ES2895113T3 - Composiciones de ibuprofeno para administración oral directa - Google Patents

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Abstract

Una composición farmacéutica para administración oral directa sin agua formulada como un polvo fluido, que comprende partículas de ibuprofeno no recubiertas, un polímero gelificante hidrófilo, soluble en agua, que no está reticulado, y al menos otro excipiente farmacéuticamente aceptable, en la que (a) el tamaño medio de partícula de las partículas de ibuprofeno varía entre 200 μm y 400 μm; y en la que (b) no más del 10% en peso de las partículas de ibuprofeno tienen un diámetro de tamiz inferior a 150 μm, y/o (c) no más del 5% en peso de las partículas de ibuprofeno tienen un diámetro de tamiz inferior a 100 μm.

Description

DESCRIPCIÓN
Composiciones de ibuprofeno para administración oral directa
CAMPO
La presente invención se refiere a composiciones para la administración oral directa de ibuprofeno sin agua. Las composiciones se emplean en el tratamiento del dolor, la inflamación y/o la fiebre debido a las propiedades analgésicas, antiinflamatorias y/o antipiréticas del fármaco ibuprofeno.
ANTECEDENTES
En el campo de los medicamentos analgésicos, comúnmente es deseable que los productos farmacéuticos se puedan administrar a un individuo que los necesite lo más rápidamente posible después de la aparición del dolor, con el fin de lograr el alivio más rápido posible. Esto ha producido la aparición de composiciones para administración oral directa; es decir, composiciones que pueden administrarse por vía oral y tragarse fácilmente sin necesidad de agua adicional. Esto significa que las composiciones ya contienen agua y/u otro líquido ingerible (tal como disoluciones o suspensiones acuosas u oleosas), o que las formulaciones inicialmente son secas pero se humedecen y disuelven o dispersan fácilmente en saliva una vez ingeridas por vía oral. Los adultos suelen preferir las formulaciones secas debido a su menor peso/volumen y menor riesgo de derrame.
Sin embargo, con las composiciones orales directas, y en particular con las formulaciones secas, los componentes entran en contacto directo con la lengua del usuario o del consumidor, lo que a menudo es problemático para medicamentos (o para los agentes activos o ingredientes farmacéuticamente activos (API)) y excipientes con malas propiedades organolépticas (sabor, olor, sensaciones como ardor/escozor/rascado, etc.).
El ibuprofeno (nombre químico: ácido (±)-2-(p-isobutilfenil)propiónico), que se utiliza como ingrediente activo analgésico o antiinflamatorio y está clasificado como un fármaco antiinflamatorio no esteroideo (AINE), es uno de numerosos ejemplos de tales fármacos, conocido por su sabor amargo y otras sensaciones organolépticas desagradables, como rascado, picor o ardor en las membranas mucosas de la boca, lengua y región de la garganta. En la bibliografía se han descrito varios intentos de enmascaramiento del sabor para el ibuprofeno.
Por ejemplo, el documento US 4.788.220 A describe suspensiones de ibuprofeno pediátrico de sabor neutro que contienen aproximadamente 1-2% (p/v) de ibuprofeno micronizado, 1,25-1,5% (p/v) de una combinación estabilizadora de suspensión que consiste esencialmente en goma xantana, celulosa microcristalina (MCC), carboximetilcelulosa sódica (Na-CMC) y polisorbato 80; así como 55-75% (p/v) de una combinación de enmascaramiento del sabor que consiste esencialmente en sacarosa y disolución de sorbitol. El inconveniente de este tipo de formulación es la carga tan baja de ibuprofeno, que es adecuada sólo para dosis únicas pediátricas, más pequeñas; y el sabor no está realmente enmascarado sino más bien "cubierto" por las grandes cantidades de excipientes de sabor dulce.
Otro enfoque muy común, si no el más común, es aplicar recubrimientos que enmascaran el sabor a formulaciones sólidas y/o al fármaco como tal. Por ejemplo, el documento US 5.489.436 A describe un comprimido masticable de ibuprofeno, en el que el fármaco está cubierto con un recubrimiento que enmascara el sabor que comprende una mezcla de metacrilato de dimetilaminoetilo y éster de ácido metacrílico neutro y un éster de celulosa tal como acetato de celulosa, antes de incorporar el fármaco recubierto en comprimidos masticables.
Además, el documento WO 2013/004123 A1 describe composiciones de ibuprofeno con sabor enmascarado en forma de comprimidos masticables que se comprimen directamente. El inconveniente de este enfoque de enmascaramiento del sabor es que los procedimientos de recubrimiento pueden ser complejos y requieren mucho tiempo, y que el enmascaramiento del sabor depende de la uniformidad e integridad de la capa aplicada.
Por tanto, un objetivo de la presente invención es proporcionar una composición oral directa mejorada que sea fácil de preparar, fácil de administrar en su forma seca y que tenga propiedades organolépticas agradables, aumentando así la aceptación por parte del consumidor.
Otros objetivos se harán evidentes sobre la base de la siguiente descripción, que incluye los ejemplos y las reivindicaciones de la patente.
SUMARIO DE LA INVENCIÓN
En un primer aspecto, la invención proporciona una composición farmacéutica para administración oral directa sin agua formulada como un polvo fluido que comprende partículas de ibuprofeno no recubiertas, un polímero gelificante hidrófilo y soluble en agua, que no está reticulado, y al menos otro excipiente farmacéuticamente aceptable, en la que
(a) el tamaño medio de partícula de las partículas de ibuprofeno varía entre aproximadamente 200 pm y aproximadamente 400 pm; y en la que
(b) no más del 10% en peso de las partículas de ibuprofeno tienen un diámetro de tamiz de menos de 150 pm, y/o
(c) no más del 5% en peso de las partículas de ibuprofeno tienen un diámetro de tamiz de menos de 100 pm.
En una realización, no más del 7% en peso de las partículas de ibuprofeno tienen un diámetro de tamiz de menos de 150 pm, y/o no más del 3% en peso de las partículas de ibuprofeno tienen un diámetro de tamiz de menos de 100 pm.
Los inventores sorprendentemente han descubierto que el uso de partículas de ibuprofeno que tienen una distribución de tamaño de partículas que cumple con estas limitaciones y que, por lo tanto, tienen una fracción de polvo fino relativamente pequeña, obvia el requisito de recubrir y/o granular las partículas de ibuprofeno con excipientes que enmascaran el sabor con el fin de enmascarar su mal sabor en composiciones orales directas, y por tanto se reducen el coste y la complejidad del proceso de producción. Tal como se usa en este documento, las composiciones orales directas son composiciones para administración oral sin agua.
En una realización específica de la invención, la composición farmacéutica está sustancialmente libre de un sabor amargo desagradable y/o de otra sensación organoléptica desagradable durante al menos 20 segundos después de haber sido colocada en la boca de un sujeto humano, preferiblemente durante al menos 30 segundos. Este periodo es suficientemente largo para tragar una sola dosis de la composición sin experimentar sensaciones organolépticas desagradables notables, tales como sabor amargo y/o rascado, escozor o ardor. Sustancialmente libre de sabor(es) desagradable(s) y/u otra(s) sensación(es) organoléptica(s) desagradable(s) debe entenderse de tal manera que al menos el 90% de los usuarios/consumidores clasificarían sus percepciones tras la ingestión oral de la composición de acuerdo con el invención como "muy buena" (sin sensación desagradable perceptible durante 45 s o más), "buena" (sensación desagradable que se nota por primera vez después de 30 s o más) o "aceptable" (sensación desagradable que se nota por primera vez en menos de 30 s, pero solo en un grado leve durante al menos 45 s).
En una realización adicional, la composición farmacéutica comprende partículas de ibuprofeno de las cuales no más del 10% en peso tienen un diámetro de tamiz de 500 pm o más. Se prefiere esto porque ayuda a reducir o evitar la sensación de aspereza y/o de cuerpo extraño de la composición cuando se coloca en la boca / en la lengua.
El ibuprofeno en las composiciones farmacéuticas se puede proporcionar en forma granulada. Un ejemplo de ibuprofeno granulado de calidad comercial es el ibuprofeno DC 100, que consiste en ibuprofeno y se prepara mediante granulación por pulverización sin el uso de excipientes añadidos. El producto está disponible comercialmente en Glatt GmbH (Binzen, Alemania; distribuido a través de Pharmatrans-Sanaq AG, Basilea, Suiza).
Alternativamente, o además de la granulación, las partículas de ibuprofeno que tienen la distribución del tamaño de partícula tal como se ha descrito anteriormente también se pueden obtener tamizando, por ejemplo, para eliminar algunas o todas las partículas de ibuprofeno con un diámetro de tamiz de 150 pm o menos, o de 100 pm o menos.
La composición farmacéutica puede comprender, por ejemplo, entre aproximadamente un 10% en peso y aproximadamente un 50% en peso de partículas de ibuprofeno.
