ES2900829T3 - Terapia combinada para el tratamiento del cáncer - Google Patents

Terapia combinada para el tratamiento del cáncer

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Abstract

Una combinación farmacéutica que comprende (a) el Compuesto A1, descrito por la siguiente Fórmula A1: **(Ver fórmula)** o una sal farmacéuticamente aceptable de este, y (b) letrozol, o una sal farmacéuticamente aceptable de este.

Description

DESCRIPCIÓN
Terapia combinada para el tratamiento del cáncer
Campo de la invención
[0001] La presente invención se refiere a una combinación farmacéutica que comprende (1) el Compuesto A1, descrito por la siguiente Fórmula A1:
Figure imgf000002_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable de este,
y (2) letrozol y a los usos de tales combinaciones en el tratamiento del cáncer tal como se describe en las reivindicaciones.
Antecedentes de la invención
Inhibidores de CDK
[0002] El desarrollo de tumores está estrechamente relacionado con la alteración genética y la desregulación de CDK y sus reguladores, lo cual sugiere que los inhibidores de CDK podrían ser agentes terapéuticos útiles contra el cáncer.
Es más, los primeros resultados sugieren que las células transformadas y las normales difieren en su requerimiento de, por ejemplo, ciclina D/CDK4/6 y que podría ser posible desarrollar agentes antineoplásicos novedosos que no presentaran la toxicidad en el hospedador general observada con fármacos citostáticos y citotóxicos convencionales.
[0003] La función de CDK consiste en fosforilar y, por lo tanto, activar o desactivar ciertas proteínas, que incluyen, por ejemplo, proteínas de retinoblastoma, láminas, histona H1 y componentes del husillo mitótico. El paso catalítico mediado por CDK implica una reacción de transferencia de un grupo fosfo desde el ATP hasta el sustrato enzimático macromolecular.
Se ha descubierto que varios grupos de compuestos (revisados, por ejemplo, en Fischer, P. M. Curr. Opin. Drug Discovery Dev. 2001,4, 623-634) poseen propiedades antiproliferativas debidas al antagonismo de ATP específico de CDK.
[0004] A nivel molecular, la mediación de la actividad del complejo de CDK/ciclina requiere una serie de eventos estimuladores e inhibidores de la fosforilación o desfosforilación. La fosforilación de CDK es llevada a cabo por un grupo de cinasas activadoras de CDK (CAK) y/o cinasas tales como wee1, Myt1 y Mik1. La desfosforilación es llevada a cabo por fosfatasas tales como cdc25(a & c), pp2a o KAP.
[0005] La actividad del complejo de CDK/ciclina puede ser regulada además por dos familias de inhibidores proteináceos celulares endógenos: la familia Kip/Cip o la familia INK. Las proteínas INK se unen específicamente a CDK4 y CDK6. p16ink4 (que también se conoce como MTS1) es un gen supresor de tumores potencial que está mutado o eliminado en un gran número de cánceres primarios. La familia Kip/Cip contiene proteínas tales como p21Cip1, Waf1, p27Kip1 y p57kip2, donde p21 es inducido por p53 y es capaz de desactivar el complejo de CDK2/ciclina(E/A). Se han observado niveles anómalamente bajos de la expresión de p27 en cánceres de mama, colon y próstata. Por el contrario, se ha demostrado que la sobreexpresión de la ciclina E en tumores sólidos se correlaciona con un pronóstico desfavorable para el paciente. La sobreexpresión de la ciclina D1 se ha asociado con carcinomas esofágicos, de mama, escamosos y pulmonares no microcíticos.
[0006] Las funciones fundamentales de las CDK y sus proteínas asociadas, en la coordinación y conducción del ciclo celular en las células en proliferación, han sido expuestas anteriormente. También se han descrito algunas de las vías bioquímicas en las que las CDK desempeñan un papel clave. Por lo tanto, el desarrollo de monoterapias para el tratamiento de trastornos proliferativos, tales como cánceres, usando agentes terapéuticos dirigidos genéricamente a las CDK o a CDK específicas, es potencialmente muy deseable. Por lo tanto, sigue siendo necesario encontrar nuevos agentes terapéuticos para tratar enfermedades humanas.
Agente antihormonal
[0007] Un agente antihormonal actúa de dos maneras: (1) reduciendo la cantidad de la hormona en el cuerpo o (2) bloqueando la acción de la hormona en las células.
[0008] Se conocen varios tipos de agentes antihormonales.
[0009] Un tipo de agente antihormonal se conoce como inhibidores de aromatasas. Los inhibidores de aromatasas actúan inhibiendo la acción de la enzima aromatasa, que convierte andrógenos en estrógenos mediante un proceso denominado aromatización. Debido a que el tejido mamario está estimulado por los estrógenos, el hecho de reducir su producción es una forma de suprimir la reaparición del tejido tumoral mamario. La principal fuente de estrógeno son los ovarios en las mujeres premenopáusicas, mientras que en las mujeres posmenopáusicas la mayor parte del estrógeno del cuerpo se produce en tejidos periféricos (fuera del SNC) y también en algunos puntos del SNC en varias regiones dentro del cerebro. El estrógeno es producido y actúa localmente en estos tejidos, pero cualquier estrógeno circulante, que ejerce efectos estrogénicos sistémicos en hombres y mujeres, es el resultado de que el estrógeno se escape del metabolismo local y se expanda en el sistema circulatorio. Existen dos tipos de inhibidores de aromatasas: (1) inhibidores esteroideos tales como exemestano (Aromasin), el cual forma un enlace desactivante y permanente con la enzima aromatasa; y (2) inhibidores no esteroideos tales como anastrozol (Arimidex) o Letrozol (Femara), los cuales inhiben la síntesis de estrógeno mediante una competición reversible por la enzima aromatasas.
[0010] Otro tipo de agente antihormonal es un antagonista de los receptores de estrógeno. Un ejemplo de un antagonista de los receptores de estrógeno es fulvestrant (Faslodex). Los receptores de estrógeno se encuentran en las células mamarias y sobre ellas. El estrógeno se une a los receptores de estrógeno, del mismo modo que una llave encaja en una cerradura. Esto puede activar al receptor y provocar que los tumores positivos para receptores hormonales crezcan. El fulvestrant se une a los receptores de estrógeno y los bloquea, con lo que reduce el número de receptores de estrógeno en las células mamarias.
[0011] Otro tipo de agente antihormonal son los moduladores selectivos de los receptores de estrógeno (SERM, por sus siglas en inglés), que son una clase de compuestos que actúan sobre el receptor de estrógeno. Una característica que distingue estas sustancias de los agonistas y antagonistas de los receptores puros consiste en que su acción es diferente en varios tejidos, con lo cual ofrecen la posibilidad de inhibir o estimular selectivamente la acción de tipo estrógeno en varios tejidos. Un ejemplo de un SERM es el tamoxifeno. El tamoxifeno es un agonista de los receptores de estrógeno en los huesos y el útero, pero un antagonista en la mama.
[0012] Slamon, Dennis J, "2013 Breast Cancer Highlight", 15 de mayo de 2013, páginas 1-3, describe ensayos clínicos de la combinación de palbociclib (PD-0332991) y letrozol.
Agente que regula la vía de PI3K/Akt/mTOR
[0013] La vía de PI3K/Akt/mTOR es una vía de supervivencia importante muy regulada para la célula normal. Las fosfatidilinositol 3-cinasas (PI3K) son cinasas lipídicas expresadas de forma generalizada que catalizan la transferencia de fosfato a la posición D-3' de lípidos con inositol para producir fosfoinositol-3-fosfato (PIP), fosfoinositol-3,4-difosfato (PIP2) y fosfoinositol-3,4,5-trifosfato (PIP3). Estos productos de las reacciones catalizadas por PI3K actúan como segundos mensajeros y desempeñan funciones centrales en procesos celulares clave, que incluyen el crecimiento celular, la diferenciación, movilidad, proliferación y supervivencia.
[0014] De las dos PI3K de clase 1, las PI3K de clase 1A son heterodímeros compuestos de una subunidad catalítica p110 (isoformas a, p, 6) asociada constitutivamente con una subunidad reguladora que puede ser p85a, p55a, p50a, p85p o p55Y. La subclase clase 1B tiene un miembro en la familia, un heterodímero compuesto por una subunidad catalítica p110y asociada con una de las dos subunidades reguladoras, ya sea p101 o p84 (Fruman et al., Annu Rev. Biochem. 67:481 (1998); Suire et al., Curr. Biol. 15:566 (2005)).
[0015] En muchos casos, PIP2 y PIP3 dirigen AKT hacia la membrana plasmática, donde actúa como un punto de unión para muchas vías de señalización intracelulares importantes para el crecimiento y la supervivencia (Fantl et al., Cell 69:413-423(1992); Bader et al., Nature Rev. Cancer 5:921 (2005); Vivanco y Sawyer, Nature Rev. Cancer 2:489 (2002)). La regulación anómala de PI3K, que a menudo aumenta la supervivencia a través de la activación de AKT, es uno de los acontecimientos más frecuentes en el cáncer humano y se ha demostrado que se produce en múltiple niveles. El gen supresor de tumores PTEN, que desfosforila los fosfoinosítidos en la posición 3' del anillo de inositol y al hacerlo antagoniza la actividad de PI3K, se encuentra suprimido funcionalmente en una diversidad de tumores. En otros tumores, los genes para la isoforma p110a , PIK3CA, y para AKT se encuentran amplificados y se ha demostrado que se produce un aumento de la expresión proteínica de sus productos génicos en varios cánceres humanos. Además, se han descrito mutaciones somáticas de cambio de sentido en PIK3CA que activan vías de señalización posteriores con frecuencias significativas en una amplia variedad de cánceres humanos (Kang et al., Proc. Natl. Acad. Sci. uSa 102:802 (2005); Samuels et al., Science 304:554 (2004); Samuels et al., Cancer Cell 7:561-573 (2005)). Por lo tanto, existe constancia de que los inhibidores de PI3K alfa son de valor particular en el tratamiento del cáncer y otros trastornos.
[0016] mTOR es una proteína cinasa que se encuentra predominantemente en el citoplasma de la célula. Actúa como regulador central de muchos procesos biológicos relacionados con la proliferación celular, la angiogénesis y el metabolismo celular. mTOR ejerce sus efectos principalmente encendiendo y apagando la maquinaria de traducción de la célula, que incluye los ribosomas, y es responsable de la síntesis de proteínas. mTOR es un punto de convergencia intracelular clave para una serie de vías de señalización celular. mTOR desempeña su función reguladora como respuesta a señales inhibidoras o activantes que se transmiten a través de estas vías, que se localizan en una posición previa a mTOR en la célula.
Estas vías de señalización diversas se activan mediante varios factores de crecimiento (que incluyen factores de crecimiento endotelial vascular (VEGFs), factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF), factor de crecimiento epidérmico (EGF), factor de crecimiento similar a la insulina 1 (IGF-1)), hormonas (estrógeno, progesterona) y la presencia o ausencia de nutrientes (glucosa, aminoácidos) u oxígeno. Una o más de estas vías de señalización pueden estar activadas de forma anómala en pacientes con muchos tipos diferentes de cáncer, lo que da como resultado una proliferación celular desregulada, una angiogénesis tumoral y un metabolismo celular anómalo.
[0017] Van Tine et al., Cancer Discovery, 2011, vol.1, n.° 4, páginas 287-284, divulga que la actividad de ER independiente del ligando fomenta el crecimiento de células de cáncer de mama a través de CDK4/E2F y que la vía de la fosfatidilinositol 3-cinasa (PI3K) presenta también un aumento regulado en células resistentes a la terapia endocrina como un evento independiente.
[0018] El documento WO2013/006532 se refiere a la combinación de un inhibidor de CDK y un regulador de PI3K/Akt/mTOR.
[0019] A pesar de las numerosas opciones de tratamiento para pacientes con cáncer, sigue siendo necesario disponer de agentes terapéuticos eficaces y seguros y su uso preferencial en terapia combinada.
Compendio de la invención
[0020] La presente invención se refiere a una combinación farmacéutica que comprende (1) un primer agente que es el Compuesto A1 descrito por la siguiente Fórmula A1 o una sal farmacéuticamente aceptable de este:
Figure imgf000004_0001
y (2) un segundo agente que es letrozol o una sal farmacéuticamente aceptable de este.
[0021] El Compuesto A1 también se describe con el nombre químico dimetilamida del ácido 7-ciclopentil-2-(5-piperazin-1-il-piridin-2-ilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pi rimidin-6-carboxílico.
[0022] También se proporciona la combinación o combinaciones farmacéuticas anteriores para su uso en el tratamiento de un cáncer positivo para receptores de estrógeno.
[0023] También se describe un método para el tratamiento de un cáncer que comprende administrar la combinación o combinaciones farmacéuticas anteriores en una cantidad terapéuticamente eficaz de forma conjunta a un animal de sangre caliente, preferentemente un ser humano, que lo necesite.
[0024] De acuerdo con la presente invención, los compuestos en la combinación o combinaciones farmacéuticas se pueden administrar ya sea como una composición farmacéutica única, como composiciones por separado o de forma secuencial.
