CN111315428B - 聚合物组合物、递送装置和方法 - Google Patents

Abstract

公开了用于抑制出血的聚合物组合物、方法和递送装置。该方法包括将干燥的材料局部地涂敷于伤口部位，其中该材料可以包括当暴露于血液时形成水凝胶的交联的生物相容性聚合物，并且其中该材料可以不包括诸如凝血酶的活性剂。如本文中所述的弹簧加载的递送装置可用于涂敷所述干燥的材料。

Description

聚合物组合物、递送装置和方法

技术领域

本申请要求2017年11月3日提交的题为“聚合物组合物、递送装置和方法(Polymeric Compositions,Delivery Devices,and Methods)”的美国临时申请第62/581,453号的优先权，其全部内容以引用的方式并入到本文中并作为依据。

背景技术

在许多医疗应用中，防止过度出血非常重要。已经提出了许多手术程序和材料来防止过度出血并降低手术(包括心血管手术)中的输血率和轻微并发症。此类手术程序包括将诸如金属、聚合物和天然材料之类的屏障材料引入到出血部位上。然而，这些产品可能不太符合下面的组织。已经实施的其它材料包括尼龙、玻璃纸、聚四氟乙烯、聚乙烯、硅氧烷、弹性体和聚乳酸共聚物膜。不幸的是，这些材料中的许多材料是不可生物降解的，因此留在体内，带来不可预测和潜在的不良后果。

此外，通常很难将植入物正确地放置和固定在出血部位上。使用非固体防粘材料也可能是有问题的，因为这种材料通常应该具有足够的流体性以进入并符合被治疗的区域，同时具有足够的粘性以保留在出血部位上，直到组织愈合为止。这些目标还必须与生物相容性和可再吸收性的要求相平衡。

目前用于防止过度出血的某些组合物采用水性载体。例如，组合物可以以粉末的形式递送，该粉末是生物相容的，并且可以允许优化释放特性，包括释放速率、组合物持久性、药物携带能力、产品递送特性(例如可注射性)等。然而，水性载体或水凝胶组合物的初始制备需要额外的步骤，这在某些环境中(诸如急诊医学情况下)可能是不希望的。此外，水性载体可能需要活性剂，诸如凝血酶，这需要不期望的额外制备和递送步骤。

出血预防组合物被递送到身体上或身体内的出血部位，需要高度的使用者控制。组合物以受控的方式递送，从而靶向治疗疗效部位，例如出血部位。组合物可能在物理特性方面有所不同。例如，粘性组合物可能需要不同于固体组合物的递送装置。因此，所递送的组合物的类型决定了其递送装置和递送方式。

由于上述原因，需要的是提供改进的聚合物组合物和相关方法，用来防止手术和其它创伤后的过度出血。类似地是，希望的是提供用于精确给药聚合物组合物的递送装置、递送系统和相关方法。因此，需要改进的聚合物组合物、递送装置和方法。

发明内容

为了改善医疗，特别是防止过度出血，本文中描述了聚合物组合物、递送装置、递送系统和递送方法。本公开寻求实施聚合物组合物，其消除了当前组合物的不希望的特征，诸如材料的粘度、水性载体要求、活性剂要求等。在一个实施例中，本公开阐述了通过将粉末状材料局部涂敷于伤口部位来抑制出血的方法。粉末状材料不需要水性载体或活性剂，如凝血酶。本公开还阐述了用于在递送位置和递送速率方面在高度使用者控制下向患者递送聚合物组合物的装置和方法。本公开还提供了用于将粉末状材料局部递送到伤口部位的装置、系统和方法。

在本公开的第一方面，除非另有说明，否则该方面可以与本文中所列的任何其它方面结合，一种抑制出血的方法包括将粉末状或干燥的材料局部地涂敷于伤口部位。该材料包括生物相容性聚合物(其可以是交联的或非交联的，或者具有交联和非交联的组分)，其在暴露于血液时形成水凝胶，并且不包含活性剂。

在本公开的第二方面，除非另有说明，否则该方面可以与本文中所列的任何其它方面结合，水凝胶包括干燥的交联的明胶聚合物粒子。替代地是，水凝胶可以包含干燥的、非交联的明胶聚合物粒子。

在本公开的第三方面，除非另有说明，否则该方面可以与本文中所列的任何其它方面结合，生物相容性聚合物在身体内保留相当长的时间段，该时间段对应于伤口愈合的时间，并且可以预期随着伤口愈合而完全降解。例如，降解时间可以是一个月或更短，或者15至30天，或者6至8周，或者可以是两个月或更长。

在本公开的第四方面，除非另有说明，否则该方面可以与本文中所列的任何其它方面结合，生物相容性聚合物的大小和尺寸使得聚合物形成水凝胶，该水凝胶的子单元或粒子的大小在从0.01毫米至1毫米的范围内；或者更具体地是，在从0.01毫米到0.1毫米的范围内。例如，生物相容性聚合物可以形成由更小的块制成的垫，使得聚合物溶解在溶液中。子单元或粒子可以是不规则形状的。

在本公开的第五方面，除非另有说明，否则该方面可以与本文中所列的任何其它方面结合，生物相容性聚合物具有在从30重量％至1000重量％的范围内的平衡溶胀度。

在本公开的第六方面，除非另有说明，否则该方面可以与本文中所列的任何其它方面结合，生物相容性聚合物以材料的从50重量％至100重量％，或材料的从80重量％至90重量％的形式存在。

在本公开的第七方面，除非另有说明，否则该方面可以与本文中所列的任何其它方面结合，该材料还包括以材料的从1重量％至20重量％，或材料的从5重量％至15重量％的形式存在的添加剂。例如，取决于添加剂，可以使用100至1000毫克的添加剂，优选500至1050毫克。添加剂可以是聚乙烯吡咯烷酮、葡聚糖、聚乙二醇或类似试剂。这些添加剂可以通过冲洗或其它类似方式从最终产品中去除，或者可以在没有任何添加剂的情况下生产出生物相容性产品。

在本公开的第八方面，除非另有说明，否则该方面可以与本文中所列的任何其它方面结合，添加剂选自聚乙二醇、葡聚糖、聚乙烯吡咯烷酮或其它大重量聚合物、山梨醇和甘油及上述的组合，优选是聚乙二醇、葡聚糖和/或聚乙烯吡咯烷酮。

在本公开的第九方面，除非另有说明，否则该方面可以与本文中所列的任何其它方面结合，生物相容性聚合物是选自以下物质的交联蛋白质：明胶、胶原蛋白、白蛋白、血红蛋白、纤维蛋白原、丝心蛋白、纤连蛋白、弹性蛋白、角蛋白、层粘连蛋白、酪蛋白及上述物质的片段，诸如纤连蛋白区域或胶原蛋白片段，以及前述物质中的任何两种或更多种的混合物，优选是明胶。生物相容性聚合物可以是完全交联的、部分交联的或未交联的。

在本公开的第十方面，除非另有说明，否则该方面可以与本文中所列的任何其它方面结合，生物相容性聚合物是交联的碳水化合物或碳水化合物衍生物，该衍生物选自由包括肝素、硫酸肝素、透明质酸、硫酸软骨素、硫酸角蛋白和/或其它细胞外基质蛋白等的葡糖胺聚糖、淀粉、纤维素、半纤维素、木聚糖、琼脂糖、藻酸盐和壳聚糖组成的组。

在本公开的第十一方面，除非另有说明，否则该方面可以与本文中所列的任何其它方面结合，生物相容性聚合物是交联的非生物水凝胶形成聚合物或共聚物，该共聚物选自由聚丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸酯、聚丙烯酰胺、聚乙烯醇聚合物、聚丙交酯-乙交酯、聚己内酯、聚氧乙烯、聚乙二醇及上述的共聚物组成的组。

在本公开的第十二方面，除非另有说明，否则该方面可以与本文中所列的任何其它方面结合，该材料还包括非交联的生物相容性聚合物，该聚合物包括选自由明胶、胶原蛋白、白蛋白、弹性蛋白和角蛋白组成的组的蛋白质，优选是明胶。

在本公开的第十三方面，除非另有说明，否则该方面可以与本文中所列的任何其它方面结合，该材料进一步包括非交联的生物相容性聚合物，该聚合物包括碳水化合物或碳水化合物衍生物，该衍生物选自由葡糖胺聚糖、藻酸盐、淀粉、纤维素及上述的衍生物组成的组。

在本公开的第十四方面，除非另有说明，否则该方面可以与本文中所列的任何其它方面结合，该材料是明胶颗粒的形式，并且在与血液接触时在直径上溶胀约30％至约80％。

在本公开的第十五方面，除非另有说明，否则该方面可以与本文中所列的任何其它方面结合，材料中不存在的活性剂选自由抗生素、抗肿瘤剂、抑菌剂、杀菌剂、抗病毒剂、麻醉剂、抗炎剂、激素、抗血管增生剂、抗体、酶、酶抑制剂和神经递质组成的组。

在本公开的第十六方面，除非另有说明，否则该方面可以与本文中所列的任何其它方面结合，材料中不存在的活性剂是额外的止血物质。

在本公开的第十七方面，除非另有说明，否则该方面可以与本文中所列的任何其它方面结合，材料中不存在的活性剂是凝血因子。

在本公开的第十八方面，除非另有说明，否则该方面可以与本文中所列的任何其它方面结合，材料中不存在的活性剂是凝血酶。

在本公开的第十九方面，除非另有说明，否则该方面可以与本文中所列的任何其它方面结合，递送装置包括保持环、帽和弹簧，弹簧设置在保持环与帽之间，保持环和帽被结构化，用以捕获弹簧的相反两端，使得弹簧由保持环和帽保持，并且帽、弹簧和保持环形成一体式组件。

在本公开的第二十方面，除非另有说明，否则该方面可以与本文中所列的任何其它方面结合，该帽包括多个附属的接合结构，该接合结构被定位用以以锁定方式接合注射器的柱塞。

在本公开的第二十一方面，除非另有说明，否则该方面可以与本文中所列的任何其它方面相结合，所述多个附属的接合结构包括柱，所述柱被构造用以延伸到注射器的柱塞中并与注射器的柱塞接合，其中所述柱与帽一体地形成。

在本公开的第二十二方面，除非另有说明，否则该方面可以与本文中所列的任何其它方面结合，所述柱沿着弹簧的轴线朝向保持环延伸，并且被同心地设置在弹簧内。

在本公开的第二十三方面，除非另有说明，否则该方面可以与本文中所列的任何其它方面结合，所述多个附属的接合结构包括多个闩锁臂，所述多个闩锁臂与帽一体地形成，并且适合于以锁定方式接合注射器的柱塞。

