ES2902773T3

ES2902773T3 - Composiciones poliméricas, dispositivos de administración y métodos

Info

Publication number: ES2902773T3
Application number: ES18815376T
Authority: ES
Inventors: John Barry; Paul Sanders; Rahul Singh; Krishnakumarsinh H Parmar; Ben Ko; Stephanie Klunk
Original assignee: Baxter Healthcare SA; Baxter International Inc
Current assignee: Baxter Healthcare SA; Baxter International Inc
Priority date: 2017-11-03
Filing date: 2018-10-31
Publication date: 2022-03-29
Anticipated expiration: 2038-10-31
Also published as: JP7173447B2; EP3664872B1; SG11202003797VA; BR112020007148A2; KR102662531B1; EP3664872A1; EP3795193A1; CA3076826A1; WO2019089787A1; MX2020004180A; CN111315428B; CN111315428A; KR20200086299A; JP2021501617A; AU2018358223A1

Abstract

Un sistema de administración que comprende: (i) una jeringa, la jeringa que incluye un émbolo y un barril, el émbolo configurado para acoplarse y trasladarse a lo largo de una superficie interior del barril; (ii) una sustancia en polvo que se va a administrar, la sustancia en polvo colocada dentro del barril de la jeringa; y (iii) un dispositivo de administración que comprende: un anillo de retención; una tapa; y un muelle, colocado entre el anillo de retención y la tapa, el anillo de retención y la tapa estructurados para capturar extremos opuestos del muelle de modo que el muelle se retiene por el anillo de retención y la tapa, y la tapa, muelle y anillo de retención forman un montaje integral, donde el muelle es un muelle de compresión, de modo que el muelle desvía la tapa lejos del anillo de retención; donde la tapa incluye: una clavija, la clavija configurada para extenderse en y acoplarse a un émbolo de una jeringa, donde la clavija se extiende a lo largo de un eje del muelle hacia el anillo de retención y se coloca de manera concéntrica dentro del muelle, y donde un extremo proximal del émbolo define un receptáculo ubicado y arreglado para recibir y acoplarse a la clavija, y una pluralidad de brazos de pestillo, la pluralidad de brazos de pestillo configurados para extenderse desde una superficie interior de la tapa, donde un extremo de cada uno de la pluralidad de brazos de pestillo incluye una superficie de leva inclinada y un resalto de pestillo, el resalto de pestillo que define una superficie de pestillo opuesta a la superficie interior de la tapa, donde la tapa incluye además una superficie escalonada elevada que sobresale desde la superficie interior de la tapa para bloquear de manera cooperativa un extremo con reborde del émbolo entre la superficie de pestillo y la superficie escalonada elevada; donde el anillo de retención y la tapa incluyen cada uno una pluralidad de clips que se extienden hacia dentro ubicados y arreglados para capturar uno de los extremos opuestos del muelle; donde el dispositivo de administración se puede mover entre: una posición comprimida, donde la tapa se mueve hacia el anillo de retención y el muelle se comprime, trasladando de este modo el émbolo hacia un extremo distal de la jeringa, y una posición relajada, donde la tapa se mueve lejos del anillo de retención y el muelle se relaja, trasladando de este modo el émbolo hacia un extremo proximal de la jeringa .

Description

DESCRIPCIÓN

Composiciones poliméricas, dispositivos de administración y métodos

Antecedentes

La prevención de sangrado excesivo es importante en muchas aplicaciones médicas. Se han propuesto numerosos procedimientos y materiales para prevenir el sangrado excesivo y reducir las tasas de transfusión y complicaciones menores en la cirugía, incluida cirugía cardiovascular. Estos procedimientos incluyen introducir materiales de barrera tal como metales, polímeros y materiales naturales en un sitio de sangrado. Estos productos, sin embargo, pueden no ajustarse bien al tejido subyacente. Otros materiales que se han implementado incluyen nailon, celofán, politetrafluoroetileno, polietileno, siloxano, elastómeros y películas de copolímero de ácido poliláctico. Desafortunadamente, muchos de estos materiales no son biodegradables y por lo tanto, permanecen en el cuerpo con consecuencias impredecibles y potencialmente indeseables.

Adicionalmente, de manera frecuente es difícil colocar e inmovilizar los implantes adecuadamente en el sitio de sangrado. El uso de materiales antiadhesivos no sólidos también puede ser problemático, debido a que estos materiales frecuentemente deben ser suficientemente fluidos para ingresar y ajustarse a las regiones que se están tratando, en tanto que de manera simultánea son suficientemente viscosos para permanecer en el sitio de sangrado hasta que el tejido se cure. Estos objetivos también se tienen que equilibrar con los requerimientos de biocompatibilidad y reabsorbibilidad.

Ciertas composiciones usadas actualmente para prevenir el sangrado excesivo implementan un portador acuoso. Por ejemplo, las composiciones se pueden administrar en la forma de un polvo, que es biocompatible y puede permitir la optimización de las características de liberación, incluida la velocidad de liberación, persistencia de composición, capacidad de transporte de fármaco, características de administración de producto (tal como inyectabilidad) y similares. Sin embargo, la preparación inicial de un portador acuoso o composición de hidrogel requiere pasos adicionales, que pueden ser indeseables en ciertos ambientes, tal como situaciones de medicina de emergencia. Además, los portadores acuosos pueden requerir agentes activos, tal como trombina, que requieren pasos adicionales de preparación y administración no deseados.

Las composiciones de prevención de sangrado se administran al sitio de sangrado, sobre o en el cuerpo, que necesita un alto grado de control de usuario. Las composiciones se administran de una manera controlada, para dirigirse al sitio de efecto terapéutico, por ejemplo, el sitio de sangrado. Las composiciones pueden variar en características físicas. Por ejemplo, las composiciones viscosas pueden requerir un dispositivo de administración diferente de las composiciones sólidas. El tipo de composición administrada, por lo tanto, dicta su dispositivo de administración y modo de administración.

Por las razones anteriores, es deseable proporcionar composiciones poliméricas mejoradas y métodos relacionados para prevenir el sangrado excesivo después de cirugía y otros traumatismos. De manera similar, es deseable proporcionar dispositivos de administración, sistemas de administración y métodos relacionados, para administración precisa de composiciones poliméricas. Por consiguiente, se necesitan composiciones poliméricas, dispositivos de administración y métodos mejorados.

Sumario

En la presente se describen composiciones poliméricas, dispositivos de administración, sistemas de administración y métodos de administración para mejorar el tratamiento médico, especialmente para prevenir sangrado excesivo. La presente divulgación busca implementar composiciones poliméricas que eliminan características no deseadas de las composiciones actuales, tal como viscosidad del material, requerimientos de portador acuoso, requerimientos de agente activo, etc. La presente divulgación expone métodos para inhibir el sangrado al aplicar un material en polvo tópicamente a un sitio de herida en una realización. El material en polvo no requiere un portador acuoso, o un agente activo, tal como trombina. La presente divulgación también expone dispositivos y métodos para administrar las composiciones poliméricas al paciente con un alto grado de control de usuario, con respecto tanto a la ubicación de administración como a la velocidad de administración. La presente divulgación proporciona además dispositivos, sistemas y métodos para administrar material en polvo tópicamente a un sitio de herida.

En un primer aspecto de la presente divulgación, que se puede combinar con cualquier otro aspecto listado en la presente a menos que se especifique de otro modo, un método para inhibir el sangrado incluye aplicar un material en polvo o seco tópicamente a un sitio de herida. El material incluye un polímero biológicamente compatible (que puede estar reticulado o no reticulado, o tiene componentes reticulados y no reticulados), que forma un hidrogel cuando se expone a sangre, y no comprende un agente activo.

En un segundo aspecto de la presente divulgación, que se puede combinar con cualquier otro aspecto listado en la presente, a menos que se especifique de otro modo, el hidrogel comprende partículas de polímero de gelatina reticuladas secas. De manera alternativa, el hidrogel puede comprender partículas de polímero de gelatina no reticuladas secas.

En un tercer aspecto de la presente divulgación, que se puede combinar con cualquier otro aspecto listado en la presente a menos que se especifique de otro modo, el polímero biológicamente compatible permanece en el cuerpo durante un período de tiempo sustancial que corresponde al tiempo para cicatrización de heridas y se puede esperar que se degrade completamente conforme se cicatriza la herida. Por ejemplo, el tiempo de degradación puede ser un mes o menos, o 15 a 30 días, o 6 semanas a 8 semanas, o puede ser dos meses o más.

En un cuarto aspecto de la presente divulgación, que se puede combinar con cualquier otro aspecto listado en la presente a menos que se especifique de otro modo, el polímero biológicamente compatible se hace de un tamaño y se dimensiona de modo que el polímero forma el hidrogel con un tamaño de partícula o subunidad en el intervalo de 0,01 mm a 1 mm; o más específicamente, de 0,01 mm a 0,1 mm. Por ejemplo, el polímero biológicamente compatible puede formar una estera elaborada de piezas más pequeñas de modo que el polímero se disuelve en solución. Las subunidades o partículas pueden tener forma irregular.

En un quinto aspecto de la presente divulgación, que se puede combinar con cualquier otro aspecto listado en la presente a menos que se especifique de otro modo, el polímero biológicamente compatible tiene un hinchamiento en equilibrio en el intervalo de 30% a 1000% en peso.

En un sexto aspecto de la presente divulgación, que se puede combinar con cualquier otro aspecto listado en la presente a menos que se especifique de otro modo, el polímero biológicamente compatible está presente de 50 por ciento en peso a 100 por ciento en peso del material, o de 80% a 90% en peso del material.

En un séptimo aspecto de la presente divulgación, que se puede combinar con cualquier otro aspecto listado en la presente a menos que se especifique de otro modo, el material comprende además un aditivo presente de 1 por ciento en peso a 20 por ciento en peso del material, o de 5% a 15% en peso del material. Por ejemplo, se pueden usar 100 a 1000 miligramos del aditivo, preferentemente 500 a 1050 miligramos, dependiendo del aditivo. El aditivo puede ser polivinilpirrolidona, dextrano, polietilenglicol o agentes similares. Estos aditivos se pueden remover del producto final a través de irrigación u otro medio similar, o el producto biológicamente compatible se puede producir sin ningún aditivo.

En un octavo aspecto de la presente divulgación, que se puede combinar con cualquier otro aspecto listado en la presente a menos que se especifique de otro modo, el aditivo se selecciona del grupo que consiste de polietilenglicol, dextrano, polivinilpirrolidona u otros polímeros de gran peso, sorbitol y glicerol y combinaciones de los mismos, preferentemente polietilenglicol, dextrano y/o polivinilpirrolidona.

En un noveno aspecto de la presente divulgación, que se puede combinar con cualquier otro aspecto listado en la presente a menos que se especifique de otro modo, el polímero biológicamente compatible es una proteína reticulada seleccionada del grupo que consiste de gelatinas, colágenos, albúmina, hemoglobina, fibrinógeno, fibroína, fibronectina, elastina, queratina, laminina, caseína y secciones de las mimas, tal como regiones de fibronección o fragmentos de colágeno, así como mezclas de dos o más de lo anterior, preferentemente gelatina. El polímero biológicamente compatible puede estar completamente reticulado, parcialmente reticulado o no reticulado.

En un décimo aspecto de la presente divulgación, que se puede combinar con cualquier otro aspecto listado en la presente a menos que se especifique de otro modo, el polímero biológicamente compatible es un carbohidrato reticulado o derivado de carbohidrato seleccionado del grupo que consiste de glicosaminglicanos, incluidos, heparina, sulfato de heparina, ácido hialurónico, sulfato de condroitina, sulfato de queratina y/u otras proteínas de matriz extracelular, almidones, celulosas, hemicelulosas, xilano, agarosa, alginato y quitosano.

En un undécimo aspecto de la presente divulgación, que se puede combinar con cualquier otro aspecto listado en la presente a menos que se especifique de otro modo, el polímero biológicamente compatible es un copolímero o polímero reticulado que forma hidrogel no biológico seleccionado del grupo que consiste de poliacrilatos, polimetacrilatos, poliacrilamidas, polímeros de alcohol polivinílico, poliláctidos-glicólidos, policaprolactonas, polioxietilenos, polietilenglicol y copolímeros de los mismos.

En un duodécimo aspecto de la presente divulgación, que se puede combinar con cualquier otro aspecto listado en la presente a menos que se especifique de otro modo, el material incluye además un polímero biológicamente compatible no reticulado, el polímero que comprende una proteína seleccionada del grupo que consiste de gelatina, colágeno, albúmina, elastina y queratina, preferentemente gelatina.

En un decimotercer aspecto de la presente divulgación, que se puede combinar con cualquier otro aspecto listado en la presente a menos que se especifique de otro modo, el material incluye además un polímero biológicamente compatible no reticulado, el polímero que comprende un carbohidrato o derivado de carbohidrato seleccionado del grupo que consiste de glicosaminoglicanos, alginato, almidón, celulosa y derivados de los mismos.

En un decimocuarto aspecto de la presente divulgación, que se puede combinar con cualquier otro aspecto listado en la presente a menos que se especifique de otro modo, el material está en la forma de gránulos de gelatina y se hincha por aproximadamente 30% a aproximadamente 80% de diámetro al contacto con sangre.

En un decimoquinto aspecto de la presente divulgación, que se puede combinar con cualquier otro aspecto listado en la presente a menos que se especifique de otro modo, el agente activo no presente en el material se selecciona del grupo que consiste de antibióticos, agentes antineoplásicos, agentes bacteriostáticos, agentes bactericidas, agentes antivirales, anestésicos, agentes antiinflamatorios, hormonas, agentes antiangiogénicos, anticuerpos, enzimas, inhibidores de enzimas y neurotransmisores.

En un decimosexto aspecto de la presente divulgación, que se puede combinar con cualquier otro aspecto listado en la presente a menos que se especifique de otro modo, el agente activo no presente en el material es una sustancia hemostática adicional.

En un decimoséptimo aspecto de la presente divulgación, que se puede combinar con cualquier otro aspecto listado en la presente a menos que se especifique de otro modo, el agente activo no presente en el material es un factor de coagulación.

