ES2898721T3 - Uso de ramnolípidos para el tratamiento cosmético de la piel reactiva - Google Patents
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Abstract
Uso de al menos un ramnolípido para el tratamiento cosmético de la piel reactiva.
Description
DESCRIPCIÓN
Uso de ramnolípidos para el tratamiento cosmético de la piel reactiva
[0001] La presente invención se refiere a procedimientos para el tratamiento cosmético de piel reactiva.
[0002] Generalmente, la piel reactiva se define por una reactividad particular de la piel. Sin embargo, a diferencia de la piel descrita como alérgica, esta reactividad no se debe a un proceso inmunológico, es decir, no solo ocurre en una piel ya sensibilizada, en respuesta a la presencia de un alérgeno. Su mecanismo se denomina inespecífico.
[0003] Esta reactividad de la piel se refleja generalmente por la manifestación de signos de incomodidad en respuesta a un contacto del sujeto con un elemento desencadenante que puede tener varios orígenes. Puede ser una aplicación fría o caliente o la aplicación de un producto en la superficie de la piel reactiva (por ejemplo, un producto ácido), exposición a cambios repentinos de temperatura, etc. También hay factores asociados como la edad y el tipo de piel.
[0004] La aparición de estos signos de incomodidad, que aparecen en los minutos siguientes al contacto con el elemento desencadenante, es una de las características esenciales de la piel reactiva. Estos signos de incomodidad son principalmente sensaciones disestésicas, es decir, sensaciones más o menos desagradables experimentadas en un área cutánea, como escozor, hormigueo, picazón, calor, incomodidad, tirantez, etc. Estos signos subjetivos pueden existir más en ausencia de signos visibles como descamación. Ahora se sabe que estas reacciones cutáneas están relacionadas en particular con una liberación de neuropéptidos de las terminaciones nerviosas de la epidermis y la dermis. Además, las pieles reactivas se caracterizan por una secreción anormalmente alta de moléculas proinflamatorias que inducen la desgranulación de mastocitos.
[0005] Sin embargo, aún faltan soluciones plenamente satisfactorias para tratar este tipo de piel descrita como reactiva.
[0006] Los presentes inventores demostraron sorprendentemente que los ramnolípidos particulares podrían atenuar la reactividad de la piel. De hecho, mostraron que la aplicación de ramnolípidos particulares en un modelo de piel estimulado por la capsaicina, utilizado como modelo de piel reactiva, disminuyó significativamente la desgranulación de los mastocitos dérmicos además de la estimulación con capsaicina.
[0007] Los ramnolípidos son biotensioactivos secretados por Pseudomonas aeruginosa que proporcionan una gran actividad antibacteriana y antifúngica, lo que los convierte en una alternativa atractiva a los tensioactivos químicos. Se han propuesto en el campo médico para combatir ciertos tipos de bacterias, virus y hongos. Sin embargo, según el conocimiento del inventor, hasta ahora no se ha descrito ningún efecto de estos ramnolípidos particulares en la desgranulación de mastocitos dérmicos y, por lo tanto, en la reactividad de la piel.
[0008] Por lo tanto, la presente invención se refiere al uso de al menos un ramnolípido para el tratamiento cosmético de la piel reactiva.
[0009] La presente invención se define por el conjunto de reivindicaciones adjuntas.
[0010] Por lo tanto, la presente descripción describe un procedimiento para el tratamiento cosmético de piel reactiva, que comprende administrar a un sujeto que lo necesita una cantidad eficaz de al menos un ramnolípido.
[0011] Como se usa en esta solicitud, la expresión «piel reactiva» se refiere a una piel intolerante que reacciona por sensaciones de calor, tirantez y/u hormigueo, a varios factores tales como una aplicación fría o caliente o la aplicación de productos cosméticos o dermatológicos o jabón. Como se indicó anteriormente, una piel reactiva no se refiere a una piel alérgica ya que su reactividad solo se manifiesta por sensaciones disestéticas.
[0012] En una realización particular, el uso para el tratamiento cosmético de la piel reactiva según la invención es para prevenir y/o atenuar las sensaciones de calor, tirantez y/u hormigueo de la piel.
[0013] En el contexto de la invención, el término «piel» significa cualquier superficie cutánea del cuerpo, preferentemente la piel del rostro.
[0014] Como se emplea en esta solicitud, el término «tratar» o «tratamiento» se refiere a cualquier acción que tenga como objetivo mejorar la comodidad o el bienestar de un individuo. Por lo tanto, este término abarca la prevención, atenuación, alivio o supresión de los síntomas de la piel reactiva, es decir, las sensaciones disestéticas, pero se limita a un tratamiento cosmético.
[0015] En una realización particular, el al menos un ramnolípido es al menos un ramnolípido de la fórmula (I)
donde
Ri se selecciona del grupo que consiste en H y a-L-ramnopiranosilo,
R2 se selecciona del grupo que consiste en H, un alquilo C1-C6 lineal o ramificado, -CH(R4)-CH2-COOH y CH(R4)-CH2-COOR5,
R3 es -(CH2)xCH3, donde x es un número entero de 4 a 12, preferentemente x es 6,
R4 es -(CH2)yCH3, donde y es un número entero de 1 a 10, preferentemente y es 4, 6 u 8, y R5 es un alquilo C1-C6 lineal o ramificado, preferentemente -CH3.