在本公开的第二十四方面，除非另有说明，否则该方面可以与本文中所列的任何其它方面结合，所述多个闩锁臂从帽的内表面延伸，其中所述多个闩锁臂中的每一个的端部包括成角度的凸轮表面和闩锁肩部，闩锁肩部限定了与帽的内表面相对的闩锁表面，其中所述帽还包括从帽的内表面突出的凸起的台阶表面，用于以协作的方式将柱塞的凸缘端锁定在闩锁表面与凸起的台阶表面之间。

在本公开的第二十五方面，除非另有说明，否则该方面可以与本文中所列的任何其它方面结合，帽包括多个向内延伸的夹子，这些夹子被定位和布置用以捕获弹簧的相反两端中的一个端部。

在本公开的第二十六方面，除非另有说明，否则该方面可以与本文中所列的任何其它方面相结合，保持环包括多个向内延伸的夹子，这些夹子被定位和布置用以捕获弹簧的相反两端中的一个端部。

在本公开的第二十七方面，除非另有说明，否则该方面可以与本文中所列的任何其它方面结合，弹簧是压缩弹簧，使得弹簧偏压帽，使帽远离保持环。

在本公开的第二十八方面，除非另有说明，否则该方面可以与本文中所列的任何其它方面结合，弹簧具有在1至10磅的力的范围内的弹簧常数。

在本公开的第二十九方面，除非另有说明，否则该方面可以与本文中所列的任何其它方面结合，递送系统包括注射器、待递送的粉末状物质和递送装置。注射器包括柱塞和管筒，柱塞被构造用以接合管筒的内表面并沿管筒的内表面平移。粉末状物质设置在注射器的管筒内。递送装置包括保持环、帽和弹簧，弹簧设置在保持环与帽之间，保持环和帽被结构化，用以捕获弹簧的相反两端，使得弹簧由保持环和帽保持。所述帽包括柱，所述柱被构造用以延伸到注射器的柱塞中并与注射器的柱塞接合。所述帽包括多个闩锁臂，所述闩锁臂被构造用以从帽的内表面延伸，其中所述多个闩锁臂中的每一个的端部包括成角度的凸轮表面和闩锁肩部，闩锁肩部限定与帽的内表面相对的闩锁表面，其中所述帽还包括从帽的内表面突出的凸起的台阶表面，用于以协作的方式将柱塞的凸缘端锁定在闩锁表面与凸起的台阶表面之间。递送装置可在压缩位置与松弛位置之间移动。在压缩位置，帽朝向保持环移动，弹簧被压缩，从而将柱塞朝向注射器的远端平移。在松弛位置，帽远离保持环移动，弹簧松弛，从而将柱塞朝向注射器的近端平移。

在本公开的第三十方面，除非另有说明，否则该方面可以与本文中所列的任何其它方面结合，注射器的管筒在管筒的远端处限定孔口、排放开口或孔眼，其中注射器被构造用以从孔口排出材料。

在本公开的第三十一方面，除非另有说明，否则该方面可以与本文中所列的任何其它方面结合，排出的材料是在暴露于血液时形成水凝胶的生物相容性聚合物。

在本公开的第三十二方面，除非另有说明，否则该方面可以与本文中所列的任何其它方面结合，管筒保持与第二材料相邻的第一材料。

在本公开的第三十三方面，除非另有说明，否则该方面可以与本文中所列的任何其它方面结合，所述柱沿着弹簧的轴线朝向保持环延伸，并且被同心地设置在弹簧内。

在本公开的第三十四方面，除非另有说明，否则该方面可以与本文中所列的任何其它方面结合，柱塞的近端限定了容座，该容座被定位和布置用以接纳和接合所述柱。

在本公开的第三十五方面，除非另有说明，否则该方面可以与本文中所列的任何其它方面结合，弹簧是压缩弹簧，使得弹簧偏压帽，使帽远离保持环。

在本公开的第三十六方面，除非另有说明，否则该方面可以与本文中所列的任何其它方面结合，保持环和帽各自包括多个向内延伸的夹子，这些夹子被定位和布置用以捕获弹簧的相反两端中的一个端部。

在本公开的第三十七方面，除非另有说明，否则该方面可以与本文中所列的任何其它方面结合，一种允许使用递送装置的方法，包括：允许将递送装置的帽联接到注射器的柱塞，这包括将帽的柱插入到柱塞的近端中。该方法包括允许按压递送装置的帽，其中，响应于按压帽，递送装置的弹簧压缩，并且柱塞朝向注射器的远端平移。该方法包括允许释放递送装置的帽，其中，响应于帽的释放，递送装置的弹簧伸展，并且柱塞朝向注射器的近端平移。该方法包括允许重复对帽的按压和释放，以通过每个压缩冲程而从注射器的远端顺序地和间歇地排出所需量的材料。

在本公开的第三十八方面，除非另有说明，否则该方面可以与本文中所列的任何其它方面结合，所述材料是干燥的材料。

在本公开的第三十九方面，除非另有说明，否则该方面可以与本文中所列的任何其它方面结合，干粉止血剂包括交联的牛明胶和非交联的牛明胶构成的干粒子。干粒子的大小可以在250μm到500μm之间，或者在325到450μm之间，或者在300到400μm之间。这些粒子比用于止血的其它粒子更致密。干粉止血剂基本上不含添加的凝血酶。干粉止血剂，当直接添加到出血伤口部位时，吸收血液和伤口渗出物流体，保留在伤口的底部处而不会有粒子漂浮起来，并且从干燥状态表现出70％的溶胀，并促进止血。

在本公开的第四十方面，除非另有说明，否则该方面可以与本文中所列的任何其它方面结合，一种套件包括预填充的注射器和递送装置，所述预填充的注射器包括交联的牛明胶和非交联的牛明胶构成的干粒子。递送装置包括保持环、帽和弹簧，弹簧设置在保持环与帽之间。递送装置被构造用以联接到所述预填充的注射器。响应于按压帽，递送装置的弹簧压缩，柱塞朝向所述预填充的注射器的远端平移，并且交联的牛明胶和非交联的牛明胶构成的干粒子从所述预填充的注射器的远端排出。响应于释放帽，递送装置的弹簧伸展，并且柱塞朝向所述预填充的注射器的近端平移。

在第四十一方面，除非另有说明，否则该方面可以与本文中所列的任何其它方面结合，该系统可以被修改，以增加通过每次按压柱塞所挤出的粉末或材料的量。根据医疗应用，该系统可以包括经修改的孔口，当注射器的柱塞被按压时，该孔口允许相对较大量的材料或粉末离开所述预填充的注射器。该系统还可以通过增加柱塞的长度来实现每次按压柱塞时所挤出的粉末或材料量的增加。

在第四十二方面，除非另有说明，否则该方面可以与本文中所列的任何其它方面结合，该系统可以被修改。以减少通过每次按压柱塞所挤出的粉末或材料的量。根据医疗应用，该系统可以包括经修改的孔口，当注射器柱塞被按压时，该孔口允许相对少量的材料或粉末离开所述预填充的注射器。该系统还可以通过减小柱塞的长度来实现每次按压柱塞时所挤出的粉末或材料量的减少。该系统还可以通过包括将注射器可操作地联接到止回阀来实现每次按压柱塞时所挤出的粉末或材料量的减少。

在第四十三方面，结合图1至15中的任一幅图讨论的任何的结构、功能和替代方案可以与结合图1至15中的任何其它的图所讨论的结构、功能和替代方案相结合。

在下面的详细描述和附图中描述了所公开的装置、系统和方法的附加的特征和优点，并且这些附加的特征和优点根据下面的详细描述和附图将变得明显。在此描述的特征和优点并不是包括一切的，尤其是，鉴于附图和描述，许多附加的特征和优点对于本领域普通技术人员将变得显而易见。此外，任何特定的实施例不是必须具有这里列出的所有优点。此外，应当注意，说明书中使用的语言主要是出于可读性和指导性的目的而选择的，并不是为了限制所公开的主题的范围。

附图说明

应当理解，附图仅描绘了本公开的典型实施例，而不应被认为是对本公开的范围的限制，使用附图并通过附加的具体细节来描述和解释本公开。这些附图如下列出。

图1是根据本公开的示例实施例的包括递送装置和注射器的递送系统的透视图。

图2是根据本公开的示例实施例的递送装置的侧视图。

图3是根据本公开的示例实施例的帽的侧视图。

图4是根据本公开的示例实施例的注射器的透视图。

图5A至5C是根据本公开的示例实施例的帽和注射器柱塞的侧视图。

图6A至6C是根据本公开的示例实施例的递送装置和注射器的侧视图。

图7A至7B是根据本公开的示例实施例的帽和弹簧的透视图。

图8A至8B是根据本公开的示例实施例的保持环和弹簧的透视图。

图9是根据本公开的示例实施例的递送系统的侧视图，该递送系统包括递送装置、注射器和延伸末端。

图10是根据本公开的示例实施例的递送系统的侧视图，该递送系统包括递送装置、注射器和包裹物。

图11A至11B是根据本公开的示例实施例的递送系统的透视图和侧视图，该递送系统包括递送装置，该递送装置具有带凸缘的套环和注射器。

图12是根据本公开的示例实施例的递送系统的侧视图，该递送系统包括递送装置和双管筒注射器。

图13是根据本公开的示例实施例的递送系统的透视图，该递送系统包括双弹簧递送装置和注射器。

图14A至14C是根据本公开的示例实施例的递送套件的透视图和侧视图，该递送套件包括预填充的注射器和递送装置。

图15示出了本公开的一个示例实施例的图表，其绘制出多次挤出情况下的累积的粉末递送。

具体实施例

如上文所描述，在各种实施例中，本公开涉及通过将粉末状材料局部地涂敷于伤口部位来抑制出血的系统、方法和装置，并且本公开涉及这种粉末状材料本身。不含活性剂(如凝血酶)的粉末状材料是一种有效的即用型粉末止血剂。类似地是，本公开涉及用于精确给药聚合物组合物(如粉末止血剂)的递送装置、递送系统和相关方法。

聚合物组合物

本文中公开的材料可以包括交联或非交联的生物相容性聚合物，其相对持久，通常具有与伤口愈合时间相当的降解时间，例如，在从10天至120天的范围内。相比之下，本公开的非交联生物相容性聚合物是分成碎片的，即，在材料中作为离散的干粒子的形式存在，使得在水合作用(例如，在血液中)时，聚合物将形成具有大小在从0.01毫米至5毫米范围内，例如，在从0.05毫米至1毫米范围内的子单元的水凝胶。在一些情况下，生物相容性聚合物是可溶胀的，并且当完全水合时具有在从200％至5,000％范围内，例如在从400％至5000％和/或从500％至1000％范围内的平衡溶胀度。