La composición farmacéutica de la invención comprende además uno o más polímeros hidrófilos, solubles en agua y gelificantes (en breve denominados aquí polímero hidrófilo), con el propósito de mejorar la textura o consistencia de la composición tras la ingestión, p.ej. mediante hinchamiento y/o gelificación y/o espesamiento del polímero hidrófilo cuando entra en contacto con medios acuosos tales como la saliva. El polímero hidrófilo no está reticulado. En una realización, el polímero hidrófilo puede seleccionarse entre almidón pregelatinizado, xantana, carmelosa sódica o combinaciones de los mismos.
La relación en peso de las partículas de ibuprofeno al polímero hidrófilo en las composiciones varía preferiblemente entre aproximadamente 1:1 y aproximadamente 20:1, o entre aproximadamente 1:1 y aproximadamente 10:1; p.ej. aproximadamente 2:1,4:1,6:1, 8:1, 12:1, 14:1 o 16:1.
La composición farmacéutica de la invención comprende al menos otro excipiente farmacéuticamente aceptable además de las partículas de ibuprofeno sin revestir y el polímero hidrófilo. En una realización, dicho excipiente se selecciona del grupo de azúcares, alcoholes de azúcar y oligosacáridos solubles en agua; o del grupo de aromatizantes, agentes refrescantes, excipientes estimulantes de la salivación, reguladores de la acidez, lubricantes y agentes reguladores del flujo. Opcionalmente, el excipiente adicional también se puede proporcionar en forma de gránulos; p.ej. gránulos que tienen una distribución de tamaño de partícula similar a la de las partículas de ibuprofeno. En una realización específica, el azúcar o alcohol de azúcar se puede seleccionar del grupo de sacarosa, maltitol, manitol, sorbitol, xilitol y mezclas de los mismos.
En una realización, se proporciona una unidad de envase primario que comprende una dosis única de la composición farmacéutica, donde la unidad de envase se selecciona entre envases de barra, sobres, ampollas o viales. Además, la unidad de envase principal puede comprender aproximadamente de 50 mg a 800 mg de ibuprofeno.
En un aspecto específico de la invención, la composición farmacéutica comprende partículas de ibuprofeno granuladas por pulverización, al menos un polímero hidrófilo seleccionado entre almidón pregelatinizado, xantana, carmelosa sódica y combinaciones de los mismos; y al menos otro excipiente farmacéuticamente aceptable que incluye a) una mezcla de azúcares, alcoholes de azúcar y/u oligosacáridos solubles en agua que comprende al menos dos componentes seleccionados entre sorbitol, xilitol, manitol, sacarosa y maltitol;
b) un excipiente estimulante de la salivación seleccionado entre ácido cítrico, citrato monosódico, citrato disódico y combinaciones de los mismos;
c) uno o más aromatizantes seleccionados entre aromas y sustituyentes de azúcar; y
d) un agente lubricante y/o regulador de flujo.
En otro aspecto adicional, la invención proporciona un proceso para la preparación de una composición farmacéutica tal como se ha descrito anteriormente, que comprende las etapas de:
(i) proporcionar partículas de ibuprofeno sin recubrimiento
(a) que exhiben un tamaño medio de partícula que varía entre aproximadamente 200 gm y aproximadamente 400 gm; y
(b) de las cuales no más del 10% en peso tienen un diámetro de tamiz de menos de 150 gm, y/o (c) de las cuales no más del 5% en peso tienen un diámetro de tamiz de menos de 100 gm; (ii) proporcionar un polímero hidrófilo;
(iii) proporcionar al menos otro excipiente farmacéuticamente aceptable; y
(iv) mezclar todos los componentes proporcionados en las etapas (i) a (iii) para formar una composición en polvo homogénea.
Opcionalmente, la etapa (i) de dicho proceso incluye una etapa de granulación y/o una etapa de tamizado para obtener las partículas de ibuprofeno con los tamaños de partícula descritos.
Las composiciones de la invención pueden usarse para el tratamiento del dolor, inflamación y/o fiebre debido a las propiedades analgésicas, antiinflamatorias y/o antipiréticas del fármaco ibuprofeno.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN
En un primer aspecto, la invención proporciona una composición farmacéutica para administración oral directa sin agua formulada como un polvo fluido que comprende partículas de ibuprofeno no recubiertas, un polímero hidrófilo, soluble en agua y gelificante, que no está reticulado, y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable adicional, donde
(a) el tamaño medio de partícula de las partículas de ibuprofeno varía entre aproximadamente 200 gm y aproximadamente 400 gm; y donde
(b) no más del 10% en peso de las partículas de ibuprofeno tienen un diámetro de tamiz de menos de 150 gm, y/o
(c) no más del 5% en peso de las partículas de ibuprofeno tienen un diámetro de tamiz de menos de 100 gm. A menos que se especifique lo contrario, el término "partículas de ibuprofeno" tal como se usa en este documento se refiere a las partículas sin revestir; es decir, no hay una capa de excipiente que cubra o se adhiera a la superficie de estas partículas, lo que evitaría o limitaría la humectación de las partículas o retrasaría su disolución cuando estén en contacto con medios acuosos como la saliva. Además, las partículas de ibuprofeno no recubiertas exhiben preferiblemente un alto contenido de fármaco, tal como al menos 90% en peso, o al menos 93% en peso, o al menos 95% en peso, o al menos 96% en peso, o al menos 97% en peso, o al menos 98% en peso, o al menos 99% en peso o 100% en peso; y no contienen excipientes dedicados a enmascarar el sabor tales como polímeros poco solubles en agua o similares.
Preferiblemente, el ibuprofeno, tal como se usa en este documento, se proporciona en forma de su ácido libre, en forma racémica o en forma de sus enantiómeros, tales como el enantiómero S (llamado dexibuprofeno); esto se aplica a todos los tamaños de partículas de ibuprofeno descritos en este documento e independientemente de la naturaleza y/o cantidad de componentes adicionales en las composiciones farmacéuticas.
Además, por razones de simplicidad y brevedad, el polímero gelificante hidrófilo soluble en agua se denominará en la presente memoria "polímero hidrófilo". De nuevo, esto es válido para todos los tamaños de partículas de ibuprofeno descritos en este documento e independientemente de la naturaleza y/o cantidad de los otros componentes en las composiciones farmacéuticas.
Cualquier disposición de solubilidad utilizada en este documento se entenderá como solubilidades en agua y seguirá los estándares de la farmacopea (por ejemplo, la Farmacopea Europea; Ph.Eur.) a menos que se especifique lo contrario. La expresión común “poco soluble en agua” se refiere a sustancias, por ejemplo polímeros, que están definidos por la Ph.Eur. como escasamente solubles o ligeramente solubles, es decir, sustancias que requieren entre 30 mL y 1000 mL de disolvente por gramo de soluto. El término común “insoluble en agua” tal como se usa en este documento se refiere a sustancias que son muy poco solubles o prácticamente insolubles, en otras palabras, sustancias que requieren >1000 mL por gramo de soluto.
El tamaño de partícula medio tal como se usa en este documento es un valor medio aritmético ponderado medido por análisis de imagen dinámica, tal como según la ISO 13322-2. A menos que se indique lo contrario, los valores de tamaño de partícula proporcionados en este documento (ya sea medidos o calculados/derivados de valores medidos) se determinaron utilizando un dispositivo Camsizer® XT (Retsch Technology GmbH, Haan, Alemania) equipado con el cartucho enchufable X-Jet y su software relacionado.
La configuración del Camsizer® emplea una técnica de imagen dinámica, en lugar de un tamizado "físico" real de las partículas. Las muestras se dispersan con aire presurizado y se pasan a través de un espacio iluminado por dos fuentes de luz LED pulsadas y brillantes. Las imágenes de las partículas dispersas (más específicamente de sus sombras o proyecciones) se registran luego con dos cámaras digitales y se analizan en cuanto a tamaño y forma para determinar una variedad de descriptores de longitud y anchura para las partículas, según se requiera, p.ej. según la norma ISO 13322-2 (sobre análisis del tamaño de partículas mediante imágenes dinámicas); p.ej. el ancho de partícula, es decir, la cuerda más corta del conjunto medido de cuerdas máximas de la proyección de una partícula (parámetro Camsizer Xc min, también llamado diámetro mínimo de cuerda más grande); o el diámetro máximo de Feret (parámetro Camsizer XFe max); o la relación de aspecto AR (parámetro Camsizer b/h).
El ancho de partícula es el parámetro de tamaño de partícula preferido en la presente invención ya que este parámetro está más estrechamente relacionado con el cribado físico basado en maniobras de cribado. Una partícula con una anchura menor que la abertura de un tamiz puede pasar por el tamiz incluso si la longitud de dicha partícula es mayor que la anchura. Por tanto, los términos "tamaño de partícula" y "diámetro del tamiz" son casi los mismos en el contexto de la invención y pueden usarse indistintamente en el presente documento.