[0025] La invención proporciona una combinación farmacéutica que comprende (1) un primer agente que es el Compuesto A1 descrito por la siguiente Fórmula A1 o una sal farmacéuticamente aceptable de este:
Figure imgf000005_0001
y (2) un segundo agente que es letrozol.
[0026] En una realización, la invención se refiere a una combinación farmacéutica que comprende (1) un primer agente que es el Compuesto A1 descrito por la siguiente Fórmula A1 o una sal farmacéuticamente aceptable de este:
Figure imgf000005_0002
y (2) un segundo agente que es letrozol para su uso en el tratamiento de un cáncer de mama HR+, HER2-.
[0027] En otra realización, la invención se refiere a una combinación farmacéutica que comprende (1) un primer agente que es el Compuesto A1 descrito por la siguiente Fórmula A1 o una sal farmacéuticamente aceptable de este:
Figure imgf000006_0001
y (2) un segundo agente que es letrozol para su uso en el tratamiento de un cáncer de mama ER+, HER2- avanzado.
[0028] La presente divulgación se refiere además a un kit que comprende la combinación farmacéutica.
Descripción detallada de las figuras
[0029]
La Figura 1 presenta una matriz de dosis extendida y un isobolograma que demuestran los efectos de combinar dosis del Compuesto A1 y el Compuesto B1 sobre la proliferación de células de carcinoma de mama humano MCF7/ARO con A4A.
La Figura 2 presenta una matriz de dosis extendida y un isobolograma que demuestran los efectos de combinar dosis del Compuesto A1 y el Compuesto B2 sobre la proliferación de células de carcinoma de mama humano MCF7/ARO con A4A.
La Figura 3 presenta una matriz de dosis extendida y un isobolograma que demuestran los efectos de combinar dosis del Compuesto A1 y el Compuesto B3 sobre la proliferación de células de carcinoma de mama humano MCF7/ARO con A4A.
La Figura 4 presenta una matriz de dosis extendida que demuestra los efectos de combinar el Compuesto A1 y el Compuesto B1 con o sin la presencia del Compuesto C1, Compuesto C2 o Compuesto C3 sobre la proliferación de células de carcinoma de mama humano MCF7/ARO con A4A.
La Figura 5 presenta una matriz de dosis extendida que demuestra los efectos de combinar el Compuesto A1 y el Compuesto B2 con o sin la presencia del Compuesto C1, Compuesto C2 o Compuesto C3 sobre la proliferación de células de carcinoma de mama humano MCF7/ARO con A4A.
La Figura 6 presenta una matriz de dosis extendida que demuestra los efectos de combinar el Compuesto A1 y el Compuesto B3 con o sin la presencia del Compuesto C1, Compuesto C2 o Compuesto C3 sobre la proliferación de células de carcinoma de mama humano MCF7/ARO con A4A.
La Figura 7 presenta el crecimiento de células MCF7/Aro durante 6 días con A4A en el ensayo de CTG.
La Figura 8 presenta una matriz de dosis extendida y un isobolograma que demuestran los efectos de combinar dosis del Compuesto A3 y el Compuesto B1 sobre la proliferación de células de carcinoma de mama humano MCF7/ARO con A4A.
La Figura 9 presenta una matriz de dosis extendida y un isobolograma que demuestran los efectos de combinar dosis del Compuesto A2 y el Compuesto B1 sobre la proliferación de células de carcinoma de mama humano MCF7/ARO con A4A.
La Figura 10 presenta una matriz de dosis extendida que demuestra los efectos de combinar el Compuesto A3 y el Compuesto B1 con o sin la presencia del Compuesto C1 o Compuesto C3 sobre la proliferación de células de carcinoma de mama humano MCF7/ARO con A4A.
La Figura 11 presenta una matriz de dosis extendida que demuestra los efectos de combinar el Compuesto A2 y el Compuesto B1 con o sin la presencia del Compuesto C1 o Compuesto C3 sobre la proliferación de células de carcinoma de mama humano MCF7/ARO con A4A.
La Figura 12 presenta una matriz de dosis extendida y un isobolograma que demuestran los efectos de combinar dosis del Compuesto A3 y el Compuesto B2 sobre la proliferación de células de carcinoma de mama humano MCF7/ARO con A4A.
La Figura 13 presenta una matriz de dosis extendida y un isobolograma que demuestran los efectos de combinar dosis del Compuesto A2 y el Compuesto B2 sobre la proliferación de células de carcinoma de mama humano MCF7/ARO con A4A.
La Figura 14 presenta una matriz de dosis extendida que demuestra los efectos de combinar el Compuesto A3 y el Compuesto B2 con o sin la presencia del Compuesto C1 o Compuesto C3 sobre la proliferación de células de carcinoma de mama humano MCF7/ARO con A4A.
La Figura 15 presenta una matriz de dosis extendida que demuestra los efectos de combinar el Compuesto A2 y el Compuesto B2 con o sin la presencia del Compuesto C1 o Compuesto C3 sobre la proliferación de células de carcinoma de mama humano MCF7/ARO con A4A.
La Figura 16 presenta una matriz de dosis extendida y un isobolograma que demuestran los efectos de combinar dosis del Compuesto A3 y el Compuesto B3 sobre la proliferación de células de carcinoma de mama humano MCF7/ARO con A4A.
La Figura 17 presenta una matriz de dosis extendida y un isobolograma que demuestran los efectos de combinar dosis del Compuesto A2 y el Compuesto B3 sobre la proliferación de células de carcinoma de mama humano MCF7/ARO con A4A.
La Figura 18 presenta una matriz de dosis extendida que demuestra los efectos de combinar el Compuesto A3 y el Compuesto B3 con o sin la presencia del Compuesto C1 o Compuesto C3 sobre la proliferación de células de carcinoma de mama humano MCF7/ARO con A4A.
La Figura 19 presenta una matriz de dosis extendida que demuestra los efectos de combinar el Compuesto A2 y el Compuesto B3 con o sin la presencia del Compuesto C1 o Compuesto C3 sobre la proliferación de células de carcinoma de mama humano MCF7/ARO con A4A.
Las Figuras 20-22 muestran la eficacia antitumoral de varios compuestos utilizados como agente único, en una combinación doble o triple en el modelo de xenoinjerto derivado de un paciente con cáncer de mama humano HBCx-34.
La Figura 23 ilustra el diseño del estudio del ensayo clínico que se describe en el Ejemplo 3.
Las Figuras 24 y 25 muestran la duración de la exposición al tratamiento en el GRUPO 1 y el GRUPO 2 del ensayo clínico que se describe en el Ejemplo 3 (resultados preliminares).
La Figura 26 muestra la respuesta parcial observada para un paciente con carcinoma de mama metastásico tratado con el Compuesto A1 y letrozol.
La Figura 27 ilustra el diseño del estudio del ensayo clínico que se describe en el Ejemplo 5.
Las Figuras 28 y 29 muestran los perfiles de concentración media en plasma-tiempo para el Compuesto A1 y EVE en pacientes tratados con el Compuesto A1 EVE EXE en C1D15.
La Figura 30 muestra la duración de la exposición al tratamiento del ensayo clínico que se describe en el Ejemplo 5 (resultados preliminares).
La Figura 31 muestra la mejoría en la metástasis de tejido blando en un paciente con metástasis en ganglios
linfáticos, pleura, pulmón y tejido blando que ha recibido 1 línea previa de anastrozol y 1 línea previa de fulvestrant en el contexto metastásico/avanzado.
Descripción detallada de la invención
[0030] Las siguientes definiciones generales se proporcionan para comprender mejor la invención:
Un «inhibidor de aromatasas», tal como se utiliza en la presente, se refiere a compuestos que inhiben la producción de estrógenos, es decir, la conversión de los sustratos androstenediona y testosterona en estrona y estradiol, respectivamente.
Se hará referencia a tales compuestos como «inhibidores de aromatasas».
[0031] Un «modulador selectivo de los receptores de estrógeno (SERM)» se refiere a un compuesto o compuestos que actúan sobre el receptor de estrógeno. Una característica que distingue los SERM de los agonistas y antagonistas de los receptores puros consiste en que su acción es diferente en varios tejidos, con lo cual ofrecen la posibilidad de inhibir o estimular selectivamente la acción de tipo estrógeno en varios tejidos.
Un «inhibidor de Pl3K» se define en la presente de modo que se refiera a un compuesto que tiene como diana, reduce o inhibe la fosfatidilinositol 3-cinasa. Se ha demostrado que la actividad de la fosfatidilinositol 3-cinasa aumenta como respuesta a una serie de estímulos hormonales y de factores de crecimiento, que incluyen la insulina, el factor de crecimiento derivado de plaquetas, factor de crecimiento similar a la insulina, factor de crecimiento epidérmico, factor estimulador de colonias y factor de crecimiento de hepatocitos, y se ha implicado en procesos relacionados con el crecimiento y la transformación celular.
[0033] Una «combinación» se refiere a una combinación fija en una forma farmacéutica unitaria o a una combinación (o kit de partes) no fija para la administración combinada donde un compuesto y un miembro de la combinación (por ejemplo, otro fármaco tal como se explica más adelante, también denominado «agente terapéutico» o «coagente») se pueden administrar de manera independiente a la vez o por separado dentro de intervalos de tiempo, especialmente cuando esos intervalos de tiempo permiten que los miembros de la combinación muestren un efecto cooperativo, por ejemplo, sinérgico.
Se pretende que la expresión «administración combinada» o similares, tal como se utilizan en la presente, abarquen la administración del miembro de la combinación seleccionado a un único sujeto que lo necesite (por ejemplo, un paciente), y se pretende que incluyan pautas de tratamiento en las que los agentes no se administren necesariamente por la misma vía de administración o a la vez. La expresión «combinación fija» significa que los principios activos, por ejemplo, un compuesto de fórmula A1 y un miembro de la combinación, se administran ambos a un paciente simultáneamente en forma de una sola entidad o dosificación. Las expresiones «combinación no fija» o «kit de partes» significan que los principios activos, por ejemplo, un compuesto de fórmula A1 y un miembro de la combinación, se administran ambos a un paciente como entidades separadas ya sea de manera simultánea, concurrente o secuencial sin límites de tiempo específicos, donde tal administración proporciona niveles terapéuticamente eficaces de los dos compuestos en el cuerpo del paciente.
[0034] El «tratamiento» incluye un tratamiento profiláctico y terapéutico (que incluye, sin carácter limitante, el paliativo, curativo, aliviador de los síntomas y reductor de los síntomas) así como también el retraso del avance de una enfermedad o trastorno canceroso. El término «profiláctico» significa la prevención del inicio o la reaparición de un cáncer. La expresión «retraso del avance», tal como se utiliza en la presente, significa que la administración de la combinación a los pacientes se realiza en un estadio previo o en un estadio inicial del cáncer que se ha de tratar, en una forma previa del cáncer correspondiente que se diagnostica y/o en un paciente al que se le ha diagnosticado una afección con la cual es probable que desarrolle un cáncer correspondiente.
[0035] Un «preparado farmacéutico» o una «composición farmacéutica» se refiere a una mezcla o solución que contiene al menos un agente terapéutico que se ha de administrar a un animal de sangre caliente, por ejemplo, un ser humano.
[0036] Se pretende que las expresiones «coadministrar», «coadministración» o «administración combinada» o similares abarquen la administración de los agentes terapéuticos seleccionados a un solo paciente, y se pretende que incluyan pautas de tratamiento en las que los agentes no se administren necesariamente por la misma vía de administración o a la vez.
[0037] La expresión «farmacéuticamente aceptable» se refiere a aquellos compuestos, materiales, composiciones y/o formas farmacéuticas, que son, según las competencias del juicio médico establecido, adecuados para entrar en contacto con los tejidos de mamíferos, especialmente seres humanos, sin excesiva toxicidad, irritación, respuesta alérgica y otras complicaciones problemáticas de acuerdo con una relación de beneficio/riesgo razonable.
[0038] La expresión «terapéuticamente eficaz» se refiere preferentemente a una cantidad de un agente terapéutico que es terapéuticamente eficaz o en un sentido más amplio también profilácticamente eficaz contra la evolución de un cáncer.
[0039] La expresión «terapéuticamente eficaz de forma conjunta» significa que los agentes terapéuticos pueden administrarse por separado (de una manera escalonada cronológicamente, especialmente de una manera que siga una secuencia específica) en los intervalos de tiempo que se prefieran, en el animal de sangre caliente, especialmente un ser humano, que ha de ser tratado, y mostrar aún así una interacción (preferentemente sinérgica). Se puede determinar si este es el caso, entre otros, siguiendo los niveles en sangre, mostrando que ambos compuestos están presentes en la sangre del ser humano que se ha de tratar al menos durante ciertos intervalos de tiempo.
[0040] Una «composición farmacéutica única» se refiere a un portador o vehículo único formulado para suministrar cantidades eficaces de ambos agentes terapéuticos a un paciente. El vehículo único está diseñado para suministrar una cantidad eficaz de cada uno de los agentes, junto con cualesquiera portadores o excipientes farmacéuticamente aceptables. En algunas realizaciones, el vehículo es un comprimido, cápsula, píldora o parche. En otras realizaciones, el vehículo es una solución o una suspensión.