以百分比表示的平衡溶胀度可以定义为交联聚合物的平衡湿重和干重之差与聚合物的干重的比率，如下所示:

平衡溶胀度(％)＝(湿重-干重)/干重×100

平衡湿重可以在聚合物与润湿剂接触一段延长的时间之后测量，在此之后，聚合物不再吸入或吸收大量的额外润湿剂。例如，在平衡状态下吸入或吸收5倍于其干重的水的交联聚合物可以说在水中具有500％的平衡溶胀度。不吸入或不吸收水的交联聚合物(即其平衡湿重与其干重相同)可以说在水中具有0％的平衡溶胀度。

交联聚合物可以是该材料中的占优势的组分，通常以该材料总重量的从50重量％至100重量％的形式存在，例如，以该材料总重量的从80重量％至100重量％、从50重量％至95重量％，和/或从80重量％至95重量％的形式存在。可选的非交联材料，如果存在的话，可以形成该材料的小得多的部分，通常以材料的总重量的从50重量％至1重量％，例如从20重量％至1重量％的形式存在。可选地是，添加剂包含在材料中，例如以材料的总重量的从1重量％至20重量％的形式存在，例如以材料的从3重量％至15重量％的形式存在。例如，取决于添加剂，可以使用100至1000毫克的添加剂，优选500至1050毫克。

合适的添加剂可以是聚乙烯吡咯烷酮、葡聚糖、其它大重量聚合物、聚乙二醇或类似试剂，或上述的组合。这些添加剂可以通过冲洗或其它类似方式从最终产品中去除，或者可以在没有任何添加剂的情况下生产出生物相容性产品。

交联的聚合物可以是蛋白质、碳水化合物或碳水化合物衍生物、非生物水凝胶形成聚合物或共聚物、或其它生物相容性聚合物，或可形成水凝胶的聚合物的组合。合适的聚合物包括但不限于蛋白质，例如明胶、胶原蛋白、白蛋白、血红蛋白、纤连蛋白、纤维蛋白原、丝心蛋白、弹性蛋白、角蛋白、层粘连蛋白、酪蛋白等，包括上述的片段，例如纤连蛋白区域或胶原蛋白片段。合适的碳水化合物和碳水化合物衍生物聚合物包括但不限于：葡糖胺聚糖，包括肝素、硫酸肝素、透明质酸、硫酸软骨素、硫酸角蛋白和/或其它细胞外基质蛋白；淀粉；纤维素；半纤维素；木聚糖；琼脂糖；藻酸盐；壳聚糖等。示例性的非生物水凝胶形成聚合物(hydrogel-forming polymers)和共聚物包括但不限于聚丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸酯、聚丙烯酰胺、聚乙烯聚合物、聚丙交酯-乙交酯、聚己内酯、聚氧乙烯、聚乙二醇，及上述的共聚物。可以选择交联聚合物的交联度，以提供在上述的范围内的所需要的可溶胀性。表面变化可能会进一步诱发凝固。

在一些情况下，生物相容性聚合物是交联的非生物水凝胶形成聚合物或共聚物，其选自由聚丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸酯、聚丙烯酰胺、聚乙烯聚合物、聚丙交酯-乙交酯、聚己内酯、聚氧乙烯及上述的共聚物组成的组。

在一些情况下，交联聚合物分散在可选的非交联聚合物的干燥的基质中。可选的非交联生物相容性聚合物可以是蛋白质或碳水化合物(或碳水化合物衍生物)，并且可以是与为交联的聚合物相同的聚合物。示例性蛋白质包括但不限于明胶、胶原蛋白、白蛋白、弹性蛋白、角蛋白等。示例性碳水化合物和碳水化合物衍生物包括但不限于葡糖胺聚糖、藻酸盐、淀粉、纤维素及上述的衍生物等。非交联聚合物也可以是非生物水溶性聚合物，例如上述水凝胶形成聚合物和共聚物中的任一个。根据本公开的示例性血液活性材料包括非交联明胶聚合物构成的干燥的基质或作为分散在该干燥的明胶基质中的粒子形式存在的干燥的交联明胶聚合物。

本文中公开的材料可以形成为薄片、粉末、丸粒、栓塞、管、分裂管、圆柱体、不规则颗粒或粒子等。这些可以在没有压实的情况下以有空隙的松散粉末的形式提供。这种形式的材料可以无菌化(例如，通过消毒加工)生产出来，或者被灭菌并作为套件的一部分以无菌包的形式提供。灭菌可以经由电子束、γ辐射或经由环氧乙烷或其它化学消毒剂等进行。除了包含固体形式的材料的无菌包之外，套件还可以包含使用说明书，该使用说明书阐述了通过使用递送装置或递送系统(如本文中公开的那些)将灭菌材料放置在组织中的目标部位(例如伤口或出血组织的其它部位)来抑制出血的方法。

作为本公开的另一方面，血液活性材料可以通过将如上文所描述的交联生物相容性聚合物构成的粒子悬浮在水性介质中来制备。然后，将水性介质干燥，以形成包含干燥的聚合物粒子的固相。冻干(冷冻干燥)是一种干燥技术。在某些情况下，也可以使用空气干燥、热辅助干燥、喷雾干燥、流化床干燥、模制和其它方法。

在一些情况下，材料为明胶颗粒的形式，并且在与血液接触时直径上溶胀约30％至约80％，例如，约40％至约80％，约50％至约80％，约60％至约80％，约30％至约70％，约40％至约70％，约50％至约70％，约60％至约70％，和/或约70％。

生物相容性聚合物的大小和尺寸使得聚合物形成具有大小在从0.01毫米至1毫米的范围内或者更具体地是从0.01毫米到0.1毫米的子单元或颗粒的水凝胶。

在一些情况下，活性剂选自由抗生素、抗肿瘤剂、抑菌剂、杀菌剂、抗病毒剂、麻醉剂、抗炎剂、激素、抗血管增生剂、抗体、酶、酶抑制剂和神经递质组成的组。在某些情况下，活性剂是一种止血物质。在某些情况下，活性剂是凝血因子。在某些情况下，活性剂是凝血酶。

根据本公开的组合物可以包含干燥的止血材料，其包括可以是交联的生物相容性聚合物。术语“生物相容性”可以意味着材料将符合标准#ISO 10993-1(国际标准化组织，瑞士日内瓦(International Organization for Standardization,Geneva,Switzerland))中的标准。一般来说，生物相容性材料不含致热原物质，涂敷于人体组织时不会产生不利的生物效应。本公开的组合物可以是可再吸收的。术语“可再吸收的”可以是指当将组合物直接置于或放入患者体内的目标部位时，在不到一年的时间段内，通常从1天到120天，组合物将降解或溶解。如果存在的话，则本公开的材料中的非交联聚合物组分通常可以更快地，通常在几分钟或更短时间内降解或溶解。剩余的交联聚合物可以在放置部位形成水凝胶，水凝胶在该部位处将随着时间的推移而持续存在，但是将如刚刚阐述的那样是可再吸收的。

根据本公开的合适的交联聚合物在美国专利第.6,066,325号中有详细描述，该专利的全部公开内容以引用的方式并入到本文中并作为依据。生物相容性聚合物可以是分子交联的。术语“分子交联的”可以指该材料包括聚合物分子(即，个别链)，其通过由元素、基团或化合物组成的桥附连起来，其中聚合物分子的主链原子通过化学键联结起来。替代地是，交联聚合物可以通过非共价相互作用(例如静电、离子或疏水性)形成。交联可以以多种方式实现，这将在下面更详细地描述。

术语“水凝胶”可以指该组合物包含亲水性交联的生物或非生物聚合物，如下面更详细定义的那样，其吸收大量的水或水性缓冲剂。水凝胶几乎没有或没有自由水，即不能通过简单的过滤从水凝胶中去除水。

术语“溶胀百分比(percent swell)”可以是指从湿重中减去干重，除以干重，再乘以100，其中湿重是从材料的外部(例如通过过滤)尽可能完全地去除湿润剂之后测量的，而干重是在暴露于高温下足以蒸发湿润剂的一段时间后，例如在120℃下2小时之后测量的。

术语“平衡溶胀度”可以被定义为在聚合物材料已经浸入润湿剂中足够长的一段时间(通常为18至24小时)以使水含量变得恒定之后的平衡下的溶胀百分比。

术语“目标部位”可以是为了治疗效果而要将止血材料递送到的位置，例如出血部位。通常，目标部位将是相关的组织位置。然而，在一些情况下，止血材料可以被给药或分配到相关位置附近的位置，例如，当材料在原位溶胀以覆盖相关位置时。

本公开的生物相容性聚合物可以由生物和非生物聚合物形成。合适的聚合物的描述在例如美国专利第6,063,061号、第6,066,325号、第6,706,690号、第7,435,425号、第7,547,446号、第8,092,820号、第8,303,981号、第8,357,378号、第8,512,729号、第8,603,511号、第8,940,335号、第9,084,728号、第9,408,945号中，这些专利的全部公开以引用的方式并入到本文中并且作为依据。合适的生物聚合物包括蛋白质，例如明胶、可溶性胶原蛋白、白蛋白、血红蛋白、酪蛋白、纤连蛋白、弹性蛋白、角蛋白、层粘连蛋白及上述的衍生物和组合。一种优选的用途是使用明胶或可溶性非原纤维胶原蛋白，更优选是明胶，示例性明胶配方如下文所叙述。其它合适的生物聚合物包括多糖，例如葡糖胺聚糖(例如，透明质酸和硫酸软骨素)、淀粉衍生物、木聚糖、纤维素衍生物、半纤维素衍生物、琼脂糖、藻酸盐、壳聚糖及上述的衍生物和组合。合适的非生物聚合物将被选择为可通过两种机制中的任一种机制降解，即(1)聚合物主链的分解或(2)导致水溶性的侧链的降解。示例性的非生物水凝胶形成聚合物包括合成物，例如聚丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸酯、聚丙烯酰胺、聚乙烯树脂、聚丙交酯-乙交酯、聚己内酯、聚氧乙烯、聚乙二醇及上述的衍生物和组合。