En un decimoctavo aspecto de la presente divulgación, que se puede combinar con cualquier otro aspecto listado en la presente a menos que se especifique de otro modo, el agente activo no presente en el material es trombina.

En un decimonoveno aspecto de la presente divulgación, que se puede combinar con cualquier otro aspecto listado en la presente a menos que se especifique de otro modo, un dispositivo de administración incluye un anillo de retención, una tapa y un muelle, colocado entre el anillo de retención y la tapa, el anillo de retención y la tapa estructurados para capturar extremos opuestos del muelle de modo que el muelle se retiene por el anillo de retención y la tapa, y la tapa, muelle y anillo de retención forman un montaje integral.

En un vigésimo aspecto de la presente divulgación, que se puede combinar con cualquier otro aspecto listado en la presente a menos que se especifique de otro modo, la tapa incluye una pluralidad de estructuras de acoplamiento dependientes colocadas para acoplarse de manera segura a un émbolo de una jeringa.

En un vigésimo primer aspecto de la presente divulgación, que se puede combinar con cualquier otro aspecto listado en la presente a menos que se especifique de otro modo, la pluralidad de estructuras de acoplamiento dependientes incluye una clavija, configurada para extenderse en y acoplarse al émbolo de la jeringa, en donde la clavija se forma de manera integral con la tapa.

En un vigésimo segundo aspecto de la presente divulgación, que se puede combinar con cualquier otro aspecto listado en la presente a menos que se especifique de otro modo, la clavija se extiende a lo largo de un eje del muelle hacia el anillo de retención y se coloca de manera concéntrica dentro del muelle.

En un vigésimo tercer aspecto de la presente divulgación, que se puede combinar con cualquier otro aspecto listado en la presente a menos que se especifique de otro modo, la pluralidad de estructuras de acoplamiento dependientes incluye una pluralidad de brazos de pestillo, la pluralidad de brazos de pestillo formados de manera integral con la tapa y adaptados para acoplarse de manera segura a un émbolo de una jeringa.

En un vigésimo cuarto aspecto de la presente divulgación, que se puede combinar con cualquier otro aspecto listado en la presente a menos que se especifique de otro modo, la pluralidad de brazos de pestillo se extiende desde una superficie interior de la tapa, en donde un extremo de cada uno de la pluralidad de brazos de pestillo incluye una superficie de leva inclinada y un resalto de pestillo, el resalto de pestillo que define una superficie de pestillo opuesta a la superficie interior de la tapa, en donde la tapa incluye además una superficie escalonada elevada que sobresale desde la superficie interior de la tapa para bloquear de manera cooperativa un extremo con reborde del émbolo entre la superficie de pestillo y la superficie escalonada elevada.

En un vigésimo quinto aspecto de la presente divulgación, que se puede combinar con cualquier otro aspecto listado en la presente a menos que se especifique de otro modo, la tapa incluye una pluralidad de clips que se extienden hacia dentro ubicados y arreglados para capturar uno de los extremos opuestos del muelle.

En un vigésimo sexto de la presente divulgación, que se puede combinar con cualquier otro aspecto listado en la presente a menos que se especifique de otro modo, el anillo de retención incluye una pluralidad de clips que se extienden hacia dentro ubicados y arreglados para capturar uno de los extremos opuestos del muelle.

En un vigésimo séptimo aspecto de la presente divulgación, que se puede combinar con cualquier otro aspecto listado en la presente a menos que se especifique de otro modo, el muelle es un muelle de compresión, de modo que el muelle desvía la tapa del anillo de retención.

En un vigésimo octavo aspecto de la presente divulgación, que se puede combinar con cualquier otro aspecto listado en la presente a menos que se especifique de otro modo, el muelle tiene una constante de muelle en el intervalo de 1 a 10 libras-fuerza.

En un vigésimo noveno aspecto de la presente divulgación, que se puede combinar con cualquier otro aspecto listado en la presente a menos que se especifique de otro modo, un sistema de administración incluye una jeringa, una sustancia en polvo que se va a administrar y un dispositivo de administración. La jeringa incluye un émbolo y un barril, el émbolo configurado para acoplarse y trasladarse a lo largo de una superficie interior del barril. La sustancia en polvo se coloca dentro del barril de la jeringa. El dispositivo de administración incluye un anillo de retención, una tapa y un muelle, colocado entre el anillo de retención y la tapa, el anillo de retención y la tapa estructurados para capturar extremos opuestos del muelle de modo que el muelle se retiene por el anillo de retención y la tapa. La tapa incluye una clavija, la clavija configurada para extenderse en y acoplarse al émbolo de la jeringa. La tapa incluye una pluralidad de brazos de pestillo, configurados para extenderse desde una superficie interior de la tapa, en donde un extremo de cada uno de la pluralidad de brazos de pestillo incluye una superficie de leva inclinada y un resalto de pestillo, el resalto de pestillo que define una superficie de pestillo opuesta a la superficie interior de la tapa, en donde la tapa incluye además una superficie escalonada elevada que sobresale desde la superficie interior de la tapa para bloquear de manera cooperativa un extremo con reborde del émbolo entre la superficie de pestillo y la superficie escalonada elevada. El dispositivo de administración se puede mover entre una posición comprimida y una posición relajada. En la posición comprimida, la tapa se mueve hacia el anillo de retención y el muelle se comprime, trasladando de este modo el émbolo hacia un extremo distal de la jeringa. En la posición relajada, la tapa se mueve lejos del anillo de retención y el muelle se relaja, trasladando de este modo el émbolo hacia un extremo proximal de la jeringa.

En un trigésimo aspecto de la presente divulgación, que se puede combinar con cualquier otro aspecto listado en la presente a menos que se especifique de otro modo, el barril de jeringa define un orificio, abertura de descarga o abertura en un extremo distal del barril, en donde la jeringa se configura para expulsar un material del orificio.

En un trigésimo primer aspecto de la presente divulgación, que se puede combinar con cualquier otro aspecto listado en la presente a menos que se especifique de otro modo, el material expulsado es un polímero biológicamente compatible que forma un hidrogel cuando se expone a sangre.

En un trigésimo segundo aspecto de la presente divulgación, que se puede combinar con cualquier otro aspecto listado en la presente a menos que se especifique de otro modo, el barril retiene un primer material adyacente a un segundo material.

En un trigésimo tercer aspecto de la presente divulgación, que se puede combinar con cualquier otro aspecto listado en la presente a menos que se especifique de otro modo, la clavija se extiende a lo largo de un eje del muelle hacia el anillo de retención y se coloca de manera concéntrica dentro del muelle.

En un trigésimo cuarto aspecto de la presente divulgación, que se puede combinar con cualquier otro aspecto listado en la presente a menos que se especifique de otro modo, un extremo proximal del émbolo define un receptáculo ubicado y arreglado para recibir y acoplarse a la clavija.

En un trigésimo quinto aspecto de la presente divulgación, que se puede combinar con cualquier otro aspecto listado en la presente a menos que se especifique de otro modo, el muelle es un muelle de compresión, de modo que el muelle desvía la tapa del anillo de retención.

En un trigésimo sexto de la presente divulgación, que se puede combinar con cualquier otro aspecto listado en la presente a menos que se especifique de otro modo, el anillo de retención y la tapa incluyen cada uno una pluralidad de clips que se extienden hacia dentro ubicados y arreglados para capturar uno de los extremos opuestos del muelle.

En un trigésimo séptimo aspecto de la presente divulgación, que se puede combinar con cualquier otro aspecto listado en la presente a menos que se especifique de otro modo, un método para habilitar el uso de un dispositivo de administración incluye habilitar el acoplamiento de una tapa de un dispositivo de administración a un émbolo de una jeringa, que incluye insertar una clavija de la tapa en un extremo proximal del émbolo. El método incluye permitir la depresión de la tapa del dispositivo de administración, en donde, en respuesta a la depresión de la tapa, un muelle del dispositivo de administración se comprime y el émbolo se traslada hacia un extremo distal de la jeringa. El método incluye permitir la liberación de la tapa del dispositivo de administración, en donde, en respuesta a la liberación de la tapa, el muelle del dispositivo de administración se expande y el émbolo se traslada hacia un extremo proximal de la jeringa. El método incluye permitir la repetición de la depresión y liberación de la tapa para expulsar secuencial e intermitentemente una cantidad deseada de un material del extremo distal de la jeringa con cada recorrido de compresión.

En un trigésimo octavo aspecto de la presente divulgación, que se puede combinar con cualquier otro aspecto listado en la presente a menos que se especifique de otro modo, el material es un material seco.

En un trigésimo noveno aspecto de la presente divulgación, que se puede combinar con cualquier otro aspecto listado en la presente a menos que se especifique de otro modo, un hemostato en polvo seco incluye partículas secas de gelatina bovina reticulada y gelatina bovina no reticulada. Las partículas secas se pueden hacer de un tamaño de 250 mm a 500 mm, o entre 325 y 450 mm, o entre 300 y 400 mm. Las partículas son más densas que otras partículas usadas para hemostasia. El hemostato en polvo seco está sustancialmente libre de trombina adicionada. El hemostato en polvo seco, cuando se adiciona directamente al sitio de una herida sangrante absorbe la sangre y fluidos exudados de herida, permanece en el fondo de la herida sin flotamiento de las partículas y exhibe un hinchamiento de 70% de un estado seco, y promueve la hemostasia.

En un cuadragésimo aspecto de la presente divulgación, que se puede combinar con cualquier otro aspecto listado en la presente a menos que se especifique de otro modo, un kit incluye una jeringa pre-rellenada, que incluye partículas secas de gelatina bovina reticulada y gelatina bovina no reticulada y un dispositivo de administración. El dispositivo de administración incluye un anillo de retención, una tapa y un muelle, colocado entre el anillo de retención y la tapa. El dispositivo de administración se configura para que se acople a la jeringa pre-rellenada. En respuesta a la depresión de la tapa, un muelle del dispositivo de administración se comprime, el émbolo se traslada hacia un extremo distal de la jeringa pre-rellenada, y las partículas secas de gelatina bovina reticulada y gelatina bovina no reticulada se expulsan del extremo distal de la jeringa pre-rellenada. En respuesta a la liberación de la tapa, el muelle del dispositivo de administración se expande y el émbolo se traslada hacia un extremo proximal de la jeringa pre-rellenada.

En un cuadragésimo primer aspecto, que se puede combinar con cualquier otro aspecto listado en la presente a menos que se especifique de otro modo, el sistema se puede modificar para incrementar la cantidad de polvo o material exprimido con cada depresión del émbolo. Dependiendo de la aplicación médica, el sistema puede incluir un orificio modificado que permite que una cantidad relativamente más grande de material o polvo salga de la jeringa pre-rellenada cuando se deprime el émbolo de jeringa. El sistema también puede lograr un incremento en la cantidad de polvo o material exprimido con cada depresión del émbolo al incrementar la longitud del émbolo.

En un cuadragésimo segundo aspecto, que se puede combinar con cualquier otro aspecto listado en la presente a menos que se especifique de otro modo, el sistema se puede modificar para disminuir la cantidad de polvo o material exprimido con cada depresión del émbolo. Dependiendo de la aplicación médica, el sistema puede incluir un orificio modificado que permite que una cantidad relativamente más pequeña de material o polvo salga de la jeringa pre-rellenada cuando se deprime el émbolo de jeringa. El sistema también puede lograr una disminución en la cantidad de polvo o material exprimido con cada depresión del émbolo al disminuir la longitud del émbolo. El sistema también puede lograr una disminución en la cantidad de polvo o material exprimido con cada depresión del émbolo al incluir acoplamiento operativo de la jeringa a una válvula de retención.

En un cuadragésimo tercer aspecto, cualquiera de la estructura, funcionalidad y alternativas analizadas en conexión con cualquiera de las figuras 1 a 15 se puede combinar con la estructura, funcionalidad y alternativas analizadas en conexión con cualquier otra figura 1 a 15.

Las características y ventajas adicionales de los dispositivos, sistemas y métodos divulgados se describen en, y serán evidentes a partir de, la siguiente descripción detallada y las figuras. Las características y ventajas descritas en la presente no son inclusivas y, en particular, muchas características y ventajas adicionales serán evidentes para un experto en la técnica en vista de las figuras y descripción. También, cualquier realización particular no tiene que tener todas las ventajas listadas en la presente. Además, se debe señalar que el lenguaje usado en la especificación se ha seleccionado principalmente para propósitos de legibilidad e instrucción, y no para limitar el alcance de la materia divulgada.

Breve descripción de las figuras

Al comprender que las figuras representan solo realizaciones habituales de la presente invención y no se van a considerar que limitan el alcance de la presente invención, la presente invención se describe y explica con especificidad y detalle adicional a través del uso de las figuras anexas. Las figuras se listan a continuación.

La figura 1 es una vista en perspectiva de un sistema de administración, que incluye un dispositivo de administración y una jeringa, de acuerdo con una realización de ejemplo de la presente invención.

La figura 2 es una vista lateral de un dispositivo de administración, de acuerdo con una realización de ejemplo de la presente invención.

La figura 3 es una vista lateral de una tapa, de acuerdo con una realización de ejemplo de la presente invención.

La figura 4 es una vista en perspectiva de una jeringa, de acuerdo con una realización de ejemplo de la presente invención.

Las figuras 5A a 5C son vistas laterales de una tapa y un émbolo de jeringa, de acuerdo con realizaciones de ejemplo de la presente invención.

Las figuras 6A a 6C son vistas laterales de un dispositivo de administración y una jeringa, de acuerdo con una realización de ejemplo de la presente invención.

Las figuras 7A a 7B son vistas en perspectiva de una tapa y un muelle, de acuerdo con una realización de ejemplo de la presente invención.

Las figuras 8A a 8B son vistas en perspectiva de un anillo de retención y un muelle, de acuerdo con una realización de ejemplo de la presente invención.

La figura 9 es una vista lateral de un sistema de administración, que incluye un dispositivo de administración, una jeringa y una punta de extensión, de acuerdo con una realización de ejemplo de la presente invención.

La figura 10 es una vista lateral de un sistema de administración, que incluye un dispositivo de administración, una jeringa y una envoltura, de acuerdo con una realización de ejemplo de la presente invención.

