KR102651351B1 - 색상 변화 지시제를 포함하는 마이크로니들 어레이 - Google Patents
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Abstract
본 발명은, 캐리어 상에 복수의 마이크로니들을 포함하는 마이크로니들 어레이(microneedle array) 및 피내(皮內) 전달을 위한 그의 용도에 관한 것으로, 이러한 마이크로니들 어레이는 인간 또는 동물의 피부를 관통하기에 적합하고 적어도 하나의 색상 변화 지시제(color change indicator)를 포함한다.
Description
본 발명은 캐리어 상에 복수의 마이크로니들을 포함하는 마이크로니들 어레이(microneedle array) 및 피내(皮內) 전달을 위한 그의 용도에 관한 것으로, 이러한 마이크로니들 어레이는 인간 또는 동물의 피부를 관통하기에 적합하고 적어도 하나의 색상 변화 지시제(color change indicator)를 포함한다.
마이크로니들 어레이가 물질, 특히 의약적 약물의 무통 피내(또는 경피) 투여를 위해 사용되는 마이크로니들 시스템 및 장치는 종래 기술에 공지되어 있다.
피부는 여러 층으로 구성된다. 피부의 최외곽층인 각질층(stratum corneum )은 이물질이 신체 내로 침투하고 신체 내의 물질이 신체로부터 배출되는 것을 방지하는 공지된 장벽 특성을 가지고 있다. 대략 10 내지 30 마이크로미터의 두께를 갖는 압축된 각질 세포 잔류물로 구성된 복잡한 구조인 각질층은 신체를 보호하기 위해 이러한 목적을 위한 방수막을 형성한다. 각질층의 이러한 자연적인 불투과성은 대부분의 약학 제제 및 기타 물질이 피내 전달의 일부로서 피부를 통해 투여되는 것을 방지한다.
결과적으로, 예를 들면, 각질층에서 미세 기공 또는 상처 부위(cut)를 생성하고 각질층 내부 또는 아래에 의약적 약물을 공급하거나 전달함으로써 다양한 물질이 투여된다. 이러한 방식으로 또한, 예를 들면, 많은 종류의 의약적 약물이 피하 또는 피내 또는 피내 투여될 수도 있다.
마이크로니들 어레이가 피부에 충분히 침투하고 각질층에 도달했는지 또는 이러한 장벽을 극복했는지를 종래 기술에서는 확립하기 어렵다.
종래 기술에서, WO 2009/081122 A1은 마이크로니들을 통한 의약적 약물의 방출을 위한 모니터링 시스템을 기술하고 있다. 그러나, 이러한 시스템은, 포함된 염료가 단지 물질, 즉 여기에서는 의약적 약물이 미세 바늘로부터 방출되었는지의 여부에 관한 정보만을 제공하기 때문에 각질층 내로 침투하였는지를 확인할 수 없다. 또한, WO 2009/081122 A1은 적합한 색상 변화 지시제, 특히 pH 지시제를 특히 4 내지 8의 pH 범위에서 사용하는 것을 기술하고 있지 않다.
DE 10 2014 201 605 A1은 마이크로니들 어레이에 의해 충분한 피부 침투가 불가능하고 전달 시스템에서 마이크로캡슐 내에 염료가 존재할 것을 제안하는 문제를 기술하고 있다. 그러나, 이러한 마이크로캡슐은 파열시켜 개방하고 염료를 누출시키는데 적절한 압력을 필요로 한다는 단점이 있다. 결과적으로, 마이크로캡슐의 파열은 피부의 실질적인 침투와는 무관하며, 최소 압력이 가해져야할 필요가 있다. 따라서, 검증은 간접적이다.
이러한 피부 침투 지시제는 각질층 내로 또는 각질층을 통해 피부 아래의 층 (표피, 진피) 내로의 성공적인 물리적 침투의 명확한 시각화가 방출된 침투 지시제에 의해 일어나야만 한다는 일반적인 요건에 따른다 .
따라서, 본 발명의 목적은 마이크로니들의 피부 내로의, 특히 각질층 내로의 충분한 침투 깊이의 신뢰성 있는 검증을 가능하게 하는 것으로, 여기서 직접적이고 즉각적인 검증이 가능하다.
특히, 본 발명은 피부 표면의 pH 값이 4 내지 5.5인데 반하여 각질층의 pH 값은 6.5 내지 7이라는 사실을 이용한다. 결과적으로, pH 지시제를 사용하면, 피부 표면에서 각질층 내로 통과하는 동안 가시적인 색상 변화가 발생할 수 있다. 또한, 색상 변화는, pH 값에 의존하지 않더라도, 달성된 침투 깊이에서 및 특히 피내 주변 영역(SC, 표피, 진피)을 고려하여 주변 영역의 함수로서 일어날 수 있다. 이는, 이러한 색상 변화가 마이크로니들이 피부 내로 침투함으로써 달성되는 경우에 특히 유용하다.