聚合物分子可以以适合于形成根据本公开的止血材料的任何方式交联。例如，可以使用共价附连到两个或更多个聚合物分子链的双官能或多官能交联剂(bi-or poly-functional cross-linking agents)来交联聚合物分子。示例性的双官能交联剂包括醛、环氧树脂、琥珀酰亚胺、碳二亚胺、马来酰亚胺、叠氮化物、碳酸盐、异氰酸酯、二乙烯基砜、酰亚胺酯、酸酐、卤化物、硅烷、重氮乙酸酯、氮丙啶等。替代地是，交联可以通过使用氧化剂和其它试剂来实现，例如高碘酸盐，其活化聚合物上的侧链或聚合物部分(moieties)，使得它们可以与其它侧链或聚合物部分反应，从而形成交联键。交联的另一种方法包括将聚合物暴露于辐射，例如γ辐射，以活化侧聚合物，从而允许交联反应。替代地是，自由基形成剂如TEMPO、TEMD、卤素、偶氮化合物、有机或无机过氧化物、ATRP可以单独使用，或与烯烃官能化结合使用。脱氢热交联方法也是合适的。增加交联程度可以通过提高保温温度、延长持续的保温时间或两者结合来实现。在减小的压力下操作可以加速交联反应。交联明胶分子的合适方法如下文中所描述的那样。

本公开的材料可以包括添加剂，以增加所得的水凝胶组合物在使用中的延展性、柔韧性和水合速率。在某些情况下，添加剂存在于非交联生物相容性聚合物中。添加剂可以是醇，例如聚乙二醇、山梨醇或甘油，并且在优选的实施例中，是分子量为从约20至2000D(其可以是约400D)的范围内的聚乙二醇。添加剂在制造过程中以组合物的从约0.1重量％的固体至30重量％的固体，通常为从1重量％的固体至20重量％的固体，从3重量％固体至15重量％固体，和/或从1重量％固体至5重量％固体的形式存在于组合物中。添加剂特别有利于与具有通常高于组合物(不含添加剂)重量的10％的高固体含量的材料一起使用。添加剂可以在最终组合物中被完全去除。方便地是，添加剂可以在干燥前加入到交联聚合物的悬浮液中。

生产分子交联明胶的示例性方法如下。获得明胶(它可以被预先研磨成目标大小)并置于水性缓冲剂中，以形成非交联水凝胶，通常具有从1重量％至70重量％，通常从3重量％至10重量％的固体物含量。明胶被交联，通常通过暴露于戊二醛(例如，0.01％至0.5％w/w，在0至15℃下，在保持pH处于9-9.5的水性缓冲剂中，至少隔夜，优选是15-25小时，理想地是17-21小时)、高碘酸钠(例如，0.05M，在0至15℃下保持48小时)或1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(“EDC”)(例如，0.5％至1.5％w/w，室温下隔夜)，或者通过暴露于约0.3至3兆拉德的γ或电子束辐射。在暴露于交联剂之前，通过加热至30-35℃持续15-25分钟来预热明胶，然后冷却至10-20℃以下，对于包含添加剂的组合物来说，理想地是加热至35℃持续20分钟，或者对于不包含添加剂的组合物来说，在27℃下持续1小时，然后冷却。替代地是，明胶粒子可具有1重量％至70重量％，通常为3重量％至10重量％的固体物含量，并通过暴露于交联剂，通常为戊二醛(例如，0.01至0.5w/w，在室温下隔夜)而交联。在醛的情况下，pH可保持在从约6至11，在一个优选实施例中为从7至10。当用戊二醛交联时，交联似乎是经由席夫氏碱(Schiff bases)或经由另一种反应而形成的，这可以通过随后的还原，例如通过用硼氢化钠处理来稳定。交联之后，所得的颗粒可在水中进行洗涤，并可选地是在醇中漂洗并且进行干燥。所得的交联明胶然后可以如以下更详细描述的那样使用。替代地是，明胶可以在交联之前或之后被机械地破坏，这也将在下文中详细描述。

产生平衡溶胀百分比在直径上从约30％至约1000％，优选是约30％至80％，或400％至约500％，约500％至约1000％，或约600％至约950％的范围内的分子交联明胶组合物的示例性方法如下。获得明胶，并将其置于溶液中含有交联剂(通常为戊二醛，优选浓度为0.01％至0.5％w/w)的水性缓冲剂(通常pH为6至11，在一个优选实施例中pH为7至10之间)中，以形成水凝胶，通常具有从1重量％至70重量％，通常为从3重量％至10重量％的固体物含量。水凝胶充分混合，并在发生交联时保持在0至15℃下隔夜。然后，用去离子水漂洗三次，可选是用醇(优选甲醇、乙醇或异丙醇)漂洗两次，并允许在室温下干燥。可选地是，水凝胶可以用硼氢化钠处理，以进一步稳定交联。

可以包括可选的非交联生物相容性聚合物，并且其可以由与以上关于交联组分所述的聚合物相同的聚合物中的许多聚合物形成。然而，通过使用非交联形式的聚合物，该聚合物在血液或其它水性介质存在下通常不太持久，因此适合用作将本公开的交联材料保持在一起的粘合剂。替代地是，作为制造工艺的一部分，可以完全去除添加剂聚合物。特别合适的蛋白质非交联聚合物包括明胶、胶原蛋白、弹性蛋白、白蛋白、角蛋白等。其它合适的非交联碳水化合物和碳水化合物衍生物聚合物包括：葡糖胺聚糖，包括肝素、硫酸肝素、透明质酸、硫酸软骨素、硫酸角蛋白和/或其它细胞外基质蛋白；藻酸盐；淀粉；纤维素及上述的衍生物等。在制备本公开的组合物时，非交联聚合物通常首先悬浮在合适的介质中，通常是水性介质，添加有合适的缓冲剂、辅助粘合剂、添加剂、防腐剂、抗氧化剂、生物活性剂等。一旦非交联聚合物以合适的浓度(通常在从0.2重量％至10重量％的范围内，并且在一个优选实施例中在从0.25重量％至2重量％的范围内)悬浮，则交联聚合物将被加入，通常以干粒子形式加入。在交联聚合物的分散体已经在非交联聚合物的溶液中充分混合之后，悬浮液可以通过任何常规技术来进行干燥。例如，根据介质中的固体物浓度，介质可以被铺展成薄层，通常从1毫米到50毫米，并且被冻干，以产生干燥材料(例如，海绵状材料)，然后该干燥材料可以被灭菌并用于下面描述的方法中。替代地是，非交联聚合物的溶液可以被无菌过滤，并在无菌环境中与通过其它方式灭菌的交联聚合物组合，并在无菌条件下进行处理。灭菌可以经由电子束、γ辐射或经由环氧乙烷或其它化学消毒剂等进行。优选的合适干燥技术包括空气干燥、热干燥、喷雾干燥、流化床干燥，模制(fluid-bed drying molding)等。这些材料可以形成具有各种几何形状的粒子，例如用于特定用途的粉末颗粒、丸粒、栓塞、圆柱体、半圆柱体、管、球、球状体、不规则颗粒或粒子等。本公开的组合物可以进一步与其它材料和组分(例如抗结块剂、流动增强剂、抗静电剂等，如硬脂酸锌、碳水化合物和醇，以及用于其它目的(例如用以控制再吸收速率)的其它材料)组合。

本公开的组合物不含活性剂，例如凝血酶。示例性活性剂可以包括但不限于无机和有机的生物活性分子，例如酶、酶抑制剂、抗生素、抗肿瘤剂、抑菌剂、杀菌剂、抗病毒剂、止血剂(例如凝血酶、纤维蛋白原和凝血因子)、局部麻醉剂、抗炎剂、激素、抗血管增生剂、抗体、神经递质、精神活性药物、影响生殖器官的药物和寡核苷酸(例如反义寡核苷酸)，或者无机成分(例如羟基磷灰石和氯化铁)。

本公开的生物相容性聚合物组合物可以在其最终使用或递送之前被机械地破坏。聚合物组合物的聚合物链的分子交联可以在其机械破坏之前或之后进行。例如，产品可以在明胶提取之后进行研磨，并且在交联之后进行再研磨。只要聚合物组合物被分解成具有上述0.01毫米至5.0毫米的范围内的大小的子单元，则聚合物组合物可以在批量操作如混合中被机械地破坏。当聚合物组合物在使用之前被破坏时，聚合物微粒或颗粒可以通过不同于从注射器孔口挤出或喷射的技术来涂敷或给药，例如使用抹刀、勺子等。其它批量机械破坏工艺包括通过均化器或混合器或通过泵进行泵送，其将水凝胶压缩、拉伸或剪切至超过水凝胶断裂屈服应力的水平。在一些情况下，对聚合物组合物的挤出导致水凝胶从基本上连续的网络，即跨越原始水凝胶质块的尺寸的网络，转变为具有在上述范围内的尺寸的子网络或子单元的集合。在其它情况下，可能希望的是在包装在注射器或其它涂敷器中之前部分地破坏水凝胶组合物。在这种情况下，水凝胶材料将在最终挤出之前达到所需的子单元大小。

在一个实施例中，聚合物可以在进行交联之前，通常在水合作用以形成水凝胶之前首先制备出来(例如通过喷雾干燥)和/或机械破碎。聚合物可以以细碎的或粉末状的干燥固体的形式提供，其可以通过进一步粉碎而被破碎，以提供具有所需大小的粒子，该大小通常被狭窄地限制在小范围内。也可以执行进一步的大小选择和修改步骤，如筛分、旋风分级等。对于下文描述的示例性明胶材料，干粒度可以在从0.01毫米至1.5毫米的范围内，并且在一个优选实施例中在从0.05毫米至1.0毫米的范围内。示例性粒度分布使得大于95重量％的粒子在从0.05毫米至0.7毫米的范围内。粉碎聚合物原料的方法包括均质化、研磨、凝聚、碾磨、喷射碾磨等。粉末状聚合原料也可以通过喷雾干燥形成。粒度分布可通过常规技术(如筛分、聚集、进一步研磨等)而被进一步控制和细化。

干燥的粉末状固体然后可以悬浮在水性缓冲剂中，如本文别处所述的那样，并进行交联。在其它情况下，聚合物可以悬浮在水性缓冲剂中，进行交联，然后进行干燥。然后，交联的干燥的聚合物可以被破碎，并且被破碎的材料随后重新悬浮在水性缓冲剂中。在一个实施例中，所得材料包含交联水凝胶，该水凝胶通常包括具有上述尺寸的离散的子网络。