[0016] En una realización preferida, el al menos un ramnolípido es una mezcla de ramnolípidos, en particular una mezcla de ramnolípidos de la fórmula (I) como se definió anteriormente. La mezcla de ramnolípidos puede comprender, en particular, un mono-ramnolípido, un di-ramnolípido o una combinación de ambos
[0017] En una realización particular, el al menos un ramnolípido es un mono-ramnolípido de la fórmula (I):
donde
R1 es H,
R2 se selecciona del grupo que consiste en H, un alquilo C1-C6 lineal o ramificado, -CH(R4)-CH2-COOH y CH(R4)-CH2-COOR5,
R3 es -(CH2)xCH3, donde x es un número entero de 4 a 12, preferentemente x es 6,
R4 es -(CH2)yCH3, donde y es un número entero de 1 a 10, preferentemente y es 4, 6 u 8, y R5 es un alquilo C1-C6 lineal o ramificado, preferentemente -CH3,
o sus sales, isómeros o solvatos.
[0018] En una realización particularmente preferida, el al menos un ramnolípido es un mono-ramnolípido de la fórmula (I)
donde
R1 es H,
R2 es -CH(R4)-CH2-COOH,
R3 es -(CH2)xCH3, donde x es un número entero de 4 a 12, preferentemente x es 6, y R4 es -(CH2)yCH3, donde y es un número entero de 1 a 10, preferentemente y es 4, 6 u 8,
o sus sales, isómeros o solvatos.
[0019] En otra realización particular, el al menos un ramnolípido es un di-ramnolípido de la fórmula (I)
donde
Ri es a-L-ramnopiranosilo,
R2 se selecciona del grupo que consiste en H, un alquilo C1-C6 lineal o ramificado, -CH(R4)-CH2-COOH y CH(R4)-CH2-COOR5,
R3 es -(CH2)xCH3, donde x es un número entero de 4 a 12, preferentemente x es 6,
R4 es -(CH2)yCH3, donde y es un número entero de 1 a 10, preferentemente y es 4, 6 u 8, y R5 es un alquilo C1-C6 lineal o ramificado, preferentemente -CH3,
o sus sales, isómeros o solvatos.
[0020] En una realización particularmente preferida, el al menos un ramnolípido es un di-ramnolípido de la fórmula (I)
donde
R1 es a-L-ramnopiranosilo,
R2 es -CH(R4)-CH2-COOH,
R3 es -(CH2)xCH3, donde x es un número entero de 4 a 12, preferentemente x es 6, y R4 es -(CH2)yCH3, donde y es un número entero de 1 a 10, preferentemente y es 4, 6 u 8,
o su sal, isómeros o solvatos.
[0021] En una realización particularmente preferida, el al menos un ramnolípido es una mezcla de al menos un mono-ramnolípido como se definió anteriormente y al menos un di-ramnolípido como se definió anteriormente.
[0022] En otra realización, dicho al menos un ramnolípido es una mezcla que comprende al menos un diramnolípido de la fórmula (II)
llamado DiC10C10, o sus sales, isómeros o solvatos,
y al menos un mono-ramnolípido de la fórmula (III)
llamado MonoC10C10, o sus sales, isómeros o solvatos.
[0023] En otra realización particular, dicho al menos un ramnolípido es una mezcla que comprende MonoC10C10 o sus sales, isómeros o solvatos, DiC10C10 o sus sales, isómeros o solvatos, el di-ramnolípido de la fórmula (IV)
llamado DiC10C12, o sus sales, isómeros o solvatos,
y el di-ramnolípido de la fórmula (V)
llamado DiC10C8, o sus sales, isómeros o solvatos.
[0024] En una realización particularmente preferida, dicho al menos un ramnolípido es una mezcla que comprende exclusivamente, como ramnolípidos, MonoC10C10, DiC10C10, DiC10C12 y DiC10C8, o sus sales, isómeros o solvatos.
[0025] En una realización particular, dicha mezcla comprende:
- del 30 al 40% en peso de MonoC10C10, o sus sales, isómeros o solvatos, en particular del 31 al 39%, del 32 al 38%, del 33 al 37%, del 34 al 36%, o del 35 al 35,5% en peso de MonoC10C10;
- del 45% al 55% en peso de DiC10C10, o sus sales, isómeros o solvatos, en particular del 46% al 54%, del 47% al 53%, del 48% al 52%, del 49% al 51% o del 50% al 51% en peso de DiC10C10;
- del 5% al 15% en peso de DiC10C12, o sus sales, isómeros o solvatos, en particular del 6% al 14%, del 7% al 13%, del 8% al 12%, del 9% al 11% o del 9,5% al 10% en peso de DiC10C12; y
- del 0,5% al 10% en peso de DiC10C8, o sus sales, isómeros o solvatos, en particular del 1% al 9%, del 2% al 8%, del 3% al 7%, del 3,5% al 6% o del 4% al 5% en peso de DiC10C8;
donde el porcentaje en peso se refiere al peso de dicho ramnolípido calculado en la forma ácida (COOH) en comparación con el peso total de ramnolípidos en la mezcla calculada en la forma ácida (COOH).