[0041] El «intervalo de dosis» se refiere a un límite superior e inferior de una variación aceptable de la cantidad de agente terapéutico especificado. Normalmente, se puede administrar una dosis del agente en cualquier cantidad dentro del intervalo especificado a los pacientes sometidos a tratamiento.
[0042] Se pretende que las expresiones «sujeto», «paciente» o «animal de sangre caliente» incluyan a los animales. Los ejemplos de sujetos incluyen mamíferos, por ejemplo, seres humanos, perros, vacas, caballos, cerdos, ovejas, cabras, gatos, ratones, conejos, ratas y animales no humanos transgénicos. En ciertas realizaciones, el sujeto es un ser humano, por ejemplo, un ser humano que padece, que corre el riesgo de padecer o que es potencialmente capaz de padecer una enfermedad tumoral cerebral. Se prefiere particularmente que el sujeto o animal de sangre caliente sea un ser humano.
[0043] Las expresiones «aproximadamente» o «alrededor de» significan normalmente dentro de un 20%, más preferentemente dentro de un 10% y de la manera más preferida incluso dentro de un 5%, de un valor o intervalo dado. Como alternativa, especialmente en sistemas biológicos, el término «aproximadamente» significa dentro de aproximadamente un log (es decir, un orden de magnitud), preferentemente dentro de un factor de dos de un valor dado.
[0044] La presente divulgación se refiere a una combinación farmacéutica que comprende (1) un inhibidor de CDK o una sal farmacéuticamente aceptable de este y (2) un agente antihormonal o una sal farmacéuticamente aceptable de este.
[0045] La presente divulgación también se refiere a una combinación farmacéutica que comprende (1) un inhibidor de CDK o una sal farmacéuticamente aceptable de este, (2) un agente antihormonal o una sal farmacéuticamente aceptable de este y (3) un agente que regula la vía de PI3K/Akt/mTOR o una sal farmacéuticamente aceptable de este.
[0046] Tal combinación puede ser para el uso simultáneo, por separado o secuencial para el tratamiento de un cáncer.
[0047] En una realización, el inhibidor de CDK es un inhibidor de CDK4/6.
[0048] Son ejemplos de un inhibidor de CDK4/6
el Compuesto A1, descrito por la siguiente Fórmula A1:
Figure imgf000009_0001
el Compuesto A2, descrito por la siguiente Fórmula A2:
Figure imgf000009_0002
palbociclib (al que se hace referencia en lo sucesivo en la presente como Compuesto A3, también conocido como PD-0332991).
[0049] El Compuesto A1 también se describe con el nombre químico dimetilamida del ácido 7-ciclopentil-2-(5-piperazin-1-il-pi ridin-2-ilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pi rimidin-6-carboxílico.
[0050] El Compuesto A2 también se describe con el nombre químico 7-ciclopentil-W,W-dimetil-2-(5-((1R,6S)-9-metil-4-oxo-3,9-diazabiciclo[4.2.1]nonan-3-il)piridin-2-ilamino)-7H-pirrolo[2,3-c(]pirimidin-6-carboxamida.
[0051] El Compuesto A3 también se describe con el nombre químico 6-acetil-8-ciclopentil-5-metil-2-{[5-(1-piperazinil)-2-piridinil]amino}pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona.
[0052] Un ejemplo de un agente antihormonal es un inhibidor de aromatasas. Tal inhibidor de aromatasas puede ser un inhibidor de aromatasas no esteroideo o un inhibidor de aromatasas esteroideo.
[0053] El letrozol (al que se hace referencia en lo sucesivo en la presente como Compuesto B1) es un ejemplo de un inhibidor de aromatasas no esteroideo.
[0054] El exemestano (al que se hace referencia en lo sucesivo en la presente como Compuesto B2) es un ejemplo de un inhibidor de aromatasas esteroideo.
[0055] En otra realización de referencia, el agente antihormonal es un antagonista de los receptores de estrógeno.
[0056] El fulvestrant (al que se hace referencia en lo sucesivo en la presente como Compuesto B3) es un ejemplo de un antagonista de los receptores de estrógeno.
[0057] En otra realización de referencia más, el agente antihormonal es un modulador selectivo de los receptores de estrógeno.
[0058] El tamoxifeno (al que se hace referencia en lo sucesivo en la presente como Compuesto B4) es un ejemplo de un modulador selectivo de los receptores de estrógeno.
[0059] En una realización de referencia, el agente que regula la vía de PI3K/Akt/mTOR es un inhibidor de PI3K.
[0060] El inhibidor de PI3K puede ser, por ejemplo,
el Compuesto C1, descrito por la siguiente Fórmula C1:
Figure imgf000010_0001
el Compuesto C2, descrito por la siguiente Fórmula C2:
Figure imgf000010_0002
[0061] El Compuesto C1 también se describe con el nombre químico 2-amida y 1-({4-metil-5-[2-(2,2,2-trifluoro-1,1-dimetiletil)piridin-4-il]-tiazol-2-il}amida)del ácido (S)-pirrolidin-1,2-dicarboxílico.
[0062] El Compuesto C2 también se describe con el nombre químico 5-(2,6-di-4-morfolinil-4-pirimidinil) - 4-(trifluorometil)-2-pirimidinamina.
[0063] En otra realización de referencia, el agente que regula la vía de PI3K/Akt/mTOR es un inhibidor de mTOR.
[0064] El everolimus (al que se hace referencia en lo sucesivo en la presente como Compuesto C3) es un ejemplo de un inhibidor de mTOR.
[0065] La presente divulgación se refiere además a la combinación o combinaciones farmacéuticas anteriores para su uso en el tratamiento de un cáncer.
[0066] La presente divulgación se refiere además a un método para el tratamiento de un cáncer que comprende administrar la combinación o combinaciones farmacéuticas anteriores en una cantidad terapéuticamente eficaz de forma conjunta a un animal de sangre caliente, preferentemente un ser humano, que lo necesite.
[0067] De acuerdo con la presente divulgación, los compuestos en la combinación o combinaciones farmacéuticas se pueden administrar ya sea como una composición farmacéutica única, como composiciones por separado o de forma secuencial.
[0068] La presente divulgación se refiere además a un kit que comprende la combinación farmacéutica.
[0069] Los Compuestos A1-A3, B1-B4, C1-C3 se pueden incorporar en la combinación de la presente divulgación ya sea en forma de su base libre o cualquier sal de esta. Las sales pueden estar presentes solas o mezcladas con el compuesto libre, por ejemplo, el compuesto de fórmula A1, y son preferentemente sales farmacéuticamente aceptables. Tales sales de los compuestos de fórmula A1 se forman, por ejemplo, como sales de adición de ácido, preferentemente con ácidos orgánicos o inorgánicos, a partir de compuestos de fórmula A1 con un átomo de nitrógeno básico. Los ácidos inorgánicos adecuados son, por ejemplo, ácidos halhídricos tales como el ácido clorhídrico, ácido sulfúrico o ácido fosfórico. Los ácidos orgánicos adecuados son, por ejemplo, ácido succínico, ácidos carboxílicos o ácidos sulfónicos tales como el ácido fumárico o ácido metanosulfónico. Con fines de aislamiento o purificación, también es posible utilizar sales que no sean farmacéuticamente aceptables, por ejemplo, picratos o percloratos. Para uso terapéutico, se emplean únicamente sales farmacéuticamente aceptables o compuestos libres (cuando corresponda en forma de preparados farmacéuticos) y, por lo tanto, se prefieren estos.
[0070] Los Compuestos A1-A3, B1-B4, C1-C3 pueden ser sintetizados por un experto en la técnica. Concretamente, el Compuesto A1 se divulga como el Ejemplo 74 del documento WO2010/020675; el Compuesto A2 se divulga en el documento WO2011/101409; El Compuesto C1 se divulga como el Ejemplo 15 del documento WO2010/029082; y el Compuesto C2 se divulga como el Ejemplo 10 del documento WO2007/084786.
[0071] Los inhibidores de aromatasas adecuados incluyen, sin carácter limitante,
(a) esteroides tales como exemestano y formestano; y
(b) agentes que no sean esteroides tales como aminoglutetimida, vorozol, fadrozol, anastrozol y, especialmente, letrozol.
[0072]El exemestano se puede administrar, por ejemplo, en la forma que se comercializa, por ejemplo, con la marca registrada A r o Ma SIN®. El formestano se puede administrar, por ejemplo, en la forma que se comercializa, por ejemplo, con la marca registrada LENTARON®. El fadrozol se puede administrar, por ejemplo, en la forma que se comercializa, por ejemplo, con la marca registrada AFEMA®. El anastrozol se puede administrar, por ejemplo, en la forma que se comercializa, por ejemplo, con la marca registrada ARIMIDEX®. El letrozol se puede administrar, por ejemplo, en la forma que se comercializa, por ejemplo, con la marca registrada FEMARA® o FEMAR®. El letrozol se ha descrito específicamente en la patente europea N.° 0 236 940 publicada el 16 de septiembre de 1987, así como en la patente de los Estados Unidos N.° 4978672 publicada el 18 de diciembre de 1990 y en la patente japonesa N.° 2018112, todas ellas a nombre del solicitante. La aminoglutetimida se puede administrar, por ejemplo, en la forma que se comercializa, por ejemplo, con la marca registrada ORIMETEN®.
[0073] La estructura de los agentes activos identificados con números de código, nombres genéricos o comerciales se puede consultar en la edición actual del compendio estándar «The Merck Index» o en bases de datos, por ejemplo, Patents International (por ejemplo, IMS World Publications).
[0074] De forma análoga, se comprenden las sales farmacéuticamente aceptables de estos, los correspondientes racematos, diastereoisómeros, enantiómeros, tautómeros, así como las correspondientes modificaciones cristalinas de los compuestos divulgados anteriormente cuando estén presentes, por ejemplo, solvatos, hidratos y polimorfos, los cuales se divulgan en dichos documentos. Los compuestos utilizados como principios activos en las combinaciones de la presente divulgación se pueden preparar y administrar tal como se describe en los documentos citados, respectivamente. Dentro del alcance de esta divulgación también se encuentra la combinación de más de dos principios activos separados como los que se han expuesto anteriormente, es decir, una combinación farmacéutica dentro del alcance de esta divulgación podría incluir tres principios activos o más.
[0075] Se cree que la combinación de la presente divulgación posee propiedades terapéuticas beneficiosas, por ejemplo, una interacción sinérgica, una actividad antiproliferativa in vivo o in vitro potente y/o una respuesta antitumoral in vivo o in vitro potente, que hacen que sea particularmente útil para el tratamiento del cáncer.
[0076] Los cánceres adecuados que se pueden tratar con la combinación de la presente divulgación incluyen, sin carácter limitante, sarcoma, linfomas, cáncer de pulmón, bronquios, próstata, mama (incluidos los cánceres de mama esporádicos y los que padecen la enfermedad de Cowden), páncreas, gastrointestinal, de colon, del recto, de colon, adenoma colorrectal, de tiroides, hígado, conducto biliar intrahepático, hepatocelular, de la glándula suprarrenal, estómago, gástrico, glioma, glioblastoma, endometrio, melanoma, de riñón, pelvis renal, vejiga, cuerpo uterino, cuello uterino, vagina, ovario, mieloma múltiple, de esófago, una leucemia, leucemia mielógena aguda, leucemia mielógena crónica, leucemia linfocítica, leucemia mieloide, de cerebro, un carcinoma cerebral, de cavidad bucal y faringe, laringe, intestino delgado, linfoma no hodgkiniano, melanoma, adenoma velloso de colon, una neoplasia, una neoplasia de carácter epitelial, un carcinoma mamario, carcinoma de células basales, carcinoma de células escamosas, queratosis actínica, enfermedades tumorales (incluidos los tumores sólidos), un tumor de cabeza o cuello, policitemia vera, trombocitemia esencial, mielofibrosis con metaplasia mieloide y enfermedad de Waldenstroem. En los casos en los que se mencione un cáncer, un tumor, una enfermedad tumoral, un sarcoma o un cáncer, también está implícita la metástasis en el órgano o tejido original y/o en cualquier otra ubicación, como alternativa o de forma adicional, cualquiera que sea la ubicación del tumor y/o la metástasis.
[0077] La combinación de la presente divulgación es particularmente útil para el tratamiento de un cáncer mediado por la fosfatidilinositol 3-cinasa (PI3K), particularmente la subunidad alfa de PI3K. Las enfermedades proliferativas pueden incluir aquellas que muestran sobreexpresión o amplificación de PI3K alfa, mutación somática de PIK3CA o mutaciones de la línea germinal o mutación somática de PTEN o mutaciones y translocación de p85a que sirven para aumentar la expresión del complejo de p85-p110. En una realización preferida, el cáncer es un tumor y/o crecimiento canceroso mediado por la isoforma alfa de PI3K. La enfermedad puede incluir aquellas que muestran sobreexpresión o amplificación de la isoforma alfa de PI3K y/o mutación somática de PIK3CA.
