microagujas para uso de acuerdo con una de las reivindicaciones anteriores, caracterizada por que se utilizan microagujas que se componen de polímeros biodegradables, polímeros biocompatibles o polímeros solubles en agua, a saber, polímeros de alfa-hidroxiácidos, tales como ácido láctico y/o ácido glicólico, polilactidas, poliglicólidos, polilactida-co-glicólidos y copolímeros con polietilenglicol, polianhídridos, poli(orto)ésteres, poliuretanos, ácidos polibutíricos, ácidos polivalericos y polilactida-co-caprolactonas, polivinilpirrolidona (PVP), glicanos, glicosaminoglicanos, hialuronano.
13. Matriz de microagujas para uso de acuerdo con una de las reivindicaciones anteriores, caracterizada por que la matriz de microagujas presenta medios de fijación, en particular, tiras adhesivas o parches.
14. Matriz de microagujas para uso de acuerdo con una de las reivindicaciones anteriores, en donde la matriz de microagujas está alojada en un sistema de microagujas y comprende al menos un depósito y/o aplicador.
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Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN113349736A (zh) * 2021-06-04 2021-09-07 南京鼓楼医院 一种非密堆积光子晶体微针及其制备方法

Family Cites Families (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6544794B1 (en) 2000-05-12 2003-04-08 Shiseido Company, Ltd. Method for visual imaging of ion distribution in tissue
US20030028087A1 (en) * 2001-08-01 2003-02-06 Yuzhakov Vadim Vladimirovich Devices for analyte concentration determination and methods of using the same
DE10353629A1 (de) 2003-11-17 2005-06-16 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag Vorrichtung zur transdermalen Verabreichung von Wirkstoffen
US20070276211A1 (en) 2006-05-26 2007-11-29 Jose Mir Compact minimally invasive biomedical monitor
WO2008091602A2 (en) 2007-01-22 2008-07-31 Corium International, Inc. Applicators for microneedle arrays
CN101808588B (zh) 2007-09-28 2012-12-19 贝尔法斯特女王大学 递送装置及方法
GB0725018D0 (en) * 2007-12-21 2008-01-30 Univ Cardiff Monitoring system for microneedle delivery
WO2009149308A2 (en) * 2008-06-04 2009-12-10 Seventh Sense Biosystems, Inc. Compositions and methods for rapid one-step diagnosis
CN101618250B (zh) * 2009-07-31 2013-06-05 清华大学 基于微针阵列柔性芯片的经皮给药贴片及其制备方法
US20110224515A1 (en) * 2009-09-08 2011-09-15 SensiVida Medical Technologies, Inc. Replaceable microneedle cartridge for biomedical monitoring
CN104353151B (zh) * 2009-12-16 2018-07-20 贝克顿·迪金森公司 自注射装置
GB201107642D0 (en) * 2011-05-09 2011-06-22 Univ Cork Method
AU2012323782B2 (en) * 2011-10-12 2017-04-06 Vaxxas Pty Limited Delivery device
US10265511B2 (en) 2013-09-30 2019-04-23 Georgia Tech Research Corporation Microneedle patches, systems, and methods
DE102014201605A1 (de) 2014-01-30 2015-07-30 Robert Bosch Gmbh Medizinisches Pflaster
CN104043192B (zh) * 2014-06-28 2016-08-24 陈彦彪 一次性微针装置
CN104707241B (zh) * 2015-03-25 2018-03-30 北京化工大学 一种两段式微针阵列及其制备方法
CA2982803C (en) 2015-04-07 2023-02-28 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag Microneedle system for delivering liquid formulations
CN204864529U (zh) * 2015-08-02 2015-12-16 北京化工大学 一种底座式微针阵列

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