[0026] En una realización particularmente preferida, dicha mezcla comprende:
- del 34% al 36% en peso de MonoC10C10;
- del 48% al 52% en peso de DÍC10C10;
- del 9% al 11% en peso de DÍC10C12; y
- del 3% al 7% en peso de DÍC10C8;
donde el porcentaje en peso se refiere al peso de dicho ramnolípido calculado en la forma ácida (COOH) en comparación con el peso total de ramnolípidos en la mezcla calculada en la forma ácida (COOH).
[0027] La función carboxílica de los ramnolípidos descritos anteriormente puede estar presente como una sal de carboxilato con un catión orgánico o inorgánico.
[0028] El catión se elige preferentemente entre sodio, potasio, calcio y amonio.
[0029] Como el catión proporciona electroneutralidad a la molécula, se entiende que, cuando el catión comprende varias cargas catiónicas, entonces el mismo catión puede proporcionar electroneutralidad para varios grupos aniónicos tales como carboxilatos en una misma molécula o puede proporcionar electroneutralidad para varias moléculas.
[0030] Los ramnolípidos utilizados en el contexto de la invención se pueden usar como ramnolípidos mezclados o altamente purificados. Una mezcla de ramnolípidos es un ramnolípido, que tiene otros componentes como residuos de glicéridos y/o una variedad de diversas mezclas de ramnolípidos. El ramnolípido altamente purificado es un ramnolípido cuyas impurezas externas se han eliminado y/o donde el ramnolípido se ha purificado de los otros diversos ramnolípidos presentes en la forma bruta.
[0031] Como es bien sabido por el experto, los ramnolípidos son secretados por bacterias. Las bacterias capaces de sintetizar los ramnolípidos utilizados en el contexto de la presente invención se pueden aislar de ambientes petrolíferos, que se ha encontrado que contienen bacterias que producen ramnolípidos cuando las bacterias se cultivan en una fuente de nutrientes de carbono soluble (glucosa) o una fuente de nutrientes de carbono insoluble (glicerol, gasóleo). En particular, los ramnolípidos utilizados en el contexto de la invención pueden ser producidos por Pseudomonas aeruginosa.
[0032] Por consiguiente, en una realización particular, dicho al menos un ramnolípido está incluido en o en forma de un extracto bacteriano, es decir, está en forma bruta. Preferentemente, dicho al menos un ramnolípido se incluye en o en forma de un extracto bacteriano de Pseudomonas aeruginosa.
[0033] En el contexto de la invención, la expresión «extracto bacteriano» se refiere tanto a un conjunto de compuestos producidos y secretados por una bacteria, así presentes en el medio de cultivo del cultivo bacteriano (y por lo tanto en el sobrenadante de cultivo del cultivo bacteriano después de la centrifugación), como a un conjunto de compuestos comprendidos en la bacteria, así presentes en el sedimento bacteriano del cultivo bacteriano después de la centrifugación. Preferentemente, el extracto bacteriano se refiere al medio de cultivo del cultivo bacteriano, que incluye compuestos secretados por la bacteria.
[0034] Los inventores demostraron que los ramnolípidos producidos por la cepa PA1 de Pseudomonas aeruginosa, descritos en Santa Anna y col. (2002) Braz. J. Chem. Eng. 19:159-166, fueron particularmente eficientes en el tratamiento de la piel reactiva.
[0035] Por consiguiente, en una realización particular, dicho al menos un ramnolípido se incluye en o en forma de un extracto bacteriano de la cepa PA1 de Pseudomonas aeruginosa.
[0036] Los ramnolípidos utilizados en el contexto de la presente invención se pueden preparar mediante cualquier procedimiento convencional conocido por el experto en la técnica. El extracto bacteriano que contiene los ramnolípidos usados en el contexto de la invención puede obtenerse, en particular, de un cultivo de al menos una cepa de Pseudomonas aeruginosa, preferentemente de la cepa PA1 de Pseudomonas aeruginosa.
[0037] Los procedimientos convencionales para preparar ramnolípidos a partir de la producción de bacterias, en particular para preparar extractos bacterianos que comprenden ramnolípidos, son conocidos por el experto en la técnica y típicamente comprenden fermentación, aislamiento y purificación como se describe en la patente estadounidense 5.455.232 y 5.466.675, en Santa Anna y col. (2002) Braz. J. Chem. Eng. 19:159-166 o en Dos Santos y col. (2016) PeerJ 4:e2078.
[0038] Típicamente, la bacteria Pseudomonas aeruginosa se cultiva en un medio adecuado y se cultiva a una densidad deseada. Preferentemente, las propias bacterias se retiran del medio de cultivo mediante cualquier procedimiento conocido en la técnica, tal como centrifugación. El sobrenadante puede utilizarse entonces directamente
como la preparación bruta, o pueden llevarse a cabo etapas de procesamiento adicionales conocidas por el experto en la técnica, tales como concentración, deshidratación, filtración, purificación, cromatografía en columna y similares. Preferentemente, la preparación de ramnolípidos final no está altamente purificada y corresponde a una preparación bruta, preferentemente que comprende una mezcla de mono-ramnolípidos y di-ramnolípidos como se definió anteriormente.
[0039] En una realización particular, el extracto bacteriano que contiene los ramnolípidos utilizados en el contexto de la invención se obtiene mediante la fermentación de al menos una cepa de Pseudomonas aeruginosa, preferentemente la cepa Pseudomonas aeruginosa PA1, en un medio de cultivo, separando el sobrenadante que comprende el al menos un ramnolípido de las células bacterianas, y opcionalmente al menos parcialmente deshidratando, esterilizando, purificando, moliendo y/o acilando el extracto bacteriano así obtenido.