[0078] La combinación de la presente invención también es particularmente útil para el tratamiento de cánceres positivos para receptores hormonales y/o sensibles a hormonas. Los cánceres sensibles a hormonas pueden incluir, sin carácter limitante, cáncer de mama, cáncer endometrial, cáncer de ovario y/o cáncer cervicouterino. Los cánceres positivos para receptores hormonales pueden incluir cánceres positivos para los receptores de estrógeno (es decir, un cáncer que crece como respuesta a la hormona estrógeno) o cánceres positivos para los receptores de progesterona (es decir, un cáncer que crece como respuesta a la hormona progesterona). Preferentemente, el cáncer positivo para receptores hormonales es un cáncer de mama positivo para los receptores de estrógeno.
[0079] En una realización, el cáncer es un tumor sólido.
[0080] En una realización adicional de la invención, el cáncer se selecciona del grupo constituido por cáncer de mama, endometrial, de ovario y de cuello uterino.
[0081] En una realización adicional de la divulgación, el cáncer es un cáncer que muestra a la vez (a) sobreexpresión o amplificación de la isoforma alfa de PI3K y/o mutación somática de PIK3CA, y (b) un estado positivo para los receptores hormonales.
[0082] En una realización adicional, el cáncer es cáncer de mama. Preferentemente, el cáncer es un cáncer de mama que es positivo para los receptores hormonales, que tiene una mutación en PIK3CA o una combinación de ambos casos. Más preferentemente, el cáncer es un cáncer de mama positivo (+) para los receptores de estrógeno.
[0083] En una realización adicional, el cáncer es un cáncer de mama positivo (+) para los receptores hormonales resistente al tratamiento con una terapia hormonal (por ejemplo, estrógeno o progesterona). Un cáncer «resistente al tratamiento con una terapia hormonal» se refiere a un cáncer o tumor que o bien no consigue responder de forma favorable al tratamiento con una terapia hormonal previa o, como alternativa, reaparece o presenta una recidiva tras responder de forma favorable a una terapia hormonal. Se entiende que dicha terapia hormonal se realiza en ausencia de un inhibidor de PI3K. El cáncer o tumor puede ser resistente o refractario al principio del tratamiento o se puede volver resistente o refractario durante el tratamiento.
[0084] Un objetivo de esta divulgación consiste en proporcionar una composición farmacéutica que comprenda una cantidad, que sea terapéuticamente eficaz de forma conjunta a la hora de tratar o prevenir un cáncer, de cada agente terapéutico de la divulgación.
[0085] De acuerdo con la presente divulgación, los agentes en la composición de la presente divulgación se pueden administrar juntos en una única composición farmacéutica, por separado en dos o más formas farmacéuticas unitarias separadas, o de forma secuencial. La forma farmacéutica unitaria también puede ser una combinación fija.
[0086] Las composiciones farmacéuticas para la administración separada de los agentes o para la administración en una combinación fija (es decir, una única composición galénica que comprenda al menos dos agentes terapéuticos de acuerdo con la invención) se pueden preparar de manera conocida de por sí y son aquellas adecuadas para la administración enteral tal como oral o rectal, tópica y parenteral a sujetos, incluidos los mamíferos (animales de sangre caliente) tales como los seres humanos, que comprenden una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un miembro de la combinación farmacológicamente activo por sí solo, por ejemplo, como se ha indicado anteriormente, o combinado con uno o más portadores o diluyentes farmacéuticamente aceptables, especialmente adecuados para una aplicación enteral o parenteral. Las composiciones farmacéuticas adecuadas contienen, por ejemplo, de aproximadamente un 0,1% a aproximadamente un 99,9%, preferentemente de aproximadamente un 1% a aproximadamente un 60%, del(de los) principio(s) activo(s).
[0087] Las composiciones farmacéuticas para la terapia combinada para administración enteral o parenteral son, por ejemplo, aquellas en formas farmacéuticas unitarias tales como comprimidos recubiertos de azúcar, comprimidos, cápsulas o supositorios, ampollas, soluciones inyectables o suspensiones inyectables. La administración tópica se realiza, por ejemplo, en la piel o el ojo, por ejemplo, en forma de lociones, geles, pomadas o cremas, o en una forma de supositorio o nasal. Si no se indica de otro modo, estas se preparan de una manera conocida de por sí, por ejemplo, por medio de procesos convencionales de mezcla, granulación, recubrimiento con azúcar, disolución o liofilización. Se apreciará que el contenido unitario de cada agente contenido en una dosis individual de cada forma farmacéutica no necesita constituir en sí mismo una cantidad eficaz ya que la cantidad eficaz necesaria puede alcanzarse mediante la administración de una pluralidad de unidades de dosificación.
[0088] Las composiciones farmacéuticas pueden comprender uno o más portadores o diluyentes farmacéuticos aceptables y se pueden fabricar de manera convencional mezclando un miembro de la combinación o ambos con un portador o diluyente farmacéuticamente aceptable. Los ejemplos de diluyentes farmacéuticamente aceptables incluyen, sin carácter limitante, lactosa, dextrosa, manitol y/o glicerol, y/o lubricantes y/o polietilenglicol. Los ejemplos de aglutinantes farmacéuticamente aceptables incluyen, sin carácter limitante, silicato de aluminio y magnesio, almidones tales como almidón de maíz, trigo o arroz, gelatina, metilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica y/o polivinilpirrolidona y, si se desea, los desintegrantes farmacéuticamente aceptables incluyen, sin carácter limitante, almidones, agar, ácido algínico o una sal de este tal como alginato de sodio y/o mezclas efervescentes o adsorbentes, colorantes, saborizantes y edulcorantes. También es posible utilizar los compuestos de la presente divulgación en forma de composiciones administrables por vía parenteral o en forma de soluciones para infusión. Las composiciones farmacéuticas se pueden esterilizar y/o pueden comprender excipientes, por ejemplo, conservantes, estabilizantes, agentes humectantes y/o emulsionantes, solubilizantes, sales para regular la presión osmótica y/o tampones.
[0089] En particular, se puede administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de cada uno de los miembros de la combinación de la divulgación de forma simultánea o secuencial y en cualquier orden, y los componentes se pueden administrar por separado o como una combinación fija. Por ejemplo, el método para prevenir o tratar un cáncer de acuerdo con la divulgación puede comprender: (i) la administración del primer agente en forma libre o de sal farmacéuticamente aceptable y (ii) la administración de un segundo agente en forma libre o de sal farmacéuticamente aceptable, de forma simultánea o secuencial en cualquier orden, en cantidades terapéuticamente eficaces de forma conjunta, preferentemente en cantidades sinérgicamente eficaces, por ejemplo, con dosis diarias o intermitentes correspondientes a las cantidades descritas en la presente. Los miembros individuales de la combinación de la divulgación se pueden administrar por separado en diferentes momentos durante el transcurso de una terapia o de forma concurrente en formas combinadas únicas o divididas. Además, el término administrar también engloba el uso de un profármaco de un miembro de la combinación que se convierte in vivo en el miembro de la combinación en sí. Por consiguiente, se debe entender que la presente divulgación engloba todos estos regímenes de tratamiento simultáneo o alternante y el término «administrar» se debe interpretar de forma correspondiente.
[0090] La dosis eficaz de cada uno de los agentes miembros de la combinación que se emplea en la combinación de la invención puede variar dependiendo del compuesto o la composición farmacéutica particulares empleados, el modo de administración, la afección que se esté tratando y la gravedad de la afección que se esté tratando. De este modo, la pauta posológica de la combinación de la divulgación se selecciona de acuerdo con varios factores que incluyen el tipo, especie, edad, peso, sexo y estado médico del paciente; la gravedad de la afección que se va a tratar; la vía de administración; la función renal y hepática del paciente; y el compuesto particular empleado. Un facultativo, médico o veterinario experto puede determinar y prescribir fácilmente la cantidad eficaz del fármaco que se requiere para prevenir, contrarrestar o detener el avance de la afección. La precisión óptima a la hora de conseguir la concentración del fármaco dentro del intervalo que produce eficacia requiere un régimen basado en la cinética de la disponibilidad del fármaco en los sitios diana. Esto implica una consideración de la distribución, el equilibrio y la eliminación de un fármaco.
[0091] Un beneficio adicional consiste en que se pueden utilizar dosis más bajas de los principios activos de la combinación de la divulgación, por ejemplo, de modo que las dosis no solo pueden ser a menudo más pequeñas, sino que también se pueden aplicar con menos frecuencia o se pueden utilizar para disminuir la incidencia de efectos secundarios. Esto está de acuerdo con los deseos y requisitos de los pacientes que se han de tratar.
[0092] La combinación de los agentes se puede combinar en el mismo preparado farmacéutico o en forma de preparados combinados, «kit de partes», en el sentido de que los miembros de la combinación se pueden administrar independientemente o mediante el uso de diferentes combinaciones fijas con cantidades diferentes de los miembros de la combinación, es decir, de forma simultánea o en diferentes momentos. Las partes del kit de partes se pueden administrar entonces, por ejemplo, de forma simultánea o escalonada cronológicamente, es decir, en diferentes momentos y con intervalos de tiempo iguales o diferentes para cualquier parte del kit de partes.
[0093] La presente divulgación se refiere además a un kit que comprende un primer compuesto seleccionado del grupo constituido por los Compuestos A1-A3 o sales farmacéuticamente aceptables de estos, un segundo compuesto seleccionado del grupo constituido por los Compuestos B1-B4 o sales farmacéuticamente aceptables de estos y un prospecto del envase u otro etiquetado que incluya las instrucciones para tratar un cáncer.
[0094] La presente divulgación se refiere además a un kit que comprende un primer compuesto seleccionado del grupo constituido por los Compuestos A1-A3 o sales farmacéuticamente aceptables de estos, un segundo compuesto seleccionado del grupo constituido por los Compuestos B1-B4 o sales farmacéuticamente aceptables de estos, un tercer compuesto seleccionado del grupo constituido por los Compuestos C1-C3 o sales farmacéuticamente aceptables de estos y un prospecto del envase u otro etiquetado que incluya las instrucciones para tratar un cáncer.
[0095] La presente invención proporciona las siguientes realizaciones:
1. Una combinación farmacéutica que comprende (1) un primer agente que es un inhibidor de CDK descrito por la si uiente fórmula A1
Figure imgf000014_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable de este y (2) un segundo agente que es el agente antihormonal letrozol o una sal farmacéuticamente aceptable de este.
2. La combinación de 1, donde los agentes se administran de forma simultánea, por separado o de forma secuencial.
3. La combinación farmacéutica de 1 o 2 para su uso en el tratamiento de un cáncer positivo para los receptores hormonales y/o sensible a las hormonas tal como un tumor sólido o un cáncer seleccionado del grupo constituido por cáncer de mama, cáncer endometrial, cáncer de ovario y cáncer cervicouterino.
4. La combinación farmacéutica para su uso de acuerdo con la realización 3, donde el cáncer es cáncer de mama. 5. La combinación farmacéutica para su uso de acuerdo con la realización 3, donde el cáncer es un cáncer positivo para los receptores de estrógeno.
6. La combinación farmacéutica para su uso de acuerdo con la realización 4, donde el cáncer de mama es un cáncer de mama positivo para los receptores de estrógeno.
7. Una combinación farmacéutica que comprende (1) un primer agente que es el Compuesto A1 descrito por la siguiente Fórmula A1 o una sal farmacéuticamente aceptable de este:
Figure imgf000015_0001
y (2) un segundo agente que es letrozol, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, para su uso en el tratamiento de un cáncer de mama HR+, HER2-.
8. Una combinación farmacéutica que comprende (1) un primer agente que es el Compuesto A1 descrito por la siguiente Fórmula A1 o una sal farmacéuticamente aceptable de este:
Figure imgf000015_0002
y (2) un segundo agente que es letrozol, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, para su uso en el tratamiento de un cáncer de mama HR+, HER2- avanzado.
[0096] Los siguientes Ejemplos ilustran la divulgación descrita anteriormente. Los efectos beneficiosos de la combinación farmacéutica de la presente divulgación también se pueden determinar mediante otros modelos de prueba conocidos de por sí por el experto en la técnica pertinente.
Ejemplo 1
[0097] El siguiente procedimiento experimental se lleva a cabo para demostrar la eficacia y actividad antiproliferativa del Compuesto A1 en una combinación doble o triple en el tratamiento del cáncer de mama:
Preparación de disoluciones de los compuestos/reactivos
[0098] El Compuesto A1 (un inhibidor de CDK4/6, 10 mM), el Compuesto B1 (letrozol, Sigma, 10 mM), el Compuesto B3 (fulvestrant, Sigma, 10 mM), el Compuesto B2 (exemestano, Sigma, 10 mM), el Compuesto C1 (un inhibidor de PI3K, 10 mM), el Compuesto C3 (un inhibidor de mTor, 10 mM) y el Compuesto C2 (un inhibidor de PI3K, 10 mM) se disolvieron en DMSO. A4A (el precursor androstenodiona 10 mM) se disolvió en etanol. Todos estos reactivos se almacenaron en alícuotas a -20 °C.