Usando los valores de anchura, se pueden derivar fracciones de masa dentro de rangos de tamaño de partícula específicos o fracciones de masa acumuladas de todas las partículas más pequeñas que un tamaño de partícula específico x (es decir, la fracción que pasaría el 'tamiz virtual' de diámetro x), y además el tamaño de partícula medio aritmético ponderado así como D10, D50 y D90 (el tamaño de partícula que es atravesado por una fracción de masa del 10%, 50% y 90% de las partículas, respectivamente); similar al análisis de tamizado habitual, pero con una precisión mucho mayor.
El dispositivo Camsizer® XT se prefiere para determinaciones de tamaño de partícula según la invención, ya que permite el análisis preciso y reproducible de tamaños de partícula de polvos finos de hasta 1 micrómetro; una precisión que no se puede lograr con el análisis de cribado convencional en torres de cribado. Sin embargo, esto no debe malinterpretarse de manera que excluya o prohíba el uso de tamices o torres de tamizado convencionales para determinaciones preliminares del diámetro del tamiz y/o para la clasificación de partículas; p.ej. con el fin de eliminar las partículas de ibuprofeno con un tamaño de partícula bajo, como 150 gm o menos, o 100 gm o menos. Además, esto no excluye ni prohíbe el uso de difracción láser o cualquier otro método establecido para las determinaciones preliminares del tamaño de partículas. Aunque en tales casos los tamaños de partícula determinados pueden diferir de los obtenidos con la configuración Camsizer®, el especialista en la materia apreciará que, no obstante, la evaluación preliminar de la distribución del tamaño de partícula es posible en la mayoría de los casos; en caso de duda, prevalecen los resultados obtenidos con un Camsizer®.
En otra realización específica, no más del 7% en peso de las partículas de ibuprofeno tienen un diámetro de tamiz de menos de 150 gm, y/o no más del 3% en peso de las partículas de ibuprofeno tienen un diámetro de tamiz de menos de 100 gm. En una realización adicional, no más del 2% en peso de las partículas de ibuprofeno tienen un diámetro de tamiz de menos de 50 gm.
Los inventores han descubierto sorprendentemente que el uso de partículas de ibuprofeno que tienen tal distribución de tamaño de partícula y, por lo tanto, exhiben una pequeña fracción de polvo fino en comparación con los grados de ibuprofeno comúnmente utilizados y disponibles en el mercado con fracciones de polvo muy fino (como el ibuprofeno 70 proporcionado por BASF) evita el requisito de revestimientos que enmascaran el sabor y/o de etapas de granulación adicionales con excipientes que enmascaran el sabor cuando se usa ibuprofeno en composiciones orales directas. Esto ahorra tiempo y costes de procesamiento y reduce la complejidad general del proceso de producción.
Los inventores han descubierto además que las partículas de ibuprofeno con un tamaño de partícula mayor que aproximadamente 100 gm o incluso 150 gm no producen típicamente un amargor pronunciado, ni una sensación de escozor o ardor en la lengua del paciente dentro del tiempo típico que se tarda en tragar un polvo o formulación granulada directos a la boca, a pesar de que no están cubiertos con un recubrimiento que impida o limite la humectación de las partículas y/o retrase su disolución en contacto con medios acuosos como la saliva.
Por ejemplo, en una realización de la invención, la composición farmacéutica está sustancialmente libre de un sabor amargo desagradable y/o de otra sensación organoléptica desagradable (como una sensación de ardor en las membranas mucosas en la región de la boca, lengua y garganta) durante al menos 20 segundos después de haber sido colocada en la boca de un sujeto humano. En otra realización, la composición farmacéutica está sustancialmente libre de dichos sabores y/o sensaciones desagradables durante al menos 30 segundos. En una realización adicional, la composición exhibe solo sensaciones de sabor negativas menores comparables a las que están asociadas con las partículas de ibuprofeno que se recubren y/o granulan con un excipiente que enmascara el sabor, en 120 segundos, 90 segundos, 60 segundos, o 45 segundos, o 30 segundos, o 20 segundos después de la administración oral directa. Estos periodos de tiempo son normalmente suficientes para tragar una sola dosis de la composición oral directa, de modo que el consumidor apenas experimentará sensaciones notables de amargor y/o ardor.
Las partículas de ibuprofeno en la composición farmacéutica se pueden proporcionar en forma granulada. Tal como se usa en este documento, el término "granulos" o "granulado" simplemente se refiere a partículas aglomeradas preparadas a partir de una pluralidad de partículas primarias más pequeñas. El ibuprofeno se puede granular "en casa" antes de la preparación de la composición farmacéutica de acuerdo con la invención, usando cualquier técnica de granulación adecuada para lograr la distribución del tamaño de partículas descrita en este documento, incluidas las técnicas de granulación en seco, húmedo o fundido.
Alternativamente, los gránulos de ibuprofeno se pueden obtener comercialmente; por ejemplo, en forma de varios grados de ibuprofeno optimizados para fines de compresión directa, p.ej. proporcionados por proveedores como Glatt GmbH/Pharmatrans-Sanaq AG, incluidos grados como ibuprofeno Dc 100 (que consta de 100% en peso de ibuprofeno). Se ha anunciado que tales partículas de ibuprofeno granulado son adecuadas para la compresión directa. Sin embargo, nunca se ha sugerido en la técnica que estos gránulos sin revestir como tales puedan usarse en formulaciones de gránulos o polvos que se administran directamente a la boca. El especialista en la materia siempre supondrá que es obligatorio un recubrimiento adicional para enmascarar el sabor de los gránulos, o una etapa de granulación adicional que combine los gránulos de ibuprofeno con excipientes enmascaradores del sabor adicionales tales como MCC.
Cuando se granula el ibuprofeno para lograr la distribución del tamaño de partícula y la fracción de polvo fino pequeña tal como se reivindica, el uso de excipientes, y en particular el uso de excipientes poco solubles en agua, debe limitarse tanto como sea posible, por ejemplo, a <10% en peso o hasta <5% en peso basado en el peso de las partículas de ibuprofeno. Esto facilita una alta carga de fármaco de la composición oral directa así como una rápida disolución y inicio temprano de, p.ej., el efecto analgésico después del consumo de la composición directa oral.
En una realización preferida, se pueden usar gránulos de ibuprofeno al 100% en peso (es decir, gránulos que consisten sustancialmente en ibuprofeno) que se preparan en un proceso continuo de granulación por pulverización. Por ejemplo, este proceso puede ser un proceso de congelación por aspersión, como el proceso descrito en la patente EP1915135B1 donde, en resumen, el ingrediente activo se funde y se dispersa en forma de gotitas en un lecho fluidizado que luego se conforman y/o se llevan al tamaño deseado guiando continuamente las gotitas fundidas más allá de una corriente de partículas fundidas solidificadas fluidizadas en gas de proceso. El término "que consiste sustancialmente en ibuprofeno" significa que no se han añadido más componentes al ingrediente activo ibuprofeno para preparar los gránulos. No obstante, pueden estar presentes cantidades muy pequeñas de otros materiales, como impurezas. En otras palabras, "100% en peso de ibuprofeno" o "90% en peso de ibuprofeno" o similares, no deben malinterpretarse como una referencia al grado de pureza del ibuprofeno.
Además, se pueden usar gránulos de ibuprofeno de los cuales no más del 3% en peso tienen un tamaño de partícula de 100 pm o menos y no más del 7% en peso tienen un tamaño de partícula de 150 pm o menos.
Alternativamente, o además de la granulación, las partículas de ibuprofeno que tienen una distribución de tamaño de partícula tal como se define en este documento se pueden obtener tamizando partículas de ibuprofeno (que originalmente tienen una fracción de partículas finas más grande que la útil para llevar a la práctica la invención) antes de su incorporación a la composición, con el objetivo de eliminar algunas o todas las partículas de ibuprofeno con un diámetro de tamiz bajo, p.ej. de menos de 150 pm, o al menos los que superen el 10% en peso; y/o para eliminar algunas o todas las partículas de ibuprofeno con un tamaño de partícula de menos de 100 pm o menos, o al menos aquellas en exceso del 5% en peso.
Esto significa que, para la composición farmacéutica de la invención, en principio, tiene poca relevancia si los tamaños de partícula objetivo se logran mediante granulación u otras técnicas (por ejemplo, técnicas de cristalización optimizadas) y/o si la materia prima ya cumple los requisitos o necesidades de tamaño objetivo para ser clasificada primero en etapas de tamizado. No obstante, dado que la composición está adaptada para la administración oral directa, puede haber preferencias adicionales, por ejemplo, con respecto a los límites superiores de tamaño de partícula y/o a las formas de partícula, que pueden guiar la elección de grados específicos de ibuprofeno y/o excipiente, tal como se detallará más adelante.