[0040] Preferentemente, el procedimiento de preparación de los ramnolípidos utilizados en el contexto de la invención se lleva a cabo de modo que los ramnolípidos representen del 40% al 65% en peso del peso total de materia seca del extracto bacteriano.
[0041] Por consiguiente, en una realización particular, el al menos un ramnolípido representa del 40 al 65% en peso del peso total de materia seca del extracto bacteriano, preferentemente del 45 al 60% en peso del peso total de materia seca del extracto bacteriano.
[0042] Como se usa en esta solicitud, la expresión «cantidad eficaz» se refiere a la cantidad del ramnolípido, que, en su conjunto, permite tratar la piel reactiva.
[0043] Según la presente invención, el uso es un uso no terapéutico. Preferentemente, el al menos un ramnolípido utilizado en el contexto de la invención está contenido en una composición cosmética que comprende además un vehículo cosméticamente aceptable.
[0044] Por «vehículo cosméticamente aceptable» se entiende en esta solicitud un vehículo no tóxico que se puede aplicar a la piel.
[0045] Preferentemente, el al menos un ramnolípido está comprendido en la composición cosmética a una concentración del 0,0001% al 30% en peso en comparación con el peso total de la composición, en particular a una concentración del 0,01% al 15% en peso, más particularmente del 0,1% al 10% en peso en comparación con el peso total de la composición.
[0046] La presente descripción también describe una composición, en particular una composición cosmética, que comprende al menos un ramnolípido como se definió anteriormente.
[0047] En un ejemplo particular, dicha composición comprende una mezcla que comprende o comprende exclusivamente, como ramnolípidos, MonoC10C10, DiC10C10, DiC10C12 y DiC10C8, como se definió anteriormente, o sus sales, isómeros o solvatos.
[0048] La presente invención también se refiere a una composición que comprende una mezcla de ramnolípidos, donde dicha mezcla comprende:
- del 30 al 40% en peso de MonoC10C10, o sus sales, isómeros o solvatos, en particular del 31 al 39%, del 32 al 38%, del 33 al 37%, del 34 al 36%, o del 35 al 35,5% en peso de MonoC10C10;
- del 45% al 55% en peso de DiC10C10, o sus sales, isómeros o solvatos, en particular del 46% al 54%, del 47% al 53%, del 48% al 52%, del 49% al 51% o del 50% al 51% en peso de DiC10C10;
- del 5% al 15% en peso de DiC10C12, o sus sales, isómeros o solvatos, en particular del 6% al 14%, del 7% al 13%, del 8% al 12%, del 9% al 11% o del 9,5% al 10% en peso de DiC10C12; y
- del 0,5% al 10% en peso de DiC10C8, o sus sales, isómeros o solvatos, en particular del 1% al 9%, del 2% al 8%, del 3% al 7%, del 3,5% al 6% o del 4% al 5% en peso de DiC10C8;
donde el porcentaje en peso se refiere al peso de dicho ramnolípido calculado en la forma ácida (COOH) en comparación con el peso total de ramnolípidos en la mezcla calculada en la forma ácida (COOH).
[0049] En una realización particularmente preferida, dicha mezcla comprende:
- del 34% al 36% en peso de MonoC10C10;
- del 48% al 52% en peso de DiC10C10;
- del 9% al 11% en peso de DiC10C12; y
- del 3% al 7% en peso de DiC10C8;
donde el porcentaje en peso se refiere al peso de dicho ramnolípido calculado en la forma ácida (COOH) en
comparación con el peso total de ramnolípidos en la mezcla calculada en la forma ácida (COOH).
[0050] En otra realización particular, dicha composición comprende al menos un ramnolípido, en particular una mezcla de ramnolípidos como se definió anteriormente, incluido en o en forma de un extracto bacteriano de Pseudomonas aeruginosa, como se definió anteriormente.
[0051] La composición de la invención puede estar en cualquier forma galénica utilizada normalmente en el campo cosmético. En particular, la composición puede estar en forma de un polvo, es decir, en forma seca, o en forma de una suspensión, una emulsión o una solución.
[0052] El vehículo cosméticamente aceptable puede ser de naturaleza diversa dependiendo del tipo de composición considerado.
[0053] En particular, en el caso de composiciones destinadas a aplicación tópica, la composición puede estar en forma de una solución acuosa, una solución acuosa-alcohólica u oleosa, una dispersión de tipo loción o suero, emulsiones de consistencia líquida o semilíquida del tipo de leche, una suspensión o emulsión de tipo crema, un gel anhidro o acuoso, microemulsiones, microcápsulas, micropartículas o dispersiones vesiculares de tipo iónico y/o no iónico.
[0054] Estas composiciones se pueden formular según las técnicas habituales.
[0055] Estas composiciones en particular constituyen una crema limpiadora, protectora o de cuidado para el rostro, para las manos, para los pies, para los pliegues anatómicos principales o para el cuerpo (por ejemplo, cremas de día, cremas de noche, cremas desmaquillantes, cremas de base), productos de maquillaje tales como bases fluidas, leches desmaquillantes, leches protectoras o de cuidado corporal, leches postsolares, lociones para el cuidado de la piel, geles o mousses, como lociones limpiadoras, composiciones de baño, composiciones desodorantes que contienen un agente bactericida, lociones o geles para después del afeitado o cremas desmaquillantes.