Las figuras 11A a 11B son vistas en perspectiva y lateral de un sistema de administración, que incluye un dispositivo de administración con un collar con reborde y una jeringa, de acuerdo con una realización de ejemplo de la presente invención.

La figura 12 es una vista lateral de un sistema de administración, que incluye un dispositivo de administración y una jeringa de doble barril, de acuerdo con una realización de ejemplo de la presente invención.

La figura 13 es una vista en perspectiva de un sistema de administración, que incluye un dispositivo de administración de doble muelle y una jeringa, de acuerdo con una realización de ejemplo de la presente invención.

Las figuras 14A a 14C son vistas en perspectiva y lateral de un kit de administración, que incluye una jeringa pre-rellenada y un dispositivo de administración, de acuerdo con una realización de ejemplo de la presente invención.

La figura 15 ilustra una gráfica que grafica la administración de polvo acumulativo con el número de expresiones para una realización de ejemplo de la presente invención.

Descripción detallada de realizaciones de ejemplo

Como se analizó de manera breve anteriormente, esta divulgación se refiere, en diferentes realizaciones, a sistemas, métodos y dispositivos para inhibir el sangrado al aplicar un material en polvo tópicamente a un sitio de herida y a este material en polvo mismo. El material en polvo, que no comprende un agente activo tal como trombina, es un hemostato en polvo efectivo listo para uso. De manera similar, esta divulgación se refiere a dispositivos de administración, sistemas de administración y métodos relacionados para administración precisa de composiciones poliméricas, tal como un hemostato en polvo. La presente invención se refiere a un sistema de administración y un kit como se reivindican.

Composiciones poliméricas

Los materiales divulgados en la presente pueden comprender polímeros biológicamente compatibles reticulados o no reticulados que son relativamente persistentes, que tienen usualmente un tiempo de degradación comparable al tiempo para cicatrización de heridas, por ejemplo, en el intervalo de 10 días a 120 días. Por comparación, el polímero biológicamente compatible no reticulado de la presente divulgación está fragmentado, es decir, está presente en los materiales como partículas secas discretas, de tal forma que en la hidratación (por ejemplo, en sangre), el polímero formará un hidrogel con un tamaño de subunidad en un intervalo de 0,01 mm a 5 mm, por ejemplo, de 0,05 mm a 1 mm. En algunos casos, el polímero biológicamente compatible es hinchable y tiene un hinchamiento en equilibrio que cuando está completamente hidratado está en el intervalo de 200% a 5.000%, por ejemplo, en el intervalo de 400% a 5.000% y/o de 500% a 1000%.

El hinchamiento en equilibrio, expresado como un porcentaje, se puede definir como la relación de la diferencia entre el peso húmedo en equilibrio y peso seco del polímero reticulado y el peso seco del polímero como sigue:

El peso húmedo en equilibrio se puede medir después de que el polímero ha tenido un período prolongado de tiempo en contacto con el agente humectante, después de lo cual el polímero ya no puede captar o absorber un agente humectante adicional significativo. Por ejemplo, se puede decir que un polímero reticulado que capta o absorbe cinco veces su peso seco en agua en equilibrio tiene un hinchamiento en equilibrio de 500% en agua. Se puede decir que un polímero reticulado que no capta o absorbe agua (es decir, su peso húmedo en equilibrio es el mismo que su peso seco) tiene un hinchamiento en equilibrio de 0% en agua.

El polímero reticulado puede ser el componente predominante del material, habitualmente que está presente de 50% en peso a 100% en peso del peso total del material, por ejemplo, de 80% en peso a 100% en peso, de 50% en peso a 95% en peso, y/o de 80% en peso a 95% en peso del peso total del material. Un material no reticulado opcional, si está presente, puede formar una porción mucho más pequeña del material, estar presente habitualmente de 50% en peso a 1% en peso del peso total del material, por ejemplo, de 20% en peso a 1% en peso. Opcionalmente, se incluye un aditivo en el material, que está presente, por ejemplo, de 1% en peso a 20% en peso del peso total del material, por ejemplo, de 3% en peso a 15% en peso del material. Por ejemplo, se pueden usar 100 a 1000 miligramos del aditivo, preferentemente 500 a 1050 miligramos, dependiendo del aditivo.

Los aditivos adecuados pueden ser polivinilpirrolidona, dextrano, otros polímeros de gran peso, polietilenglicol o agentes similares o combinaciones de los mismos. Estos aditivos se pueden remover del producto final a través de irrigación u otro medio similar, o el producto biológicamente compatible se puede producir sin ningún aditivo.

El polímero que está reticulado puede ser una proteína, carbohidrato o derivado de carbohidrato, copolímero o polímero que forma hidrogel no biológico u otro polímero biológicamente compatible o combinación de polímeros que pueden formar un hidrogel. Los polímeros adecuados incluyen, pero no se limitan a, proteínas, tal como gelatinas, colágenos, albúmina, hemoglobina, fibronectina, fibrinógeno, fibroína, elastina, queratina, laminina, caseína y similares, incluidas secciones de los mismos, tal como regiones de fibronección o fragmentos de colágeno. Los polímeros de carbohidrato y derivados de carbohidrato adecuados incluyen, pero no se limitan a, glicosaminoglicanos, incluidos, heparina, sulfato de heparina, ácido hialurónico, sulfato de condroitina, sulfato de queratina y/u otras proteínas de matriz extracelular, almidones, celulosas, hemicelulosas, xilano, agarosa, alginato, quitosano y similares. Los copolímeros y polímeros que forman hidrogel no biológicos de ejemplo incluyen, pero no se limitan a, poliacrilatos, polimetacrilatos, poliacrilamidas, polímeros de polivinilo, poliláctidos-glicólidos, policaprolactonas, polioxietilenos, polietilenglicol y copolímeros de los mismos. El grado de reticulación del polímero reticulado se puede seleccionar para proporcionar una capacidad de hinchamiento deseada dentro del intervalo expuesto anteriormente. Los cambios de superficie pueden inducir además la coagulación.

En algunos casos, el polímero biológicamente compatible es un copolímero o polímero que forma hidrogel no biológico reticulado seleccionado del grupo que consiste de poliacrilatos, polimetacrilatos, poliacrilamidas, polímeros de polivinilo, poliláctidos-glicólidos, policaprolactonas, polioxietilenos y copolímeros de los mismos.

En algunos casos, el polímero reticulado se dispersa en una matriz seca del polímero no reticulado opcional. El polímero biológicamente compatible no reticulado opcional puede ser una proteína o un carbohidrato (o derivado de carbohidrato) y puede ser el mismo polímero que el polímero que está reticulado. Las proteínas de ejemplo incluyen, pero no se limitan a, gelatina, colágeno, albúmina, elastina, queratina y similares. Los carbohidratos y derivados de carbohidratos de ejemplo incluyen, pero no se limitan a, glicosaminoglicanos, alginato, almidón, celulosa, derivados de los mismos y similares. El polímero no reticulado también puede ser un polímero soluble en agua no biológico, tal como cualquiera de los polímeros y copolímeros que forman hidrogel expuestos anteriormente. Un material hemoactivo de ejemplo de acuerdo con la presente divulgación comprende una matriz seca de polímero de gelatina no reticulado o un polímero de gelatina reticulado seco presente como partículas dispersas en la matriz de gelatina seca.

Los materiales divulgados en la presente se pueden formar como láminas, polvos, sedimentos, tapones, tubos, tubos divididos, cilindros, gránulos o partículas irregulares o similares. Estos se pueden proporcionar sin compactación en un polvo suelto con intersticios. Estas formas del material se pueden producir de manera estéril (por ejemplo, por procesamiento aséptico) o esterilizarse y proporcionarse en paquetes estériles como parte de kits. La esterilización puede presentarse mediante haz electrónico, Y-irradiación o mediante óxido de etileno u otro esterilizante químico o similares. Además de los paquetes estériles que contienen las formas sólidas de los materiales, los kits también pueden contener instrucciones para uso que establecen métodos para inhibir el sangrado al colocar los materiales esterilizados en un sitio diana en el tejido (por ejemplo, una herida u otro sitio de tejido de sangrado) con un dispositivo de administración o sistema de administración, tal como aquellos divulgados en la presente.

Como un aspecto adicional de la presente divulgación, se pueden elaborar materiales hemoactivos al suspender partículas de polímero biológicamente compatible reticulado como se describió anteriormente en un medio acuoso. Entonces, el medio acuoso se seca para formar una fase sólida que comprende las partículas poliméricas secas. La liofilización (secado en frío) es una técnica de secado. El secado al aire, secado asistido por calor, secado por aspersión, secado en lecho fluido, moldeo y otros métodos también se pueden usar bajo ciertas circunstancias.

En algunos casos, el material está en la forma de gránulos de gelatina y se hincha en diámetro por aproximadamente 30% a aproximadamente 80% al contacto con sangre, por ejemplo, aproximadamente 40% a aproximadamente 80%, aproximadamente 50% a aproximadamente 80%, aproximadamente 60% a aproximadamente 80%, aproximadamente 30% a aproximadamente 70%, aproximadamente 40% a aproximadamente 70%, aproximadamente 50% a aproximadamente 70%, aproximadamente 60% a aproximadamente 70% y/o aproximadamente 70%.

El polímero biológicamente compatible se hace de un tamaño y se dimensiona de modo que el polímero forma el hidrogel con un tamaño de partícula o subunidad en el intervalo de 0,01 mm a 1 mm; o más específicamente, de 0,01 mm a 0,1 mm

En algunos casos, el agente activo se selecciona del grupo que consiste de antibióticos, agentes antineoplásicos, agentes bacteriostáticos, agentes bactericidas, agentes antivirales, anestésicos, agentes antiinflamatorios, hormonas, agentes antiangiogénicos, anticuerpos, enzimas, inhibidores de enzimas y neurotransmisores. En algunos casos, el agente activo es una sustancia hemostática. En algunos casos, el agente activo es un factor de coagulación. En algunos casos, el agente activo es trombina.

Las composiciones de acuerdo con la presente divulgación pueden comprender materiales hemostáticos secos, incluido un polímero biológicamente compatible que se puede reticular. El término “biológicamente compatible” puede significar que los materiales cumplirán con los criterios de la norma #ISO 10993-1 (International Organization for Standardizaron, Ginebra, Suiza). En general, los materiales biológicamente compatibles están libres de sustancias pirogénicas y no provocarán efectos biológicos adversos cuando se aplican al tejido humano. Las composiciones de la presente divulgación pueden ser reabsorbibles. El término “reabsorbible” puede significar que las composiciones se degradarán o solubilizarán cuando se colocan directamente sobre o en un sitio diana en el cuerpo de un paciente durante un período de tiempo de menos de un año, usualmente de 1 día a 120 días. Si están presentes, los componentes de polímero no reticulados de los materiales de la presente divulgación habitualmente se pueden degradar o solubilizar de manera mucho más rápida, habitualmente en varios minutos o menos. El polímero reticulado restante puede formar un hidrogel en el sitio de colocación, donde el hidrogel persistirá con el paso del tiempo, pero será reabsorbible como se acaba de exponer.

Los polímeros reticulados adecuados de acuerdo con la presente divulgación se describen en detalle en la patente de Estados Unidos No. 6,066,325, la divulgación completa de la cual se incorpora en la presente por referencia y se basa en la misma. Los polímeros biológicamente compatibles pueden estar reticulados molecularmente. El término “reticulado molecular” puede significar que los materiales comprenden moléculas de polímero (es decir, cadenas individuales) que se unen por puentes compuestos ya sea por un elemento, un grupo o un compuesto, donde los átomos de estructura de las moléculas de polímero se unen por enlaces químicos. De manera alternativa, los polímeros reticulados se pueden formar por interacciones no covalentes tal como electrostática, iónica o hidrófoba. La reticulación se puede efectuar de una variedad de maneras, como se describirá en mayor detalle más adelante.

El término “hidrogel” puede significar que la composición comprende un polímero biológico o no biológico reticulado hidrófilo, como se define más detalladamente más adelante, que absorbe una gran cantidad de agua o un amortiguador acuoso. Los hidrogeles tienen poca o ninguna agua libre, es decir, el agua no se puede remover del hidrogel por filtración simple.

El término “por ciento de hinchamiento” significa que el peso seco se resta del peso húmedo, se divide por el peso seco y se multiplica por 100, donde el peso húmedo se mide después de que el agente humectante se ha removido tan completamente como sea posible del exterior del material, por ejemplo, por filtración, y donde el peso seco se mide después de la exposición a una temperatura elevada durante un tiempo suficiente para evaporar el agente humectante, por ejemplo, 2 horas a 120°C.

El término “hinchamiento en equilibrio” se puede definir como el por ciento de hinchamiento en equilibrio después de que el material polimérico se ha sumergido en un agente humectante durante un período de tiempo suficiente para que el contenido de agua se vuelva constante, habitualmente 18 a 24 horas.

El término “sitio diana” puede ser la ubicación a la cual se va a administrar el material hemostático para el efecto terapéutico, por ejemplo, el sitio de sangrado. Usualmente, el sitio diana será la ubicación de tejido de interés. En algunos casos, sin embargo, el material hemostático se puede administrar o dispensar a una ubicación cercana a la ubicación de interés, por ejemplo, cuando el material se hincha in situ para cubrir la ubicación de interés.

Los polímeros biológicamente compatibles de la presente divulgación se pueden formar a partir de polímeros biológicos y no biológicos. Los polímeros adecuados se describen, por ejemplo, en la patente de Estados Unidos No. 6,063,061, 6,066,325, 6,706,690, 7,435,425, 7,547,446, 8,092,820, 8,303,981, 8,357,378, 8,512,729, 8,603,511, 8,940,335, 9,084,728 y 9,408,945, las divulgaciones completas de las cuales se incorporan en la presente por referencia y se basan en ellas. Los polímeros biológicos adecuados incluyen proteínas, tal como gelatina, colágeno soluble, albúmina, hemoglobina, caseína, fibronectina, elastina, queratina, laminina y derivados y combinaciones de los mismos. Un uso preferido es el uso de gelatina o colágeno no fibrilar soluble, más preferentemente gelatina y las formulaciones de gelatina de ejemplo se exponen más adelante. Otros polímeros biológicos adecuados incluyen polisacáridos, tal como glicosaminoglicanos (por ejemplo, ácido hialurónico y sulfato de condroitina), derivados de almidón, xilano, derivados de celulosa, derivados de hemicelulosa, agarosa, alginato, quitosano y derivados y combinaciones de los mismos. Los polímeros no biológicos adecuados se seleccionarán para ser degradables ya sea por cualquiera de dos mecanismos, es decir, (1) descomposición de la estructura polimérica o (2) degradación de cadenas laterales que dan por resultado solubilidad acuosa. Los polímeros que forman hidrogel no biológicos de ejemplo incluyen compuestos sintéticos, tal como poliacrilatos, polimetacrilatos, poliacrilamidas, resinas de polivinilo, poliláctidos-glicólidos, policaprolactonas, polioxietilenos, polietilenglicol y derivados y combinaciones de los mismos.