Tal como se ha descrito anteriormente, el tamaño medio de partícula de las partículas de ibuprofeno varía entre aproximadamente 200 pm y aproximadamente 400 pm. Opcionalmente, está en el intervalo de aproximadamente 230 pm a aproximadamente 370 pm, o de aproximadamente 260 pm a aproximadamente 340 pm. En una realización, el tamaño de partícula de mediana (D50) se encuentra dentro de los mismos intervalos. En una realización específica, el tamaño de partícula medio entra dentro del intervalo de ± 5% del tamaño de partícula de mediana (D50) o viceversa, o incluso dentro del intervalo de ± 3%. Esto es típicamente un indicador de una distribución de tamaño de partícula (PSD) estrecha y, por lo tanto, ayuda a evitar lotes que contienen demasiado polvo fino y/o demasiadas partículas más grandes a pesar de presentar valores medios aparentemente adecuados de p.ej. 250 gm.
En los casos en los que el tamaño medio de partícula de las partículas de ibuprofeno varía entre aproximadamente 200 gm y aproximadamente 400 gm, pero la PSD es bastante amplia, pueden ser necesarias etapas de tamizado para obtener los tamaños de partícula diana de la invención.
En una realización preferida, no más del 10% en peso de las partículas de ibuprofeno en la composición farmacéutica tienen un diámetro de tamiz de 500 gm o más. En otras palabras, el valor D90 de las partículas de ibuprofeno preferiblemente no excede de 500 gm. En una realización adicional, no más del 5% en peso de las partículas de ibuprofeno tienen un diámetro de tamiz de 600 gm o más. Si bien estas limitaciones de tamaño de partícula no parecen tener un efecto notable sobre el enmascaramiento del sabor del ibuprofeno, se prefieren no obstante porque ayudan a reducir o minimizar cualquier sensación desagradable de polvo, arena, arenilla y/o cuerpo extraño de la composición cuando es colocada en la boca y/o en la lengua.
Este efecto positivo sobre la sensación en la boca puede potenciarse aún más si las partículas de ibuprofeno incorporadas en la composición están diseñadas para tener una forma sustancialmente esferoidal. En una realización, las partículas de ibuprofeno sin recubrimiento al menos en la clase de tamaño de partícula de 100 gm a 500 gm exhiben una forma sustancialmente esferoidal o esférica, o en la clase de tamaño de partícula de 150 gm a 500 gm, o en la clase de tamaño de partícula de 150 gm a 450 gm, o en la clase de tamaño de partícula de 200 gm a 450 gm, o en la clase de tamaño de partícula de 200 gm a 400 gm. Tal como se usa en este documento, el término “sustancialmente esferoidal” se refiere preferiblemente a partículas que exhiben una relación de aspecto (AR) media superior a aproximadamente 0,714, o superior a aproximadamente 0,769, o superior a aproximadamente 0,833, o superior a aproximadamente 0,909, o superior a aproximadamente 0,952. Tal como se usa en este documento, el término "sustancialmente esférico" se refiere en particular a partículas que exhiben una relación de aspecto media de más de 0,769, o más de 0,833, o más de 0,909, o más de 0,952. Esta distinción entre esferoidal y esférica se elige, por supuesto, de forma algo empírica; en la práctica, la transición entre ambos suele ser suave y sin límites tan marcados.
En una realización, las partículas de ibuprofeno no recubiertas al menos en la clase de tamaño de partícula de 100 gm a 500 gm exhiben una forma sustancialmente esferoidal o esférica, exhibiendo preferiblemente una relación de aspecto media superior a aproximadamente 0,714, o superior a aproximadamente 0,769, o superior a aproximadamente 0,833, o superior a aproximadamente 0,909, o superior a aproximadamente 0,952.
En una realización, las partículas de ibuprofeno no recubiertas al menos en la clase de tamaño de partícula de 150 gm a 500 gm exhiben una forma sustancialmente esferoidal o esférica, exhibiendo preferiblemente una relación de aspecto media superior a aproximadamente 0,714, o superior a aproximadamente 0,769, o superior a aproximadamente 0,833, o superior a aproximadamente 0,909, o superior a aproximadamente 0,952.
En una realización, las partículas de ibuprofeno no recubiertas al menos en la clase de tamaño de partícula de 150 gm a 450 gm exhiben una forma sustancialmente esferoidal o esférica, exhibiendo preferiblemente una relación de aspecto media superior a aproximadamente 0,714, o superior a aproximadamente 0,769, o superior a aproximadamente 0,833, o superior a aproximadamente 0,909, o superior a aproximadamente 0,952.
En una realización, las partículas de ibuprofeno sin recubrimiento al menos en la clase de tamaño de partícula de 200 gm a 450 gm exhiben una forma sustancialmente esferoidal o esférica, exhibiendo preferiblemente una relación de aspecto media superior a aproximadamente 0,714, o superior a aproximadamente 0,769, o superior a aproximadamente 0,833, o superior a aproximadamente 0,909, o superior a aproximadamente 0,952.
En una realización, las partículas de ibuprofeno no recubiertas al menos en la clase de tamaño de partícula de 200 gm a 400 gm exhiben una forma sustancialmente esferoidal o esférica, exhibiendo preferiblemente una relación de aspecto media superior a aproximadamente 0,714, o superior a aproximadamente 0,769, o superior a aproximadamente 0,833, o superior a aproximadamente 0,909, o superior a aproximadamente 0,952.
En una de las realizaciones particularmente preferidas, la relación de aspecto media de las partículas de ibuprofeno es de aproximadamente 0,952 a aproximadamente 0,714, o de aproximadamente 0,909 a aproximadamente 0,741; esto se aplica a cualquiera de las clases de tamaño de partículas descritas anteriormente.
La relación de aspecto (AR), también denominada a veces relación ancho/largo o relación amplitud/longitud, es un factor de forma utilizado en el análisis de imágenes que se define, p.ej. como la relación entre el ancho de la partícula y el diámetro máximo de Feret (Xc min/XFe max). De manera similar, la norma ISO 9276-6 define la relación de aspecto (AR) como la relación entre los diámetros mínimo y máximo de Feret (XFe min/XFe max). Cabe señalar que también se usa comúnmente la definición inversa de la relación de aspecto (es decir, 1/AR), p.ej. como la relación entre el diámetro más largo y el diámetro más corto ortogonal a él, o como la relación entre el diámetro máximo y el mínimo de Feret (XF e max/XFe min). Los valores de AR descritos anteriormente superiores a aproximadamente 0,714, 0,769, 0,833, 0,909 o 0,952 se traducirían así en valores de 1/AR inferiores a aproximadamente 1,4, o inferiores a aproximadamente 1,3, o inferiores a aproximadamente 1,2, o inferiores a aproximadamente 1,1, o inferiores a aproximadamente 1,05. Con ambos enfoques, una partícula esférica tendría una relación de aspecto de 1,0.
Sin embargo, tal como se usa en este documento, el término relación de aspecto se refiere a la relación Xc min/XFe max. Al considerar una multitud de partículas, las especificaciones para los parámetros de forma, tal como la relación de aspecto, se pueden presentar como el valor medio en número, en peso o en volumen. Cuando se hace referencia aquí a los valores AR medios, debe interpretarse como el valor medio en volumen; por ejemplo expresado como el parámetro b/h de Camsizer® (ver, por ejemplo, la Tabla 2). Por razones de simplicidad, se considera que este valor medio en volumen es sustancialmente el mismo que un valor medio en peso para las partículas que consisten en ibuprofeno (es decir, 100% en peso de ibuprofeno; tales como las partículas de Ibuprofeno DC 100 mencionadas anteriormente).
Por supuesto, es posible que la relación de aspecto varíe a lo largo de las diferentes clases de tamaño de partícula cuando el tamaño de partícula se analiza en subdivisiones más precisas (como también puede verse en, por ejemplo, la Tabla 2). En este caso, las disposiciones para los valores AR medios descritos anteriormente se aplican a todas las clases de tamaño de partículas; en otras palabras, el valor AR medio en volumen de todas las clases de tamaño de partícula debería ser preferiblemente superior a aproximadamente 0,714, o superior a aproximadamente 0,769, o superior a aproximadamente 0,833, o superior a aproximadamente 0,909, o superior a aproximadamente 0,952.
Preferiblemente, la relación de aspecto se determina mediante análisis automatizado de imágenes; por ejemplo, el dispositivo Camsizer® XT descrito anteriormente para la determinación de la distribución del tamaño de partículas también calcula la relación de aspecto y la presenta como la media en volumen b/h para todas las clases de partículas (como se muestra, por ejemplo, en la Tabla 2). Por lo tanto, en una de las realizaciones preferidas, la relación de aspecto se determina usando el dispositivo Camsizer® XT.