[0056] Estas composiciones también se pueden formular como una preparación sólida que constituye una barra de limpieza o un jabón.
[0057] Cuando la composición es una emulsión, la proporción de la fase grasa puede variar del 5% al 80% en peso y preferentemente del 8% al 50% en peso en relación con el peso total de la composición. Los aceites, emulsionantes y coemulsionantes pueden estar presentes en una proporción que varía del 0,3% al 30% en peso y preferentemente del 0,5% al 20% en peso en relación con el peso total de la composición.
[0058] Cuando la composición es una solución o gel oleoso, la fase grasa puede representar más del 90% del peso total de la composición.
[0059] Como es bien sabido por el experto, las formulaciones para aplicación tópica también pueden contener adyuvantes que son comunes en el campo cosmético, tales como agentes gelificantes hidrófilos o lipófilos, agentes activos hidrófilos o lipófilos, conservantes, antioxidantes, disolventes, fragancias, bactericidas, agentes adsorbentes de olores, tintes y colorantes. Las cantidades de estos diversos adyuvantes son las que se utilizan convencionalmente en el campo particular y, por ejemplo, varían del 0,01% y el 20% del peso total de la composición. Dependiendo de su naturaleza, estos adyuvantes se pueden introducir en la fase grasa y/o en la fase acuosa.
[0060] A modo de ejemplo, los materiales grasos que se pueden usar según la invención incluyen aceites minerales tales como poliisobuteno hidrogenado y aceite de vaselina, aceites vegetales tales como una fracción líquida de mantequilla de karité, aceite de girasol y aceite de semilla de albaricoque, aceites animales tales como perhidroescualeno, aceites sintéticos tales como aceite de purcelina, miristato de isopropilo y palmitato de etilo y hexilo, ácidos grasos insaturados y aceites fluorados tales como perfluoropoliéteres. También se pueden usar alcoholes grasos y ácidos grasos como el ácido esteárico. También se pueden usar ceras como parafina, carnauba y cera de abeja. También es posible usar aceites de silicona como ciclometicona y dimeticona, y ceras, resinas y gomas de silicona.
[0061] A modo de ejemplo, los emulsionantes utilizables en las composiciones de la invención incluyen estearato de glicerilo, polisorbato 60, la mezcla de alcohol cetilestearílico/alcohol cetilestearílico oxietilenado con 33 moles de óxido de etileno comercializados bajo la marca registrada Sinnowax AO® de Henkel, la mezcla de estearato de PEG-6/PEG-32/glicol comercializada bajo la marca registrada Tefose ®63 de Gattefosse, éter de miristilo PPG-3, emulsionantes siliconados tales como copoliol de cetildimeticona y mono o tristearato de sorbitán, estearato de PEG-40 y monoestearato de sorbitán oxietilenado (20OE).
[0062] Los disolventes representativos que se pueden usar incluyen los alcoholes inferiores, en particular etanol e isopropanol, propilenglicol.
[0063] A modo de ejemplo, los agentes gelificantes hidrófilos incluyen polímeros carboxílicos tales como carbómero, copolímeros acrílicos tales como copolímeros de acrilato/alquilacrilato, poliacrilamidas en particular la mezcla de poliacrilamida, C13-14-isopar-afina y Laureth-7 comercializada bajo la marca Sepigel 305® de Seppic, polisacáridos tales como derivados de celulosa que incluyen hidroxialquilcelulosas, en particular hidroxipropilcelulosa e hidroxietilcelulosa, gomas naturales tales como guar, algarroba y xantano, y arcillas.
[0064] A modo de ejemplo, los agentes gelificantes lipófilos incluyen arcillas modificadas tales como bentonas, sales metálicas de ácidos grasos tales como estearatos de aluminio y sílice hidrófoba, o incluso etilcelulosa y polietileno.
[0065] Por supuesto, las composiciones de la invención pueden contener adicionalmente varios otros compuestos.
[0066] En una realización preferida, las composiciones utilizadas en el contexto de la invención son para administración tópica.
[0067] Preferentemente, en los procedimientos descritos en esta solicitud, al menos un ramnolípido se administra tópicamente. Preferentemente, se aplica al menos un ramnolípido en el rostro, las manos, los pies, los pliegues anatómicos principales o el cuerpo, más preferentemente en el rostro.
[0068] El procedimiento descrito en esta solicitud puede comprender una única administración. En otra realización, la administración se repite por ejemplo 2 a 3 veces al día durante un día o más y generalmente durante un período prolongado de al menos 4 semanas o 4 a 15 semanas, o tanto como sea necesario con posible interrupción si es necesario.
[0069] En toda la descripción, la expresión «que comprende un/a» o «que contiene un/a» significa «que comprende al menos un/a» o «que incluye al menos un/a», a menos que se especifique lo contrario.
[0070] En la descripción y en los siguientes ejemplos, a menos que se indique lo contrario, los porcentajes son porcentajes en peso y los intervalos de valores escritos como «entre ... y ...» incluyen los límites superior e inferior especificados. Los ingredientes se mezclan, antes de su conformación, en orden y en condiciones fácilmente determinadas por el experto.
[0071] La presente invención se ilustrará adicionalmente en los siguientes ejemplos.