Las moléculas de polímero se pueden reticular de cualquier manera adecuada para formar un material hemostático de acuerdo con la presente divulgación. Por ejemplo, las moléculas poliméricas se pueden reticular usando agentes de reticulación bi- o polifuncionales que se unen covalentemente a dos o más cadenas de moléculas de polímero. Los agentes de reticulación bifuncionales de ejemplo incluyen aldehídos, epoxis, succinimidas, carbodiimidas, maleimidas, azidas, carbonatos, isocianatos, divinil sulfona, imidatos, anhídridos, haluros, silanos, diazoacetato, aziridinas y similares. De manera alternativa, la reticulación se puede lograr al usar oxidantes y otros agentes, tal como periodatos, que activan cadenas laterales o porciones en el polímero para que puedan reaccionar con otras cadenas laterales o porciones para formar los enlaces de reticulación. Un método adicional de reticulación comprende exponer los polímeros a radiación, tal como Y-radiación, para activar el polímero lateral para permitir reacciones de reticulación. De manera alternativa, se pueden usar agentes formadores de radicales tal como TEMPO, TEMD, halógenos, azo-compuestos, peróxidos orgánicos 0 inorgánicos, ATRP, solos o en conjunto con funcionalización de alquenos. Los métodos de reticulación deshidrotérmica también son adecuados. El incremento del grado de reticulación se puede lograr al elevar la temperatura de retención, extender la duración del tiempo de retención o una combinación de ambas. La operación bajo presión reducida puede acelerar la reacción de reticulación. Más adelante se describen métodos adecuados para reticulación de moléculas de gelatina.

Los materiales de la presente divulgación pueden incluir un aditivo para incrementar la maleabilidad, flexibilidad y velocidad de hidratación de una composición de hidrogel resultante en uso. En algunos casos, el aditivo está presente en el polímero biológicamente compatible no reticulado. El aditivo puede ser un alcohol, tal como polietilenglicol, sorbitol o glicerol, y en un ejemplo preferido es polietilenglicol que tiene un peso molecular que varía de aproximadamente 20 a 2000 D, que puede ser aproximadamente 400 D. Los aditivos están presentes en las composiciones durante la fabricación a partir de aproximadamente 0,1% de los sólidos en peso a 30% de los sólidos en peso, usualmente de 1% de los sólidos en peso a 20% de los sólidos en peso, 3% de los sólidos en peso a 15% de los sólidos en peso, y/o de 1% de los sólidos en peso a 5% de los sólidos en peso, de la composición. Los aditivos son particularmente beneficiosos para uso con materiales que tienen un alto contenido de sólidos, habitualmente por arriba de 10% en peso de la composición (sin aditivos). Los aditivos se pueden remover completamente en la composición final. Convenientemente, el aditivo se puede adicionar a la suspensión del polímero reticulado antes del secado.

Los métodos de ejemplo para producir gelatinas reticuladas moleculares son como sigue. La gelatina se obtiene (se puede moler a un tamaño diana) y se coloca en un amortiguador acuoso para formar un hidrogel no reticulado, que habitualmente tiene un contenido de sólidos de 1% a 70% en peso, usualmente de 3% a 10% en peso. La gelatina se reticula, habitualmente por exposición a glutaraldehído (por ejemplo, 0,01% a 0,5% p/p, durante al menos, durante la noche y preferentemente 15-25 horas e idealmente 17-21 horas a 0 a 15°C en un amortiguador acuoso que mantiene el pH a 9 9,5), periodato de sodio (por ejemplo, 0,05 M, mantenido a 0 a 15°C durante 48 horas) o 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (“EDC”) (por ejemplo, 0,5% a 1,5% p/p, durante la noche a temperatura ambiente), o por exposición a aproximadamente 0,3 a 3 megaradios de radianes radiación de haz de electrones o y. Antes de la exposición al agente de reticulación, la gelatina se precalienta al calentar a 30-35°C durante 15-25 minutos y entonces se enfría por debajo de 10-20°C, idealmente se calienta a 35°C durante 20 minutos para composiciones que incluyen aditivos, o durante 1 hora a 27°C y entonces se enfría para composiciones sin aditivos. De manera alternativa, las partículas de gelatina pueden tener un contenido de sólidos de 1% a 70% en peso, usualmente de 3% a 10% en peso, y se reticulan por exposición a un agente de reticulación, habitualmente glutaraldehído (por ejemplo, 0,01% a 0,5% p/p, durante la noche a temperatura ambiente). En el caso de aldehídos, el pH se puede mantener de aproximadamente 6 a 11, y en un ejemplo preferido de 7 a 10. Cuando se reticulan con glutaraldehído, los compuestos reticulados parecen formarse mediante bases de Schiff o mediante otra reacción, que se puede estabilizar por reducción posterior, por ejemplo, por tratamiento con borohidruro de sodio. Después de la reticulación, los gránulos resultantes se pueden lavar en agua y opcionalmente, enjuagar en un alcohol y secar. La gelatina reticulada resultante entonces se puede usar como se describe con más detalle en lo sucesivo. De manera alternativa, la gelatina se puede romper mecánicamente antes de o después de la reticulación, también como se describe en más detalle en lo sucesivo.

Los métodos de ejemplo para producir composiciones de gelatina reticuladas moleculares que tienen por cientos de equilibrio en el intervalo de aproximadamente 30% a aproximadamente 1000%, de manera preferente aproximadamente 30% a 80% en diámetro, o 400% a aproximadamente 500%, aproximadamente 500% a aproximadamente 1000%, o aproximadamente 600% a aproximadamente 950%, son como sigue. La gelatina se obtiene y se coloca en un amortiguador acuoso (habitualmente a un pH de 6 a 11, en un ejemplo preferido a un pH de entre 7 y 10) que contiene un agente de reticulación en solución (habitualmente glutaraldehído, preferentemente a una concentración de 0,01% a 0,5% p/p) para formar un hidrogel, que habitualmente tiene un contenido de sólidos de 1% a 70% en peso, habitualmente de 3% a 10% en peso. El hidrogel se mezcla bien y se mantiene durante la noche a 0 a 15°C conforme toma lugar la reticulación. Entonces se enjuaga tres veces con agua desionizada, opcionalmente se enjuaga dos veces con un alcohol (preferentemente alcohol metílico, alcohol etílico o alcohol isopropílico) y se deja secar a temperatura ambiente. Opcionalmente, el hidrogel se puede tratar con borohidruro de sodio para estabilizar adicionalmente la reticulación.

Se pueden incluir polímeros biológicamente compatibles no reticulados opcionales y se pueden formar a partir de muchos de los mismos polímeros descritos anteriormente para los componentes reticulados. Sin embargo, al usar los polímeros en una forma no reticulada, los polímeros en general serán menos persistentes en la presencia de sangre u otro medio acuoso y por lo tanto, son adecuados como aglutinantes para mantener juntos los materiales reticulados de la presente divulgación. De manera alternativa, los polímeros aditivos se pueden remover completamente como parte del proceso de fabricación. Los polímeros no reticulados con proteínas particularmente adecuados incluyen gelatinas, colágenos, elastina, albúmina, queratina y similares. Otros polímeros de carbohidrato y derivados de carbohidrato no reticulados adecuados incluyen glicosaminoglicanos, incluidos, heparina, sulfato de heparina, ácido hialurónico, sulfato de condroitina, sulfato de queratina y/u otras proteínas de matriz extracelular, alginato, almidón, celulosa, derivados de los mismos y similares. Al preparar las composiciones de la presente divulgación, los polímeros no reticulados habitualmente se suspenden primero en un medio adecuado, habitualmente un medio acuoso, que tiene amortiguadores adecuados, aglutinantes secundarios, aditivos, conservadores, antioxidantes, agentes bioactivos o similares, adicionados. Una vez que el polímero no reticulado se suspende a una concentración adecuada, habitualmente en el intervalo de 0,2% en peso a 10% en peso, y en un ejemplo preferido de 0,25% en peso a 2% en peso, se adicionará el polímero reticulado, habitualmente en una forma de partícula seca. Después de que la dispersión del polímero reticulado se haya mezclado bien en la solución del polímero no reticulado, la suspensión se puede secar por cualquier técnica convencional. Por ejemplo, el medio se puede extender en una capa delgada, habitualmente de 1 mm a 50 mm, dependiendo de la concentración de sólidos en el medio, y se puede liofilizar para producir un material seco (por ejemplo, un material tipo esponja) que entonces se puede esterilizar y usar en los métodos descritos en la presente más adelante. De manera alternativa, la solución de polímero no reticulado se puede filtrar estéril y combinarse en un ambiente estéril con el polímero reticulado esterilizado por otros medios y someterse a procesamiento llevado a cabo bajo condiciones asépticas. La esterilización puede presentarse mediante haz electrónico, Y-irradiación o mediante óxido de etileno u otro esterilizante químico o similares. Las técnicas de secado adecuadas preferidas incluyen secado al aire, secado por calor, secado por aspersión, moldeo por secado en lecho fluido o similares. Los materiales se pueden formar en partículas de diferentes geometrías, tal como gránulos de polvo, sedimentos, tapones, cilindros, semicilindros, tubos, esferas, esferoides, gránulos o partículas irregulares o similares para usos específicos. Las composiciones de la presente divulgación se pueden combinar además con otros materiales y componentes, por ejemplo, agentes anti-aglomerantes, agentes intensificadores de flujo, agentes antiestáticos y similares, tal como estearato de zinc, carbohidratos y alcoholes, y otros materiales propuesto para otros propósitos, tal como para controlar la velocidad de reabsorción.

Las composiciones de la presente divulgación no contienen un agente activo, tal como trombina. Los agentes activos de ejemplo pueden incluir, pero no se limitan a, moléculas biológicamente activas inorgánicas y orgánicas tal como enzimas, inhibidores de enzimas, antibióticos, agentes antineoplásicos, agentes bacteriostáticos, agentes bactericidas, agentes antivirales, agentes hemostáticos (por ejemplo, trombina, fibrinógeno y factores de coagulación), anestésicos locales, agentes antiinflamatorios, hormonas, agentes antiangiogénicos, anticuerpos, neurotransmisores, fármacos psicoactivos, fármacos que afectan órganos reproductores y oligonucleótidos, tal como oligonucleótidos antisentido, o componentes inorgánicos tal como hidroxiapatita y cloruro férrico.

Las composiciones de polímero biológicamente compatible de la presente divulgación se pueden romper mecánicamente antes de su uso o administración final. La reticulación molecular de las cadenas de polímeros de la composición de polímeros se puede realizar antes o después de su ruptura mecánica. Por ejemplo, el producto se puede moler después de la extracción de gelatina y volver a moler después de la reticulación. Las composiciones de polímero se pueden romper mecánicamente en operaciones por lotes, tal como mezcla, siempre que la composición de polímero se descomponga en subunidades que tienen un tamaño en el intervalo de 0,01 mm a 5,0 mm expuesto anteriormente. Cuando la composición de polímero se rompe antes del uso, las partículas o gránulos de polímero se pueden aplicar o administrar por técnicas diferentes de extrusión o aspersión desde un orificio de jeringa, por ejemplo, usando una espátula, cuchara o similares. Otros procesos de ruptura mecánica por lotes incluyen el bombeo a través de un homogeneizador o mezcladora o a través de una bomba que comprime, estira o corta el hidrogel a un nivel que excede una tensión de fluencia de fractura del hidrogel. En algunos casos, la extrusión de la composición polimérica provoca que el hidrogel se convierta de una red sustancialmente continua, es decir, una red que abarca las dimensiones de la masa de hidrogel original, a una recolección de subredes o subunidades que tienen dimensiones en los intervalos expuestos anteriormente. En otros casos, puede ser deseable romper parcialmente las composiciones de hidrogel antes del envasado en la jeringa u otro aplicador. En estos casos, el material de hidrogel logrará el tamaño de subunidad deseado antes de la extrusión final.

En un ejemplo, el polímero se puede preparar inicialmente (por ejemplo, por secado por aspersión) y/o se rompe mecánicamente antes de que se reticule, frecuentemente antes de la hidratación para formar un hidrogel. El polímero se puede proporcionar como un sólido seco finamente dividido o en polvo, que se puede romper por una trituración adicional para proporcionar partículas que tienen un tamaño deseado, que usualmente se limitan de manera estrecha dentro de un intervalo pequeño. También se pueden pasos adicionales de selección y modificación de tamaño, tal como tamizado, clasificación de ciclonas, etc. Para los materiales de gelatina de ejemplo descritos en lo sucesivo, el tamaño de partícula seca puede estar en el intervalo de 0,01 mm a 1,5 mm, y en un ejemplo preferido de 0,05 mm a 1,0 mm. Una distribución de tamaño de partícula de ejemplo es de modo que más de 95% en peso de las partículas está en el intervalo de 0,05 mm a 0,7 mm. Los métodos para triturar el material inicial polimérico incluyen homogeneización, triturado, coacervación, molienda, molienda por chorro y similares. Los materiales iniciales poliméricos en polvo también se pueden formar por secado por aspersión. La distribución de tamaño de partícula se puede controlar y refinar adicionalmente por técnicas convencionales tal como tamizado, agregación, molienda adicional y similares.