Particularmente útiles son las partículas de ibuprofeno que tienen una distribución de tamaño de partícula tal como se ha descrito anteriormente (es decir, tamaño medio de partícula de aproximadamente 200-400 pm y <10% en peso con un diámetro de tamiz <150 pm, y/o <5% en peso con un diámetro de tamiz <100 pm), donde al menos las partículas relativamente grandes, tales como las que tienen un tamaño de partícula superior a aproximadamente 300 pm o superior a aproximadamente 400 pm, tienen una forma sustancialmente esférica.
Estas partículas de ibuprofeno esféricas o esferoidales ofrecen las ventajas de (a) una sensación en la boca agradable y suave con una textura perceptible nula o limitada al ser consumidas oralmente, así como (b) una relación mínima de superficie a volumen por partícula que puede favorecer el efecto de enmascaramiento del sabor de las partículas.
La forma esferoidal o esférica de las partículas de ibuprofeno también mejora las propiedades de flujo de las composiciones. Esto es relevante para la fabricación, en particular para el llenado de la composición en polvo en las unidades de envasado primario tales como bolsitas. Al mismo tiempo, la forma esferoidal o esférica mejora la extracción de la composición de estas unidades por parte del paciente para su administración.
Con respecto al grado de esfericidad, se observa que típicamente las formas esferoidales o esféricas de las partículas de ibuprofeno se encuentran más a menudo con cualidades de ibuprofeno granulado (por ejemplo, el ibuprofeno DC 100 mencionado anteriormente), mientras que las partículas de ibuprofeno cristalinas obtenidas de varios medios son conocidas por exhibir forma de agujas hexagonales y más o menos alargadas; variando las dimensiones de dichos cristales hasta cierto punto, p.ej., según el medio de cristalización. Por lo tanto, las calidades de ibuprofeno granulado que presentan una relación de aspecto inferior a aproximadamente 1,4 representan una realización preferida de la invención.
Tal como se ha mencionado, las partículas de ibuprofeno están comprendidas en una composición farmacéutica junto con un polímero hidrófilo y al menos otro excipiente farmacéuticamente aceptable. La composición farmacéutica puede comprender opcionalmente entre aproximadamente 10% en peso y aproximadamente 50% en peso de partículas de ibuprofeno; p.ej. entre aproximadamente 15% en peso y aproximadamente 45% en peso, entre aproximadamente 20% en peso y aproximadamente 40% en peso, entre aproximadamente 25% en peso y aproximadamente 35% en peso, tal como 28% en peso o 33% en peso.
El polímero hidrófilo puede ser cualquier material polimérico nativo, sintético o semisintético y fisiológicamente inactivo que sea capaz de hincharse, gelificarse, espesar y/o aumentar su viscosidad cuando entra en contacto con medios acuosos tales como la saliva. El polímero hidrófilo no está reticulado. Si se usa una mezcla de polímeros, la mezcla también puede comprender uno o más constituyentes que por sí mismos no son capaces de hincharse, gelificarse y/o aumentar su viscosidad, siempre que la mezcla presente dichas propiedades.
Tal como se usa en este documento, hinchamiento por agua, o en un ambiente acuoso, típicamente significa un aumento de volumen de un cuerpo sólido causado por un influjo de agua acompañado de hidratación, es decir, humectación y absorción de humedad. Comúnmente, los polímeros hidrófilos forman redes tridimensionales con la entrada de agua y/o al contacto con agua, atrapando el agua en dichas redes. Esto también se describe como gelificante y da como resultado un aumento de la viscosidad del agua y/o del medio acuoso. La magnitud del aumento de viscosidad depende habitualmente del tipo y concentración del polímero hidrófilo en el medio acuoso.
Los procesos combinados de hinchamiento, gelificación y/o aumento de la viscosidad son responsables de mejorar la textura o consistencia de la composición tras la administración. Además, los vehículos con mayor viscosidad, como la saliva espesada por el polímero hidrófilo, pueden ayudar a reducir el contacto directo de las partículas de ibuprofeno con las papilas gustativas y/u otros quimiorreceptores de la lengua y de la boca en general, y así complementar el efecto de enmascaramiento del sabor obtenido mediante la selección de tamaños de partículas específicos.
Los ejemplos de polímeros hidrófilos adecuados para la invención incluyen, aunque sin limitación, éteres de celulosa solubles en agua tales como hipromelosa, hiprolosa o carmelosa de sodio, almidones, almidones pregelatinizados, gomas de xantana, alginato de sodio, goma guar, pectina, gelatina, carragenina y goma arábiga. En una realización específica, el polímero hidrófilo se selecciona de almidón pregelatinizado (como Lycatab® PGS), goma xantana, carmelosa sódica (como Aqualon® o Blanose® 7H4XF) o combinaciones de los mismos. En una de las realizaciones preferidas, el polímero hidrófilo es almidón pregelatinizado (tal como Lycatab® PGS). Se prefiere además que las preferencias con respecto a la forma y la distribución del tamaño de partícula de las partículas de ibuprofeno tal como se ha descrito anteriormente se seleccionen en combinación con la incorporación de almidón pregelatinizado como polímero hidrófilo.
Preferiblemente, cuando se emplea una mezcla de polímeros, el uso de polímeros que son insolubles en agua o poco solubles en agua y/o que no se hinchan, gelifican o espesan a la temperatura corporal cuando entran en contacto con la saliva debe limitarse a <15% en peso, o a <10% en peso, o a <5% en peso en base al peso total de la composición farmacéutica. Dado que la mayoría de tales excipientes exhiben escasa solubilidad en agua, incluidos, p.ej., excipientes comunes para comprimidos tales como celulosa, MCC o fosfato tricálcico, aumentarían la sensación arenosa y áspera en la boca y/o en la lengua tras la administración de formulaciones orales de polvo directas, deben usarse solo con moderación, y solo si y en la medida en que sean requeridos. Por tanto, en una realización preferida adicional, la composición farmacéutica está sustancialmente libre de tales polímeros insolubles en agua, no hinchables y/o no gelificantes.
En teoría, la misma preocupación por la textura arenosa o áspera en la boca también se aplica a los polímeros que se hinchan en agua o en medios acuosos pero que son poco solubles en agua o insolubles en agua, tales como polímeros reticulados; algunos de los cuales se emplean como superdesintegrantes en formulaciones de comprimidos, p.ej., carmelosa sódica reticulada. Sin embargo, dado que las composiciones según la invención se formulan en forma de polvo, típicamente no se requieren superdesintegrantes ni otros polímeros reticulados. Por tanto, en una realización, la composición farmacéutica está sustancialmente libre de polímeros reticulados. En realizaciones que comprenden polímeros reticulados, éstos se usarían típicamente en cantidades tan pequeñas que es esperable que su impacto en la sensación en la boca sea insignificante, tal como < 5% en peso en base al peso de la composición farmacéutica.
La relación en peso de las partículas de ibuprofeno al polímero hidrófilo en las composiciones puede variar opcionalmente entre aproximadamente 1:1 y aproximadamente 20:1, o entre aproximadamente 1:1 y aproximadamente 10:1; p.ej. aproximadamente 2:1,4:1,6:1,8:1, 12:1, 14:1 o 16:1.
La composición farmacéutica puede comprender entre aproximadamente 0,5% en peso y aproximadamente 20% en peso del polímero hidrófilo, o entre aproximadamente 0,8% en peso y aproximadamente 10% en peso, o entre aproximadamente 1% en peso y aproximadamente 8% en peso, p.ej., aproximadamente 5% en peso o aproximadamente 6% en peso. Estos valores son particularmente útiles para almidón pregelatinizado, goma de xantana y carmelosa sódica; en particular almidón pregelatinizado. La cantidad de polímero hidrófilo puede ajustarse dependiendo de la selección del polímero específico, teniendo en cuenta, p.ej., su fuerza de formación de gel, temperatura y/o capacidad de respuesta iónica, etc. Por ejemplo, la fuerza de formación de gel de Blanose® y de gomas xantana es comúnmente más pronunciada que la de Lycatab® PGS; por lo tanto, es necesario agregar menos goma de xantana y/o Blanose® a las formulaciones en comparación con Lycatab® PGS.
La cantidad debe elegirse de tal manera que proporcione una formulación suave, tersa, sedosa, no pegajosa, no viscosa y fácil de tragar cuando se combina con las partículas de ibuprofeno y los otros excipientes y se ingiere por vía oral; es decir, el aumento de la viscosidad debe ser moderado y, por ejemplo, no conducir a que las composiciones se peguen a la superficie de la lengua.
La composición farmacéutica de la invención comprende al menos otro excipiente farmacéuticamente aceptable. En una realización, dicho excipiente se selecciona del grupo de azúcares, alcoholes de azúcar y oligosacáridos solubles en agua; o del grupo de aromatizantes, agentes refrescantes, excipientes estimulantes de la salivación, reguladores de la acidez, lubricantes y agentes reguladores del flujo. Un excipiente puede tener múltiples propósitos en la composición; puede, por ejemplo, aportar una base soluble en agua y un sabor dulce, o regular la acidez y al mismo tiempo estimular la salivación.