본 발명에 따르면, 이러한 적합한 물질은 색상 변화 지시제라 지칭된다. "색상 변화(color change)"라는 용어는, 바람직하게는 피부 표면 상에서 육안으로 볼 수 있는, 무색에서 무색이 아닌 색으로 색상의 이동이 일어나는 것을 의미한다.
따라서, 본 발명은 청구항 1의 특징을 갖는 그러한 교시 내용, 즉 캐리어 상에 복수의 마이크로니들을 포함하는, 피내 전달에 사용하기 위한 마이크로니들 어레이에 관한 것으로, 여기서 상기 마이크로니들은 적어도 하나의 색상 변화 지시제를 포함한다. 특히, pH 지시제의 색상 변화는 특히 유리하게는 각질층 내로의 충분한 침투 깊이를 나타낸다.
다른 실시형태에서, 색상 변화 지시제는 마이크로니들 내에 및 캐리어 내에 존재할 수 있다.
마이크로니들 어레이는 환자의 피부를 통해 또는 피부 내로 물질을 방출할 수 있도록 복수의 마이크로니들을 포함할 수 있으며, 여기서 마이크로니들 어레이는 환자의 피부 상에 위치된다. 마이크로니들 어레이의 각각의 마이크로니들은 바람직하게는 2개의 단부를 갖는 세장형 샤프트를 포함하며, 상기 샤프트의 하나의 단부는 마이크로니들이 평면 캐리어에 부착되는 방식으로 또는 마이크로니들이 평면 캐리어 내에 통합되는 방식으로 마이크로니들의 기부(base)를 형성한다. 기부 반대편에 위치된 샤프트의 단부는 바람직하게는 마이크로니들이 가능한 한 피부 내로 쉽게 침투할 수 있도록 테이퍼링된 형상(tapered shape)을 갖는다. 중공 마이크로니들은 마이크로니들의 기부에서 마이크로니들의 첨단부(tip)까지 또는 대략 마이크로니들의 첨단부까지 연장되는 적어도 하나의 통로 또는 채널, 또는 적어도 하나의 보어홀(borehole)을 포함할 수 있다. 통로는 바람직하게는 원형 직경(round diameter)을 갖는다.
마이크로니들은 다양한 재료로 제조될 수 있고, 예를 들면, 금속, 세라믹 재료, 반도체, 유기 재료, 중합체 또는 복합재로 제조될 수 있으며, 이들 각각은 특히 고체 또는 반고체 또는 중공 디자인을 갖는다.
이러한 마이크로니들을 제조하기 위한 바람직한 재료는, 예를 들면, 약학적으로 허용되는 스테인레스 스틸, 금, 티타늄, 니켈, 철, 주석, 크롬, 구리, 팔라듐, 백금, 상술된 금속의 합금, 규소, 이산화규소, 및 중합체이다. 중합체는 특히 바람직하게는 생분해성 중합체, 바람직하게는 생체적합성 중합체 및 특히 생물학적 또는 비생물학적 기원의 수용성 중합체, 바람직하게는 락트산 및/또는 글리콜산과 같은 알파-하이드록시산의 중합체, 폴리락타이드, 폴리글리콜라이드, 폴리락타이드-코-글리콜라이드, 및 폴리에틸렌 글리콜, 폴리안하이드라이드, 폴리(오르토)에스테르, 폴리우레탄, 폴리부티르산, 폴리발레르산, 및 폴리락타이드-코-카프로락톤과의 공중합체, 폴리비닐 피롤리돈(PVP), 글리칸, 글리코스아미노글리칸 및 히알루로난를 포함할 수 있다. 중합체는 또한, 예를 들면, 폴리카보네이트, 폴리에스테르 또는 폴리아크릴아미드로 이루어진 군으로부터의 비생분해성 중합체일 수 있다. 다른 실시형태에서, 마이크로니들은 단결정 규소와 같은 단결정 재료로 제조된다.
마이크로니들은 원형 단면 또는, 예를 들면 삼각형, 사각형 또는 다각형 단면을 갖는 비원형 단면을 갖는 샤프트를 포함할 수 있다. 샤프트는 니들 기부에서 니들 첨단부까지 또는 대략 니들 첨단부까지 연장되는 하나의 통로 또는 다수의 통로를 가질 수 있다. 마이크로니들은 (갈고리형(barbed)) 후크로서 설계될 수 있으며, 여기서 이들 마이크로니들 중의 하나 이상은 하나 이상의 이러한 후크를 포함한다. 또한, 마이크로니들은 나선 형상으로 구성되고 회전 가능하게 배치될 수 있으며, 따라서 회전 운동이 적용될 때, 피부 내로의 침투를 용이하게 하고, 피부 내에서(DE 103 53629 A1), 특히 표피 내의 원하는 침투 깊이에서 앵커링을 유발한다.