El sólido en polvo seco entonces se puede suspender en un amortiguador acuoso, como se describe en otra parte en la presente y se reticula. En otros casos, el polímero se puede suspender en un amortiguador acuoso, se reticula y entonces se seca. El polímero seco reticulado entonces se puede romper, y el material roto posteriormente resuspendido en un amortiguador acuoso. El material resultante en un ejemplo comprende un hidrogel reticulado que habitualmente tiene subredes discretas que tienen las dimensiones expuestas anteriormente.

Las composiciones de la presente divulgación son particularmente adecuadas para inhibir el sangrado (que provoca hemostasia) en una superficie de tejido erosionada o dañada, por ejemplo, cualquier superficie de órgano que incluye el hígado, bazo, corazón, riñón, intestino, vasos sanguíneos, órganos vasculares y similares. Se aplica un gránulo u otra forma del material seco para que el área de sangrado activa esté completamente cubierta con el material. Por ejemplo, un dispositivo de administración o sistema de administración descrito en la presente, que contiene gránulos en polvo, se puede usar para aplicar el material al área de sangrado activa. Los métodos adecuados para aplicar el material incluyen, pero no se limitan a, dispensar el material directamente desde la jeringa o usar una punta de aplicador. Antes de aplicar los gránulos en polvo, el tejido de sangrado en general se transfiere o succiona suavemente para remover el exceso de sangre de tal forma que los gránulos en polvo se puedan aplicar inmediatamente y directamente al sitio de sangrado activo. La obstrucción de la jeringa y/o punta de aplicador u otro dispositivo se puede reducir al reducir al mínimo el contacto de la jeringa o punta de aplicador con superficies húmedas. De manera similar, las configuraciones particulares del dispositivo de administración o sistema de administración pueden servir para imepdir la obstrucción. Después de que se aplican los gránulos en polvo, se aplica habitualmente una aproximación suave y apropiada para la herida sobre el sitio tratado usando un sustrato no adherente tal como gasa humedecida. Se pueden aplicar gránulos en polvo adicionales si el sangrado persiste. Si el sustrato no adherente se adhiere al sitio de herida, se puede usar irrigación suave con solución salina no heparinizada para ayudar en la remoción del sustrato con una ruptura mínima del coágulo. Una vez que el sangrado ha cesado, el exceso de gránulos no incorporados en el coágulo se remueven cuidadosamente por irrigación suave y succión lejos del sitio de tratamiento.

Cuando se usa en regiones que circundan los nervios y otras estructuras corporales sensibles, se pueden emplear hidrogeles completamente hidratados (es decir, con >95% de hidratación en un hinchamiento en equilibrio) para reducir el riesgo de daño a los nervios por hinchamiento en un ambiente cerrado.

Los kits de acuerdo con la presente divulgación pueden comprender un gránulo u otra forma del material polimérico seco de la presente divulgación, tal como sedimentos, polvo o similares. Los materiales se forman de manera estéril o se esterilizarán, preferentemente por esterilización terminal usando Y-irradiación, óxido de etileno, irradiación de haz electrónico y similares. En tanto que aún están en forma estéril, los materiales se envasarán en un paquete estéril, tal como una bolsa, tubo, bandeja, caja o similares. También se pueden proporcionar instrucciones para uso que exponen un método para colocar el material sobre el tejido en presencia de sangre, por ejemplo, en una herida o sitio quirúrgico, como parte del kit. Un kit de ejemplo incluye el material polimérico seco (por ejemplo, matriz de gelatina seca derivada de bovino (gránulos)) presente en una jeringa, una punta de aplicador, un dispositivo de administración descrito en la presente configurado para que se use con la jeringa e instrucciones para uso.

Dispositivo de administración y sistema de administración

Con referencia ahora a la figura 1, se ilustra, por el sistema 100, un sistema de administración adecuado y métodos y dispositivos asociados para administrar de manera precisa cualquiera de las composiciones analizadas anteriormente. El sistema de administración 100 incluye una jeringa 110 y un montaje de tapa de muelle 120 acoplado de manera operativa a la jeringa 110. Para esta divulgación, el montaje de tapa de muelle 120 en la presente se puede referir indistintamente como un dispositivo de administración. La jeringa 110 incluye un émbolo 112 y un barril 114. El émbolo 112 se ubica para acoplarse y sellarse de manera concéntrica con la superficie cilindrica interior del barril 114, de modo que el émbolo 112 se puede trasladar a lo largo de una longitud del barril 114. Cada uno del émbolo 112 y barril 114 se puede construir de cualquier material de plástico adecuado, tal como polipropileno, PVC, PVC no de DEHP, polietileno, poliestireno, mezcla de polipropileno u otros materiales similares. Preferentemente, cada uno del émbolo 112 y barril 114 se construyen de polipropileno.

El barril de jeringa 114 define un orificio 116 en su extremo distal. En una realización de ejemplo, el orificio 116 incluye una punta luer, tal como un conector hembra luer o un conector macho luer. La jeringa 110 se configura para expulsar un material a través del orificio 116. Por ejemplo, la jeringa 110 se configura para expulsar un polímero biológicamente compatible que forma un hidrogel cuando se expone a sangre, como se describió anteriormente. Con referencia a la figura 9, en una realización de ejemplo, la jeringa 110 puede incluir además un tubo de extensión 115, configurado para acoplar el orificio 116 del barril de jeringa 114, por ejemplo, mediante una conexión luer. El tubo de extensión 115 puede mejorar la precisión de administración tanto en procedimientos abiertos como en procedimientos laparoscópicos, por ejemplo, donde el acceso a un sitio de herida es limitado. En diferentes realizaciones, el tubo de extensión 115 puede ser una punta de extensión rígida, una punta de extensión recortable, una punta flexible, una punta maleable, etc.

El montaje de tapa de muelle 120 incluye un anillo de retención 122, una tapa 124 y un muelle 126. El muelle 126 se puede formar de acero, acero inoxidable, aluminio, titanio y aleaciones de los mismos, y se puede colocar entre el anillo de retención 122 y la tapa 124, de modo que el muelle 126 se retiene por el anillo de retención 122 y la tapa 124. El muelle 126 puede tener una constante de fuerza de muelle en el intervalo de 1 a 10 libras-fuerza. Más preferentemente, el muelle 126 puede tener una constante de fuerza de muelle de 3,46 libras-fuerza. En una realización, el muelle 126 tiene un diámetro de 1,2 pulgadas (3,048 cm), una longitud libre de 1,75 pulgadas (4,445 cm) y está construido de un alambre de acero inoxidable con un diámetro de 0,0625 pulgadas (0,15875 cm). El muelle 126 en la realización ilustrada es un muelle de compresión, de modo que el muelle 126 desvía la tapa 124 lejos del anillo de retención 122.

Con referencia ahora a las figuras 7A, 7B, 8A y 8B, se ilustra y describe una perspectiva detallada interior de la tapa 124 (figuras 7A, B) y el anillo de retención 122 (figuras 8A, B). El anillo de retención 122 incluye una pluralidad de clips 200, 202 para recibir un círculo de anillo del muelle 126, para retener un extremo del muelle 126. En diferentes realizaciones, los clips 200, 202 son características del anillo de retención moldeado 122 que se extienden desde la pared periférica interior del anillo de retención 122 axialmente hacia dentro para retener el muelle 126. Cuando se forman en el anillo de retención 122, los clips 200, 202 definen una abertura a través de la cual se recibe el muelle 126. Se debe apreciar que, como se muestra en las figuras 8A y 8B, la abertura a través de la cual se recibe el muelle 126 se define por clips 200, 202 en la parte superior y lateral del muelle 126 y también incluye superficies inferiores 201 y 203, que define una superficie de apoyo inferior para que el muelle 126 resida, clips opuestos 200, 202, respectivamente. En diferentes realizaciones, los clips definen uno, dos o más lados de la abertura a través de la cual se recibe el muelle 126. Por ejemplo, el miembro 204 ilustrado en la figura 8B muestra solo una extrusión de retención individual que retiene el muelle 126 contra la pared periférica interior del anillo de retención 122, pero no define una abertura sustancialmente cerrada para recibir el muelle 126 en sí. Se debe apreciar que el anillo de retención 122 puede incluir cualquier número adecuado de clips 200, 202 o miembros 204 alrededor de su periferia. La realización ilustrada incluye un miembro 204 y tres clips similares a 200 y 202, separados alrededor de la circunferencia del anillo de retención 122.

En diferentes realizaciones, cada uno de la pluralidad de clips 200, 202 se puede configurar para ajustarse a presión sobre el extremo del muelle 126. Se debe apreciar que, debido al ángulo de inclinación axial del muelle 126 la interferencia entre los clips 200, 202 y las respectivas superficies inferiores 201, 203 del anillo de retención 122, el ajuste de fricción del muelle inhibe su desplazamiento de rotación una vez recibido por cada uno de los clips periféricos 200, 202 o miembro 204.

Como se ve en las figuras 7A y 7B, y similar a las características analizadas anteriormente con referencia al anillo de retención 122 en las figuras 8A y 8B, la tapa 124 también incluye una pluralidad de clips 180, 182, 184 para recibir un círculo de anillo en el extremo opuesto del muelle 126 para retener el otro extremo del muelle 126. Cada uno de la pluralidad de clips 180, 182, 184 se puede configurar para ajustarse a presión sobre los respectivos extremos del muelle 126 y/o incluir al menos un rebajo o hueco, configurado para recibir una porción del muelle 126 para retener el muelle 126. Similar a los clips 200, 202 en las figuras 8A y 8B, cada uno de la pluralidad de clips 180, 182, 184 puede incluir un ajuste por fricción o acoplamiento mecánico adicional con el muelle 126, tal como un ajuste a presión mecánico o soldadura ultrasónica. Como se ve en la figura 7A, el clip 180 define una abertura o pasaje a través del cual se recibe la porción superior del muelle 126. La abertura se define mediante el clip 180, así como la superficie superior 181, que se extiende desde la superficie interior de la parte superior de la tapa 124. De manera similar, cada uno de los clips 182 y 184 define aberturas con respectivas superficies superiores 183, 185 que se extienden desde la superficie interior de la parte superior de la tapa 124. Cada una de las superficies superiores 181, 183, 185 proporciona una superficie de unión a tope contra la cual se apoya el muelle 126 cuando se recibe por las aberturas definidas por los clips 180, 182, 184. Se debe apreciar que la tapa 124 también incluye el miembro 186, que se extiende hacia bajo (a lo largo de una dirección axial del muelle 126, cuando se monta) desde la superficie interior de la parte superior de la tapa 124. En diferentes realizaciones, la función del miembro 186 de la figura 7B es análoga a la función del miembro 204 ilustrada en la figura 8B y analizada anteriormente.

Para cada uno de la tapa 124 y anillo de retención 122, cada uno de la pluralidad de respectivos clips y miembros ilustrados (180, 182, 184, 186, 200, 202, 204) se configuran para cooperar para retener cada uno de los dos extremos del muelle 126 y asegurar que el muelle 126 se una mecánicamente a cada uno del anillo de retención 122 y tapa 124. Como se analizó anteriormente, se puede emplear cualquier número adecuado de clips o miembros para garantizar un ajuste ceñido, y esta divulgación no pretende limitar estas características al número preciso, diseño y configuración de aquellos ilustrados y analizados en la presente. Cada uno de la pluralidad de clips y miembros (180, 182, 184, 186, 200, 202, 204) trabajan conjuntamente para evitar que el muelle 126 gire durante el uso al fijar de manera segura los extremos opuestos del muelle 126 a cada uno del anillo de retención 122 y tapa 124, respectivamente. Al fijar el muelle 126 a cada uno del anillo de retención 122 y tapa 124, se puede evitar que todo el montaje de tapa de muelle 120 gire axialmente y también se desmonte accidentalmente. En una realización, el anillo de retención 122 y tapa 124 se restringen en general para que no giren axialmente. Esto puede asegurar, por ejemplo, un montaje de tapa de muelle más rígido 120, que puede ser beneficioso cuando se une el montaje de tapa de muelle 120 a la jeringa 110.

Con referencia a la figura 10, en una realización, el muelle 126 incluye una envoltura 125, tal como una envoltura de plástico flexible, una envoltura de tela flexible, etc. En diferentes realizaciones, la envoltura 125 puede cubrir el muelle 126 para impedir que una porción del muelle 126, o todo el muelle 126, se exponga al ambiente. Por ejemplo, la envoltura 125 puede cubrir toda la circunferencia exterior y longitud del muelle 126, de modo que la envoltura 125, el anillo de retención 122 y la tapa 124 forman un cilindro compresible, con el muelle 126 colocado dentro del cilindro compresible. La envoltura 125 ilustrada en la figura 10 es semitransparente, para ilustrar el muelle 126 colocado en el interior. En diferentes realizaciones, la envoltura 125 puede ser transparente, semitransparente u opaca.

La figura 2 ilustra que una clavija 128 se extiende desde la tapa 124. La clavija 128 se configura para acoplarse con un extremo con tapa proximal del émbolo 112 de la jeringa 110. El extremo proximal del émbolo 112 se proporciona con un receptáculo para recibir y/o ajustarse a presión en el poste 128. La clavija 128 puede proporcionar estabilidad, por ejemplo, mediante un ajuste de interferencia suelto, para reducir el movimiento lateral, agitación, etc., entre el montaje de tapa de muelle 120 y el émbolo 110. En una realización de ejemplo, la clavija 128 se forma de manera integral dentro de la tapa 124. Por ejemplo, la clavija 128 y la tapa 124 se pueden moldear por inyección como una pieza de material, tal como polipropileno, PVC, PVC no de d Eh P, polietileno, poliestireno, mezcla de polipropileno u otros materiales similares. Como se ilustra en la figura 2, la clavija 128 se extiende a lo largo del eje central del muelle 126 hacia el anillo de retención 122. La clavija 128 se coloca de manera concéntrica dentro del muelle 126 en una realización.

La figura 3 ilustra la tapa 124, que incluye la clavija 128 con más detalle. Como se señaló previamente, el extremo proximal del émbolo 112 incluye un receptáculo configurado para recibir la clavija 128. El receptáculo asegura que solo se puedan usar jeringas aprobadas (por ejemplo, jeringa 110) con el montaje de tapa de muelle 120. Una jeringa no compatible que no incluye el receptáculo no será capaz de recibir la clavija 128 y por lo tanto, no se puede usar con el montaje de tapa de muelle 120.