Opcionalmente, el excipiente adicional también se puede proporcionar en forma de gránulos. Opcionalmente, la distribución del tamaño de partícula de los gránulos de excipiente puede ser similar a la de las partículas de ibuprofeno. Por ejemplo, un alcohol de azúcar como sorbitol, xilitol o maltitol se puede incorporar en forma de un grado granulado disponible comercialmente, como Neosorb® P 300 DC (o Neosorb® XTAB 300 S), Xylisorb® 300 (o Xylisorb® XTAB) o SweetPearl® P 300 DC. Estos grados exhiben distribuciones de tamaño de partículas que son similares a las de las partículas de ibuprofeno descritas en este documento.
En una realización específica, el azúcar o alcohol de azúcar se selecciona del grupo de sacarosa, maltitol, manitol, sorbitol, xilitol y mezclas de los mismos, incluyendo tales mezclas, p.ej., una mezcla de sorbitol con xilitol o una mezcla de sorbitol, xilitol y maltitol. La función de dicho azúcar o alcohol de azúcar es disolverse en la boca y ayudar a dispersar y tragar la composición, y proporcionar una base dulce y sabrosa a la composición.
Los aromatizantes adecuados incluyen, aunque sin limitación, ácido cítrico, ácido málico, ácido succínico, ácido fosfórico, ácido tartárico y sus respectivas sales (por ejemplo, sales de sodio o magnesio); sabores, aromas naturales, semisintéticos y sintéticos (tales como aroma de naranja, cítricos, fresa, cereza, chocolate o menta, etc.); edulcorantes, por ejemplo monosacáridos, disacáridos y alcoholes polihídricos que incluyen arabitol, eritritol, isomalt, lactitol, maltitol, manitol, sorbitol o xilitol; o sustituyentes de azúcar, que incluyen ciclamato, sacarina, stevia, sucralosa, acesulfamo y/o aspartamo. Otros compuestos aromatizantes adecuados son zumos liofilizados y/o extractos de frutas y/o verduras.
En una realización, se emplea ácido cítrico y/o una sal de citrato como regulador de la acidez, y también como agente estimulante de la salivación, y además proporciona un equilibrio agradable entre los sabores agrio y dulce, como p.ej. el que también se encuentra en frutas. La salivación favorece la humectación de la composición y la disolución de al menos el azúcar, alcohol de azúcar u oligosacárido soluble en agua en la boca, de tal modo que la composición salivada se pueda tragar fácilmente.
En una realización adicional, se usa un edulcorante artificial tal como ciclamato, sacarina, stevia, sucralosa y/o aspartamo, solo o en combinación, para complementar el dulzor del azúcar soluble en agua, alcohol de azúcar u oligosacárido. Opcionalmente, el edulcorante artificial, p.ej., el aspartamo, se incorpora en forma granulada.
En otra realización más, se añaden a la composición uno o más sabores naturales, semisintéticos y sintéticos tales como sabor a naranja, frutas cítricas, fresa, cereza, chocolate o menta. El sabor puede usarse solo o en combinación; p.ej. como una combinación de aroma a cereza y sabor a menta verde. Además de modificar el sabor de la composición, algunos de los sabores, como la menta verde, también proporcionan un efecto refrescante favorable en la boca. Otros ejemplos de agentes refrescantes incluyen otro sabor a menta o componentes individuales del mismo, tales como mentol, limoneno o alcanfor.
La composición puede contener además un lubricante y/o un agente regulador del flujo. Los estearatos, en particular el estearato de magnesio, son ejemplos de lubricantes adecuados. La sílice pirógena (como Aerosil®) es un ejemplo de un agente regulador del flujo, es decir, para mejorar las propiedades de flujo de la composición. Generalmente, el estearato de magnesio y la Aerosil® deben usarse en pequeñas cantidades, tal como no más de aproximadamente 1% en peso, o incluso no más de aproximadamente 0,5% en peso, para no afectar a la sensación en la boca de la composición.
En una realización, se proporciona una unidad de envase primario que comprende una dosis única de la composición farmacéutica, en la que la unidad de envase se selecciona entre envases de barra, sobres, ampollas y viales. La presentación y administración oral en forma de paquetes de barras, sobres, ampollas o viales también es útil, ya que es posible que una cantidad relativamente grande de la composición se administre como dosis única; p.ej. de aproximadamente 0,5 g a aproximadamente 4 g, o de aproximadamente 0,75 g a aproximadamente 3 g, o de aproximadamente 1 g a aproximadamente 2 g, p.ej., 1,2 g, o 1,4 g o 1,5 g.
Opcionalmente, la unidad de envase principal puede comprender aproximadamente de 50 mg a 800 mg de ibuprofeno. Esto cubre la gama típica de productos comerciales de ibuprofeno que se ha demostrado durante mucho tiempo que son seguros y terapéuticamente eficaces. Las dosis únicas más pequeñas pueden ser útiles para los pacientes pediátricos en el tratamiento de la fiebre y el dolor, mientras que las dosis más grandes están destinadas a los adultos.
En una realización específica de la invención, la composición farmacéutica comprende partículas de ibuprofeno granuladas por pulverización; al menos un polímero hidrófilo seleccionado entre almidón pregelatinizado, xantana, carmelosa sódica y combinaciones de los mismos; y
a) una mezcla de azúcares, alcoholes de azúcar y/u oligosacáridos solubles en agua que comprende al menos dos componentes seleccionados entre sorbitol, xilitol, manitol, sacarosa y maltitol;
b) un excipiente estimulante de la salivación seleccionado entre ácido cítrico, citrato monosódico, citrato disódico y combinaciones de los mismos;
c) uno o más aromatizantes seleccionados entre aromas y sustituyentes de azúcar; y
d) un agente lubricante y/o regulador de flujo.
En un aspecto adicional, la invención proporciona un proceso para la preparación de una composición farmacéutica tal como se ha descrito anteriormente, que comprende las etapas de:
(i) proporcionar partículas de ibuprofeno sin recubrimiento
(a) que exhiben un tamaño medio de partícula que varía entre aproximadamente 200 gm y aproximadamente 400 gm; y
(b) de las cuales no más del 10% en peso tienen un diámetro de tamiz de menos de 150 pm, y/o
(c) de las cuales no más del 5% en peso tienen un diámetro de tamiz de menos de 100 pm;
(ii) proporcionar un polímero hidrófilo;
(iii) proporcionar al menos otro excipiente farmacéuticamente aceptable; y
(iv) mezclar todos los componentes proporcionados en las etapas (i) a (iii) para formar una composición de polvo homogénea.
Opcionalmente, la etapa (i) incluye una etapa de granulación y/o una etapa de tamizado para obtener las partículas de ibuprofeno de los tamaños de partículas descritos. Tal como se mencionó anteriormente, dicha etapa de granulación no debe introducir cantidades mayores (por ejemplo, >10% en peso o >5% en peso en base al peso de las partículas de ibuprofeno) de excipientes, y en particular excipientes poco solubles en agua, en las partículas de ibuprofeno, para permitir una alta carga de fármaco y un rápido inicio del efecto después del consumo de la composición oral directa. La granulación de las materias primas de ibuprofeno en partículas de los tamaños descritos en este documento puede, por ejemplo, implicar la congelación por pulverización de una composición fundida que comprende al menos un 90% en peso, o al menos un 93% en peso, o al menos un 95% en peso, o al menos un 96% en peso, o al menos un 97% en peso, o al menos un 98% en peso, o al menos un 99% en peso o incluso un 100% en peso de ibuprofeno.
La preparación de la mezcla se puede realizar mediante cualquier medio de mezcla convencional, como mezcladores de tambor rotatorio, también conocidos como mezcladores Turbula. El método y el equipo específicos deben seleccionarse para garantizar que a) se obtienen composiciones de polvo homogéneas en plazos de tiempo económicamente razonables, b) la mezcla no afecta al tamaño de partícula de las partículas de ibuprofeno, y c) todos los componentes son estables durante la etapa de mezclado.
Como se ha mencionado, la composición de la invención puede usarse para el tratamiento del dolor, la inflamación y/o la fiebre debido a las propiedades analgésicas, antiinflamatorias y/o antipiréticas del fármaco ibuprofeno.
Se pueden derivar fácilmente otras realizaciones potencialmente útiles en base a las directrices proporcionadas anteriormente en el presente documento y a los siguientes ejemplos.
EJEMPLOS
En los siguientes ejemplos, los grados de los excipientes que se incorporaron en cantidades relativamente grandes se seleccionaron para que tuvieran aproximadamente los mismos diámetros medios de partícula que el ingrediente activo (aproximadamente 200-400 pm).