Cultivo celular
[0099] Las células de carcinoma de mama humano MCF7 fueron proporcionadas por el Dr. Chen Shiuan (City of Hope National Medical Center, CA, EE. UU.), las cuales fueron transfectadas de forma estable con un vector de expresión de aromatasas portador del gen de resistencia a la neomicina (G418) (que también se denomina MCF7/Aro). La aromatasa convierte el precursor androstenodiona (A4A) en 17|3-estradiol (E2), que es necesario para la proliferación de la línea celular hospedadora. A menos que se mencionen de otro modo, todos los reactivos de cultivo celular se obtuvieron de Invitrogen. Las células se mantuvieron en MEM (# 11095-080) complementado con un 10% v/v de suero bovino fetal (FBS, #10099-141), piruvato de sodio 1 mM (#11360-070), un 1% v/v de aminoácidos no esenciales (#11140-050) y G418 (geneticina, #10131) en una incubadora humidificada a 37 °C en un 5% de CO2. Las células se sometieron a pasaje dos veces a la semana y el medio se cambió cada 2-3 días. Para evaluar la proliferación celular dirigida por estrógeno, fue necesario reducir el contenido de esteroides del medio. Para llevar esto acabo, se utilizó medio MEM con contenido reducido de esteroides (SD) (#51200-038, sin rojo de fenol ni glutamina) complementado con FBS extraído con carbón (#12676-029) y Glutamax (#35050-061). Era necesario un medio sin rojo de fenol (indicador de pH) ya que este es un homólogo estructural del estrógeno. Además, el FBS normal debe reemplazarse por FBS extraído con carbón con el fin de eliminar los esteroides. Se utilizó TryPLE Express (12604-013, sin rojo de fenol) para la disociación celular durante el tratamiento SD.
Ensayo de viabilidad celular y ensayo de proliferación celular
[0100] Las células MCF7/Aro fueron privadas de esteroides durante 3 días antes de someterlas a una tripsinización utilizando TryPLE Express (#12604-013, sin rojo de fenol) y se colocaron 1500 células/pocillo en placas negras de 384 pocillos de fondo transparente (Greiner, #781091) por triplicado con 30 |jl/pocillo de medio de crecimiento, se permitió que las células se adhirieran durante toda la noche y a continuación se incubaron durante 6 días con una concentración 10 nM de A4A y varias concentraciones de fármacos o combinaciones farmacológicas (10 jl/pocillo). La viabilidad celular se determinó midiendo el contenido de ATP celular utilizando el ensayo de viabilidad celular luminiscente CellTiter-Glo® (CTG) (Promega). Cada tratamiento de las células con una combinación o un agente único se comparó con los controles (células tratadas con un volumen equivalente de medio). Se añadieron 30 ul/pocillo de los reactivos c Tg a cada pocillo al final del tratamiento con el compuesto y se registró la luminiscencia en un lector de placas Envision (Perkin Elmer). Se calcularon los valores de las señales luminiscentes reducidas y aumentadas (respuestas) respecto a las células no tratadas (control).
Combinaciones evaluadas
[0101] Se evaluaron las siguientes combinaciones:
(a) Compuesto A1 / Compuesto B1 (letrozol);
(b) Compuesto A1 / Compuesto B1 (letrozol) / Compuesto C1 (1 uM o 500 nM);
(c) Compuesto A1 / Compuesto B1 (letrozol) / Compuesto C3 (20 nM o 2 nM);
(d) Compuesto A1 / Compuesto B1 (letrozol) / Compuesto C2 (333 nM);
(e) Compuesto A1 / Compuesto B3 (fulvestrant);
(f) Compuesto A1 / Compuesto B3 (fulvestrant) / Compuesto C1 (1 uM o 500 nM);
(g) Compuesto A1 / Compuesto B3 (fulvestrant) / Compuesto C3 (20 nM o 2 nM);
(h) Compuesto A1 / Compuesto B3 (fulvestrant) / Compuesto C2 (333 nM);
(i) Compuesto A1 / Compuesto B2 (exemestano);
(j) Compuesto A1 / Compuesto B2 (exemestano) / Compuesto C1 (1 uM o 500 nM);
(k) Compuesto A1 / Compuesto B2 (exemestano) / Compuesto C3 (20 nM o 2 nM); y
(j) Compuesto A1 / Compuesto B2 (exemestano) / Compuesto C2 (333 nM).
[0102] El Compuesto A1, el Compuesto B1 (letrozol), el Compuesto B2 (exemestano) y el Compuesto B3 (fulvestant) estaban en múltiples dosis y el Compuesto C1, el Compuesto C2 y el Compuesto C3 estaban en una única dosis como compuestos de referencia (dosis como se ha indicado anteriormente) en todas las combinaciones triples.
[0103] Para evaluar la actividad antiproliferativa de todas las combinaciones de manera imparcial, así como también para identificar el efecto sinérgico de todas las concentraciones posibles, los estudios se llevaron a cabo con una «matriz de dosis». Esta utilizó todas las permutaciones posibles de Compuesto A1 / Compuesto B1 (letrozol), Compuesto A1 / Compuesto B3 (fulvestant) y Compuesto A1 / Compuesto B2 (exemestano) diluidos en serie (con un compuesto de referencia de dosis única). En todos los ensayos de combinación, los agentes se aplicaron de forma simultánea.
[0104] La «matriz de dosis, Compuesto A1/Compuesto B1, Compuesto A1/Compuesto B3 y Compuesto A1/Compuesto B2» consistió en lo siguiente:
(a) Compuesto A1 (en la combinación de Compuesto Al/Compuesto B1 y Compuesto Al/Compuesto B2), que se sometió a una dilución en serie X3 de 6 dosis con una dosis elevada de 10 uM y una dosis baja de aproximadamente 41 nM
(b) Compuesto A1 (en la combinación de Compuesto A1/Compuesto B3), que se sometió a una dilución en serie X3
de 5 o 6 dosis con una dosis elevada de 1 o 3 uM y una dosis baja de aproximadamente 12 nM
(c) Compuesto B1, que se sometió a una dilución en serie X3 de 7 dosis con una dosis elevada de 5 uM y una dosis baja de aproximadamente 7 nM
(d) Compuesto B3, que se sometió a una dilución en serie X3 de 6 dosis con una dosis elevada de 800 nM y una dosis baja de aproximadamente 3 nM
(e) Compuesto B2, que se sometió a una dilución en serie X3 de 7 dosis con una dosis elevada de 10 uM y una dosis baja de aproximadamente 14 nM
Cálculo del efecto de las combinaciones:
[0105] La interacción sinérgica (analizada utilizando el software Chalice [CombinatoRx, Cambridge MA]) se calculó comparando la respuesta de una combinación respecto a la respuesta del agente actuando por sí solo, frente al modelo de referencia de dosis aditiva del fármaco consigo mismo. Las desviaciones de las dosis aditivas se pueden evaluar numéricamente con un Índice de combinación (IC), el cual cuantifica la fuerza global del efecto de la combinación. Este cálculo (esencialmente una puntuación volumétrica) es como se indica a continuación: VHSA= Ix,YlnfX lnfY (/datos - Ihsa). Adicionalmente, el IC se calcula entre los datos y la superficie del agente único más elevada, que se normaliza respecto a los factores de dilución del agente único (Lehar et al., 2009):
Análisis de los datos
El análisis de los datos y la generación de las gráficas se llevaron a cabo utilizando el software Microsoft Excel y el software Chalice.
Resultados
[0107] Para investigar la actividad de combinaciones dobles o triples del Compuesto A1 con agentes terapéuticos antiestrógeno tales como fulvestrant (Compuesto B3), letrozol (Compuesto B1) y exemestano (Compuesto B2), con o sin PI3K o el inhibidor de mTOR Compuesto C1, Compuesto C2 o Compuesto C3 sobre la proliferación celular, se evaluaron varias combinaciones tal como se han descrito en la sección del método en células MCF7 que sobreexpresan aromatasas de forma controlada por la androstenodiona. Se observó sinergia entre el Compuesto A1 y las tres terapias antihormonales en un contexto de combinación de matriz de dosis 7x8, con una puntuación de sinergia de 4,12, 2,41 y 1,43, en cada caso para letrozol (Compuesto B1), exemestano (Compuesto B2) y fulvestrant (Compuesto B3), respectivamente. También se añadieron varias dosis de PI3K e inhibidor de mTOR al mismo contexto de matriz de dosis 7X8 como compuestos de referencia para evaluar la eficacia de combinaciones triples, en todos los casos la combinación triple mejoró de forma significativa el nivel máximo de inhibición conseguido mediante reactivos dobles o únicos y redujo en gran medida las dosis necesarias para conseguir los mismos niveles de inhibición. Estos resultados respaldan de forma contundente el concepto de combinar dos o tres reactivos que tienen como diana el ciclo celular, mTOR/PI3K y la vía de estrógeno en un cáncer de mama positivo para ER.
[0108] Los resultados del Ejemplo 1 se muestran en las Figuras 1-7.
Ejemplo 2
[0109] El siguiente procedimiento experimental se lleva a cabo para demostrar la eficacia y actividad antiproliferativa del Compuesto A2 o Compuesto A3 en una combinación doble o triple en el tratamiento del cáncer de mama:
Preparación de disoluciones de los compuestos/reactivos
[0110] El Compuesto A2 (un inhibidor de CDK4/6, 10 mM), el Compuesto A3 (un inhibidor de CDK4/6, 10 mM), el Compuesto B1 (letrozol, Sigma, 10 mM), el Compuesto B3 (fulvestrant, Sigma, 10 mM), el Compuesto B2 (exemestano, Sigma 10 mM), el Compuesto C1 (un inhibidor de PI3K, 10 mM) y el Compuesto C3 (un inhibidor de mTor, 10 mM) se disolvieron en DMSO. A4A (el precursor androstenodiona, 10 mM) se disolvió en etanol. Todos estos reactivos se almacenaron en alícuotas a -20 °C.
Cultivo celular
[0111] Las células de carcinoma de mama humano MCF7 fueron proporcionadas por el Dr. Chen Shiuan (City of Hope National Medical Center, CA, EE. UU.), las cuales fueron transfectadas de forma estable con un vector de expresión de aromatasas portador del gen de resistencia a la neomicina (G418) (que también se denomina MCF7/Aro). La aromatasa convierte el precursor androstenodiona (A4A) en 17|3-estradiol (E2), que es necesario para la proliferación de la línea celular hospedadora. A menos que se mencionen de otro modo, todos los reactivos de cultivo celular se obtuvieron de Invitrogen. Las células se mantuvieron en MEM (# 11095-080) complementado con un 10% v/v de suero bovino fetal (FBS, #10099-141), piruvato de sodio 1 mM (#11360-070), un 1% v/v de aminoácidos no esenciales (#11140-050) y G418 (geneticina, #10131) en una incubadora humidificada a 37 °C en un 5% de CO2. Las células se sometieron a pasaje dos veces a la semana y el medio se cambió cada 2-3 días. Para evaluar la proliferación celular dirigida por estrógeno, fue necesario reducir el contenido de esteroides del medio. Para llevar esto acabo, se utilizó medio MEM con contenido reducido de esteroides (SD) (#51200-038, sin rojo de fenol ni glutamina) complementado con FBS extraído con carbón (#12676-029) y Glutamax (#35050-061). Era necesario un medio sin rojo de fenol (indicador de pH) ya que este es un homólogo estructural del estrógeno. Además, el FBS normal debe reemplazarse por FBS extraído con carbón con el fin de eliminar los esteroides. Se utilizo TryPLE Express (12604-013, sin rojo de fenol) para la disociación celular durante el tratamiento SD.
Ensayo de viabilidad celular y ensayo de proliferación celular
[0112] Las células MCF7/Aro fueron privadas de esteroides durante 3 días antes de someterlas a una tripsinización utilizando TryPLE Express (#12604-013, sin rojo de fenol) y se colocaron 1500 células/pocillo en placas negras de 384 pocillos de fondo transparente (Greiner, #781091) por triplicado con 30 |jl/pocillo de medio de crecimiento, se permitió que las células se adhirieran durante toda la noche y a continuación se incubaron durante 6 días con una concentración 10 nM de A4A y varias concentraciones de fármacos o combinaciones farmacológicas (10 jl/pocillo). La viabilidad celular se determinó midiendo el contenido de ATP celular utilizando el ensayo de viabilidad celular luminiscente CellTiter-Glo® (CTG) (Promega). Cada tratamiento de las células con una combinación o un agente único se comparó con los controles (células tratadas con un volumen equivalente de medio). Se añadieron 30 ul/pocillo de los reactivos CTG a cada pocillo al final del tratamiento con el compuesto y se registró la luminiscencia en un lector de placas Envision (Perkin Elmer). Se calcularon los valores de las señales luminiscentes reducidas y aumentadas (respuestas) respecto a las células no tratadas (control).