Ejemplos
Ejemplo 1: Producción de ramnolípidos a partir de la cepa PA1 de Pseudomonas aeruginosa.
[0072] Este ejemplo describe la producción de los ramnolípidos utilizados en el Ejemplo 2.
1. Mantenimiento de microorganismos y preparación del preinóculo
[0073] La cepa PA1 de Pseudomonas aeruginosa, descrita en Santa Anna y col. (2002) Braz. J. Chem. Eng.
19:159-166, se conservó en glicerol al 10 % en un ultracongelador a -80 °C. El preinóculo se cultivó en una placa con YPDA (extracto de levadura al 0,3%, peptona al 1,5%, dextrosa al 0,1%, agar al 1,2%) a 30°C durante 48 horas y se transfirió a 1000
matraces con 300 ml de medio de la siguiente composición (g/l): NaNO31,0, KH2PO43,0, K2HPO47,0, MgSO4.7H2O 0,2, extracto de levadura 5,0, peptona 5,0 y glicerol P.A. 30,0. Después de 24 horas de cultivo, el medio de fermentación que contenía las células se almacenó en criotubos con un cociente de glicerol/medio de fermentación de 1:3 para actuar como preinóculo estándar en todas las fermentaciones.
2. Preparación del preinóculo
[0074] Se inocularon 1,0 ml del contenido de un criotubo en 300 ml de medio de fermentación de la siguiente composición (g/l): glicerol 30,0, NaNO31,0, K2HPO47,0, KH2PO43,0, MgSO 4,7H 2O 0,2, extracto de levadura 5,0 y peptona 5,0. Los matraces se incubaron a continuación en agitadores giratorios a 30 °C y 170 rpm durante 40 horas. Al final de este período, las células de cada matraz se recuperaron mediante centrifugación (5000 g durante 20 minutos) y se utilizaron como inóculo en los biorreactores.
3. Esterilización
[0075] El fermentador, que contiene el medio de cultivo que se utilizará, se esterilizó en autoclave a 121 °C durante 15 minutos antes de cada desarrollo de producción. El sistema de oxigenación se esterilizó haciendo circular una solución al 1,0% de hipoclorito de sodio durante 1 hora. Siguiendo este procedimiento, se hizo circular agua
destilada estéril a través del sistema para eliminar restos de cloro. Solo entonces se llevó a cabo la inoculación de los microorganismos.
4. Producción de ramnolípidos por Pseudomonas aeruginosa PA 1
[0076] El medio de cultivo utilizado en las fermentaciones tuvo la siguiente composición (g/l): glicerol 30,0, NaNO3 1. en 4, K2HPO4 7,0, KH2PO4 3,0 y MgSO4.7H2O 0,2, lo que dio como resultado un cociente de carbono/nitrógeno de 60.
[0077] Las fermentaciones principales se realizaron en un biorreactor BioFlo IIc (Batch/Continuous Fermenter, New Brunswick Scientific, EE. UU.) de 5,0 litros de capacidad nominal ubicado en un gabinete de humos con extracción. El volumen medio de trabajo utilizado en las fermentaciones fue de 3,0 litros. La temperatura se mantuvo a 30 °C con agitación a 100 rpm. La oxigenación se llevó a cabo de forma no dispersa por medio de un contactor de gas/líquido. La oxigenación se llevó a cabo con aire comprimido o empleando un cilindro de oxígeno puro. Las condiciones de oxigenación se definieron inicialmente según los resultados de las pruebas de oxigenación con el módulo utilizado.
5. Esterilización y eliminación de células
[0078] Después de la fermentación (7-9 días, en lotes simples), la suspensión se esterilizó en un autoclave a 121 °C durante 15 min. Las células bacterianas se retiraron mediante centrifugación, a 10.000 rpm durante 20 minutos.
6. Liofilización
[0079] A continuación, se concentró la solución que contenía los biotensioactivos. El agua se eliminó por liofilización.
7. Cuantificación de ramnolípidos y datos analíticos de las muestras
[0080] La cuantificación de ramnolípidos se llevó a cabo de manera indirecta, utilizando ramnosa como referencia - ramnosa es un producto de la hidrólisis ácida de los ramnolípidos. Se utilizó un procedimiento adaptado del descrito por Pham y col. (2004) Microbiology 150:3405-3413 - se suprimió la etapa de extracción.
[0081] La solución de biotensioactivos producida por esta cepa de Pseudomonas aeruginosa también se caracterizó por
HPLC. Una solución de H2SO4 se añadió a la solución de biotensioactivo hasta que se alcanzó el pH 2,0, necesario para la precipitación de los ramnolípidos. El material precipitado se disolvió a continuación en una solución de cloroformo:etanol (2:1) y se filtró. Después de la evaporación del disolvente, los ramnolípidos purificados se derivaron y analizaron en la HPLC, utilizando los patrones informados por Mata-Sandoval y col. (1999) Journal of Chromatography 864:211-220 como referencia.
[0082] La composición media de una solución de biotensioactivo de tipo ramnolípido producida como se muestra anteriormente se muestra en la Tabla 1.