Distribución de tamaño de partícula de los grados de ibuprofeno disponibles comercialmente
La distribución de tamaño de partícula de los grados de ibuprofeno disponibles comercialmente se determinó mediante técnicas de imagen dinámica utilizando un dispositivo Camsizer® XT (Retsch Technology GmbH, Haan, Alemania), equipado con un cartucho enchufable X-Jet, utilizando la configuración estándar del dispositivo.
Por consiguiente, las muestras se dispersaron en aire hasta una densidad de aproximadamente 0,3% (p/v) usando una presión de dispersión de aproximadamente 80 kPa y un ancho de separación de 4,0 mm. Al pasar dos fuentes de luz LED pulsadas brillantes, las imágenes de las partículas dispersas (más específicamente de sus sombras) fueron registradas por dos cámaras digitales, analizadas para determinar su tamaño y forma y posteriormente evaluadas con respecto a varios parámetros, que incluyen:
• el tamaño de partícula, más específicamente el ancho de la partícula; es decir, la cuerda más corta del conjunto medido de cuerdas máximas de una partícula,
• la fracción de volumen p3 de partículas dentro de un rango de tamaño de partícula seleccionado x1 a x2 (por ejemplo, una clase entre 200 pm y 250 pm) en porcentaje (por razones de simplicidad, se considera que las fracciones en masa y volumen son sustancialmente iguales para las partículas que consisten en ibuprofeno),
• la fracción de volumen acumulativo Q3 de todas las partículas menores que x i en porcentaje (el llamado "% que pasa"; por razones de simplicidad, las fracciones en masa y volumen se consideran sustancialmente iguales para las partículas que consisten en ibuprofeno),
• D10, D50 y D90, el tamaño de partícula (en pm a menos que se indique lo contrario) para el que pasa una fracción de masa del 10%, 50% y 90% de las partículas, respectivamente,
• la media aritmética ponderada del tamaño de partícula (media) y su desviación estándar (SD) calculada en base a la distribución de tamaños de partícula medida (PSD).
Los grados de ibuprofeno analizados fueron:
• Polvo de ibuprofeno no granulado convencional de tres proveedores diferentes,
(a) BASF, Ludwigshafen, Alemania (ibuprofeno 70);
(b) IOL Chemicals and Pharmaceuticals Limited, Ludhiana, Punjab, India;
(c) Shasun Pharmaceuticals, Ltd., Chennai, Tamil Nadu, India.
• Ibuprofeno granulado (Ibuprofeno DC 100, 7 tambores) por GLATT GmbH, Binzen, Alemania, obtenido a través de Pharmatrans-Sanaq AG, Basilea, Suiza.
Los resultados de tamaño de partícula se resumen en la Tabla 1; los valores de relación de aspecto relacionados (valor medio basado en volumen b/h) se resumen en la Tabla 2 (hasta una fracción acumulada Q3 del 99%). Las distribuciones de tamaño de partícula se representan en la Figura 1 (fracción de volumen acumulativo Q3 de todas las partículas más pequeñas que un diámetro dado representadas frente al diámetro).
Como se puede observar en la Figura 1 y la Tabla 1, dos de los grados de ibuprofeno convencionales (IOL, BASF) exhiben una distribución de tamaño de partícula bastante estrecha, sin embargo, los productos contienen más del 85% en peso de partículas menores de 150 gm, más del 65% en peso de partículas menores de 100 gm y más del 30% en peso menores de 50 gm. El ibuprofeno obtenido de Shasun contiene aproximadamente un 35% en peso de partículas menores de 150 gm y una distribución de tamaño de partícula muy amplia. Por tanto, estos grados no cumplen los criterios de tamaño de partícula requeridos según la invención. Por supuesto, tamizando, se pueden obtener los tamaños de partícula deseados a partir de estos materiales.
Por el contrario, el ibuprofeno granulado tiene una distribución de tamaño de partícula según la invención. Contiene solo fracciones de polvo fino muy pequeñas por debajo de 150 gm y 100 gm, respectivamente, y al mismo tiempo tiene solo pequeñas cantidades de partículas mayores de 500 gm (máx. 1,6% en peso), y ninguna mayor de 600 gm. Para los 7 tambores medidos, el valor medio aritmético ponderado entra dentro del rango del valor D50 ± 3%.
Como se puede ver en la Tabla 2, solo las partículas de ibuprofeno DC 100 granuladas de Glatt exhiben relaciones de aspecto favorables superiores a 0,714, o superiores a 0,769, o superiores a 0,833 para partículas que entran en las clases de tamaño de partículas de aproximadamente 200-400 gm. Las partículas de ibuprofeno de Shasun ofrecen valores AR igualmente favorables en las clases de tamaño de partículas de aproximadamente 200-400 gm; sin embargo, el ibuprofeno de Shasun contiene aproximadamente un 35% en peso de partículas <150 gm y exhibe una distribución de tamaño de partícula muy amplia. Por tanto, de las calidades de ibuprofeno ensayadas, sólo las partículas de ibuprofeno DC 100 granuladas de Glatt exhiben relaciones de aspecto y tamaños de partícula favorables para ser adecuadas para la formulación directa oral de la invención.
Ejemplo comparativo 1: Composición oral en polvo con ibuprofeno recubierto
Se recubrieron partículas de ibuprofeno granulado por pulverización (ibuprofeno DC 100 de Glatt; consúltese la distribución del tamaño de partícula en la Tabla 1) en un proceso de recubrimiento en fundido con una mezcla de tripalmitina (Dynasan® 116) y polisorbato 65 (Tween® 65) en una proporción de 86:14 a un nivel de recubrimiento del 30% en peso en base al peso final de las partículas recubiertas. A continuación, se pesó el ibuprofeno revestido y se mezcló con otros componentes, tal como se enumera a continuación, en un mezclador Turbula (Willy A. Bachofen AG, Muttenz, Suiza) hasta que se obtuvo una mezcla de polvo homogénea. Una sola dosis de la mezcla contenía 400 mg de ibuprofeno (sin recubrimiento).
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Los resultados de un estudio comparativo de enmascaramiento del sabor y sensación en la boca con 15 voluntarios se describen en el ejemplo 4 a continuación.
Ejemplo comparativo 2: Composición oral en polvo con ibuprofeno sin recubrimiento y sin polímero hidrófilo
Los componentes enumerados a continuación se pesaron y mezclaron en un mezclador Turbula (Willy A. Bachofen AG, Muttenz, Suiza) hasta obtener una mezcla homogénea en polvo.
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Cuando se probó en voluntarios, se observó que la composición en polvo exhibía una desagradable sensación en la boca, arenosa y áspera; por lo tanto, es poco adecuada para la administración oral directa sin agua.
Ejemplo comparativo 3: Composición oral con ibuprofeno sin recubrimiento, adyuvante efervescente y agente estimulante de la saliva y sin polímero hidrofílico
Esta composición se preparó para evaluar si la formación de finas espumas efervescentes en la lengua en combinación con el agente estimulante de saliva, citrato monosódico, proporciona un enmascaramiento del sabor. Para ello, se pesaron y mezclaron los componentes enumerados a continuación en un mezclador Turbula (Willy A. Bachofen AG, Muttenz, Suiza) hasta obtener una mezcla homogénea en polvo.
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Cuando se probó en voluntarios, se observó que la sensación en la boca y el sabor estaban desequilibrados y no se consideraban agradables.
Ejemplo comparativo 4: Composición oral con ibuprofeno sin recubrimiento, almidón de maíz pregelatinizado y carmelosa sódica
Los componentes enumerados a continuación se pesaron y mezclaron en un mezclador Turbula (Willy A. Bachofen AG, Muttenz, Suiza) hasta obtener una mezcla homogénea en polvo. Las mezclas contenían ibuprofeno con un alto contenido de partículas finas (ibuprofeno 70 de BASF; véase la distribución del tamaño de partículas en la Tabla 1) almidón de maíz pregelatinizado y carmelosa sódica como polímeros hidrófilos según la invención. Una sola dosis de la mezcla contenía 400 mg de ibuprofeno.
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Los resultados de un estudio comparativo de enmascaramiento del sabor y sensación en la boca con 15 voluntarios se describen en el ejemplo 4 a continuación.
Ejemplo 1: Composiciones orales en polvo con ibuprofeno sin recubrimiento y carmelosa sódica
Los componentes enumerados a continuación se pesaron y mezclaron en un mezclador Turbula (Willy A. Bachofen AG, Muttenz, Suiza) hasta obtener una mezcla homogénea en polvo. Se utilizó carmelosa sódica como polímero hidrófilo. Se rellenaron sobres con aproximadamente 1200 mg, y cada sobre contenía una dosis única de 400 mg de ibuprofeno.
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Cuando se probó en voluntarios, la composición mostró una sensación en boca aceptable. El desagradable sabor amargo del ibuprofeno apenas se notaba.