本公开的组合物特别适合于抑制擦伤或受损组织表面例如包括肝、脾、心、肾、肠、血管、血管器官等任何器官表面上的出血(导致止血)。涂敷颗粒或其它形式的干燥材料，使得活动的出血区域完全被材料覆盖。例如，本文中所述的包含粉末颗粒的递送装置或递送系统可用于将材料涂敷到活动的出血区域。涂敷材料的合适方法包括但不限于从注射器直接分配材料或使用涂敷器末端。在涂敷粉末颗粒之前，通常将出血组织吸除(blotted)或轻轻吸干，以去除多余的血液，使得粉末颗粒可以被立即直接涂敷到活动性出血部位。注射器和/或涂敷器末端或其它装置的堵塞可以通过最小化注射器或涂敷器末端与潮湿表面的接触来减少。类似地是，递送装置或递送系统的特定构造可用于防止堵塞。在涂敷粉末颗粒后，通常使用非粘附性基片(substrate)如湿润的纱布将适合伤口的轻柔的裹覆物(approximation)施用到治疗部位。如果出血持续，可以涂敷额外的粉末颗粒。如果非粘附性基片粘附到伤口部位，可以使用非肝素化生理盐水温和冲洗来帮助去除基片，并且对凝块的破坏最小。一旦出血停止，则通过温和冲洗和从治疗部位进行抽吸来小心地去除没有结合到凝块中的多余颗粒。

当用于神经和其它敏感身体结构周围的区域时，可以使用完全水合的水凝胶(即，在平衡溶胀时具有>95％的水合作用)，以降低在封闭环境中溶胀对神经造成损伤的风险。

根据本公开的套件可以包括颗粒或本公开的其它形式的干燥聚合物材料，例如丸粒、粉末等。材料以无菌方式形成或将被灭菌，优选是通过使用γ辐射、环氧乙烷、电子束辐射等的最终灭菌。当仍处于无菌形式时，材料将被包装在无菌包装中，例如小袋、管、托盘、盒子等。还可以作为套件的一部分提供使用说明，该使用说明阐述了在存在血液的情况下将材料放置在组织上(例如在伤口或手术部位上)的方法。示例性的套件包括存在于注射器中的干燥的聚合物材料(例如，干燥的牛来源的明胶基质(颗粒))、涂敷器末端、在此描述的构造用以与注射器一起使用的递送装置，以及使用说明。

递送装置和递送系统

现在参考图1，系统100示出了一种合适的递送系统以及用于准确递送上述组合物中任一个的相关方法和装置。递送系统100包括注射器110和可操作地联接到注射器110的弹簧帽组件120。对于本公开，这里的弹簧帽组件120可互换地称为递送装置。注射器110包括柱塞112和管筒114。柱塞112被定位用以与管筒114的内圆筒表面同心地接合和密封，使得柱塞112可以沿着管筒114的长度平移。柱塞112和管筒114中的每一个都可以由任何合适的塑料材料例如聚丙烯、PVC、非DEHP PVC、聚乙烯、聚苯乙烯、聚丙烯混合物或其它类似材料构成。优选地是，柱塞112和管筒114中的每一个由聚丙烯构造而成。

注射器管筒114在其远端处限定了孔口116。在一个示例实施例中，孔口116包括鲁尔尖端，例如凹型鲁尔连接器或凸型鲁尔连接器。注射器110被构造用以通过孔口116排出材料。例如，如上文所描述的那样，注射器110被构造用以排出生物相容性聚合物，其在暴露于血液时形成水凝胶。参考图9，在一个示例实施例中，注射器110还可以包括延伸管115，该延伸管115被构造用以例如经由鲁尔连接而接合注射器管筒114的孔口116。延伸管115可以提高开放手术和腹腔镜手术中的递送准确度，例如，在通往伤口部位的进出口(access)受限的情况下。在各种实施例中，延伸管115可以是刚性延伸尖端、可修整的延伸尖端、柔性尖端、可延展尖端等。

弹簧帽组件120包括保持环122、帽124和弹簧126。弹簧126可以由钢、不锈钢、铝、钛及上述的合金形成，并且可以设置在保持环122与帽124之间，使得弹簧126由保持环122和帽124保持。弹簧126可以具有1至10磅的力的范围内的弹簧力常数。更优选地是，弹簧126可以具有3.46磅的力的弹簧力常数。在一个实施例中，弹簧126具有1.2英寸的直径，1.75英寸的自由长度，并且由直径为0.0625英寸的不锈钢丝构成。所示实施例中的弹簧126是压缩弹簧，使得弹簧126偏压帽124，使之远离保持环122。

现在参考图7A、7B、8A和8B，示出并讨论了帽24(图7A、7B)和保持环122(图8A、8B)的内部详细透视图。保持环122包括多个夹子200、202，用于接纳弹簧126的一个环形圈，以保持弹簧126的一端。在各种实施例中，夹子200、202是模制的保持环122的特征，其从保持环122的内周壁轴向向内延伸，以保持弹簧126。当形成在保持环122上时，夹子200、202限定了开口，弹簧126通过该开口而被接纳。应当理解，如图8A和8B中所示，用来接纳弹簧126通过的开口由在弹簧126的顶部和侧部上的夹子200、202限定，并且还包括下表面201和203，下表面201和203限定了供弹簧126要驻留的下搁置表面，分别与夹子200、202相对。在各种实施例中，夹子限定用来接纳弹簧126通过的开口的一侧、两侧或更多侧。例如，图8B中示出的构件204仅示出了将弹簧126保持抵靠在保持环122的内周壁上的单个固持挤出件，但是没有限定用于接纳弹簧126本身的基本封闭的开口。应当理解，保持环122可以包括围绕其周边的任何合适数量的夹子200、202或构件204。图示的实施例包括一个构件204和类似于200和202的三个夹子，其围绕保持环122的圆周间隔开。

在各种实施例中，所述多个夹子200、202中的每一个夹子可以被构造用以卡扣配合在弹簧126的端部上。应当理解，由于弹簧126的节距的轴向角度、夹子200、202与保持环122的相应的下表面201、203之间的干涉，一旦弹簧被各个周边的夹子200、202或构件204接纳，则弹簧的摩擦配合就抑制其旋转位移。

如图7A和7B中所示，并且类似于上面参照图8A和8B中的保持环122讨论的特征，帽124也包括多个夹子180、182、184用于接纳弹簧126的相反一端处的环形圈，以保持弹簧126的另一端。所述多个夹子180、182、184中的每一个夹子可以被构造用以卡扣配合在弹簧126的相应的端部上并且/或者包括至少一个凹部或空洞部(void)，该凹部或空洞部被构造用以接纳弹簧126的一部分，以保持弹簧126。类似于图8A和8B中的夹子200、202，所述多个夹子180、182、184中的每一个夹子可以包括与弹簧126的摩擦配合或附加的机械接合，例如机械压配合，或者超声波焊接。如图7A中所示，夹子180限定了开口或通道，弹簧126的顶部通过该开口或通道而被接纳。开口由夹子180和上表面181限定，上表面181从帽124的顶部的内表面延伸。类似地是，夹子182和184各自限定了开口，并且相应的上表面183、185从帽124的顶部的内表面延伸。上表面181、183、185中的每一个上表面提供抵接表面，当弹簧126被夹子180、182、184限定的开口接纳时，弹簧126搁置抵靠在该抵接表面上。应当理解，帽124还包括构件186，该构件186从帽124的顶部的内表面向下(组装时，沿着弹簧126的轴向方向)延伸。在各种实施例中，图7B的构件186的功能类似于图8B中所示的和上面讨论的构件204的功能。

对于帽24和保持环122中的每一个，所述多个相应的示出的夹子和构件(180、182、184、186、200、202、204)中的每一个被构造用以协作，以保持弹簧126的两端中的每一端，并且确保弹簧126被机械地附连到保持环122和帽24中的每一个。如上文所讨论的那样，可以采用任何合适数量的夹子或构件来确保适贴配合，并且本公开并不意味着将这些特征限制在这里示出和讨论的那些的精确数量、设计和构造。所述多个夹子和构件(180、182、184、186、200、202、204)中的每个一起工作，以通过将弹簧126的相反两端分别牢固地附接到保持环122和帽124中的每一个，以防止弹簧126在使用期间旋转。通过将弹簧126附接到保持环122和帽24中的每一个，可以防止整个弹簧帽组件120轴向旋转以及意外拆卸。在一个实施例中，保持环122和帽24通常被限制以防轴向旋转。这可以确保例如更刚性的弹簧帽组件120，这在将弹簧帽组件120附连到注射器110时可能是有益的。

参考图10，在一个实施例中，弹簧126包括包裹物125，例如柔性塑料包裹物、柔性布包裹物等。在各种实施例中，包裹物125可以覆盖弹簧126，以防止弹簧126的一部分或整个弹簧126暴露于环境中。例如，包裹物125可以覆盖弹簧126的整个外周围和长度，使得包裹物125、保持环122和帽124形成可压缩的圆柱体，并且弹簧126设置在该可压缩的圆柱体的内部。图10中示出的包裹物125是半透明的，以示出设置在内部的弹簧126。在各种实施例中，包裹物125可以是透明的、半透明的或不透明的。

图2示出了柱128从帽124延伸。柱128被构造用以与注射器110的柱塞112的近侧的盖帽端接合。在一个实施例中，柱塞112的近端可以设置有用于接纳和/或卡扣到柱128的容座。柱128可以例如经由松干涉配合提供稳定性，以减少弹簧帽组件120与柱塞110之间的侧向移动、晃动等。在示例实施例中，柱128一体地形成在帽124内。例如，柱128和帽124可以被注射模制为一块材料，例如聚丙烯、PVC、非DEHP PVC、聚乙烯、聚苯乙烯、聚丙烯混合物或其它类似材料。如图2中所示，柱128沿着弹簧126的中心轴线朝向保持环122延伸。在一个实施例中，柱128被同心地设置在弹簧126内。

图3更详细地示出了帽124，其包括柱128。如前所述，在一个实施例中，柱塞112的近端包括容座，该容座被构造用以接纳柱128。该容座确保只有经批准的注射器(例如，注射器110)可以与弹簧帽组件120一起使用。不包括容座的不符合要求的注射器将不能接纳柱128，因此不能与弹簧帽组件120一起使用。

具体参照图3和图5A至5C，帽124还包括多个闩锁臂130。例如，所述多个闩锁臂130中的每一个从帽124的内表面延伸。所述多个闩锁臂130中的每一个包括成角度的凸轮表面132。例如，闩锁臂130中的每一个可以具有向下(例如，朝向帽24的内表面)和向内(例如，朝向帽24的中心点)倾斜的表面。该成角度的凸轮表面132可以确保例如当所述多个闩锁臂130与注射器110的柱塞112接合时的适当偏转。所述多个闩锁臂130中的每一个包括闩锁肩部134。例如，闩锁肩部134限定了与帽124的内表面相对的闩锁表面。帽还可以包括构件131，该构件131具有从帽子124的内表面突出的表面138(例如，凸起的台阶表面)。这些构件131可以提供柱塞112(例如，柱塞112的凸缘端)在闩锁肩部134的闩锁表面与构件131的表面138之间的以协作的方式的锁定。这样，所述多个闩锁臂130可以将帽124牢固地接合到注射器110的柱塞112上。应当理解，在闩锁肩部134与凸起的构件表面138之间测量得到的轴向距离与柱塞112的凸缘端118的厚度118A大致相同，且适应合理的公差，从而实现柱塞112的凸缘端118在帽124内的牢固的固持。