마이크로니들의 직경은 전형적으로는 1 ㎛ 내지 500 ㎛, 바람직하게는 10 ㎛ 내지 100 ㎛의 범위이다. 통로의 직경은 전형적으로는 3 ㎛ 내지 80 ㎛의 범위이며, 바람직하게는 액체 물질, 용액 및 물질 제제가 통과하기에 적합하다. 마이크로니들의 길이는 전형적으로는 10 ㎛ 내지 1,000 ㎛, 특히 100 ㎛ 내지 500 ㎛의 범위이다.
마이크로니들은 그의 기부에서 평면 캐리어에 부착되거나 평면 캐리어 내에 통합된다. 마이크로니들은 바람직하게는 캐리어의 표면적에 실질적으로 수직으로 위치되도록 배치된다. 마이크로니들은 규칙적으로 또는 불규칙하게 배열될 수 있다. 다수의 마이크로니들의 배열은 상이한 단면 형상, 상이한 치수의 직경 및/또는 상이한 길이를 갖는 마이크로니들을 포함할 수 있다. 다수의 마이크로니들의 배열은 오직 중공 마이크로니들 만을 포함할 수 있다. 또한, 상기 배열은 고체 마이크로니들뿐만 아니라 액체 함유물이 산재된 고체 마이크로니들과 같은 반고체 복합체를 포함할 수 있다.
마이크로니들 어레이는 평면 캐리어를 포함할 수 있으며, 여기서 캐리어는 본질적으로 디스크형, 판형 또는 필름형 기본 형상을 갖는다. 캐리어는 원형, 타원형, 삼각형, 사각형 또는 다각형 베이스 표면적을 가질 수 있다. 캐리어는 금속, 세라믹 재료, 반도체, 유기 재료, 중합체 또는 복합재와 같은 다양한 재료로 제조될 수 있다. 캐리어를 제조하기에 적합한 재료는 바람직하게는 필름 또는 웹-형 재료, 예를 들면 바람직하게는 폴리에틸렌(PE) 또는 폴리프로필렌(PP)으로 제조된 미세다공성 막, 또는 바람직하게는 에틸렌-비닐 아세테이트 공중합체(EVA) 또는 폴리우레탄(PUR)으로 제조된 확산 막(diffusion membrane)일 수 있다. 캐리어를 제조하기에 적합한 재료는 폴리에틸렌 테레프탈레이트(PET)와 같은 폴리에스테르, 폴리카보네이트(PC), 폴리에테르 케톤(PAEK), 폴리에틸렌 나프탈레이트(PEN), 폴리부틸렌 테레프탈레이트(PBT), 폴리우레탄(PU), 폴리스티렌(PS), 폴리아미드(PA), 폴리옥시메틸렌(POM), 폴리에틸렌(PE) 및 폴리프로필렌(PP)과 같은 폴리올레핀, 폴리테트라플루오로에틸렌(PTFE), 폴리비닐 클로라이드(PVC), 폴리비닐리덴 클로라이드(PVDC), 폴리락테이트(PLA), 및 셀룰로스 수화물 또는 셀룰로스 아세테이트와 같은 셀룰로스계 플라스틱 재료로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 캐리어를 제조하기에 적합한 재료는 또한 알루미늄, 철, 구리, 금, 은, 백금, 상술된 금속의 합금, 및 다른 약학적으로 허용되는 금속 포일 또는 금속화된 필름을 포함하는 금속으로 이루어진 군으로부터 선택될 수도 있다.
캐리어는 바람직하게는 가요성 재료, 예를 들면 플라스틱 재료로 제조된다. 가요성 재료로 제조된 캐리어는 비가요성 재료로 제조된 캐리어보다 표면 및 그의 곡률에 더 잘 순응할 수 있다. 이러한 방식으로, 마이크로니들 어레이와 피부 사이의 보다 양호한 접촉이 달성되고, 이에 의해 마이크로니들 어레이의 신뢰성이 향상된다.