Combinaciones evaluadas
[0113] Se evaluaron las siguientes combinaciones:
(a) Compuesto A2 / Compuesto B1 (letrozol);
(b) Compuesto A2 / Compuesto B1 (letrozol) / Compuesto C1;
(c) Compuesto A2 / Compuesto B1 (letrozol) / Compuesto C3;
(d) Compuesto A2 / Compuesto B3 (fulvestrant);
(e) Compuesto A2 / Compuesto B3 (fulvestrant) / Compuesto C1;
(f) Compuesto A2 / Compuesto B3 (fulvestrant) / Compuesto C3;
(g) Compuesto A2 / Compuesto B3 (exemestano);
(h) Compuesto A2 / Compuesto B3 (exemestano) / Compuesto C1;
(i) Compuesto A2 / Compuesto B3 (exemestano) / Compuesto C3;
(j) Compuesto A3 / Compuesto B1 (letrozol);
(k) Compuesto A3 / Compuesto B1 (letrozol) / Compuesto C1;
(l) Compuesto A3 / Compuesto B1
Figure imgf000018_0001
(letrozol) / Compuesto C3;
(m) Compuesto A3 / Compuesto B3 (fulvestrant);
(n) Compuesto A3 / Compuesto B3 (fulvestrant) / Compuesto C1;
(o) Compuesto A3 / Compuesto B3 (fulvestrant) / Compuesto C3;
(p) Compuesto A3 / Compuesto B3 (exemestano);
(q) Compuesto A3 / Compuesto B3 (exemestano) / Compuesto C1; y
(r) Compuesto A3 / Compuesto B3 (exemestano) / Compuesto C3.
[0114] El Compuesto A2, el Compuesto A3, el letrozol (Compuesto B1), el exemestano (Compuesto B2) y el fulvestant (Compuesto B3) estaban en múltiples dosis, y el Compuesto C1 (1uM) y el Compuesto C2 (20nM) estaban en una única dosis como referencia en todas las combinaciones triples.
[0115] Para evaluar la actividad antiproliferativa de todas las combinaciones de manera imparcial, así como también para identificar el efecto sinérgico de todas las concentraciones posibles, los estudios se llevaron a cabo con una «matriz de dosis». Esta utilizó todas las permutaciones posibles de Compuesto A2 / Compuesto B1 (letrozol), Compuesto A2 / Compuesto B3 (fulvestant), Compuesto A2 / Compuesto B2 (exemestano), Compuesto A3 / Compuesto B1 (letrozol), Compuesto A3 / Compuesto B3 (fulvestant) y Compuesto A3 / Compuesto B2 (exemestano) diluidos en serie (con un compuesto de referencia de dosis única). En todos los ensayos de combinación, los agentes se aplicaron de forma simultánea.
[0116] La «matriz de dosis, Compuesto A2 / Compuesto B1, Compuesto A2/Compuesto B3, Compuesto A2/Compuesto B2, Compuesto A3/Compuesto B1, Compuesto A3/Compuesto B3 y Compuesto A3/Compuesto B2» consistió en lo siguiente:
(a) Compuesto A2, que se sometió a una dilución en serie X3 de 7 dosis con una dosis elevada de 3 uM y una dosis baja de aproximadamente 4,1 nM
(b) Compuesto A3, que se sometió a una dilución en serie X3 de 7 dosis con una dosis elevada de 3 uM y una dosis baja de aproximadamente 4,1 nM
(c) Compuesto B1, que se sometió a una dilución en serie X3 de 6 dosis con una dosis elevada de 5 uM y una dosis baja de aproximadamente 20,6 nM
(d) Compuesto B3, que se sometió a una dilución en serie X3 de 6 dosis con una dosis elevada de 100 nM y una dosis baja de aproximadamente 0,4 nM
(e) Compuesto B2, que se sometió a una dilución en serie X3 de 6 dosis con una dosis elevada de 10 uM y una dosis baja de aproximadamente 41,2 nM
Cálculo del efecto de las combinaciones
[0117] La interacción sinérgica (analizada utilizando el software Chalice [CombinatoRx, Cambridge MA]) se calculó comparando la respuesta de una combinación respecto a la respuesta del agente actuando por sí solo, frente al modelo de referencia de dosis aditiva del fármaco consigo mismo. Las desviaciones de las dosis aditivas se pueden evaluar numéricamente con un Índice de combinación (IC), el cual cuantifica la fuerza global del efecto de la combinación. Este cálculo (esencialmente una puntuación volumétrica) es como se indica a continuación: VHSA= Ix,YlnfX ln/Y (/datos - /hsa). Adicionalmente, el IC se calcula entre los datos y la superficie del agente único más elevada, que se normaliza respecto a los factores de dilución del agente único (Lehar et al., 2009):
Análisis de los datos
El análisis de los datos y la generación de las gráficas se llevaron a cabo utilizando el software Microsoft Excel y el software Chalice.
Resultados
[0119] Para investigar la actividad de combinaciones dobles o triples del Compuesto A2 y el Compuesto A3 con agentes terapéuticos antiestrógeno tales como fulvestrant (Compuesto B3), letrozol (Compuesto B1) y exemestano (Compuesto B2), con o sin PI3K o el inhibidor de mTOR Compuesto C1 o Compuesto C3 sobre la proliferación celular, se evaluaron varias combinaciones tal como se han descrito en la sección del método en células MCF7 que sobreexpresan aromatasas de forma controlada por la androstenodiona. Se observó sinergia entre el Compuesto A3 y las tres terapias antihormonales en un contexto de combinación de matriz de dosis 7x8, con una puntuación de 3,7, 1,2 y 1,7, en cada caso para letrozol, exemestano y fulvestrant, respectivamente. Además, se observó sinergia también en las combinaciones de Compuesto A2 /letrozol y Compuesto A2 /fulvestrant con una puntuación de 3,2 y 1,4 en cada caso. También se añadió una dosis única de PI3K e inhibidor de mTOR al mismo contexto de matriz de dosis 7X8 como compuestos de referencia para evaluar la eficacia de combinaciones triples, en todos los casos la combinación triple mejoró de forma significativa el nivel máximo de inhibición conseguido mediante reactivos dobles o únicos y redujo en gran medida las dosis necesarias para conseguir los mismos niveles de inhibición. Estos resultados respaldan de forma contundente el concepto de combinar dos o tres reactivos que tienen como diana el ciclo celular, mTOR/PI3K y la vía de estrógeno en un cáncer de mama positivo para ER.
[0120] Los resultados del Ejemplo 2 se muestran en las Figuras 8-19.
[0121] La siguiente Tabla resume la puntuación de sinergia de las diferentes combinaciones evaluadas en el Ejemplo 2.
Combinación Puntuación de sinergia Compuesto A3/Compuesto B1 3,7
Compuesto A3/Compuesto B1/Compuesto C1 1,7
Compuesto A3/Compuesto B1/Compuesto C3 4,5
Compuesto A3/Compuesto B2 1,2
Compuesto A3/Compuesto B2/Compuesto C1 1,5
Compuesto A3/Compuesto B2/Compuesto C3 2,8
Compuesto A3/Compuesto B3 1,7
Compuesto A3/Compuesto B3/Compuesto C1 3,0
Compuesto A3/Compuesto B3/Compuesto C3 1,7
Compuesto A2/Compuesto B1 3,2
Compuesto A2/Compuesto B1/Compuesto C1 1,9
Compuesto A2/Compuesto B1/Compuesto C3 4,4
Compuesto A2/Compuesto B2 0,8
Compuesto A2/Compuesto B2/Compuesto C1 1,3
Compuesto A2/Compuesto B2/Compuesto C3 2,4
Compuesto A2/Compuesto B3 1,4
Compuesto A2/Compuesto B3/Compuesto C1 3,2
Compuesto A2/Compuesto B3/Compuesto C3 1,5
Ejemplo 3
[0122] Actualmente se encuentra en curso un ensayo clínico para el desarrollo clínico de los dos agentes en investigación para el cáncer de mama ER+ , el Compuesto A1 (inhibidor de CDK4/6) y el Compuesto C1 (inhibidor de PI3K). Se trata de un ensayo de fase Ib/II sin enmascaramiento de múltiples centros con determinación de la dosis. La parte de la fase Ib es un estudio de escalado de la dosis de tres partes para estimar la MTD y/o RP2D para dos combinaciones dobles: el Compuesto A1 con letrozol y el Compuesto C1 con letrozol, a continuación se estima la MTD y/o RP2D de la combinación triple del Compuesto A1 Compuesto C1 con letrozol.
[0123] La fase Ib de tres partes irá seguida de un estudio de fase II aleatorizado para evaluar la actividad antitumoral de forma preliminar de los dos regímenes de combinaciones dobles (Compuesto A1 letrozol y Compuesto C1 letrozol) frente a la combinación triple (Compuesto A1 Compuesto C1 con letrozol) y para evaluar además su seguridad en pacientes con cáncer de mama ER+/HER2- localmente avanzado o metastásico.
[0124] Participarán aproximadamente 290 mujeres adultas con cáncer de mama ER+/HER2- localmente avanzado o metastásico.
[0125] A continuación, se describe la dosis de partida para el triplete y los dobletes de combinaciones farmacológicas del estudio. En todo este estudio se utilizará la dosis estándar de letrozol (2,5 mg/día).
Figure imgf000021_0001
[0126] Los objetivos de la porción de la fase Ib del estudio son:
Objetivos principales
[0127]
• Estimar la dosis máxima tolerada (MTD) y/o la dosis recomendada de la fase II (RP2D) de las siguientes combinaciones:
— Grupo 1: Compuesto A1 letrozol (2,5 mg)
— Grupo 2: Compuesto C1 letrozol (2,5 mg)
— Grupo 3: Compuesto A1+ Compuesto C1 letrozol (2,5 mg).
Objetivos secundarios
[0128]
• Caracterizar los perfiles farmacocinéticos (PK) del Compuesto A1, Compuesto C1 y letrozol cuando se utilizan combinados.
• Caracterizar la seguridad y tolerabilidad en los Grupos 1, 2 y 3.
• Evaluar la actividad antitumoral clínica preliminar en los Grupos 1, 2 y 3.
Diseño del estudio (Figura 23)
[0129]
• En la porción de la fase Ib de este estudio sin enmascaramiento de múltiples centros, se están tratando mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama negativo para los receptores del factor de crecimiento epidérmico humano (HER2-)/ER+ avanzado con dosis de una vez al día del Compuesto A1 (3 semanas de tratamiento/1 semana de descanso) letrozol (2,5 mg) o el Compuesto C1 letrozol (2,5 mg).
• El escalado de la dosis está guiado por el modelo de regresión logístico bayesiano (BLRM) adaptativo junto con el principio de escalado con control de sobredosis.
• Las evaluaciones PK se llevaron a cabo antes de las decisiones del escalado de la dosis durante el estudio para monitorizar la exposición y evaluar la posibilidad de interacciones fármaco-fármaco mediadas por el citocromo P450.
• Tras la determinación de MTD/RP2D en los Grupos 1 y 2, se adaptará el BLRM con los datos más recientes del escalado de la dosis en los Grupos 1 y 2 y este se utilizará para determinar la dosis de partida para el Grupo 3.
Criterios de inclusión clave
[0130]
• Mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama ER+/HER2- localmente avanzado o metastásico.
• Cualquier número de líneas previas de terapia endocrina.
• Hasta 1 régimen citotóxico previo en el contexto localmente avanzado o metastásico.
• Muestra tumoral representativa (archivada o nueva) disponible para evaluación molecular (a menos que se acuerde de otro modo).
• Es obligatorio disponer de muestras tumorales previas a la terapia y durante esta coincidentes y recién obtenidas en la parte de escalado de la dosis de la fase Ib del estudio.
Criterios de exclusión clave
[0131]
• Tratamiento previo con un inhibidor de CDK4/6, AKT, mTOR o PI3K sin conseguir ningún beneficio.
• Metástasis cerebral sintomática actual.
• Diabetes mellitus con manifestación clínica, historial de diabetes mellitus gestacional o diabetes mellitus inducida por esteroides documentada.
• QT corregido con la fórmula de Fridericia (QTcF) > 470 ms.
Evaluaciones
[0132]
• Evaluaciones de seguridad rutinarias realizadas en el momento inicial y en intervalos regulares a lo largo del estudio, y eventos adversos (AE) evaluados continuamente de acuerdo con los criterios de terminología comunes para eventos adversos v4.03.
• Respuesta del tumor evaluada localmente por el investigador, utilizando tomografía computerizada y tomografía por resonancia magnética basándose en los criterios de evaluación de la respuesta en tumores sólidos v1.1. Evaluaciones realizadas en el momento inicial, cada 8 semanas a lo largo del Ciclo 6, cada 12 semanas a partir de este (o antes si existe una evidencia clínica del avance de la enfermedad) y al final del tratamiento.
• Muestras para las evaluaciones PK tomadas en los Días 1, 2, 8, 15, 21 y 22 del Ciclo 1 y el Día 15 de los Ciclos 2-6. Se realizaron evaluaciones PK a tiempo real para el escalado guiado de la dosis (además de BLRM).
Resultados preliminares
Disposición y características de los pacientes
[0133]
• Se han tratado 10 pacientes con el Compuesto A1 y letrozol (Grupo 1) y se han tratado 7 pacientes con el Compuesto C1 y letrozol (Grupo 2). Los detalles de los pacientes se muestran en la T abla 1.
T l 1 Di ii n r rí i l i n
Figure imgf000023_0001
mTOR, diana de rapamicina en mamíferos; PI3K, fosfatidilinositol 3-cinasa; pts, pacientes; WHO, Organización Mundial de la Salud.
• En el momento de la entrada en el estudio, todos los pacientes tenían un cáncer de mama ER+/HER2- de estadio IV.
• El tratamiento se ha interrumpido en 2 (20%) pacientes del Grupo 1 debido al avance de la enfermedad. En la fecha de la interrupción, el tratamiento seguía en curso para los 7 (100%) pacientes del Grupo 2.