例如，当柱塞112的凸缘端118抵接所述多个闩锁臂130(例如，抵接成角度的凸轮表面132)时，所述多个闩锁臂130向外挠曲(例如，远离帽124的中心点)。一旦柱塞112的凸缘端118经过闩锁肩部134，则所述多个闩锁臂130就向内挠曲(例如，朝向帽124的中心点)。在所述多个闩锁臂130向内挠曲的过程中，使用者可能会感受到触觉上的“卡扣(snap)”感。同样，使用者可能会感受到可听见的“卡扣(snap)”声。这些卡扣效果用于向使用者指示柱塞112的凸缘端118被所述多个闩锁臂130保持在帽124内。此时，柱塞112的凸缘端118被牢固地保持在所述多个闩锁臂130的闩锁肩部134与帽124的构件131的构件表面138(例如，凸起的台阶表面)之间。

在示例实施例中，闩锁臂130与帽124一体形成。例如，闩锁臂130和帽24可以被注射模制为一块材料，例如聚丙烯、PVC、非DEHP PVC、聚乙烯、聚苯乙烯、聚丙烯混合物或其它类似材料。所述多个闩锁臂130中的每一个被构造用以接合并卡扣配合在柱塞112的近端上。例如，柱塞112的盖帽端的外边缘可以卡扣配合在所述多个闩锁臂130内，使得柱塞112的近端118保持在所述多个闩锁臂130内。在所描述和示出的实施例中，使用四个闩锁臂130来固定柱塞112的近端118，但是应当理解，可以实施任何合适的多个闩锁臂130，以实现这里所描述的期望的柱塞固持功能。帽124可以进一步包括凹痕、突起、握持处或其它特征，其被构造用以改善使用者的手指抓握并防止滑动和误操作。

图4示出了注射器110在与弹簧帽组件120接合之前的分解图。注射器110包括柱塞112、管筒114和具有孔口116的连接器。图4进一步示出了柱塞112的圆形近端118。如前所述，在一个实施例中，柱塞112的厚度为118A的圆形近端118的外边缘被弹簧帽组件120的所述多个闩锁臂130接纳，以将柱塞112的近端118保持在所述多个闩锁臂130内。

如图4中所示，柱塞112的远端装配有医用级塞子119，例如硅树脂塞子，该塞子密封到管筒114的内圆筒壁上，以通过孔口116将本公开的组合物推出。在一个实施例中，医用级塞子119由山都平热塑性弹性材料(santoprene)或者替代性地是任何其它合适的材料构成。在柱塞112包括医用级塞子119的情况下，在某些实施例中，在管筒114内产生的空气压力的增加以物理方式推出组合物。类似地是，在某些实施例中，管筒114内产生的空气压力的降低将空气吸入到管筒内，以疏通孔口116。

图5A至5C示出了帽24与柱塞112之间接合的一个实施例。柱塞112的带凸缘近端118包括或限定了容座136。帽124包括柱128，柱128构造用以由容座136接纳。在一个实施例中，柱128和容座136具有相同的横截面形状，以便以松干涉配合方式彼此接合。类似地是，所述多个闩锁臂130中的每一个被构造用以例如经由图5B中所示的向外弯曲的弹簧状变形来接合，并且卡扣配合在柱塞112的近端118上，使得柱塞112的近端118被保持在所述多个闩锁臂130内，如图5C所示并且如前所述的那样。应该注意的是，在图5C中，柱塞112的近端118抵接在帽124的构件131和构件表面138上，使得柱塞112在两个方向上都受到帽124的约束(例如，柱塞112被锁定就位，以便与弹簧帽组件120一起使用)。

如图5C中所示，帽124被构造用以保持弹簧126和柱塞112的近端118。如前所述(以及上文在图7A、7B中所讨论的那样)，帽124包括所述多个夹子180、182、184，所述多个夹子180、182、184接纳在弹簧126的端部处的环形圈，以保持弹簧126的这一端部。类似地是，保持环122上的多个夹子200、202(如图8A、8B中所示)接纳在弹簧126的另一端处的环形圈，以保持弹簧126的另一端。

参考图11A和11B，在替代实施例中，弹簧帽组件120可以包括用于接合和保持注射器110的不同或附加的特征。例如，弹簧帽组件120的保持环122可以包括带凸缘套环300。带凸缘套环300被构造用以与注射器110的管筒114的端部308接合(例如，在注射器110上的手指握持(finger-holds)处)。例如，管筒114的近端308的外边缘可以被带凸缘套环300压配合地接纳，使得管筒114的近端308被保持在带凸缘套环300内。带凸缘套环300包括空洞部301，以确保注射器的某些部分，例如柱塞112，可以不间断地穿过带凸缘套环300的中心。

替代地是或附加地是，带凸缘套环300可以包括多个凸缘臂302，用于卡扣配合接合(例如，类似于帽124上的所述多个闩锁臂130，如上文所描述的那样)。所述多个凸缘臂302中的每一个都包括成角度的凸轮表面304。例如，所述多个凸缘臂302中的每一个可以具有向下(例如朝向带凸缘套环300的内表面309)和向内(例如朝向带凸缘套环300的中心点)倾斜的表面。例如，当所述多个凸缘臂302与注射器110的管筒114的端部308接合时，该成角度的凸轮表面304可以确保适当的偏转。所述多个凸缘臂302中的每一个都包括闩锁肩部306。例如，闩锁肩部306限定了与带凸缘套环300的内表面309相对的闩锁表面。在一个实施例中，管筒114的近端308以协作的方式被锁定在闩锁肩部306的闩锁表面与带凸缘套环300的内表面309之间。这样，所述多个凸缘臂302可以将带凸缘套环300和保持环122牢固地接合到注射器110的管筒114上。带凸缘套环300可以与保持环122一体形成。保持环122可以替代地是或附加地是包括孔眼，该孔眼以卡扣配合方式接纳从管筒114的近端308延伸(例如与管筒114的近端308一体形成)的构件。

参考图12，在替代实施例中，注射器110的管筒114包括至少第一隔室114A和第二隔室114B(例如，双管筒注射器)。例如，管筒114可以将第一材料保持在第一隔室114A中，并将第二材料保持在第二隔室114B中。第一隔室114A和第二隔室114B中的每一个可以平行对准，从而为第一隔室114A和第二隔室116B中的每一个提供孔口116A、116B。替代地是，两个隔室114A、114B均可以与单个孔口(未示出)流动连通。同样，柱塞112或单独的柱塞112A、112B可与第一隔室114A、第二隔室114B和弹簧帽组件120中的每一个接合。在该实施例中，弹簧帽组件120可以个别地与每个柱塞112A、112B一起使用。例如，弹簧帽组件120可以附连到用于第一隔室114A的柱塞112A，用于从第一隔室114A递送材料，从用于第一隔室114A的柱塞112A分离，附连到用于第二隔室114B的柱塞112B，并且用于从第二隔室114B递送材料。

在一个替代实施例中，其中，一个柱塞与第一隔室和第二隔室都接合，单个弹簧帽组件120可以用于同时递送两种材料。在该替代示例实施例中，可以防止第一材料和第二材料在管筒114中混合；相反，第一材料和第二材料可以在孔口116处混合，或者可以在从注射器110排出之后即刻混合。进一步替代地是，第一材料和第二材料可以背对背堆叠在同一圆筒114中，其中这些材料中的第一材料从孔口116流出，之后第二材料从孔口116流出。

参考图13，在另一个替代实施例中，单个弹簧帽组件120可以实施几个弹簧。例如，弹簧帽组件120可以包括第一弹簧310和第二弹簧312，它们中的每一个都设置在帽124与保持环122之间。在一个实施例中，所述至少两个弹簧中的一个被构造用以同心地接纳柱塞112(如上文所描述)。在不同的实施例中(如图13中所示)，所述至少两个弹簧310、312都没有被构造用以同心地接纳柱塞112。

通过将弹簧帽组件120与注射器110一起实施，实现了改进的手术结果。首先认为分配准确度得到了提高。例如，使用者可以使用单手递送，而将组合物以受控的方式递送到目标区域。第二，认为递送效率得到了提高。例如，某些当前的粉末递送装置实施手风琴式、波纹管式构造(例如，ARISTA^TM AH)。手风琴式、波纹管式构造经常导致粉末被截留在手风琴的折叠中。通过消除手风琴-波纹管构造，弹簧帽组件120和注射器110有助于确保没有粉末被截留；相反，大部分或全部的粉末以高效的方式排出。例如，在每次挤出或泵送时，分配了更多的粉末。在一个实施例中，在注射器110的几次(例如十次)泵送中，分配所有的粉末。在替代实施例中，在注射器110的一次泵送中分配了所有的粉末。第三，弹簧帽组件120适合与几个注射器一起使用。例如，弹簧帽组件120可以附连到第一注射器，与第一注射器一起使用，从第一注射器移除，附连到第二注射器，并与第二注射器一起使用。这可以提高手术效率、降低成本等。

给药聚合物组合物的方法

图6A至6C示出了使用弹簧帽组件120的一个示例方法。图6A和6B示出了递送装置的帽124与注射器110的柱塞112联接，以产生改进的粉末止血剂递送系统100。如图6A和6B中所示，注射器110的管筒114预先装填有粉末状材料602。

如前所述，帽124可以包括柱128。使用者将帽124的柱128卡扣配合地插入到柱塞112的近端118中。如图所示，使用者可以滑动柱塞112穿过保持环122并且穿过弹簧126。使用者将柱128与柱塞端部118的配合接收孔眼对准。然后，使用者将帽124牢固地压在柱塞112的端部118上，直到帽124卡扣在柱塞112上为止。图6B示出了弹簧帽组件120联接到注射器110，其中使用者可以听到可听见的咔嗒声，感觉到与该咔嗒声相关的触觉反馈，或者两者都有。