색상 변화 지시제, 특히 pH 지시제를 포함하는 이러한 마이크로니들 어레이가 적어도 습윤되거나, 또는 바람직하게는 색상 변화 지시제, 특히 pH 지시제가 존재하는 것이 본 발명에 필수적이다.
pH 지시제 또는 상응하는 pH 지시제의 혼합물은 바람직하게는 pH 4 내지 8, 특히 4.5 내지 7의 범위에서 육안으로 볼 수 있는 색상 이동 또는 색상 변화를 나타낸다. pH 지시제는 그들이 피부 상에 있을 때가 그들이 피부를 침투했을 때와 유의미하게 상이한 색상을 나타내며, 특히 침투의 결과로서 각질층에 도달하는 것이 바람직하다. 이러한 방식으로, 명확한 색상 변화 또는 색상 차이가 달성될 수 있으며, 이는 아무리 늦어도 마이크로니들이 제거된 후에 명확하게 볼 수 있다.
pH 4 내지 8.5 범위의 적합한 pH 지시제는 바람직하게는 니트라진 옐로우, 브로모티몰 블루, 카르민산, 브라질린, 콩고 레드, 뉴트럴 레드, 페놀프탈레인, 페놀 레드, 테트라브로모페놀프탈레인 또는 이들의 혼합물일 수 있지만, 이에 국한되는 것은 아니다. 마찬가지로, pH 지시제는 또한 혼합물의 형태로 존재할 수도 있으며, 상응하는 혼합된 색상이 생성될 수 있다.
특히 바람직한 실시형태에서, pH 지시제는 니트라진 옐로우 및 브로모티몰 블루와 같이 생리학적으로 허용가능하다.
색상 변화 지시제는 크로모이오노포어(chromoionophore) 또는 플루오로이오노포어(fluoroionophore)로부터 선택되는 화합물로부터 추가로 선택될 수 있으며, 여기서 이러한 화합물은 발색단 및 형광단으로부터 선택되는 적어도 하나의 분자에 공유 결합된 적어도 하나의 이오노포어로 구성된다. 이오노포어는 이온을 착화시킬 수 있는 분자이다.
크로모이오노포어 또는 플루오로이오노포어는 피내 환경(SC, 표피, 진피)의 존재 하에서 색상 변화를 생성할 수 있는 형상-부여 그룹(shape-imparting group)을 포함하는데, 여기서 이들 분자의 흡수 스펙트럼은 전자의 비편재화에 의해 변할 수 있으며, 그 결과 크로모이오노포어 및/또는 플루오로이오노포어의 색상이 변한다. 크로모이오노포어 및 플루오로이오노포어는, 발색단 및 형광단으로부터 선택되는 적어도 하나의 분자에 공유 결합된 하나 이상의 이오노포어성 분자로 구성되는 화합물이다. 발색단은 가시 범위에서 흡수하는 화합물, 즉 이러한 화합물은 착색된다. 본 출원의 의미 내에서, 형광단은 UV 범위 및 가시 범위에서 흡수하는 화합물이며, 따라서 이러한 화합물은 착색된다.
본 발명에 따르면, 적합한 발색단 또는 형광단은 중성, 산성 또는 염기성 질산화 벤젠 염료, 중성, 산성 또는 염기성 (디)아조 염료, 예를 들면 벤지딘 염료, 퀴논 염료, 및 특히 중성, 산성 또는 염기성 안트라퀴논 염료, 아진 염료, 메틴 염료, 예를 들면 중성, 산성 또는 염기성 메틴 및 아조메틴, 트리아릴메탄 염료, 인도아민 염료, 천연 염료, 예를 들면 카로티노이드, 테르페노이드, 플라보노이드, 포르피린, 플루오레세인, 로다민 및 쿠마린, 및 이들의 직접 염료로부터 선택되는 것들이다.
적합한 이오노포어는, 예를 들면, Na2-, K2HPO4, Na, HHCO3와 같은 염(알칼리 염), 킬레이트제, 포댄드(podand), 코로낸드(coronand) 및 크립탠드(cryptand), 크라운 에테르 또는 코로낸드로 지칭되는 매크로사이클릭 화합물, 및 크립탠드로 지칭되는 매크로비사이클릭 화합물이다. 본 출원의 의미 내에서, "포댄드"는 이온 착화 특성을 가지며 착화 영역이 헤테로 원자를 함유하는 사슬인 개방 구조를 갖는 분자를 의미하는 것으로 이해될 것이다. 이러한 분자는, 예를 들면, 올리고에테르이다. 본 출원의 의미 내에서, "코로낸드"는 이온 착화 특성을 갖는 폐쇄 구조를 갖는 2차원 분자를 의미하는 것으로 이해될 것이다. 일반적으로, 이들은 헤테로 원자를 함유하는 탄화수소계 모노사이클릭 분자이다. 이러한 분자는, 예를 들면, 하기 단위를 함유하는 매크로사이클릭 폴리에테르이다: -(CH2-CH2-Y)n-(여기서, Y는 O, S, N 및 P로부터 선택되는 헤테로 원자를 나타내고, n은 2보다 큰 정수, 바람직하게는 4 내지 10 범위의 정수이다).