Seguridad
[0134]
• Entre los 12 pacientes evaluables como parte del conjunto para la determinación de la dosis (6 en cada grupo), se observaron 3 toxicidades limitantes de la dosis (DLT): 1 caso de neutropenia de grado 4 en el Grupo 1 y 2 casos de hiperglucemia de grado 2 en el Grupo 2.
• Los eventos adversos de todos los grados más comunes (> 30% de los pacientes) que se sospecha que están relacionados con el fármaco del estudio fueron (remítase a la Tabla 2):
— Grupo 1: neutropenia (90%) y náusea (40%)
— Grupo 2: hiperglucemia (57%), náusea (43%), reducción del apetito (43%) y diarrea (43%).
Tabla 2. Eventos adversos de todos los rados > 10% de rado 3A
Figure imgf000024_0001
• No se observó prolongación de QTcF (> 470 ms) en el Grupo 1.
• Los eventos adversos de grado 3/4 que se sospecha que están relacionados con el fármaco del estudio incluyeron (Tabla 2):
— Grupo 1: neutropenia (50%)
— Grupo 2: linfopenia (14%), fatiga (14%) e hiperglucemia (14%).
• Se realizaron reducciones de la dosis en 5 pacientes: 1 paciente en el Grupo 1 y 4 pacientes en el Grupo 2.
Farmacocinética
[0135]
• Los datos PK preliminares para el Compuesto A1, el Compuesto C1 y el letrozol son los siguientes (Tabla 3):
— Los datos PK para el Compuesto A1 y el Compuesto C1 en los Días 1 y 21 son compatibles con los datos previos de los agentes únicos.
— Los datos PK para el letrozol en el Día 1 son compatibles con los observados en los estudios del agente único. — Se están recopilando datos adicionales de los pacientes que están participando actualmente en el ensayo para evaluar adicionalmente los datos PK del letrozol en combinación con el Compuesto A1.
T l P r m r f rm in i l m A1 l m 1 l l r z l
Figure imgf000024_0002
Figure imgf000025_0001
AUC, área bajo la curva; C, ciclo; Cmáx, concentración máxima; D, día; T máx, tiempo necesario para alcanzar la concentración máxima.
Actividad clínica
[0136]
• La duración de la exposición al tratamiento se muestra en las Figuras 24 y 25.
• En el Grupo 1, hubo 1 paciente con una respuesta parcial confirmada (Figura 26), 2 pacientes con enfermedad estable (SD) y 1 paciente sin enfermedad medible no presentó ni respuesta completa ni enfermedad progresiva (NCRNPD; Figura 24). • En el Grupo 2, hubo 2 pacientes con SD y 3 pacientes con NCRNPD (Figura 25).
Conclusión (basándose en los resultados preliminares)
[0137] Ambos grupos del estudio han demostrado un perfil de seguridad aceptable y unos signos preliminares de actividad clínica en mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama ER+/HER2- avanzado.
• La neutropenia es un efecto secundario anticipado del Compuesto A1, potencialmente debido a la inhibición de la proliferación mediante la inhibición de CDK4/6.
• La hiperglucemia observada en el Grupo 2 (Compuesto C1 letrozol) puede ser un efecto sobre la diana de la inhibición de PI3K.
• El escalado de la dosis continúa para determinar la MTD/RP2D.
• Tras la determinación de la MTD/RP2D en los Grupos 1 y 2, comenzará la inscripción en el Grupo 3. Tras la porción de la fase Ib del estudio, una porción de la fase II aleatorizada comparará el Compuesto A1 letrozol y el Compuesto C1 letrozol con el Compuesto A1 el Compuesto C1 letrozol.
Ejemplo 4
[0138] Se ha planeado un estudio de fase II aleatorizado, prequirúrgico y de múltiples centros, para evaluar la actividad biológica del Compuesto A1, 400 mg o 600 mg a diario, combinado con letrozol, 2,5 mg a diario, en comparación con el agente único letrozol a diario en pacientes posmenopáusicas con cáncer de mama HR+, HER2-negativo en estadio inicial recientemente diagnosticado. Un total de aproximadamente 120 pacientes se asignarán de forma aleatoria. Los pacientes recibirán la terapia del ensayo durante 14 días (± 3 días) y a continuación se someterán a una operación quirúrgica. Los pacientes se asignarán de forma aleatoria a un tratamiento con:
a. Letrozol (2,5 mg una vez al día); O
b. Letrozol (2,5 mg una vez al día) Compuesto A1 400 mg a diario; O
b. Letrozol (2,5 mg una vez al día) Compuesto A1 600 mg a diario.
[0139] El objetivo principal del estudio consiste en evaluar la tasa de respuesta del ciclo celular definida como el porcentaje de pacientes que consiguen una reducción en la expresión de Ki67 respecto al logaritmo natural de Ki67 positivo porcentual inferior a 1 (Baselga 2009). Aunque el ensayo se diseña sin enmascaramiento, todos los puntos de valoración farmacológicos clínicos y farmacodinámicos serán evaluados por expertos para los cuales el tratamiento aleatorizado estará enmascarado.
Ejemplo 5
[0140] Está en curso un ensayo de fase Ib/II del Compuesto A1 con everolimus y exemestano en el tratamiento de cáncer de mama ER+ Her2- avanzado. El propósito del ensayo consiste en estimar las MTD y/o RP2D del Compuesto A1 combinado con everolimus exemestano, y del Compuesto A1 combinado con exemestano, y caracterizar la seguridad y tolerabilidad de las combinaciones de everolimus exemestano ± Compuesto A1 y del Compuesto A1 exemestano en pacientes con cáncer de mama ER+ HER2- avanzado. El estudio consta de 3 grupos:____________________________ | Grupos | Intervenciones asignadas ~|
Figure imgf000026_0001
[0141] El Compuesto A1 viene en cápsulas de 50 mg y 200 mg. El exemestano viene en cápsulas de 25 mg. El everolimus viene en cápsulas de 2,5 mg, 5 mg y 7,5 mg.
[0142] Los objetivos de la porción de la fase Ib de este estudio son:
Objetivo principal
[0143]
• Determinar la dosis máxima tolerada (MTD)/dosis recomendada de la fase II (RP2D) del Compuesto A1 everolimus (EVE) exemestano (EXE) en pacientes con cáncer de mama ER+/negativo para el receptor del factor de crecimiento epidérmico humano 2 (HER2-) avanzado.
Objetivos secundarios
0144]
• Determinar la seguridad y tolerabilidad del Compuesto A1 EVE EXE y del Compuesto A1 EXE.
Caracterizar la farmacocinética (PK) del Compuesto A1 y/o EVE cuando se administran combinados con EXE. Evaluar la actividad antitumoral preliminar del Compuesto A1 EVE EXE y del Compuesto A1 EXE.
Evaluar la correlación entre la actividad antitumoral y anomalías moleculares en la vía de la ciclina D-CDK4/6-INK-Rb, PI3K/AKT/mTOR y otras vías relacionados con el cáncer.
Diseño del estudio:
[0145]
• En la porción de la fase Ib de este estudio sin enmascaramiento de múltiples centros de fase Ib/II, se están tratando mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama ER+/HER2- avanzado resistente a letrozol o anastrozol, con dosis cada vez mayores del Compuesto A1 EVE EXE (25 mg/día) o una preinclusión de seguridad del Compuesto A1 (600 mg/día) EXE (25 mg/día; Figura 27).
• El escalado de la dosis está siendo guiado por el modelo de regresión logístico bayesiano adaptativo junto con el principio de escalado con control de sobredosis y se evaluó la PK antes de tomar las decisiones relacionadas con el escalado de la dosis.
• Tras la determinación de MTD/RP2D, la porción de la fase II del estudio comparará el Compuesto A1 EVE EXE (triplete) y el Compuesto A1 EXE (doblete) con Ev E EXE.
Criterios de inclusión clave:
[0146]
• Mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama ER+/HER2- metastásico o localmente avanzado.
• Reaparición durante, o dentro de un periodo de 12 meses desde el final de, un tratamiento adyuvante con letrozol o anastrozol O evolución durante, o dentro de un periodo de 1 mes desde el final de, un tratamiento con letrozol o anastrozol para un cáncer de mama metastásico o localmente avanzado. No es necesario que el letrozol o anastrozol sea el último tratamiento previo al inicio del estudio.
• Se permite un tratamiento previo con un inhibidor de CDK4/6, EXE o un inhibidor de mTOR (para la fase Ib pero no para la fase II).
• Muestra tumoral representativa (archivada o nueva) disponible para evaluación molecular.
Criterios de exclusión clave:
[0147]
• > 2 líneas de quimioterapia para cáncer de mama avanzado.
• Recuento absoluto de neutrófilos < 1,5 x 109/L.
• QT corregido con la fórmula de Fridericia > 470 ms.
Evaluaciones:
[0148]
• Evaluaciones de seguridad rutinarias realizadas en el momento inicial y en intervalos regulares a lo largo del estudio. Los eventos adversos (AE) están siendo evaluados continuamente de acuerdo con los criterios de terminología comunes para eventos adversos v4.03.
• Respuesta del tumor evaluada localmente por el investigador, utilizando tomografía computerizada o tomografía por resonancia magnética de acuerdo con los criterios de evaluación de la respuesta en tumores sólidos v i .1. en el momento inicial y en el Día (D) 1 de los Ciclos (C) 3, 5 y 7, en el Di de cada 4.° ciclo subsiguiente (o antes si se indica clínicamente) y al final del tratamiento.
• Evaluaciones PK para el Compuesto A i y EVE realizadas en pacientes tratados con el Compuesto Ai EVE EXE durante el C1 en el Di, 2, 8, 15, 16 y 21, y el Di de cada ciclo subsiguiente hasta el C6 inclusive.
• Muestras tumorales analizadas mediante secuenciación de última generación para determinar cualesquiera alteraciones en los genes de interés.
Resultados preliminares:
Disposición y características de los pacientes:
[0149]
• En el momento de la fecha límite para el informe preliminar, se han tratado 16 pacientes: 3 pacientes con el Compuesto A i 600 mg EXE 25 mg y 13 pacientes con el Compuesto A i (200 mg [6 pacientes]; 300 mg [6 pacientes]; 250 mg [1 paciente]) EVE 2,5 mg EXE 25 mg.
• El tratamiento ha sido interrumpido en 5 (31%) pacientes. Los motivos principales para la interrupción fueron: avance de la enfermedad (4 pacientes) y fallecimiento (1 paciente).
• En el contexto metastásico/avanzado, se notificó un tratamiento previo con letrozol o anastrozol en 10 (63%) y 5 (31%) pacientes, respectivamente, mientras que 6 (38%) y 3 (19%) pacientes habían recibido previamente EXE y eVe , respectivamente (Tabla 4).
T l 4 r rí i l i n l nf rm
Figure imgf000028_0001
PI3K, fosfatidilinositol 3-cinasa; mTOR, diana de la rapamicina en mamíferos.
Seguridad:
[0150]
• Entre los 13 pacientes evaluables para las toxicidades limitantes de la dosis (DLT), se observaron 3 DLT, todas ellas con el Compuesto A1 300 mg EVE 2,5 mg EXE 25 mg: 1 neutropenia febril de Grado 3 y 2 aumentos de 3 alanina aminotransferasa (ALT) de Grado 3.
• Los AE hematológicos constituyeron la toxicidad más común en todas las cohortes (T abla 5).
• Los AE relacionados con el fármaco del estudio de Grado 3/4 más comunes (s 10%) fueron neutropenia (50%), leucopenia (31%), aumento de ALT (13%) e hipofosfatemia (13%).
Tabla 5. Eventos adversos (todos los grados > 15% en todos los pts) que se sospecha que están relacionados con el tratamiento
Figure imgf000029_0001
ALT, alanina aminotransferasa; AST, aspartato aminotransferasa; EVE, everolimus; EXE, exemestano; pt, paciente; Comp A1, Compuesto A1.
*Las toxicidades limitantes de la dosis incluyeron 1 neutropenia febril de Grado 3 y 2 aumentos de ALT de Grado 3.
Farmacocinética:
[0151]
• En las Figuras 28 y 29 se muestran los perfiles de concentración media en plasma-tiempo para el Compuesto A1 y EVE en pacientes tratados con el Compuesto A1 EVE EXE en C1D15.
• Tanto el Compuesto A1 como EVE se absorbieron rápidamente en el estado estacionario (C1D15); la mediana de Tmáx del Compuesto A1 y EVE fue de 2 y 1 horas, respectivamente, en los intervalos de dosis.
• En el estadio estacionario, el tratamiento con el Compuesto A1 (200 y 300 mg) EVE 2,5 mg EXE 25 mg dio como resultado una exposición al Compuesto A1 similar a la del Compuesto A1 como agente único, mientras que la exposición a EVE fue aproximadamente de 1,5 a 2 veces y de 2 a 3 veces superior a los datos previos del agente único cuando se administró con el Compuesto A1 200 y 300 mg, respectivamente.