Con referencia específicamente a las figuras 3 y 5A a 5C, la tapa 124 incluye además una pluralidad de brazos de pestillo 130. Por ejemplo, cada uno de la pluralidad de brazos de pestillo 130 se extiende desde una superficie interior de la tapa 124. Cada uno de la pluralidad de brazos de pestillo 130 incluye una superficie de leva inclinada 132. Por ejemplo, cada uno de los brazos de pestillo 130 puede tener una superficie que se inclina hacia bajo (por ejemplo, hacia la superficie interior de la tapa 124) y hacia dentro (por ejemplo, hacia el punto central de la tapa 124). Esta superficie de leva inclinada 132 puede asegurar, por ejemplo, una desviación apropiada cuando la pluralidad de brazos de pestillo 130 se acopla con el émbolo 112 de la jeringa 110. Cada uno de la pluralidad de brazos de pestillo 130 incluye un resalto de pestillo 134. Por ejemplo, el resalto de pestillo 134 define una superficie de pestillo opuesta a la superficie interior de la tapa 124. La tapa puede incluir además miembros 131 que tienen una superficie 138 (por ejemplo, superficies escalonadas elevadas) que sobresalen desde la superficie interior de la tapa 124. Estos miembros 131 pueden proporcionar bloqueo cooperativo del émbolo 112 (por ejemplo, un extremo con reborde del émbolo 112) entre la superficie de pestillo del resalto de pestillo 134 y la superficie 138 de los miembros 131. De esta manera, la pluralidad de brazos de pestillo 130 puede acoplar de forma segura la tapa 124 al émbolo 112 de la jeringa 110. Se apreciará que la distancia axial medida entre el resalto de pestillo 134 y la superficie de miembro elevada 138 es aproximadamente la misma que el espesor 118A del extremo con reborde 118 del émbolo 112, que se acomoda para una tolerancia razonable, para lograr la retención segura del extremo con reborde 118 del émbolo 112 dentro de la tapa 124.

Por ejemplo, cuando un extremo con reborde 118 del émbolo 112 se une a tope con la pluralidad de brazos de pestillo 130 (por ejemplo, que se une a tope con la superficie de leva inclinada 132), la pluralidad de brazos de pestillo 130 se flexiona hacia fuera (por ejemplo, lejos del punto central de la tapa 124). Una vez que el extremo con reborde 118 del émbolo 112 pasa el resalto de pestillo 134, la pluralidad de brazos de pestillo 130 se flexionan hacia dentro (por ejemplo, hacia el punto central de la tapa 124). Durante la flexión hacia dentro de la pluralidad de brazos de pestillo 130, el usuario puede experimentar un “chasquido” táctil. Del mismo modo, el usuario puede experimentar un “chasquido” audible. Estos chasquidos sirven para indicar, a un usuario, que el extremo con reborde 118 del émbolo 112 se retiene dentro de la tapa 124 por la pluralidad de brazos de pestillo 130. En este punto, el extremo con reborde 118 del émbolo 112 se retiene de forma segura entre el resalto de pestillo 134 de la pluralidad de brazos de pestillo 130 y las superficies de miembro 138 (por ejemplo, superficies de paso elevadas) de miembros 131 de la tapa 124.

En una realización de ejemplo, los brazos de pestillo 130 se forman de manera integral con la tapa 124. Por ejemplo, los brazos de pestillo 130 y tapa 124 se pueden moldear por inyección como una pieza de material, tal como polipropileno, PVC, PVC no de DEHP, polietileno, poliestireno, mezcla de polipropileno u otros materiales similares. Cada uno de la pluralidad de brazos de pestillo 130 se configura para acoplarse y ajustarse a presión sobre el extremo proximal del émbolo 112. Por ejemplo, el borde exterior del extremo con tapa del émbolo 112 se puede ajustar a presión dentro de la pluralidad de brazos de pestillo 130, de modo que el extremo proximal 118 del émbolo 112 se retiene dentro de la pluralidad de brazos de pestillo 130. En las realizaciones descritas e ilustradas, se emplean cuatro brazos de pestillo 130 para asegurar el extremo proximal 118 del émbolo 112, pero se debe apreciar que se puede implementar cualquier pluralidad adecuada de brazos de pestillo 130 para lograr la función de retención de émbolo deseada descrita en la presente. La tapa 124 puede incluir además muescas, protuberancias, agarres u otras características, configuradas para mejorar el agarre de los dedos de un usuario y evitar deslizamiento y mal manejo.

La figura 4 ilustra una vista con separación de partes de la jeringa 110, antes del acoplamiento con el montaje de tapa de muelle 120. La jeringa 110 incluye el émbolo 112, barril 114 y conector que tiene orificio 116. La figura 4 ilustra además un extremo proximal circular 118 del émbolo 112. Como se describió previamente, el borde exterior del extremo proximal circular 118 del espesor 118A del émbolo 112, en una realización, se recibe por la pluralidad de brazos de pestillo 130 del montaje de tapa de muelle 120 para retener el extremo proximal 118 del émbolo 112 dentro de la pluralidad de brazos de pestillo 130.

Como se ilustra en la figura 4, el extremo distal del émbolo 112 está equipado con un tapón de grado médico 119, por ejemplo, un tapón de silicona, que se sella a la pared cilíndrica interior del barril 114 para empujar las composiciones de la presente divulgación a través del orificio 116. En una realización, el tapón de grado médico 119 se construye de santopreno o de manera alternativa, de cualquier otro material adecuado. En tanto que el émbolo 112 incluye el tapón de grado médico 119, en ciertas realizaciones un incremento en la presión de aire generada dentro del barril 114 expulsa físicamente la composición. De manera similar, en ciertas realizaciones, una disminución en la presión de aire generada dentro del barril 114 extrae aire en el barril para destapar el orificio 116.

Las figuras 5A a 5C ilustran una realización para acoplamiento entre la tapa 124 y émbolo 112. El extremo proximal con reborde 118 del émbolo 112 incluye o define un receptáculo 136. La tapa 124 incluye la clavija 128, que se configura para que se reciba por el receptáculo 136. En una realización, la clavija 128 y receptáculo 136 tienen una misma forma en sección transversal, para acoplarse entre sí en un ajuste de interferencia suelto. Del mismo modo, cada uno de la pluralidad de brazos de pestillo 130 se configura para acoplarse, por ejemplo, mediante la deformación tipo muelle de flexión hacia fuera ilustrada en la figura 5B, y ajuste a presión sobre el extremo proximal 118 del émbolo 112, de modo que el extremo proximal 118 del émbolo 112 se retiene dentro de la pluralidad de brazos de pestillo 130, como se ilustra en la figura 5C y se describió anteriormente en la presente. Se debe señalar, en la figura 5C, que el extremo proximal 118 del émbolo 112 se une a tope contra los miembros 131 y la superficie de miembro 138 de la tapa 124, de modo que el émbolo 112 se limita en ambas direcciones por la tapa 124 (por ejemplo, el émbolo 112 se bloquea en posición para uso con el montaje de tapa de muelle 120).

Como se ilustra por la figura 5C, la tapa 124 se configura para retener tanto el muelle 126 como el extremo proximal 118 del émbolo 112. Como se señaló previamente (y se analizó anteriormente ilustrado en las figuras 7A, 7B), la tapa 124 incluye la pluralidad de clips 180, 182, 184, que reciben un círculo de anillo en el extremo del muelle 126 para retener el extremo del muelle 126. Del mismo modo, una pluralidad de clips 200, 202 en el anillo de retención 122 (mostrado en las figuras 8A, 8B) reciben un círculo de anillo en el otro extremo del muelle 126 para retener el otro extremo del muelle 126.

Con referencia a las figuras 11A y 11B, en una realización alternativa, el montaje de tapa de muelle 120 puede incluir características diferentes o adicionales para acoplar y retener la jeringa 110. Por ejemplo, el anillo de retención 122 del montaje de tapa de muelle 120 puede incluir un collar con reborde 300. El collar con reborde 300 se configura para acoplarse con el extremo 308 del barril 114 de la jeringa 110 (por ejemplo, en los soportes para dedos en la jeringa 110). Por ejemplo, el borde exterior del extremo proximal 308 del barril 114 se puede recibir a presión por el collar con reborde 300, de modo que el extremo proximal 308 del barril 114 se retiene dentro del collar con reborde 300. El collar con reborde 300 incluye un hueco 301 para garantizar que ciertas porciones de la jeringa, tal como el émbolo 112, puedan pasar a través de un centro del collar con reborde 300 de manera ininterrumpida.

De manera alternativa o adicionalmente, el collar con reborde 300 puede incluir una pluralidad de brazos de pestaña 302 para un acoplamiento de ajuste a presión (por ejemplo, similar a la pluralidad de brazos de pestillo 130 en la tapa 124, como se describió anteriormente). Cada uno de la pluralidad de brazos de pestaña 302 incluye una superficie de leva inclinada 304. Por ejemplo, cada uno de la pluralidad de brazos de reborde 302 puede tener una superficie que se inclina hacia bajo (por ejemplo, hacia una superficie interior 309 del collar con reborde 300) y hacia dentro (por ejemplo, hacia el punto central del collar con reborde 300). Esta superficie de leva inclinada 304 puede asegurar, por ejemplo, una desviación apropiada cuando la pluralidad de brazos de pestaña 302 se acopla con el extremo 308 del barril 114 de la jeringa 110. Cada uno de la pluralidad de brazos de pestaña 302 incluye un resalto de pestillo 306. Por ejemplo, el resalto de pestillo 306 define una superficie de pestillo opuesta a una superficie interior 309 del collar con reborde 300. En una realización, el extremo proximal 308 del barril 114 se bloquea de manera cooperativa entre la superficie de pestillo del resalto de pestillo 306 y la superficie interior 309 del collar con reborde 300. De esta manera, la pluralidad de brazos de pestaña 302 puede acoplarse de forma segura al collar con reborde 300 y el anillo de retención 122 al barril 114 de la jeringa 110. El collar con reborde 300 se puede formar de manera integral con el anillo de retención 122. El anillo de retención 122 puede incluir, de manera alternativa o adicionalmente, aberturas que se ajustan a presión adecuadamente y reciben miembros que se extienden desde, por ejemplo, formados integralmente con, el extremo proximal 308 del barril 114.

Con referencia a la figura 12, en una realización alternativa, el barril 114 de la jeringa 110 incluye al menos un primer compartimiento 114A y un segundo compartimiento 114B (por ejemplo, una jeringa de doble barril). Por ejemplo, el barril 114 puede retener un primer material en el primer compartimiento 114a y un segundo material en el segundo compartimiento 114B. Cada uno del primer compartimiento 114A y el segundo compartimiento 114B se puede alinear en paralelo, de modo que se proporcione un orificio 116A, 116B para cada uno del primer compartimiento 114A y el segundo compartimiento 116B. De manera alternativa, ambos compartimentos 114A, 114b pueden fluir hacia la comunicación con un orificio individual (no mostrado). Del mismo modo, el émbolo 112 o émbolos separados 112A, 112B pueden acoplarse con cada uno del primer compartimiento 114A, el segundo compartimiento 114B y montaje de tapa de muelle 120. En esta realización, el montaje de tapa de muelle 120 se puede usar con cada émbolo 112A, 112B individualmente. Por ejemplo, el montaje de tapa de muelle 120 se puede unir al émbolo 112A para el primer compartimiento 114A, usarse para administrar material desde el primer compartimiento 114A, desprenderse del émbolo 112A para el primer compartimiento 114A, unirse al émbolo 112B para el segundo compartimiento 114B y usarse para administrar material desde el segundo compartimiento 114B.

En una realización alternativa donde un émbolo se acopla tanto con el primer compartimiento como con el segundo compartimiento, se puede usar un montaje de tapa de muelle 120 individual para administrar ambos materiales simultáneamente. En esta realización de ejemplo alternativa, se puede evitar que el primer material y el segundo material se mezclen en el barril 114; más bien, el primer material y el segundo material pueden mezclarse en el orificio 116 o pueden mezclarse una vez expulsados de la jeringa 110. De manera alternativa, el primer y segundo materiales se pueden apilar uno detrás del otro en el mismo barril 114, en donde un primer material de los materiales fluye fuera del orificio 116 antes de que el segundo material fluya fuera del orificio 116.

Con referencia a la figura 13, en otra realización alternativa, un montaje de tapa de muelle 120 individual puede implementar varios muelles. Por ejemplo, el montaje de tapa de muelle 120 puede incluir un primer muelle 310 y un segundo muelle 312, cada uno de los cuales se coloca entre la tapa 124 y el anillo de retención 122. En una realización, uno de los al menos dos muelles se configura para recibir de manera concéntrica el émbolo 112 (como se describió anteriormente). En una realización diferente (como se representa en la figura 13), ninguno de los al menos dos muelles 310, 312 se configura para recibir concéntricamente el émbolo 112.

Al implementar el montaje de tapa de muelle 120 con la jeringa 110, se logran resultados quirúrgicos mejorados. Primero se cree que se mejora la precisión de dispersión. Por ejemplo, los usuarios pueden administrar composiciones a áreas dirigidas de una manera controlada, usando administración de una sola mano. Segundo, se cree que se mejora la eficiencia de administración. Por ejemplo, ciertos dispositivos de administración en polvo actuales implementan una configuración de acordeón, tipo fuelle (por ejemplo, ARISTAMR AH). Las configuraciones de acordeón, tipo fuelle, frecuentemente dan por resultado que el polvo quede atrapado dentro de los pliegues de acordeón. Al eliminar la configuración de acordeón-fuelle, el montaje de tapa de muelle 120 y jeringa 110 ayudan a asegurar que ningún polvo quede atrapado; más bien, la mayor parte o todo el polvo se expulsa de manera eficiente. Por ejemplo, se dispensa más polvo con cada expresión o bomba. En una realización, todo el polvo se dispersa a través de varias (por ejemplo, diez) bombas de jeringa 110. En una realización alternativa, todo el polvo se dispersa en una bomba de jeringa 110. Tercero, el montaje de tapa de muelle 120 proporciona el uso con varias jeringas. Por ejemplo, el montaje de tapa de muelle 120 se puede unir a una primera jeringa, usarse con la primera jeringa, removerse de la primera jeringa, unirse a una segunda jeringa y usarse con la segunda jeringa. Esto puede incrementar la eficiencia quirúrgica, disminuir los costos, etc.