이러한 분자는, 예를 들면, 15-크라운-5, 18-크라운-6과 같은 크라운 에테르; 벤조-15-크라운-5, 벤조-18-크라운-6, 디벤조-15-크라운-5, 디벤조-18-크라운-6과 같은 벤조크라운 에테르; 아자-15-크라운-5, 아자-18-크라운-6, 디아자-15-크라운-5, 디아자-18-크라운-6과 같은 모노아자 크라운 에테르 또는 디아자 크라운 에테르이다. 본 발명의 의미 내에서, "크립탠드"는 이온 착화 특성을 갖는 폐쇄 구조(케이지 구조)를 갖는 3차원 분자를 의미하는 것으로 이해될 것이다. 일반적으로, 이들은 헤테로 원자를 함유하는 탄화수소계 비사이클릭 분자이다. 이러한 분자는, 예를 들면, 하기 단위를 함유하는 매크로비사이클릭 폴리에테르이다:-(CH2-CH2-Y)n-(여기서, Y는 O, S, N 및 P로부터 선택되는 헤테로 원자를 나타내고, n은 2보다 큰 정수, 바람직하게는 2 내지 10 범위의 정수이다). 전술한 색상 변화 지시제도 마찬가지로 산화제를 함유할 수 있다.
산화제는 바람직하게는 과산화수소, 우레아 과산화물, 과붕산염 및 과황산염과 같은 과산 염, 과산으로부터 선택되며, 특히 바람직하게는 효소(옥시다제, 퍼옥시다제)로부터 선택된다.
다른 실시형태에서, 본 발명은 예를 들면 퍼옥시다제의 경우에는 글루코스 옥시다제의 도움으로, 예를 들면 특정 청색을 갖는 벤지딘, 특히 3,3',5,5'-테트라메틸벤지딘, 및 프탈라진, 예를 들면 5-아미노-2,3-디하이드로프탈라진-1,4-디온에 의한 글루코스의 산화로부터 과산화수소의 체내 형성으로 인하여 외층(표피)의 일부를 형성하지 않는 내인성 효소, 특히 퍼옥시다제를 검출하는 색상 변화 지시제를 포함할 수 있다.
또한, 적합한 색상 변화 지시제는 잉크, 특히 바이오센싱 잉크이다.
색상 변화 지시제, 특히 pH 지시제는 마이크로니들 내에 또는 마이크로어레이의 매트릭스 또는 제형 내에 통합되거나 혼입될 수 있다. 또한, 색상 변화 지시제는 마이크로니들 상에 또는 캐리어 상에 적용될 수도 있다. 그러나, 색상 변화 지시제, 특히 pH 지시제는 마이크로니들의 일체형 부분으로, 이러한 목적을 위해, 마이크로니들 내에 도입되거나 혼입될 수 있는 것이 바람직하다. 특히, 색상 변화 지시제는 예를 들면 마이크로니들을 제조하는 동안에 중합체에 첨가될 수 있다.
본 발명에 따른 색상 변화 지시제, 특히 pH 지시제, 또는 이들의 혼합물은, 예를 들면, 이러한 마이크로니들 어레이를 제조하는 동안에 예를 들면 매트릭스에 첨가될 수 있다. 다른 실시형태에서, 이러한 색상 변화 지시제는 마이크로니들 어레이 또는 마이크로니들의 일체형 부분 또는 성분이거나, 또는 마이크로니들이 적어도 하나의 색상 변화 지시제를 포함하거나 이로 구성된다.
특히 바람직한 실시형태에서, 예를 들면, 적어도 하나의 마이크로니들의 첨단부가 색상 변화 지시제로 습윤되거나, 또는 색상 변화 지시제가 적어도 하나의 마이크로니들의 첨단부에 포함된다. 예를 들면, 색상 변화 지시제, 특히 pH 지시제는 마이크로니들의 첨단부에 통합되거나 혼입될 수 있다. 특히, 색상 변화 지시제는 마이크로니들의 첨단부를 제조하는 동안에 예를 들면 중합체에 첨가될 수 있다.
다른 바람직한 실시형태에서, 활성 성분, 특히 의약적 약물은 마이크로니들 내에 또는 마이크로어레이의 매트릭스 또는 제형 내에 통합되거나 혼입될 수 있다. 또한, 적어도 하나의 활성 성분, 특히 의약적 약물이 마이크로니들 상에 또는 캐리어 상에 적용될 수 있다. 그러나, 활성 성분, 특히 의약적 약물은 마이크로니들의 일체형 부분으로, 이러한 목적을 위해, 마이크로니들 내에, 특히 마이크로니들의 첨단부 내에 도입되거나 혼입될 수 있는 것이 바람직하다. 특히, 활성 성분, 특히 의약적 약물은 마이크로니들을 제조하는 동안에 예를 들면 중합체에 첨가될 수 있다. 마이크로니들은 적어도 하나의 의약적 약물을 포함하거나 이로 구성된다.