当柱塞112由于弹簧126的伸展而退回时，弹簧帽组件120被正确地连接到注射器110。如图6C中所示，包括注射器110和弹簧帽组件120的改进的止血剂递送系统100准备使用，注射器110在管筒114中具有粉末状材料602，例如止血剂粒子。然后，使用者可以按压弹簧帽组件120的帽124，以递送粉末状材料602(例如，上述组合物中的任何一种或多种)。响应于按压帽124，弹簧帽组件120的弹簧126压缩，并且柱塞112朝向处于注射器110的远端处的连接器116平移。对帽24的按压导致粉末状材料602从注射器110中吸出(例如，由于管筒114中的空气压力增加)。在一个实施例中，完全按压帽24以完全压缩弹簧126需要大约5磅的力。例如，使用者能够用一只手完全按压帽24，以完全压缩弹簧126。

然后，使用者可以释放弹簧帽组件120的帽124。响应于释放帽124，弹簧帽组件120的弹簧126伸展。同样，柱塞112朝向注射器110的近端平移。当从注射器110的远端排出粉末状材料602时，使用者可以持续按压和释放帽124。这可以确保以受控的方式从注射器递送粉末状材料602。这可以进一步确保粉末状材料602不会在注射器110的远端堵塞。例如，当弹簧帽组件120的弹簧126伸展时，注射器110可以经由进入管筒114的空气流(例如，由于管筒114中的空气压力降低)来“重新装填”自身。在一个实施例中，在注射器110的十次泵送中分配了粉末状材料602。

在一个实施例中，使用者可以持续按压和释放帽124，直到所有的粉末状材料602从注射器110的远端排出为止。在相关的实施例中，使用者可以随后将弹簧帽组件120从注射器110上分离，将弹簧帽组件120附连到新的注射器上，并从新的注射器中排出材料。以这种方式，弹簧帽组件120可以用于通过几个注射器来递送几个份量的材料，并且/或者用于通过几个注射器来递送几种类型的材料。在替代实施例中，使用者可以间歇地实施弹簧帽组件120和注射器110。例如，使用者可以使用弹簧帽组件120在第一次时从注射器110排出粉末状材料602的第一部分，但是可能在第一次时不需要注射器110内的所有粉末状材料602。对于弹簧帽组件120，没有使用时间限制。因此，使用者随后可以使用弹簧帽组件120在第二次时从注射器110中排出粉末状材料602的第二部分。

在示例实施例中，注射器110预装填有待递送的材料(例如，粉末状材料602)。通常，这可能意味着粉末状材料602处于压实形式(例如，压实的粉末)。当注射器110被预装填时，注射器110最初可以包括插塞，该插塞被紧固到孔口116的鲁尔尖端。在该实施例中，使用者可以将弹簧帽组件120的帽124联接到注射器的柱塞112上(如上文所描述)。一旦弹簧帽组件120附连到柱塞112，则由于弹簧126伸展，弹簧帽组件120将使柱塞112退回。这在管筒114内产生了初始气隙，即真空或负压气隙。使用者然后可以从孔口116移除插塞。通过从孔口116移除插塞，空气立即流入管筒114，填充气隙(例如，经由环境与真空或负压气隙之间的压力差)。空气的这种初始流动可能起到几个目的。例如，空气的初始流动可以用来打破压实的粉末。此外，例如，空气的初始流动被导向到管筒114中；因此，空气的初始流动可以防止粉末从孔口116无意中溢出。然后，使用者可以开始按压和释放帽124，以从注射器110的远端排出粉末状材料602(如上文所描述)。

应当理解，在典型的医用注射器中，注射器柱塞112及其塞子119构成的子组件的长度大约等于管筒114的长度。当使用者相对于管筒114推进柱塞112时，塞子119将管筒114的内容物推出孔口116，并且期望的是，塞子119行进到与邻近孔口116的筒座117(见图6B)完全抵接的点，以确保最大递送量并最小化残存浪费。在目前讨论的包括帽124/弹簧126/保持环122组件的注射器构造中，应当理解，除非从典型的注射器进行修改，否则当帽124被按压最大量时，柱塞112的长度将不足以允许塞子119与邻近孔口116的内部筒座117完全抵接。由于弹簧帽组件120的轴向宽度(包括帽124加上保持环122加上压缩的弹簧126)，使用了柱塞的长度的行进距离121，因此阻碍了塞子119与筒座117如期望的那样达到抵接。为了补偿由弹簧帽组件120所确定的宽度121所占据的柱塞112的损失的行进距离121，几个设想到的实施例包括较长的柱塞112，以确保在弹簧帽124的最大按压点，塞子119与筒座117抵接(如图6B中所示)。应该理解的是，没有设想到距离121等于弹簧帽组件120的总的实际轴向宽度，而是等于当如所描述和示出的那样组装时被弹簧帽124和弹簧126的接合和最大按压所占据的柱塞112的总的额外长度。

应该理解的是，系统100的各种医疗应用可以受益于针对柱塞的每次按压所挤出的不同量的材料。如下面的示例3中所讨论的那样，测试已经确定，在一个实施例中，超过95％的期望总材料在五次挤出内被递送。然而，在某些情况下，用少于五次、六次、七次或更多次的挤出来递送材料的总量可能是有利的或优选的。在这种情况下，已经设想到系统100(或其各种子部件)可以被修改，以与示例3中所描述的情况相比，有目的地抑制过快递送全部量的材料。在其它情况下，系统100(或其各种子部件)可以被修改，以允许比示例3中所描述的更快速地递送全部量的材料。

在一些这样的实施例中，孔口116被修改(扩展)，以在每次按压柱塞时允许更多的材料通过，从而以更少数量的相当的挤出来实现总的递送。在其它实施例中，孔口116被修改(限制)，以在每次柱塞挤出时允许较少的材料通过，从而以更多数量的相当的挤出来实现总的递送。通过延长柱塞112的长度，并通过在孔口附近使用止回阀，系统100也可以被修改成需要更多的挤出来完全地递送材料。应当理解，可以采用各种替代技术，以更准确地控制系统100的特定实施例递送目标量的材料所需的必要的挤出数量。

在各种实施例中，并且如结合下面的示例3和图15具体讨论的那样，每次挤出时递送的粉末或材料可以覆盖从1cm²到5cm²范围内的面积，平均覆盖面积为3cm²。应当理解，当以出血部位为中心时，即使平均覆盖面积为3cm²，粉末或材料的焦点递送也集中在出血部位本身上。在各种实施例中，递送的焦点包括较高密度的递送粉末或材料(朝向递送区域的中心)，并且递送区域的周围包括相对较低密度的递送粉末或材料。在一些替代方案中，并且采用改变孔口的几何形状或每次挤出所递送的材料量的技术，可以根据特定医疗应用的要求使递送的粉末或材料的密度更均匀或更不均匀。

递送装置套件

如图14A至14C中所示，递送装置可以设置在递送套件400中。递送套件400可以包括弹簧组件套件402和粉末状颗粒套件404。在一个实施例中，弹簧组件套件402包括弹簧帽组件120，粉末状颗粒套件404包括注射器110，注射器110预先填充有粉末状颗粒(例如，交联的牛明胶和非交联的牛明胶构成的干粒子)。在不同的实施例中，弹簧组件套件402包括弹簧帽组件120和预填充注射器110两者，并且粉末状颗粒套件404包括附加的预填充注射器、用于重新填充注射器110的附加粉末状颗粒、将经由注射器110分配的其它材料等。递送套件400的部件(包括弹簧帽组件120、预填充注射器110和粉末状颗粒)如上面更详细描述的那样构造。

以下示例是作为说明而非限制提供的。

示例

示例1-粉末止血剂的止血功效

在施用过肝素的雄性家猪中，对粉末止血剂交联明胶治疗外科手术引起的肝损伤的止血效果进行了评价。

肝脏方形出血模型用于评估治疗后10分钟时间段内止血成功的情况。根据粉末止血剂与

VH S/D(也称为

HEMOSTATIC MATRIX VH S/D、

HEMOSTATIC MATRIX和

)(巴克斯特医疗保健公司(BaxterHealthcare Corporation))之间的非劣效性，评价涂敷之后10分钟的止血成功性，

VH S/D是一种牛来源的明胶基质与人来源的凝血酶溶液的组合。还根据粉末止血剂优于ARISTA^TM AH可吸收止血剂粒子的优效性，评价涂敷之后10分钟的止血成功性，ARISTA^TM AH可吸收止血剂粒子是一种来源于纯化植物淀粉的无凝血酶的止血粉末。此外，还测定了粉末止血剂与

VH S/D之间以及粉末止血剂与ARISTA^TM AH之间的止血的区间删失时间(interval-censored time)上的差异。

粉末止血剂交联明胶由

中存在的相同的干燥的牛来源的明胶基质(颗粒)组成。

VH S/D是根据制造商的使用说明(巴克斯特医疗保健公司，2014年(Baxter Healthcare Corporation,2014))制备的。凝血酶溶液是通过将预充氯化钠溶液注射器附连到小瓶适配器的鲁尔连接器上来制备的。然后，刺穿凝血酶小瓶的橡胶塞，并将氯化钠溶液的所有内容物转移到凝血酶小瓶中。然后，使凝血酶小瓶通气并旋转，直到凝血酶完全溶解为止。通过向空的10毫升注射器填充凝血酶溶液到指定标记(8毫升)处，然后将明胶基质注射器连接到含有凝血酶溶液的注射器上，制备

VH S/D。然后，将凝血酶溶液传递到明胶基质注射器内，混合物在上述注射器之间来回转移至少20次。在制备之后的30秒至20分钟之间的时间内，使用所得的材料。在涂敷之前，将1毫升制备好的

材料的等分试样分配到3毫升注射器中，以提供大约1毫升的涂敷体积。

ARISTA^TM AH(1克大小)按供应使用。

使用锐性剥离在肝脏表面产生一系列两个方形损伤(大约1.0厘米×1.0厘米，0.2至0.3厘米深)。使用金属模(1.0厘米×1.0厘米)来标记要切割出来的损伤的轮廓。在用镊子剥开一个角时，肝脏表面被切入，保持接近周界切口深度的厚度。每组损伤都取自肝叶上的同一相对位置。损伤组最初取自肝叶的远侧区域，并在肝叶上向近侧移动，直到该肝叶的可接近的组织区域用尽为止。在那时，利用另一个肝叶。在开始另一对损伤之前，完成执行每组损伤和损伤观察期。

在治疗之前，对每个损伤进行出血的定性评估，使用从0到4的等级(0＝无出血；1＝渗出或间歇流动；2＝连续流动；3＝可控喷射和/或淹没性流动；4＝未识别的或不可接近的喷射或涌出)，如Lewis等人在《Surgery》第161卷，第3期，第771-781页(2017年)中所描述的那样。