Ejemplo 2: Composiciones orales en polvo con ibuprofeno sin recubrimiento y goma de xantana
Los componentes enumerados a continuación se pesaron y mezclaron en un mezclador Turbula (Willy A. Bachofen AG, Muttenz, Suiza) hasta obtener una mezcla homogénea en polvo. Se utilizó goma de xantana como polímero hidrófilo. Se rellenaron sobres con aproximadamente 1200 mg, y cada sobre contenía una dosis única de 400 mg de ibuprofeno.
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Cuando se probó en voluntarios, la composición mostró una sensación en boca aceptable. El desagradable sabor amargo del ibuprofeno apenas se notaba.
Ejemplo 3: Composiciones orales en polvo con ibuprofeno sin recubrimiento, almidón pregelatinizado y opcionalmente carmelosa sódica.
Los componentes enumerados a continuación se pesaron y mezclaron en un mezclador Turbula (Willy A. Bachofen AG, Muttenz, Suiza) hasta obtener una mezcla homogénea en polvo. Las mezclas contenían partículas de ibuprofeno granuladas por pulverización (ibuprofeno DC 100 de Glatt; véase la distribución del tamaño de partículas en la Tabla 1), almidón de maíz pregelatinizado y opcionalmente carmelosa sódica como polímeros hidrófilos según la invención. Una sola dosis de la mezcla contenía 400 mg de ibuprofeno.
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Cuando se probaron en voluntarios, ambas composiciones exhibieron una sensación en la boca agradable y un enmascaramiento de buen sabor (véase el ejemplo 4 a continuación).
Ejemplo 4: Prueba comparativa en voluntarios: enmascaramiento del sabor, sensación en la boca, rendimiento general
15 voluntarios evaluaron muestras de dosis única de las composiciones A, D y G descritas anteriormente que contenían cada una 400 mg de ibuprofeno a diferentes tiempos con respecto a, p.ej., el sabor (enmascaramiento), la textura y la sensación en la boca, así como la facilidad para tragar. Antes de cada prueba, se neutralizaba con agua potable cualquier sabor intraoral preexistente. El producto no fue masticado.
Además del sabor amargo, también se observaron todas las demás experiencias gustativas y/o sensaciones organolépticas adicionales (tales como rascado, picor, ardor, olores, etc.). En los cuestionarios, se pidió a los voluntarios que evaluaran el rendimiento organoléptico general de las composiciones con respecto a los siguientes parámetros puntuándolos en una escala del 1 (acuerdo total; muy bueno) al 6 (totalmente en desacuerdo; muy deficiente) y que opcionalmente explicaran su calificación o comentaran adicionalmente sobre la calidad del parámetro respectivo:
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Los resultados, o 'marcas', (media ± desviación estándar) se muestran a continuación:
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Los resultados muestran que, como era de esperar, la composición A (no según la invención) con partículas de ibuprofeno revestidas se comporta mejor en todas las categorías que la composición D (no según la invención) con partículas de ibuprofeno sin revestir convencionales que tienen una alta fracción de polvo fino.
Sorprendentemente, sin embargo, los inventores encontraron que la composición G según la invención que comprende las partículas de ibuprofeno sin revestir que tienen una distribución de tamaño de partícula tal como la reivindicada, con una fracción de polvo fino muy pequeña, se comporta igual de bien que la composición A, y en algunos aspectos como el olor, el sabor y el regusto, incluso mejor. Este efecto de enmascaramiento del sabor está claramente relacionado con la distribución del tamaño de partícula, ya que las composiciones G y D presentan la misma composición y se diferencian únicamente en su grado de ibuprofeno.
Además, la composición G fue insalivada sin dar una sensación en la boca polvorienta, seca, viscosa o pegajosa. No se percibieron partículas más gruesas, lo que hizo que las composiciones fueran fáciles de tragar y proporcionaran una impresión general armoniosa en términos de textura.
Los inventores prefieren particularmente la composición G ya que sus buenas propiedades organolépticas se consiguen con una cantidad relativamente baja de excipientes y debido a su excelente estabilidad.
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Claims (15)

REIVINDICACIONES
1. Una composición farmacéutica para administración oral directa sin agua formulada como un polvo fluido, que comprende partículas de ibuprofeno no recubiertas, un polímero gelificante hidrófilo, soluble en agua, que no está reticulado, y al menos otro excipiente farmacéuticamente aceptable, en la que
(a) el tamaño medio de partícula de las partículas de ibuprofeno varía entre 200 gm y 400 gm; y en la que (b) no más del 10% en peso de las partículas de ibuprofeno tienen un diámetro de tamiz inferior a 150 gm, y/o (c) no más del 5% en peso de las partículas de ibuprofeno tienen un diámetro de tamiz inferior a 100 gm.
2. La composición farmacéutica según la reivindicación 1, en la que las partículas de ibuprofeno sin revestir en al menos la clase de tamaño de partículas de 200 gm a 400 gm son de forma esférica o esferoidal, exhibiendo preferiblemente una relación de aspecto media superior a 0,714.
3. La composición farmacéutica según la reivindicación 1 o 2, en la que no más del 7% en peso de las partículas de ibuprofeno tienen un diámetro de tamiz inferior a 150 gm, y/o no más del 3% en peso de las partículas de ibuprofeno tienen un diámetro del tamiz inferior a 100 gm.
4. La composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que no más del 10% en peso de las partículas de ibuprofeno tienen un diámetro de tamiz de 500 gm o más.
5. La composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que las partículas de ibuprofeno se proporcionan en forma granulada, tal como en forma de partículas granuladas por pulverización.
6. La composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que el polímero gelificante hidrófilo soluble en agua se selecciona entre almidón pregelatinizado, xantana, carmelosa sódica o combinaciones de los mismos.
7. La composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que la relación en peso de las partículas de ibuprofeno al polímero gelificante hidrófilo soluble en agua varía entre 1:1 y 20:1, o entre 1:1 y 10:1.
8. La composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que el al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable adicional se selecciona entre:
a) azúcares, alcoholes de azúcar y oligosacáridos solubles en agua, y
b) aromatizantes, agentes refrescantes, excipientes estimulantes de la salivación, reguladores de la acidez, lubricantes y agentes reguladores del flujo; y
en la que el excipiente se puede proporcionar opcionalmente en forma de gránulos.
9. La composición farmacéutica según la reivindicación 8, en la que el azúcar o alcohol de azúcar se selecciona entre sacarosa, maltitol, manitol, sorbitol, xilitol y mezclas de los mismos.
10. La composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que comprende entre 10% en peso y 50% en peso de partículas de ibuprofeno.
11. La composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que está sustancialmente libre de un sabor desagradable y/u otra sensación organoléptica desagradable durante al menos 20 segundos después de haber sido colocada en la boca de un sujeto humano, preferiblemente durante al menos 30 segundos.
12. Una unidad de envase primario que comprende una dosis única de la composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que la unidad de envase se selecciona entre paquetes de barra, sobres, ampollas o viales; y/o en la que la unidad de envase principal comprende entre 50 mg y 800 mg de ibuprofeno.
13. La composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que las partículas de ibuprofeno se granulan por pulverización, el polímero gelificante hidrófilo soluble en agua se selecciona entre almidón pregelatinizado, xantana, carmelosa sódica y combinaciones de los mismos; y donde el al menos otro excipiente farmacéuticamente aceptable incluye
(a) una mezcla de azúcares, alcoholes de azúcar y/u oligosacáridos solubles en agua que comprende al menos dos componentes seleccionados entre sorbitol, xilitol, manitol, sacarosa y maltitol;
b) un excipiente estimulante de salivación seleccionado entre ácido cítrico, citrato monosódico, citrato disódico y combinaciones de los mismos;
c) uno o más aromatizantes seleccionados entre aromas y sustituyentes de azúcar; y
d) un agente lubricante y/o regulador de flujo.
14. La composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones anteriores para su uso en el tratamiento del dolor, inflamación y/o fiebre.
15. Un proceso para la preparación de una composición farmacéutica según las reivindicaciones 1 a 14, que comprende las etapas de:
(i) proporcionar partículas de ibuprofeno sin revestir que presentan un tamaño medio de partículas que varía entre 200 pm y 400 pm; donde no más del 10% en peso de las partículas de ibuprofeno tienen un diámetro de tamiz inferior a 150 pm y/o no más del 5% en peso de las partículas de ibuprofeno tienen un diámetro de tamiz inferior a 100 pm;
(ii) proporcionar un polímero gelificante hidrófilo, soluble en agua, que no está reticulado;
(iii) proporcionar al menos otro excipiente farmacéuticamente aceptable; y
(iv) mezclar todos los componentes proporcionados en las etapas (i) a (iii) para formar una composición homogénea en polvo, donde la etapa (i) incluye opcionalmente una etapa de granulación y/o una etapa de tamizado para obtener las partículas de ibuprofeno.
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