Método para administrar una composición polimérica

Las figuras 6A a 6C ilustran un método de ejemplo para usar el montaje de tapa de muelle 120. Las figuras 6A y 6B ilustran el acoplamiento de la tapa 124 del dispositivo de administración al émbolo 112 de la jeringa 110 para crear un sistema de administración de hemostato en polvo mejorado 100. Como se muestra en las figuras 6A y 6B, el barril 114 de la jeringa 110 viene precargado con un material en polvo 602.

Como se describió previamente, la tapa 124 puede incluir la clavija 128. El usuario inserta a presión la clavija 128 de la tapa 124 en el extremo proximal 118 del émbolo 112. Como se ilustra, el usuario puede deslizar el émbolo 112 a través del anillo de retención 122 y a través del muelle 126. El usuario alinea la clavija 128 con la abertura de recepción de acoplamiento del extremo de émbolo 118. Entonces, el usuario presiona firmemente la tapa 124 en el extremo 118 del émbolo 112, hasta que la tapa 124 se ajusta presión en el émbolo 112. La figura 6B ilustra que el montaje de tapa de muelle 120 se acopla a la jeringa 110, donde el usuario puede escuchar un clic audible, sentir retroalimentación táctil relacionada con el clic, o ambos.

El montaje de tapa de muelle 120 se conecta de manera apropiada a la jeringa 110 cuando el émbolo 112 se retrae debido a la expansión del muelle 126. Como se ilustra en la figura 6C, un sistema de administración de hemostato mejorado 100, que incluye la jeringa 110, con material en polvo 602, tal como partículas de hemostato, en el barril 114 y el montaje de tapa de muelle 120, está listo para uso. El usuario entonces puede deprimir la tapa 124 del montaje de tapa de muelle 120 para administrar material en polvo 602 (por ejemplo, cualquiera de una o más de las composiciones descritas anteriormente). En respuesta a la tapa de depresión 124, el muelle 126 del montaje de tapa de muelle 120 se comprime y el émbolo 112 se traslada hacia el conector 116 en el extremo distal de la jeringa 110. La tapa de depresión 124 provoca que el material en polvo 602 se aspire desde la jeringa 110 (por ejemplo, debido a la presión de aire incrementada en el barril 114). En una realización, la tapa de depresión total 124 para comprimir completamente el muelle 126 requiere aproximadamente 5 libras de fuerza. Por ejemplo, un usuario puede deprimir completamente la tapa 124 para comprimir completamente el muelle 126 con una mano.

El usuario entonces puede liberar la tapa 124 del montaje de tapa de muelle 120. En respuesta a la tapa de liberación 124, el muelle 126 del montaje de tapa de muelle 120 se expande. Del mismo modo, el émbolo 112 se traslada hacia el extremo proximal de la jeringa 110. El usuario puede deprimir y liberar continuamente la tapa 124 conforme el material en polvo 602 se expulsa del extremo distal de la jeringa 110. Esto puede garantizar que el material en polvo 602 se administre desde la jeringa de una manera controlada. Esto puede asegurar además que el material en polvo 602 no se obstruya en el extremo distal de la jeringa 110. Por ejemplo, cuando el muelle 126 del montaje de tapa de muelle 120 se expande, la jeringa 110 puede “recargarse” a sí misma mediante el flujo de aire en el barril 114 (por ejemplo, debido a la presión de aire reducida en el barril 114). En una realización, el material en polvo 602 se dispersa a través de diez bombas de jeringa 110.

En una realización, el usuario puede deprimir y liberar continuamente la tapa 124, hasta que todo el material en polvo 602 se expulsa del extremo distal de la jeringa 110. En una realización relacionada, el usuario puede posteriormente desprender el montaje de tapa de muelle 120 de la jeringa 110, unir el montaje de tapa de muelle 120 a una nueva jeringa y expulsar el material de la nueva jeringa. De esta manera, el montaje de tapa de muelle 120 se puede usar para la administración de varias cantidades de material a través de varias jeringas y/o administración de varios tipos de material a través de varias jeringas. En una realización alternativa, el usuario puede implementar el montaje de tapa de muelle 120 y la jeringa 110 de manera intermitente. Por ejemplo, el usuario puede expulsar una primera porción de material en polvo 602 de la jeringa 110 por primera vez, usando el montaje de tapa de muelle 120, pero puede no requerir todo el material en polvo 602 dentro de la jeringa 110 por primera vez. Con el montaje de tapa de muelle 120, no hay restricción de tiempo de uso. Por lo tanto, el usuario puede posteriormente expulsar una segunda porción de material en polvo 602 de la jeringa 110 en un segundo momento, usando el montaje de tapa de muelle 120.

En una realización de ejemplo, la jeringa 110 viene pre-rellenada con el material que se va a administrar (por ejemplo, material en polvo 602). Habitualmente, esto puede significar que el material en polvo 602 esté en una forma compacta (por ejemplo, polvo compactado). Cuando la jeringa 110 viene pre-rellenada, la jeringa 110 puede incluir inicialmente un tapón, sujetado a la punta luer del orificio 116. En esta realización, un usuario puede acoplar la tapa 124 del montaje de tapa de muelle 120 al émbolo 112 de la jeringa (como se describió anteriormente). Una vez que el montaje de tapa de muelle 120 se une al émbolo 112, el montaje de tapa de muelle 120 retraerá el émbolo 112, debido a la expansión del muelle 126. Esto crea una separación de aire inicial, que es un vacío o separación de aire de presión negativa, dentro del barril 114. El usuario entonces puede remover el tapón del orificio 116. Al remover el tapón del orificio 116, el aire fluye inmediatamente en el barril 114, rellenando la separación de aire (por ejemplo, mediante el diferencial de presión entre el ambiente y el vacío o separación de aire de presión negativa). Este flujo inicial de aire puede servir para varios propósitos. Por ejemplo, el flujo inicial de aire puede servir para romper el polvo compactado. Además, por ejemplo, el flujo inicial de aire se dirige hacia el barril 114; por lo tanto, el flujo inicial de aire puede evitar que el polvo inadvertido se derrame fuera del orificio 116. El usuario entonces puede comenzar a deprimir y liberar la tapa 124 para expulsar el material en polvo 602 del extremo distal de la jeringa 110 (como se describió anteriormente).

Se apreciará que la longitud del sub-montaje de un émbolo de jeringa 112 y su tapón 119 en jeringas médicas habituales es aproximadamente igual a la longitud del barril 114. Conforme un usuario hace avanzar el émbolo 112 con respecto al barril 114, el tapón 119 empuja el contenido del barril 114 fuera del orificio 116, y es deseable que el tapón 119 viaje a un punto en unión a tope completa con el asiento 117 (ver figura 6B) adyacente al orificio 116 para asegurar la máxima cantidad de administración y reducir al mínimo los desechos de retención. En las configuraciones de jeringa analizadas actualmente, que incluyen el montaje de tapa 124/muelle 126/anillo de retención 122, se apreciará que, a menos que se modifique a partir de una jeringa habitual, la longitud del émbolo 112 sería insuficiente para permitir que el tapón 119 se una a tope completamente con el asiento interior 117 adyacente al orificio 116 cuando la tapa 124 se deprime a la cantidad máxima. Debido al ancho axial del montaje de tapa de muelle 120 (incluida la tapa 124 más el anillo de retención 122 más el muelle comprimido 126), se usa una distancia de viaje de longitud 121 del émbolo y por lo tanto, se impide que el tapón 119 alcance la unión a tope con el asiento 117, como se desee. Para compensar la distancia de viaje perdida 121 del émbolo 112, ocupada por el ancho 121 como se determina por el montaje de tapa de muelle 120, varias realizaciones contempladas incluyen un émbolo 112 más largo para asegurar la unión a tope del tapón 119 con el asiento 117 en el punto de máxima depresión de la tapa de muelle 124 (como se ilustra en la figura 6B). Se apreciará que no se contempla que la distancia 121 sea igual al ancho axial real total del montaje de tapa de muelle 120, sino más bien la longitud adicional total del émbolo 112 ocupada por el acoplamiento y la depresión máxima de la tapa de muelle 124 y muelle 126 cuando se montan como se describe e ilustra.

Se apreciará que diferentes aplicaciones médicas para el sistema 100 se pueden beneficiar de diferentes cantidades de material que se exprimen para cada depresión del émbolo. Como se analiza en el ejemplo 3 más adelante, las pruebas han determinado que en una realización, más de 95% del material total deseado se administró dentro de cinco expresiones. Sin embargo, puede ser ventajoso o preferible en algunas situaciones administrar la cantidad total de material en menos de cinco, seis, siete o más expresiones. En estas circunstancias, se ha contemplado que el sistema 100 (o diferentes subcomponentes del mismo) se puede modificar para inhibir deliberadamente la administración demasiado rápida de toda la cantidad de material que el descrito en el ejemplo 3. En otras circunstancias, el sistema 100 (o diferentes subcomponentes del mismo) se puede modificar para permitir una administración más rápida de toda la cantidad de material que el descrito en el ejemplo 3.

En algunas de estas realizaciones, el orificio 116 se modifica (expande) para permitir que pase más material con cada depresión del émbolo, logrando de este modo la administración total en un menor número de expresiones comparables. En otras realizaciones, el orificio 116 se modifica (restringe) para permitir que pase menos material con cada expresión del émbolo, logrando de este modo la administración total en un mayor número de expresiones comparables. El sistema 100 también se puede modificar para requerir más expresiones para administrar completamente el material al extender la longitud del émbolo 112 y al usar una válvula de retención cerca del orificio. Se apreciará que se pueden emplear diferentes técnicas alternativas para controlar de manera más precisa la cantidad de expresiones necesarias requeridas de una realización particular del sistema 100 para administrar una cantidad diana de material.

En diferentes realizaciones, y como se analiza específicamente con el ejemplo 3 más adelante y la figura 15, el polvo o material administrado por expresión puede cubrir un área que varía de 1 cm2 a 5 cm2, con un área promedio de cobertura de 3 cm2. Se debe apreciar que, cuando se centra sobre el sitio de sangrado, incluso con una cobertura promedio de 3 cm2, la administración focal del polvo o material se concentra en el sitio de sangrado en sí. En diferentes realizaciones, el punto focal de la administración incluye una mayor densidad de polvo o material administrado (hacia el centro del área de administración), y la periferia del área de administración incluye una densidad relativamente menor de polvo o material administrado. En algunas alternativas, y empleando técnicas que alteran la geometría de orificio o cantidad de material administrado por expresión, la densidad del polvo o material administrado se puede hacer más uniforme o menos uniforme, dependiendo de los requerimientos de la aplicación médica particular.

Kit de dispositivo de administración

Como se ilustra en las figuras 14A a 14C, el dispositivo de administración se puede proporcionar en un kit de administración 400. El kit de administración 400 puede incluir tanto un kit de montaje de muelle 402 como un kit de gránulos en polvo 404. En una realización, el kit de montaje de muelle 402 incluye el montaje de tapa de muelle 120, y el kit de gránulos en polvo 404 incluye la jeringa 110, que se pre-rellena con gránulos en polvo (por ejemplo, partículas secas de gelatina bovina reticulada y gelatina bovina no reticulada). En una realización diferente, el kit de montaje de muelle 402 incluye tanto el montaje de tapa de muelle 120 como la jeringa pre-rellenada 110, y el kit de gránulos en polvo 404 incluye jeringas pre-rellenadas adicionales, gránulos en polvo adicionales para pre-rellenar la jeringa 110, otros materiales que se van a dispensar mediante la jeringa 110, etc. Los componentes del kit de administración 400, incluido el montaje de tapa de muelle 120, la jeringa pre-rellenada 110 y los gránulos en polvo, se configuran como se describió con mayor detalle anteriormente.

Los siguientes ejemplos se ofrecen a manera de ilustración, no a manera de limitación.

Ejemplos

Ejemplo 1 - Eficacia hemostática de hemostato en polvo

Se evaluó la eficacia hemostática de gelatina reticulada de hemostato en polvo para tratar lesiones hepáticas quirúrgicamente inducidas en cerdos domésticos machos heparinizados.

Se usó un modelo de sangrado hepático cuadrado para valoración del éxito hemostático durante un período de 10 minutos después del tratamiento. El éxito hemostático a 10 minutos después de la aplicación se evaluó para no inferioridad entre el hemostato en polvo y FLOSEALMR VH S/D (también conocido como matriz hemostática Fl Os EALmr VH S/D, matriz hemostática FLOSEALMR y FLOSEALMR) (Baxter Healthcare Corporation), una matriz de gelatina derivada de bovino combinada con una solución de trombina derivada de humano. El éxito hemostático a 10 minutos después de la aplicación también se evaluó para superioridad del hemostato en polvo sobre las partículas hemostáticas absorbibles ARISTAMR AH, un polvo hemostático libre de trombina derivado del almidón vegetal purificado. Además, se determinaron las diferencias en el intervalo de tiempo censurado hasta la hemostasia entre el hemostato en polvo y FLOSEALMR VH S/D y entre el hemostato en polvo y A r ISTAmr AH.

La gelatina reticulada de hemostato en polvo consiste de la misma matriz de gelatina seca derivada de bovino (gránulos) presente en FLOSEALMR

FLOSEALMR VH S/D, se preparó de acuerdo con las instrucciones de uso del fabricante (Baxter Healthcare Corporation, 2014). La solución de trombina se preparó al unir la jeringa de solución de cloruro de sodio pre-rellenada al conector luer del adaptador de vial. Entonces, se perforó el tapón de caucho del vial de trombina y todo el contenido de la solución de cloruro de sodio se transfirió al vial de trombina. El vial de trombina entonces se ventiló y se agitó hasta que la trombina se disolvió completamente. FLOSEALMR VH S/D se preparó al rellenar la jeringa vacía de 10 mL con solución de trombina hasta la marca indicada (8 mL) y entonces al conectar la jeringa de matriz de gelatina a la jeringa que contiene la solución de trombina. La solución de trombina entonces se pasó a la jeringa de matriz de gelatina y la mezcla se transfirió de ida y vuelta entre las jeringas durante al menos 20 pasadas. El material resultante se usó entre 30 segundos y 20 minutos después de la preparación. Antes de la aplicación, se dispensaron alícuotas de 1 mL del material FLOSEALMR preparado en jeringas de 3 mL para proporcionar un volumen de aplicación de aproximadamente 1 mL.