为了消除与损伤严重程度的潜在差异相关联的偏差，在两个损伤产生和进行评估之前，将物品涂敷于损伤的个人不知道在任一给定的组中哪个损伤将要用粉末止血剂、

VH S/D或ARISTA^TM AH治疗。

每个损伤都被吸干(根据需要)，以帮助评估出血程度。将粉末止血剂、

VH S/D和ARISTA^TM AH直接涂敷于适当的损伤上，并用生理盐水湿润的纱布裹覆约2分钟。用0.6546±0.1196克(平均±SD)的粉末止血剂、约1毫升制备好的

VH S/D和0.7627±0.0551克的ARISTA^TM AH治疗损伤。

当将粉末止血剂、

VH S/D或ARISTA^TM AH涂敷于指定的损伤时，计时器开始计时。去除手指压力之后，使用上述的预定义的评分系统，在涂敷之后2、3、4、5、6、7和10分钟时评价每个损伤的止血情况。在10分钟止血评价之后冲洗损伤部位。然后，评估损伤部位，看是否从损伤部位成功地冲洗掉了过量的粉末止血剂、

VH S/D或ARISTA^TM AH(未包含在血凝块中的材料)。

本研究的一个主要终点，即涂敷之后10分钟时的止血成功性，作为粉末止血剂与

VH S/D之间的非劣效性，以及粉末止血剂优于ARISTA^TM AH的优效性来评价。粉末止血剂与

VH S/D之间的非劣效性以及粉末止血剂优于ARISTA^TM AH的优效性是以分级方式进行评估的。对粉末止血剂/

VH S/D的优势比(oddsratio)的90％双侧置信区间进行计算，以评估粉末止血剂与

VH S/D之间的非劣效性。当且仅当在前一步骤中得出非劣效性的结论时，才计算粉末止血剂/ARISTA^TM AH的优势比的95％双侧置信区间，以检验优效性。选择90％和95％双侧置信区间来评价非劣效性和优效性分别对应于每个个别比较的5％α水平。分级测试原理保证整体α水平不超过5％。本研究的第二个终点是止血时间，该时间是在未实现止血成功的最后时间点与随后实现并保持止血成功的时间点之间的区间删失时间。

基于使用在PASS版本15.0.1中的优势比和比例转换工具(Odds Ratio andProportions Conversion Tool)进行的计算，假设最大可接受的功效损失为15％，成功率为96％，将非劣效性裕度设置为0.1776。由于成功优势比的置信区间(“CI”)的90％下限0.1824大于0.1776的非劣效性裕度，因此粉末止血剂的止血功效在治疗10分钟之后不比

VH S/D差。同时，由于成功优势比的CI的95％下限7.3724大于1，因此粉末止血剂被证明优于ARISTA^TM AH。使用粉末止血剂止血的时间是使用

VH S/D止血的时间的2.75倍(95％CI:1.589至4.773，双侧p值<0.001)，而使用ARISTA^TM AH止血的时间是使用粉末止血剂止血的时间的9.23倍(95％CI:6.985至12.188，双侧p值<0.001)。

因此，在本研究的条件下，在施用肝素的猪肝脏方形出血模型中，粉末止血剂的止血功效不比

VH S/D差，并且优于ARISTA^TM AH。粉末止血剂提供的止血时间是

VH S/D提供的止血时间的2.75倍长，并且是ARISTA^TM AH提供的止血时间的1/9.23。

示例2-粉末止血剂的溶胀度

测定示例1中描述的粉末止血剂颗粒的溶胀度。当与血液或其它流体接触时，粒子溶胀在直径上高达70％，并且约10分钟达到最大溶胀体积。相比之下，当与血液或其它流体接触时，

VH S/D粒子(含有与凝血酶结合的明胶)在直径上溶胀约10-20％，并且约10分钟达到最大溶胀体积。粉末止血剂颗粒所表现出的提高的溶胀度通过在周围组织上施加力而有利地促进了止血，从而提供增强的机械填塞效果。

示例3-粉末挤出

使用上述使用弹簧帽组件120的方法中的一种或多种方法，评价在顺序的挤出中的粉末挤出的效率和可预测性。

系统100用于说明粉末聚合物试剂在五次挤出中的功能挤出。注射器110预先填充有0.5g至2.5g之间(优选在1.3g至1.4g内填充)的粉末聚合物试剂。粉末挤出测试的结果显示在图15中所示的图表中。为了控制粉末在顺序的挤出中的一致挤出，系统100以90至45度之间的递送角度定向，优选角度为90度(竖直)。

现在参考图15，在每次挤出之间测量所挤出的粉末的量(累积克数)。所挤出的总的克数沿竖直轴线绘制，顺序的挤出沿水平轴线绘制。虚线表示上述的优选填充范围的下限(1.3g至1.4g)。当所挤出的粉末的累积量超过虚线时，就已经实现了材料的可接受的完全挤出。在图示的示例中，系统100在五次挤出内递送了大于95％的粉末。

应当理解，如上文所讨论的那样，系统100可以被修改，以允许使用者更灵活地控制所要递送的产品的量。在各种实施例中，系统100可以用止回阀进行修改，以在每次柱塞被按压时挤出可控的更少量的材料。在其它各种实施例中，系统100可以配备有扩展的或受限的孔口或经修改的柱塞长度，以改变递送全部量的材料所需的挤出次数。所递送的材料的量可覆盖1cm²至5cm²之间的面积，平均面积为3cm²。

如本说明书(包括权利要求书)中所使用的那样，术语“和/或”是包含性或排它性的连接词。因此，术语“和/或”表示在一个组中存在两个或多个事物，或者表示可以从一组替代项中作出一个选择。

根据书面描述，本公开的许多特征和优点是显而易见的，因此，所附权利要求书旨在覆盖本公开的所有这些特征和优点。此外，由于本领域技术人员将容易想到许多修改和变化，因此本公开不限于所示和所述的确切构造和操作。因此，所描述的实施例应当被视为说明性的而非限制性的，并且本公开不应当限于这里给出的细节，而是应当由随附的权利要求书及其等同物的全部范围来限定，无论是现在还是将来可预见的还是不可预见的。

Claims (6)

1.一种递送系统，包括

(i)注射器，所述注射器包括柱塞和管筒，所述柱塞被构造用以接合所述管筒的内表面，并沿所述管筒的所述内表面平移；

(ii)待递送的粉末状物质，所述粉末状物质设置在所述注射器的所述管筒内；和

(iii)递送装置，包括:

保持环；

帽；和

弹簧，所述弹簧被设置在所述保持环与所述帽之间，所述保持环和所述帽被结构化，用以捕获所述弹簧的相反两端，使得所述保持环和所述帽保持所述弹簧，并且所述帽、所述弹簧和所述保持环形成一体式组件，其中，所述弹簧是压缩弹簧，使得所述弹簧偏压所述帽，使所述帽远离所述保持环；

其中，所述帽包括：

柱，所述柱被构造用以延伸到注射器的柱塞内，并与所述注射器的所述柱塞接合，其中，所述柱沿着所述弹簧的轴线朝向所述保持环延伸，并且被同心地设置在所述弹簧内，并且其中，所述柱塞的近端限定了容座，所述容座被定位和布置用以接纳和接合所述柱，以及

多个闩锁臂，所述多个闩锁臂被构造用以从所述帽的内表面延伸，其中所述多个闩锁臂中的每一个的端部包括成角度的凸轮表面和闩锁肩部，所述闩锁肩部限定与所述帽的所述内表面相对的闩锁表面，其中所述帽还包括从所述帽的所述内表面突出的凸起的台阶表面，用于以协作的方式将所述柱塞的凸缘端锁定在所述闩锁表面与所述凸起的台阶表面之间；

其中，所述保持环和所述帽每个均包括多个向内延伸的夹子，所述夹子被定位和布置用以捕获所述弹簧的所述相反两端中的一个端部；

其中，所述递送装置能够在以下位置之间移动:

压缩位置，在所述压缩位置，所述帽朝向所述保持环移动，并且所述弹簧被压缩，从而将所述柱塞朝向所述注射器的远端平移，和

松弛位置，在所述松弛位置，所述帽远离所述保持环移动，并且所述弹簧被松弛，从而将所述柱塞朝向所述注射器的近端平移。

2.根据权利要求1所述的递送系统，其中所述弹簧具有在1至10磅的力的范围内的弹簧常数。

3.根据权利要求1所述的递送系统，其中，所述注射器的管筒在所述管筒的远端处限定孔口、排放开口或孔眼，其中，所述注射器被构造用以从所述孔口排出材料。

4.根据权利要求3所述的递送系统，其中，排出的所述材料是当暴露于血液时形成水凝胶的生物相容性聚合物。

5.根据权利要求1所述的递送系统，其中，所述管筒保持与第二材料相邻的第一材料。

6.一种套件，包括:

预填充的注射器，所述注射器包括交联的牛明胶和非交联的牛明胶构成的干粒子；和

递送装置，所述递送装置包括

保持环；

帽；和

弹簧，所述弹簧设置在所述保持环与所述帽之间，所述保持环和所述帽被结构化，用以捕获所述弹簧的相反两端，使得所述保持环和所述帽保持所述弹簧，并且所述帽、所述弹簧和所述保持环形成一体式组件，其中，所述弹簧是压缩弹簧，使得所述弹簧偏压所述帽，使所述帽远离所述保持环；

其中，所述帽包括：

柱，所述柱被构造用以延伸到所述预填充的注射器的柱塞内，并与所述预填充的注射器的所述柱塞接合，其中，所述柱沿着所述弹簧的轴线朝向所述保持环延伸，并且被同心地设置在所述弹簧内，并且其中，所述柱塞的近端限定了容座，所述容座被定位和布置用以接纳和接合所述柱，以及

多个闩锁臂，所述多个闩锁臂被构造用以从所述帽的内表面延伸，其中所述多个闩锁臂中的每一个的端部包括成角度的凸轮表面和闩锁肩部，所述闩锁肩部限定与所述帽的所述内表面相对的闩锁表面，其中所述帽还包括从所述帽的所述内表面突出的凸起的台阶表面，用于以协作的方式将所述柱塞的凸缘端锁定在所述闩锁表面与所述凸起的台阶表面之间，

其中，所述保持环和所述帽每个均包括多个向内延伸的夹子，所述夹子被定位和布置用以捕获所述弹簧的所述相反两端中的一个端部；

其中所述递送装置被构造用以联接到所述预填充的注射器，使得：

响应于按压所述帽，

所述递送装置的所述弹簧压缩，并且

所述柱塞朝向所述预填充的注射器的远端平移；以及

交联的牛明胶和非交联的牛明胶构成的干粒子从所述预填充的注射器的所述远端排出，并且

响应于释放所述帽，

所述递送装置的弹簧伸展，并且

所述柱塞朝向所述预填充的注射器的近端平移。

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