이러한 의약적 약물은 바람직하게는 EU 지침 2001/83/EC (인간용 의약 제품에 관한 커뮤니티 코드)에 정의된 것들이다.
또 다른 특정 실시형태에서, 선택된 마이크로니들에는 색상 변화 지시제, 특히 pH 지시제가 제공될 수 있다.
이는 피부 상에 패턴, 특히 "플러스형, 십자형, 별형, 원형"과 같은 특정 패턴 및 다른 임의의 기하학적 특징부와 같은 패턴을 피부 상에 유리하게 적용할 수 있도록 해주며, 이는 또한 환자 또는 사용자의 육안으로 마이크로니들의 성공적인 적용 또는 침투를 시각적 그래픽 디자인으로 볼 수 있도록 해준다.
또한, 마이크로니들 어레이 또는 마이크로니들이 전체적으로 또는 부분적으로 (전술된) 수용성 또는 생분해성 폴리머로 제조되어, 유체 채널이 본 발명에 따른 색상 변화 지시제를 보다 용이하게 방출할 수 있도록 하는 것이 바람직하다.
또 다른 실시형태에서, 마이크로니들 어레이는 마이크로니들 시스템의 일부이다. 이러한 마이크로니들 시스템은 피부 상에 고정될 수 있을뿐만 아니라 피부 상에, 특히 적어도 하나의 저장소 및 하나의 어플리케이터에 압력을 가하기에 취급이 용이한 통상적인 기능성 물품으로 구성될 수 있다.
마이크로니들 시스템은 적어도 하나의 임의의 물질, 특히 활성 성분, 보조제 또는 의약적 약물을 바람직하게는 용액 또는 제제의 형태로 함유하는 적어도 하나의 저장소를 포함할 수 있다.
저장소는 시스템에 포함된 적어도 하나의 임의의 물질, 활성 성분 또는 의약적 약물을 저장하는데 사용된다.
저장소는 액체 연결이 저장소와 상기 저장소에 연결된 마이크로니들의 통로 사이에 존재하는 방식으로 중공 마이크로니들의 통로에 연결된다. 이러한 방식으로, 저장소의 함유물은 마이크로니들 시스템이 피부에 적용된 후 압력이 저장소에 가해질 때 마이크로니들의 통로를 통해 저장소로부터 마이크로니들 시스템의 밖으로 방출될 수 있다. 한편, 상기 제제는 마이크로니들의 첨단부 또는 그 근처에서 마이크로니들 시스템으로부터 배출되어 표적 조직으로 침투할 수 있다. 저장소는 일반적으로는 평면 캐리어의 표면, 즉 마이크로니들이 돌출되는 캐리어의 표면의 반대편에 위치된 캐리어의 표면에 부착된다.
저장소는 저장소에 가해지는 압력에 대한 저항이 적고, 따라서 저장소에 함유된 제제 상에 압력을 전달하여 동일하게 배출될 수 있도록 쉽게 압축될 수 있다. 하나의 실시형태에 따르면, 저장소는, 예를 들면, 가요성 백의 형태로 존재할 수 있다.
바람직한 실시형태에 따르면, 저장소는 패드 또는 풍선 형태로 설계되며, 탄성 재료, 예를 들면 탄성 중합체 또는 고무로 제조된다. 중합체의 예로는 폴리에틸렌 테레프탈레이트(PET)와 같은 폴리에스테르, 폴리카보네이트(PC), 폴리에테르 케톤(PAEK), 폴리에틸렌 나프탈레이트(PEN), 폴리부틸렌 테레프탈레이트(PBT), 폴리우레탄(PU), 폴리스티렌(PS), 폴리아미드(PA), 폴리옥시메틸렌(POM), 폴리에틸렌(PE) 및 폴리프로필렌(PP)과 같은 폴리올레핀, 폴리테트라플루오로에틸렌(PTFE), 폴리비닐 클로라이드(PVC), 폴리비닐리덴 클로라이드(PVDC), 폴리락테이트(PLA), 및 셀룰로스 하이드레이트 또는 셀룰로스 아세테이트와 같은 셀룰로스계 플라스틱 재료를 포함한다.
또 다른 바람직한 실시태양에서, 마이크로니들 어레이를 포함하는 마이크로니들 시스템은 어플리케이터로 구성된다. 이러한 어플리케이터는 유리하게는 마이크로니들 어레이가 피부 또는 각질층을 관통하도록 압력 메커니즘을 활성화시킬 수 있다(예를 들면, WO2008091602A2, WO2016162449A1 참조).