_________Tabla 1: Composición de una solución de ramnolípido________
Tipo de ramnolípido Masa molar (g/mol) Concentración de masa (%)
MonoC10C10 492 35,3
DiC10C10 638 51,0
DiC10C12. 666 9,8
DiC10C8 610 3,9
[0083] El extracto liofilizado obtenido como se muestra anteriormente mostró la siguiente especificación: Contenido de ramnolípidos: 50-65%
Residuo de glicerol: 4-10%
Residuo de proteína: 3-10%
Cenizas: 15%
Ejemplo 2: Efecto de los ramnolípidos en la desgranulación de mastocitos dérmicos
[0084] Este ejemplo demuestra el efecto de los ramnolípidos sobre la desgranulación de los mastocitos dérmicos inducida en un modelo de piel reactiva.
[0085] La desgranulación del mastocito es una manifestación que se observa en la piel reactiva después del contacto con un estímulo particular que conducirá a esta molestia.
[0086] La capsaicina se puede usar como inductor de molestias. De hecho, en pieles reactivas, se observa, tras la aplicación de capsaicina, sensaciones de ardor, sensaciones de tirón, sensaciones de picor, a diferentes estímulos como aplicación de productos cosméticos o dermatológicos o aplicación de jabón, frío o calor.
[0087] Este ejemplo demuestra la modulación de la desgranulación de mastocitos dérmicos, inducida por ramnolípidos en un modelo de piel humana mantenido en supervivencia después de la estimulación de capsaicina. Material y procedimientos
1. Preparación de la piel
[0088] Se obtuvieron 8 pieles humanas de diferentes donantes de mujeres (de 30 a 55 años) después de la cirugía plástica del cuero cabelludo y se mantuvieron en supervivencia ex vivo.
[0089] Los fragmentos de piel se colocaron en insertos que estaban en suspensión por encima de un pocillo de cultivo. Se añadió medio de cultivo (DMEM que incluye antibióticos y FCS) en el pocillo, un pasaje que ocurre por difusión lenta entre los dos compartimentos a través de una membrana porosa (3 mm). Se llevó a cabo un equilibrio de 5 horas antes del inicio del experimento.
2. Modelo experimental de desgranulación de mastocitos utilizando capsaicina y aplicación de los 4 productos [0090] Después del equilibrio de 5 horas, se realizó el modelo experimental de desgranulación de mastocitos mediante la adición de 10 mM de capsaicina en el medio de cultivo. Simultáneamente, se analizó un producto que comprende la mezcla de ramnolípidos obtenida en el Ejemplo 1 a 2 concentraciones. Los fragmentos de piel se mantuvieron en cultivo de órganos durante 24 horas en una cámara de atmósfera húmeda a 37 °C y 5% de CO2.
[0091] A continuación, se llevó a cabo un estudio comparativo:
- Piel de control (condición basal: piel no estimulada, no tratada)
- Piel estimulada con capsaicina a 10 mM (condición inflamatoria)
- Piel estimulada con capsaicina y tratada con la mezcla de ramnolípidos del Ejemplo 1 al 0,5% y 0,1%.
3. Análisis
- Evaluación histológica de la desgranulación de mastocitos
[0092] Los mastocitos que están presentes en la dermis se revelan en azul-violeta mediante tinción con azul de toluidina. Histológicamente, se observa un aspecto granular y más o menos intenso azul-violeta de los mastocitos, ligado a la presencia más o menos importante de granulaciones de basófilos y metacromáticas en su citoplasma, comprendiendo dicha granulación en particular la histamina.
[0093] A continuación, se contaron los mastocitos utilizando un microscopio óptico (15 campos con aumento x40) y se clasificaron según las tres puntuaciones siguientes:
- puntuación 2: células fuertemente basófilos con presencia de una intensa coloración azul-violeta que cubre todo el citoplasma o localizadas preferentemente en un polo de la célula (mastocitos que incluyen un alto número de granulaciones de basófilos),
- puntuación 1: mastocitos degranulados con desaparición de la coloración azul-violeta del citoplasma o persistencia de unos pocos granos raros escasamente ubicados en el citoplasma (mastocitos que incluyen un bajo número de granulaciones de basófilos).
[0094] La desgranulación obtenida después de la aplicación de capsaicina es responsable de una disminución en la coloración azul de toluidina de los mastocitos o una negatividad de la misma. Esta disminución en la coloración se asocia con una disminución o una desaparición casi completa del número de granulaciones inicialmente presente en el citoplasma de los mastocitos.
[0095] Los resultados se expresan de la siguiente manera: para cada sujeto, se calcula el porcentaje de mastocitos de cada puntuación al número total de mastocitos.
- Análisis estadístico
[0096] Se calculó una media a partir de los resultados obtenidos en las 8 pieles. Se realizó el análisis estadístico con la prueba de Student con un riesgo a del 5%.
Resultados
Evaluación histológica de la desgranulación de mastocitos
[0097] Los resultados relativos a la evaluación de la desgranulación de mastocitos se muestran en las Tablas 2 y 3 (error estándar medio 6).
Tabla 2: Evaluación histológica de mastocitos de puntuación 1 después de la tinción con azul de toluidina mastocitos des ranulados
[0098] Los ramnolípidos a 0,1% significan 0,1% de ramnolípidos de la cepa PA1 de Pseudomonas aeruginosa descrita en el ejemplo 1.