ARISTAMR AH (tamaño de 1 gramo) se usó tal como se administró.

Se creó una serie de dos lesiones cuadradas (aproximadamente 1,0 cm x 1,0 cm y 0,2 a 0,3 cm de profundidad) en la superficie de hígado usando disección aguda. Se usó un troquel de metal (1,0 cm x 1,0 cm) para marcar el contorno de la lesión que se va a cortar. En tanto que se despega una esquina hacia atrás con un fórceps, la superficie del hígado se cortó, manteniendo un espesor aproximadamente a la profundidad de los cortes perimetrales. Cada conjunto de lesiones se tomó de la misma ubicación relativa en el lóbulo hepático. Los conjuntos de lesiones se tomaron inicialmente de la región distal del lóbulo hepático y se movieron proximalmente en el lóbulo hepático hasta que el lóbulo hepático se agotó del área de tejido accesible. En ese momento, se utilizó otro lóbulo hepático. Cada conjunto de lesiones y el período de observación de lesión se realizaron hasta finalización antes de iniciar otro par de lesiones.

Se realizó una valoración cualitativa del sangrado para cada lesión antes del tratamiento, usando una escala de 0 a 4 (0=sin sangrado; 1=supuración o flujo intermitente; 2= flujo continuo; 3= flujo excesivo y/o hemorragia controlable; 4= hemorragia o chorro no identificado o inaccesible) como se describe en Lewis et al., Surgery, vol. 161. no. 3, pp. 771-781 (2017).

Para remover la desviación asociada con posibles diferencias en la severidad de lesión, el individuo que aplica los artículos a las lesiones no conocía qué lesión en cualquier conjunto dado se iba a tratar con hemostato en polvo, FLOSEALMR VH S/D o ARISTAMR AH hasta después de que ambas lesiones se crearon y valoraron.

Cada lesión se transifirió (como sea necesario) para ayudar en la valoración del grado de sangrado. El hemostato en polvo, FLOSEALMR VH S/D y ARISTAMR AH se aplicaron directamente a la lesión apropiada y se aproximaron con gasa humedecida en solución salina durante aproximadamente 2 minutos. Las lesiones se trataron con 0,6546 ± 0,1196 g (media ± SD) de hemostato en polvo, aproximadamente 1 mL del FLOSEALMR VH S/D preparado y 0,7627 ± 0,0551 g de ARISTAMR AH.

Se inició un temporizador cuando se aplicó el hemostato en polvo, FLOSEALMR VH S/D o ARISTAMR AH a la lesión designada. Después de remover la presión digital, cada lesión se evaluó para hemostasia a 2, 3, 4, 5, 6, 7 y 10 minutos después de la aplicación usando el sistema de puntuación predefinido analizado anteriormente. El sitio de la lesión se irrigó después de evaluación de hemostasia de 10 minutos. Entonces se valoró el sitio de lesión si el exceso de hemostato en polvo, FLOSEALMR VH S/D o material ARISTAMR AH (material no incorporado en el coágulo de sangre) se irrigó de manera exitosa lejos del sitio de lesión.

Un criterio de valoración primario de este estudio, el éxito hemostático a los 10 minutos después de la aplicación, se evaluó como la no inferioridad entre el hemostato en polvo y FLOSEALMR VH S/D, así como la superioridad del hemostato en polvo sobre ARISTAMR AH. La no inferioridad entre el hemostato en polvo y FLOSEALMR VH S/D y superioridad del hemostato en polvo sobre ARISTAMR AH se valoró de manera jerárquica. Se calculó un intervalo de confianza bilateral de 90% de la relación de probabilidades de hemostato en polvo/ FLOSEALMR VH S/D para valorar la no inferioridad entre el hemostato en polvo y FLOSEALMR VH S/D. Un intervalo de confianza bilateral de 95% de la relación de probabilidades de hemostato en polvo/ARISTAMR AH a la superioridad de prueba solo se calculó si y solo si la no inferioridad se concluyó en el paso previo. La elección de intervalos de confianza bilaterales de 90% y 95% para la evaluación de la no inferioridad y superioridad, respectivamente, corresponde a un nivel alfa de 5% para cada comparación individual. El principio de prueba jerárquica garantiza que el nivel alfa total no excede el 5%. El criterio de valoración secundario de este estudio fue el tiempo hasta hemostasia, que se censuró por intervalo entre el último punto de tiempo en el cual no se logró el éxito hemostático y el punto de tiempo posterior en el cual se logró y mantuvo el éxito hemostático.

El margen de no inferioridad se estableció a 0,1776 con base en un cálculo usando la Odds Ratio and Proportions Conversion Tool en la versión PASS 15.0.1, asumiendo una pérdida máxima aceptable de 15% de eficacia y una tasa de éxito de 96%. Puesto que el límite inferior de 90% del intervalo de confianza (“CI”) de la relación de probabilidades de éxito, 0,1824, fue mayor que el margen de no inferioridad de 0,1776, la eficacia hemostática del hemostato en polvo no fue inferior a FLOSEALMR VH S/D 10 minutos después del tratamiento. De manera simultánea, puesto que el límite inferior de 95% del IC de la relación de probabilidades de éxito, 7,3724, fue mayor de 1, el hemostato en polvo demostró ser superior a ARISTAMR AH. El tiempo hasta la hemostasia fue 2,75 veces mayor con el hemostato en polvo, en comparación con FLOSEALMR VH S/D (IC de 95%: 1,589 a 4,773, valor p bilateral < 0,001), y 9,23 veces más largo con ARISTAMR AH en comparación con el hemostato en polvo (IC de 95%: 6,985 a 12,188, valor p bilateral < 0,001).

Por lo tanto, bajo las condiciones del estudio, la eficacia hemostática del hemostato en polvo no fue inferior a FLOSEALMR VH S/D y superior a ARISTAMR AH en un modelo de sangrado hepático cuadrado porcino heparinizado. El tiempo hasta la hemostasia, proporcionado por el hemostato en polvo, fue 2,75 veces mayor que el proporcionado por FLOSEALMR VH S/D y 9,23 veces menor que el proporcionado por ARISTAMR AH

Ejemplo 2 - Grado de hinchamiento de hemostato en polvo

Se determinó el grado de hinchamiento de los gránulos de hemostato en polvo descrito en el ejemplo 1. En el contacto con sangre u otros fluidos, las partículas se hinchan hasta 70% de diámetro, con un volumen máximo de hinchamiento alcanzado por aproximadamente 10 minutos. Por el contrario, las partículas FLOSEALMR VH S/D (que contienen gelatina combinada con trombina) se hincharon aproximadamente 10-20% de diámetro al contacto con sangre u otros fluidos, con el volumen de hinchamiento máximo alcanzado por aproximadamente 10 minutos. El grado mejorado de hinchamiento demostrado por los gránulos de hemostato en polvo facilita de manera ventajosa la hemostasia al aplicar fuerza sobre el tejido circundante, proporcionando de este modo un efecto de taponamiento mecánico mejorado.

Ejemplo 3 - Expresión de polvo

Usando uno o más de los métodos descritos anteriormente para usar el montaje de tapa de muelle 120, se evaluó la eficiencia y previsibilidad de la expresión de polvo en expresiones secuenciales.

El sistema 100 se usó para ilustrar la expresión funcional de un agente polimérico en polvo a través de cinco expresiones. La jeringa 110 se pre-rellenó con un agente polimérico en polvo entre 0,5 g a 2,5 g, con un relleno preferido dentro de 1,3 g a 1,4 g. Los resultados de la prueba de expresión de polvo se muestran en la gráfica ilustrada en la figura 15. Para controlar la expresión consistente de polvo en expresiones secuenciales, el sistema 100 se orientó con un ángulo de administración entre 90 y 45 grados, con un ángulo preferible de 90 grados (vertical).

Con referencia ahora a la figura 15, se midieron las cantidades del polvo exprimido en gramos acumulativos entre cada expresión. La cantidad total de gramos exprimidos se grafica a lo largo del eje vertical con la expresión secuencial graficada a lo largo del eje horizontal. Una línea discontinua indica el límite inferior del intervalo de relleno preferido analizado anteriormente (1,3g a 1,4g). Cuando la cantidad acumulativa de polvo exprimida excede la línea discontinua, se ha logrado una expresión completa aceptable del material. En el ejemplo ilustrado, el sistema 100 administra más de 95% del polvo dentro de cinco expresiones.

Se apreciará que, como se analiza anteriormente, el sistema 100 se puede modificar para permitir que un usuario controle de manera más flexible la cantidad de producto que se va a administrar. En diferentes realizaciones, el sistema 100 se puede modificar con una válvula de retención para exprimir una cantidad de material controlablemente más pequeña con cada depresión de émbolo. En otras realizaciones diferentes, el sistema 100 se puede equipar con un orificio expandido o restringido o una longitud de émbolo modificada para alterar el número de expresiones necesarias para administrar una cantidad completa de material. La cantidad de material administrado puede cubrir un área de entre 1 cm2 y 5 cm2 con un área promedio de 3 cm2.

Como se usa en esta especificación, incluidas las reivindicaciones, el término “y/o” es una conjunción que es ya sea inclusiva o exclusiva. Por consiguiente, el término “y/o” significa la presencia de dos o más cosas en un grupo o significa que una selección se puede hacer a partir de un grupo de alternativas.

Las muchas características y ventajas de la presente divulgación son evidentes a partir de la descripción escrita y por lo tanto, se propone que las reivindicaciones anexas cubran todas estas características y ventajas de la divulgación. Además, puesto que se presentarán fácilmente numerosas modificaciones y cambios para aquellos expertos en la técnica, la presente divulgación no se limita a la construcción y operación exacta como se ilustra y describe. Por lo tanto, las realizaciones descritas se deben tomar como ilustrativas y no restrictivas, y la divulgación no se debe limitar a los detalles dados en la presente, sino que se debe definir por las siguientes reivindicaciones y su alcance completo de equivalentes, ya sea previsible o imprevisible ahora o en el futuro.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Un sistema de administración que comprende:

(i) una jeringa, la jeringa que incluye un émbolo y un barril, el émbolo configurado para acoplarse y trasladarse a lo largo de una superficie interior del barril;

(ii) una sustancia en polvo que se va a administrar, la sustancia en polvo colocada dentro del barril de la jeringa; y (iii) un dispositivo de administración que comprende:

un anillo de retención;

una tapa; y

un muelle, colocado entre el anillo de retención y la tapa, el anillo de retención y la tapa estructurados para capturar extremos opuestos del muelle de modo que el muelle se retiene por el anillo de retención y la tapa, y la tapa, muelle y anillo de retención forman un montaje integral, donde el muelle es un muelle de compresión, de modo que el muelle desvía la tapa lejos del anillo de retención;

donde la tapa incluye:

una clavija, la clavija configurada para extenderse en y acoplarse a un émbolo de una jeringa, donde la clavija se extiende a lo largo de un eje del muelle hacia el anillo de retención y se coloca de manera concéntrica dentro del muelle, y donde un extremo proximal del émbolo define un receptáculo ubicado y arreglado para recibir y acoplarse a la clavija, y una pluralidad de brazos de pestillo, la pluralidad de brazos de pestillo configurados para extenderse desde una superficie interior de la tapa, donde un extremo de cada uno de la pluralidad de brazos de pestillo incluye una superficie de leva inclinada y un resalto de pestillo, el resalto de pestillo que define una superficie de pestillo opuesta a la superficie interior de la tapa, donde la tapa incluye además una superficie escalonada elevada que sobresale desde la superficie interior de la tapa para bloquear de manera cooperativa un extremo con reborde del émbolo entre la superficie de pestillo y la superficie escalonada elevada;

donde el anillo de retención y la tapa incluyen cada uno una pluralidad de clips que se extienden hacia dentro ubicados y arreglados para capturar uno de los extremos opuestos del muelle;

donde el dispositivo de administración se puede mover entre:

una posición comprimida, donde la tapa se mueve hacia el anillo de retención y el muelle se comprime, trasladando de este modo el émbolo hacia un extremo distal de la jeringa, y una posición relajada, donde la tapa se mueve lejos del anillo de retención y el muelle se relaja, trasladando de este modo el émbolo hacia un extremo proximal de la jeringa .

2. El dispositivo de administración de la reivindicación 1, donde el muelle tiene una constante de muelle en el intervalo de 1 a 10 libras-fuerza.

3. El sistema de administración de la reivindicación 1, donde el barril de jeringa define un orificio, abertura de descarga o abertura en un extremo distal del barril, donde la jeringa se configura para expulsar un material del orificio.

4. El sistema de administración de la reivindicación 3, donde el material expulsado es un polímero biológicamente compatible que forma un hidrogel cuando se expone a sangre.

5. El sistema de administración de la reivindicación 1, donde el barril retiene un primer material adyacente a un segundo material.

6. Un kit que comprende:

(i) una jeringa pre-rellenada, (ii) una sustancia en polvo colocada dentro del barril de la jeringa, y (iii) un dispositivo de administración de acuerdo con la reivindicación 1, donde la sustancia en polvo incluye partículas secas de gelatina bovina reticulada y gelatina bovina no reticulada; y

donde el dispositivo de administración se configura para que se acople a la jeringa pre-rellenada, de modo que: en respuesta a la depresión de la tapa,

el muelle del dispositivo de administración se comprime,

el émbolo se traslada hacia un extremo distal de la jeringa pre-rellenada, y

las partículas secas de gelatina bovina reticulada y gelatina bovina no reticulada se expulsan del extremo distal de la jeringa pre-rellenada, y

en respuesta a la liberación de la tapa,

el muelle del dispositivo de administración se expande, y

el émbolo se traslada hacia un extremo proximal de la jeringa pre-rellenada.