추가의 실시형태에 따르면, 마이크로니들 어레이는 바람직하게는 접촉식 접착제 스트립 또는 패치를 통해 환자 또는 시험 대상의 피부에 부착되는 고정 수단을 포함할 수 있다. 적합한 접촉식 접착제는 감압성 접착제(PSA)로 알려진, 작은 압력을 잠시 적용한 후에 피부에 부착되는 고점도 물질을 포함한다. 이들은 응집력 및 접착력이 높다. 예를 들면, 폴리(메트)아크릴레이트계, 폴리이소부틸렌계 또는 규소계 접촉식 접착제가 사용될 수 있다.
따라서, 본 발명은 피부에 대한 고정 수단을 포함하는 피내 전달용의 본 발명에 따른 마이크로니들 어레이에 관한 것이다.
본 발명에 따르면, "피내 전달(intradermal delivery)"(동의어: "피내 전달(intracutaneous delivery)")이란 용어는 마이크로니들 어레이를 통해 임의의 물질을 피부 내로 투여하는 것을 나타내며, 피부를 관통하기 위해 마이크로니들을 필요로 한다.
따라서, 본 발명은 또한, 피부에 대한 고정 수단 및 캐리어 상의 복수의 마이크로니들을 포함하는 마이크로니들 어레이에 의해 적어도 하나의 물질이 전달되는 피내 전달 방법에 관한 것으로, 여기서 마이크로니들 및/또는 캐리어는 pH 지시제를 포함한다.
하기 실시예는 본 발명을 추가로 설명하기 위해 제공되는 것으로, 본 발명을 이들 실시예로 국한하려는 것은 아니다.
실시예 1: 기능 검증
마이크로니들을 사용하여 전달하기 위해 니트라진 옐로우(pH 지시제)를 사용한다. 성공적으로 전달된 후, 대략 10초 후에 육안으로 청색을 볼 수 있다. pH 4 내지 5.5의 피부 표면 상의 상이한 pH 값을 pH 6.5 내지 7의 각질층의 pH 값과 비교하여 차별화된 침투를 평가할 수 있다.
a) 청색화는 성공적인 전달, 즉 마이크로니들이 각질층 내로 침투하였음을 나타내며;
b) 피부가 변하지 않거나 약간 황색 색조를 띤 상태를 유지하는 경우, 즉 마이크로니들이 각질층 내로 전혀 성공적으로 침투하지 못하였음을 나타낸다.
이러한 예시적인 실시형태에서, 미량의 니트라진 옐로우(0.02%)가 마이크로니들의 매트릭스에 지시제로서 첨가되었다.
실시예 2:
다른 예시적인 실시형태는, 피부에는 이용 가능하지만 대조적으로 외층(표피)에는 존재하지 않는 물질의 존재를 이용하는 색상 변화 지시제의 사용에 관한 것이다.
이러한 색상 변화 지시제는 하나 이상의 물질 성분으로 제조될 수 있다. 피부에서의 물질의 존재와 부재는 상대적인 정보를 나타내는 것으로 이해되어야 하며, 피부 내로의 성공적인 침투와 관련하여, 지시제에 대해 충분한 구별되는 특징을 달성해야 한다.
본 발명의 의미 내에서, 글루코스-민감성 지시제를 사용하는 것이 특히 확실한 선택이지만, 이에 국한되는 것은 아니다. 이를 위해, 글루코스 옥시다제에 의한 글루코스의 산화 및 퍼옥시다제에 의해 촉매화된 반응 생성물의 후속 반응이 지시제의 물질의 하위 성분의 색 변화를 초래하는, 인간 체액에서 글루코스를 검출하는 것으로 알려진 반응이 이용될 수 있다.
피부에 침투되었을 때의 색상 변화의 차별화된 평가에 적합한 물질은 바람직하게는, 배타적인 것은 아니지만, 3,3',5,5'-테트라메틸벤지딘(TMB/TMBH2) 및 벤지딘의 구조적 부류로부터 유도된 유도체뿐만 아니라 5-아미노-2,3-디하이드로프탈라진-1,4-디온과 같은 프탈라진 및 그로부터 유도된 유도체이다.
류코 형태(leuco form)의 TMB 또는 TMBH2를 지시제의 하위 성분으로 사용하는 경우, 따라서 다음과 같은 차별화된 침투 평가가 가능하다:
a) 청색화는 성공적인 전달, 즉 마이크로니들이 각질층 내로 침투하였음을 나타내며; TMBH2(무색)에서 TMB(청색)로의 색상에 있어서의 변화는 전술한 지시제의 반응에 기초한다.
b) 피부가 변하지 않은 상태로 유지된다는 것은 마이크로니들이 각질층 내로 전혀 성공적으로 침투하지 못하고 그에 상응하게 지시제 물질의 반응이 없다는 것을 의미한다.