[0099] En el modelo de piel mantenida en supervivencia y estimulada con capsaicina (n = 8), se observó una disminución estadísticamente significativa del porcentaje de mastocitos fuertemente granulados en comparación con la piel de control: 12,9% frente al 25% (p = 0,0004). Además, también se observó un aumento en el porcentaje de células de la puntuación 1 (mastocitos desgranulados): 38,3% frente al 8,5% (p = 0,002). Por lo tanto, la capsaicina induce la desgranulación de los mastocitos.
[0100] La aplicación de ramnolípidos al 0,5% permite disminuir significativamente la desgranulación de los mastocitos en comparación con la piel estimulada con capsaicina, con un aumento del porcentaje de mastocitos parcialmente degranulados (puntuación 2), con respectivamente el 67,8% para la piel tratada con ramnolípidos al 0,5% frente al 52,2% para la piel estimulada con capsaicina (p = 0,03, n = 6).
[0101] Estos resultados demuestran que, en un modelo de piel humana mantenida en la supervivencia, se observó un efecto de los ramnolípidos, utilizados al 0,5% y 0,1%, en la desgranulación de mastocitos, una característica de la piel reactiva.
Claims (14)
1. Uso de al menos un ramnolípido para el tratamiento cosmético de la piel reactiva.
2. El uso según la reivindicación 1, donde dicho al menos un ramnolípido es al menos un ramnolípido de la fórmula (I)
donde
Ri se selecciona del grupo que consiste en H y a-L-ramnopiranosilo,
R2 se selecciona del grupo que consiste en H, un alquilo C1-C6 lineal o ramificado, -CH(R4)-CH2-COOH y CH(R4)-CH2-COOR5,
R3 es -(CH2)xCH3, donde x es un número entero de 4 a 12, preferentemente x es 6,
R4 es -(CH2)yCH3, donde y es un número entero de 1 a 10, preferentemente y es 4, 6 u 8, y R5 es un alquilo C1-C6 lineal o ramificado, preferentemente -CH3.
3. El uso según la reivindicación 1 o 2, donde dicho al menos un ramnolípido es una mezcla que comprende al menos un di-ramnolípido de la fórmula (II)
llamado DiC10C10, o sus sales, isómeros o solvatos
y al menos un mono-ramnolípido de la fórmula (III)
llamado MonoC10C10, o sus sales, isómeros o solvatos.
4. El uso según la reivindicación 3, donde dicho al menos un ramnolípido es una mezcla que comprende MonoC10C10 o sus sales, isómeros o solvatos, DiC10C10 o sus sales, isómeros o solvatos, el di-ramnolípido de la fórmula (IV)
llamado DÍC10C12, o sus sales, isómeros o solvatos,
y el di-ramnolípido de la fórmula (V)
llamado DiC10C8, o sus sales, isómeros o solvatos.
5. El uso según una de las reivindicaciones 2 a 4, donde el sistema de emulsionante comprende - del 30% al 40% en peso de MonoC10C10 o sus sales, isómeros o solvatos,
- del 45% al 55% en peso de DiC10C10 o sus sales, isómeros o solvatos,
- del 5 al 15% en peso de DiC10C12 o sus sales, isómeros o solvatos, y
- del 0,5 al 10% en peso de DiC10C8 o sus sales, isómeros o solvatos,
donde el porcentaje en peso se refiere al peso de dicho ramnolípido calculado en la forma ácida (COOH) en comparación con el peso total de ramnolípidos en la mezcla calculada en la forma ácida (COOH).
6. El uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, donde el al menos un ramnolípido se incluye en un extracto bacteriano.
7. El uso según la reivindicación 6, donde el al menos un ramnolípido representa 40% al 65% en peso del peso total de materia seca del extracto bacteriano.
8. El uso según la reivindicación 6 o 7, donde el extracto bacteriano se obtiene a partir de un cultivo de al menos una cepa de Pseudomonas aeruginosa.
9. El uso según cualquiera de las reivindicaciones 6 a 8, donde el extracto bacteriano se obtiene fermentando al menos una cepa de Pseudomonas aeruginosa en un medio de cultivo, separando el extracto bacteriano que comprende el al menos un ramnolípido de las células bacterianas, y opcionalmente al menos parcialmente deshidratando, esterilizando, purificando, moliendo y/o acilando el extracto bacteriano.
10. El uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, donde el al menos un ramnolípido está contenido en una composición cosmética que comprende además un vehículo cosméticamente aceptable.
11. El uso según la reivindicación 10, donde el al menos un ramnolípido está comprendido en la composición cosmética a una concentración del 0,0001 al 30% en peso en comparación con el peso total de la composición.
12. El uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, donde dicho al menos un ramnolípido se utiliza tópicamente.
13. El uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, para prevenir y/o atenuar las sensaciones de calor, tirantez y/u hormigueo de la piel.
14. Composición que comprende una mezcla de ramnolípidos, donde la mezcla comprende:
- del 30% al 40% en peso de MonoC10C10 o sus sales, isómeros o solvatos,
- del 45% al 55% en peso de DiC10C10 o sus sales, isómeros o solvatos,
- del 5 al 15% en peso de DiC10C12 o sus sales, isómeros o solvatos, y
- del 0,5 al 10% en peso de DiC10C8 o sus sales, isómeros o solvatos,
donde el porcentaje en peso se refiere al peso de dicho ramnolípido calculado en la forma ácida (COOH) en comparación con el peso total de ramnolípidos en la mezcla calculada en la forma ácida (COOH).
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