Actividad clínica:
[0152]
• De los 13 pacientes evaluables para la respuesta, 1 paciente presentó una respuesta parcial confirmada (Compuesto A1 300 mg EVE 2,5 mg EXE 25 mg), 7 pacientes presentaron enfermedad estable (SD; Compuesto A1 600 mg EXE 25 mg: 1 paciente; Compuesto A1 200 mg EVE 2,5 mg EXE 25 mg: 2 pacientes; Compuesto A1 300 mg EVE 2,5 mg EXE 25 mg: 4 pacientes) y 1 paciente no presentó respuesta completa ni enfermedad progresiva (Compuesto A1 300 mg EVE 2,5 mg Ex E 25 mg; Figura 30 y Figura 31).
• Un paciente con una eliminación de p16 (CDKN2A) y amplificación de ciclina D1 (CCND1) y del receptor del factor de crecimiento similar a la insulina 1 (IGFR1) tratado con el Compuesto A1 200 mg EVE 2,5 mg EXE presentó SD > 6 meses (Figura 30).
CONCLUSIONES (basándose en los resultados preliminares)
[0153]
• Los datos preliminares sugieren que las combinaciones del Compuesto A1 EXE y del Compuesto A1 EVE EXE son factibles y se han observado signos clínicos de actividad en ambos grupos del estudio.
• Los análisis PK preliminares sugieren que la dosis de 300 mg del Compuesto A1 dio como resultado una mayor exposición a EVE en el estadio estacionario, pero EVE no afecta a la exposición al Compuesto A1.
• Los AE más comunes fueron hematológicos, como ya anticiparon los inhibidores de CDK4/6, y fueron de leves a moderados.
Ejemplo 6
Figure imgf000030_0001
Ejemplo 7
[0155] Este estudio que sigue en curso tiene como objetivo determinar la eficacia antitumoral de varios compuestos utilizados como agente único, en una combinación doble o triple en el modelo de xenoinjerto derivado de un paciente con cáncer de mama humano HBCx-34.
[0156] El modelo de xenoinjerto propuesto en este estudio es HBCx-34. HBCx-34 es un carcinoma ductal con P53 de origen natural, sin sobreexpresión de He R2 y con sobreexpresión de PR y ERa. El tumor es muy sensible a adriamicina/ciclofosfamida y sensible a docetaxel y capecitabina. HBCx-34 no presenta propiedades de caquexia, pero no se observa aumento de peso en ratones portadores de HBCx-34.
[0157] Los ratones portadores del tumor de mama HBCx-34 recibirán estrógeno diluido en agua potable (P-oestradiol, 8,5 mg/l), desde la fecha del implante del tumor hasta la fecha de inclusión. No se añadirá estrógeno durante el resto del estudio.
[0158] Se obtendrán ratones atímicos sin pelaje hembra (Hsd:Athymic Nude-Foxlnu), de 6 a 9 semanas de edad al inicio de la fase experimental de Harlan Laboratories (Gannat, Francia). Los animales se mantendrán en un alojamiento para animales exento de patógenos específico en las instalaciones para animales del Center for Exploration and Experimental Functional Research (CERFE, Evry, Francia). Los animales serán suministrados al laboratorio al menos 7 días antes de los experimentos y durante este tiempo se aclimatarán a las condiciones del laboratorio. Los ratones se alojarán en grupos de un máximo de 7 animales durante el periodo de aclimatación y 5 animales durante la fase experimental. Los ratones se alojarán en jaulas individualmente ventiladas (IVC) de plástico de polisulfona (PSU) (en mm: 213 de ancho x 362 de profundidad x 185 de altura, Allentown, EE. UU.) con lechos de olotes esterilizados y exentos de polvo. La comida y el agua se esterilizarán.
Los animales se alojarán siguiendo un ciclo de luz-oscuridad (ciclo circadiano de 14 horas de luz artificial) y con una humedad y temperatura de la sala controladas.
Compuesto A1: 75 mg/kg en forma de base libre, p.o.
Volumen de administración: 5 ml/kg (es decir, 125 gl para un ratón de 25 g)
Vía de administración: p.o.
Forma: solución
Vehículo: Metilcelulosa al 0,5% en agua
Concentración: 15 mg/ml en forma de base libre
Compuesto C2: 30 y 20 mg/kg en forma de base libre, p.o.
Volumen de administración: 5 ml/kg (es decir, 125 gl para un ratón de 25 g)
Vía de administración: p.o.
Forma: solución
Vehículo: 10% de NMP / 90% de PEG300
Concentración: 6 mg/ml en forma de base libre = 6,534 mg/ml con la base en forma de
sal
4 mg/ml en forma de base libre = 4,356 mg/ml con la base en forma de
sal
Compuesto C1: 35 mg/kg, p.o.
Volumen de administración: 5 ml/kg (es decir, 125 gl para un ratón de 25 g)
Vía de administración: p.o.
Forma: suspensión
Vehículo: Metilcelulosa al 0,5% en agua
Concentración: 7 mg/ml
Vehículo: NaCl al 0,9%
Volumen de administración: 5 ml/kg (es decir, 125 gl para un ratón de 25 g)
Vía de administración: p.o.
COMPUESTOS PARA LA COMPARACIÓN: TRATAMIENTO HABITUAL
[0159]
Letrozol (Compuesto B1) 2,5 mg/kg (Femara®, Novartis)
Volumen de administración: 5 ml/kg (es decir, 125 gl para un ratón de 25 g)
Vía de administración: p.o.
Forma: suspensión
Vehículo: NaCl al 0,9%
Concentración: 0,5 mg/ml
Exemestano 25 mg/kg (Compuesto B2, Aromasine®, Pharmacia)
Dosis: 25 mg/kg
Volumen de administración: 5 ml/kg (es decir, 125 gl para un ratón de 25 g)
Vía de administración: p.o.
Forma: suspensión
Vehículo: NaCl al 0,9%
Concentración: 5 mg/ml
Régimen y grupos del estudio
Figure imgf000032_0001
(*) qd x56: desde D0 hasta D55
(**) qd x26-30: desde D0 hasta D25 con una dosis de 30 mg/kg, a continuación desde D26 hasta D56 con una dosis de 20 mg/kg
En los grupos que reciben una combinación, los 2 o 3 compuestos se administrarán sin intervalo de separación.
[0160] El volumen de la dosis se ajustará individualmente al peso corporal. En cada grupo experimental, la dosis mencionada se aplicará para todos los ratones.
Inducción del modelo de injerto tumoral
[0161] Se trasplantarán por vía subcutánea tumores del mismo pasaje a 5-10 ratones (ratones donantes, pasaje (n-1)). Cuando estos tumores alcancen de 1000 a 2000 mm3, los ratones donantes serán sacrificados mediante una dislocación cervical, los tumores serán extirpados asépticamente y disecados. Después de eliminar las áreas necróticas, los tumores se cortarán en fragmentos que midan aproximadamente 20 mm3 y se transferirán a medio de cultivo antes de injertarlos.
[0162] Los ratones serán anestesiados con quetamina/xilazina y a continuación la piel se aseptizará con una solución de clorhexidina, se realizará una incisión a nivel de la región interescapular y se colocará un fragmento de tumor de 20 mm3 en el tejido subcutáneo. La piel se cerrará con grapas.
[0163] Todos los ratones del mismo experimento recibirán el implante el mismo día.
Criterios de inclusión
[0164] Se incluirán en el estudio ratones sanos de 6 a 9 semanas de edad y que pesen al menos 20 g. Los ratones serán asignados a diferentes grupos de acuerdo con el volumen de su tumor para obtener una media y mediana homogénea del volumen del tumor en cada uno de los grupos de tratamiento. Los tratamientos se asignarán de forma aleatoria en jaulas que alojen hasta 5 ratones.
[0165] Para cada grupo, se incluirán en el estudio 10 ratones con tumores establecidos y con un volumen tumoral promedio comprendido en el intervalo de 108 (6x6) a 288 (9x8) mm3. En el caso de que el crecimiento del tumor sea heterogéneo, el tamaño del grupo se puede reducir (hasta 8 ratones/grupo) y/o la inclusión se puede realizar de forma escalonada.
Observaciones de los animales
[0166] Se realizará un seguimiento de los animales a diario desde el día del injerto hasta la finalización del estudio, para determinar su aspecto físico, comportamiento y cambios clínicos.
Mediciones del tumor y monitorización del peso corporal
[0167] El volumen tumoral se evaluará midiendo los diámetros del tumor, con un calibre, dos veces a la semana durante el periodo de tratamiento y una vez a la semana durante el periodo de seguimiento. Se utilizará la fórmula TV (mm3) = [longitud (mm) x anchura (mm)2]/2, donde la longitud y la anchura son el diámetro más largo y el más corto del tumor, respectivamente.
[0168] Los tumores no se pesarán al final de la fase experimental.
[0169] Todos los animales se pesarán dos veces a la semana durante el periodo de tratamiento y una vez a la semana durante el periodo de seguimiento.
[0170] A menos que el Patrocinador lo especifique de otro modo, en el caso de que la pérdida de peso corporal alcance un 15% en comparación con el 1.er día de tratamiento, se suministrará DietGel Recovery ® a todo el grupo en el que se observe la pérdida de peso corporal.
Criterios para un sacrificio ético
[0171] Cada animal será sacrificado si cumple una de las siguientes condiciones:
- Pérdida de peso corporal (BWL) s 20% en comparación con el 1.er día de tratamiento durante 3 mediciones consecutivas (2 días o 48 horas).
- Alteración general del comportamiento o signos clínicos.
- Volumen tumoral s 2000 mm3.
[0172] A menos que se especifique de otro modo, no se realizará una necropsia en el sacrificio.
Criterios de valoración (el que se produzca en primer lugar)
[0173] Cada grupo de animales será sacrificado si se cumplen las dos condiciones siguientes:
- Se alcanza un volumen tumoral de 2000 mm3 en al menos un animal
- Además, la mediana del volumen tumoral inicial se ha incrementado de 3 a 5 veces.
[0174] Los criterios de valoración para el experimento son:
- una fase de tratamiento de 8 semanas*
- y una fase de seguimiento de 57 días.
(*) La fase de tratamiento se podría extender 2 o 3 semanas si no se observa toxicidad y si resulta necesario de acuerdo con la «inducción del modelo de injerto tumoral».
ANÁLISIS DE LOS DATOS
[0175] El Día 0 siempre será considerado como el primer día del tratamiento. Los días del experimento serán numerados de forma subsecuente de acuerdo con esta definición. Los registros se expresarán como la media /- error estándar de la media (media /- sem) y la mediana /- intercuartil (mediana /- IQR).
[0176] Se realizará un análisis estadístico para cada medición con la prueba de comparación no paramétrica de Mann-Whitney utilizando el software GraphPad Prism. Cada grupo tratado se comparará con el grupo de control.
[0177] Las Figuras 20-22 ilustran algunos resultados de este estudio.

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Una combinación farmacéutica que comprende
    (a) el Compuesto A1, descrito por la siguiente Fórmula A1:
    Figure imgf000035_0001
    Figure imgf000035_0002
    o una sal farmacéuticamente aceptable de este,
    y
    (b) letrozol, o una sal farmacéuticamente aceptable de este.
    2. La combinación farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1 que comprende (a) el Compuesto A1, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, y (b) letrozol.
    3. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1 o 2 para su uso en el tratamiento de un cáncer positivo para los receptores de hormonas y/o sensible a las hormonas.
    4. La combinación farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1 o 2 para su uso de acuerdo con la reivindicación 3, donde los agentes se administran de forma simultánea, por separado o de forma secuencial.
    5. La combinación farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1 o 2 para su uso de acuerdo con la reivindicación 3 o 4, donde el cáncer es un tumor sólido.
    6. La combinación farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, para su uso de acuerdo con la reivindicación 3 o 4, donde el cáncer se selecciona del grupo constituido por cáncer de mama, cáncer endometrial, cáncer de ovario y cáncer cervicouterino.
    7. La combinación farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1 o 2 para su uso de acuerdo con la reivindicación 6, donde el cáncer es cáncer de mama.
    8. La combinación farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1 o 2 para su uso de acuerdo con la reivindicación 6, donde el cáncer es un cáncer positivo para los receptores de estrógeno.
    9. La combinación farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1 o 2 para su uso de acuerdo con la reivindicación 7, donde el cáncer de mama es un cáncer de mama positivo para los receptores de estrógeno.
    10. La combinación farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 2 para su uso en el tratamiento de un cáncer de mama HR+, HER2-.
    11. La combinación farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 2 para su uso en el tratamiento de un cáncer de mama HR+, HER2-, donde los agentes se administran de forma simultánea, por separado o de forma secuencial.
    12. La combinación farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 2 para su uso en el tratamiento de un cáncer de mama ER+, HER2- avanzado.
    13. La combinación farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 2 para su uso en el tratamiento de un cáncer de mama ER+, HER2- avanzado, donde los agentes se administran de forma simultánea, por separado o de forma secuencial.
    Figure imgf000036_0001
    para su uso en el tratamiento de un cáncer de mama positivo para los receptores de hormonas y/o sensible a las hormonas mediante su administración simultánea, por separado o secuencial con letrozol.
    15. Un compuesto para uso de acuerdo con la reivindicación 14, donde el cáncer de mama es un cáncer de mama HR+, HER2-.
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