Claims (16)
- 캐리어 상에 복수의 마이크로니들(microneedle)을 포함하는, 피내 전달에 사용하기 위한 마이크로니들 어레이(microneedle array)로서,
상기 마이크로니들은, 피부 표면에서 각질층(stratum corneum) 내로 통과하는 동안 색상 변화 또는 색상 이동을 나타내는 적어도 하나의 색상 변화 지시제(color change indicator)를 포함하고,
상기 마이크로니들은 적어도 하나의 활성 성분을 포함하고,
상기 마이크로니들은, 생분해성(biodegradable) 중합체, 생체적합성(biocompatible) 중합체 또는 수용성(water-soluble) 중합체로 이루어진 적어도 하나의 중합체를 포함하고,
색상 변화 또는 색상 이동은 각질층 내로의 충분한 침투 깊이를 나타내고,
상기 색상 변화 지시제는 마이크로니들을 제조하는 동안에 상기 중합체에 첨가되어 상기 마이크로니들의 일체형(integral) 부분을 형성하는, 마이크로니들 어레이. - 삭제
- 제 1 항에 있어서,
상기 마이크로니들이 의약적 약물(medicinal drug)을 포함하는 것을 특징으로 하는, 마이크로니들 어레이. - 제 1 항에 있어서,
상기 색상 변화 지시제가, 니트라진 옐로우, 브로모티몰 블루, 카르민산, 브라질린, 콩고 레드(Congo red), 뉴트럴 레드, 페놀프탈레인, 페놀 레드(phenolic red), 테트라브로모페놀프탈레인 또는 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 pH 지시제인 것을 특징으로 하는, 마이크로니들 어레이. - 제 4 항에 있어서,
상기 색상 변화 지시제가 니트라진 옐로우 또는 브로모티몰 블루인 것을 특징으로 하는, 마이크로니들 어레이. - 제 1 항 또는 제 3 항에 있어서,
상기 색상 변화 지시제가 크로모이오노포어(chromoionophore) 또는 플루오로이오노포어(fluoroionophore)로부터 선택되는 화합물이고,
상기 화합물이, 발색단(chromophore) 및 형광단(fluorophore)으로부터 선택되는 적어도 하나의 분자에 공유 결합된 적어도 하나의 이오노포어((ionophore)로 구성되는 것을 특징으로 하는, 마이크로니들 어레이. - 제 6 항에 있어서,
상기 발색단 또는 형광단이, 중성, 산성 또는 염기성 질산화(nitrated) 벤젠 염료; 중성, 산성 또는 염기성 아조 염료; 퀴논 염료; 아진 염료; 메틴 염료; 트리아릴메탄 염료; 인도아민 염료; 천연 염료; 및 상기 염료들 중 어느 하나의 직접 염료로부터 선택되는 것을 특징으로 하는, 마이크로니들 어레이. - 제 1 항 또는 제 3 항에 있어서,
상기 색상 변화 지시제가 잉크인 것을 특징으로 하는, 마이크로니들 어레이. - 제 1 항 또는 제 3 항에 있어서,
상기 색상 변화 지시제가, 표피의 일부를 형성하지 않는 내인성 효소(endogenous enzyme)를 검출하는 것을 특징으로 하는, 마이크로니들 어레이. - 제 1 항 또는 제 3 항에 있어서,
상기 색상 변화 지시제가 상기 마이크로니들의 첨단부(tip)에 포함되는 것을 특징으로 하는, 마이크로니들 어레이. - 제 1 항 또는 제 3 항에 있어서,
피부 상에서 육안으로 패턴을 볼 수 있는 것을 특징으로 하는, 마이크로니들 어레이. - 제 1 항 또는 제 3 항에 있어서,
생분해성 중합체, 생체적합성 중합체 또는 수용성 중합체로 제조된 마이크로니들이 사용되는 것을 특징으로 하는, 마이크로니들 어레이. - 제 1 항 또는 제 3 항에 있어서,
상기 마이크로니들 어레이가 고정(fixation) 수단을 포함하는 것을 특징으로 하는, 마이크로니들 어레이. - 제 1 항 또는 제 3 항에 있어서,
상기 마이크로니들 어레이가 마이크로니들 시스템에 수용되고, 적어도 하나의 저장소 및/또는 어플리케이터(applicator)를 포함하는, 마이크로니들 어레이.
- 삭제
- 삭제
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