ES2886057T3 - Preparación de ácidos de lúpulo y sus derivados - Google Patents

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Abstract

Método para preparar una mezcla de ácidos de lúpulo, comprendiendo el método: poner en contacto un racemato de tetrahidro-a-ácidos con una amina quiral para formar un complejo de ácido de lúpulo como precipitado o en disolución, teniendo el complejo de ácido de lúpulo un exceso enantiomérico de (+)- tetrahidro-a-ácidos, en el que la amina es (1S,2R)-(-)-cis-1-amino-indanol.

Description

DESCRIPCIÓN
Preparación de ácidos de lúpulo y sus derivados
Antecedentes de la invención
Campo de la invención
Esta invención se refiere a métodos para preparar una mezcla de ácidos de lúpulo que tiene un exceso enantiomérico de un (+)-tetrahidro-a -ácido, a métodos para preparar (+)-tetrahidro-a -ácidos que pueden isomerizarse a (+)-frans-tetrahidro-iso-a -ácidos y (-)-c/s-tetrahidro-iso-a -ácidos.
Descripción de la técnica relacionada
El reconocimiento quiral de las sustancias, es decir, la capacidad de distinguir una estructura molecular de su imagen especular, es uno de los principios más importantes y extendidos de la actividad biológica. El primer acontecimiento molecular en la percepción de los olores es la interacción de un odorizante con un receptor. Dado que los receptores olfativos se han identificado como proteínas, es decir, moléculas quirales, esta interacción también debe ser enantioselectiva, lo que significa que los receptores de olor deben reaccionar de manera diferente con las dos formas enantioméricas de un odorizante quiral, lo que conduce a diferencias en la fuerza y/o calidad del olor. Los efectos de los enantiómeros discrepantes están bien establecidos, con numerosos ejemplos en la percepción del sabor. Por ejemplo, el limoneno está presente tanto en la cáscara de la naranja como en la del limón y es responsable de sus diferentes características de olor porque la naranja contiene la molécula dextrógira (+) mientras que el limón contiene la molécula levógira (-); la (S)-(+)-carvona es una molécula con olor similar a alcaravea mientras que su molécula de imagen especular (R)-(-)-carvona tiene olor a hierbabuena. El linalool es uno de los principales componentes del aroma del lúpulo en la cerveza, cuyos isómeros ópticos tienen un gran impacto sobre el carácter del aroma a lúpulo. El (-)-linalool se percibe con un aroma a madera, similar a lavanda, mientras que su molécula de imagen especular, el (+)-linalool, tiene un aroma dulce y similar a cítricos.
Los tetrahidroiso-a -ácidos (incluyendo los tres principales análogos de la tetrahidroisocohumulona, la tetrahidrohumulona y la tetrahidroadhumulona) han mostrado más beneficios en la elaboración de cerveza que sus análogos de iso-a -ácidos, p-iso-a -ácidos e hexahidroiso-a -ácidos. Los tetrahidroiso-a -ácidos confieren la mayor intensidad de amargor, proporcionan más estabilidad frente a la luz y estabilidad del aroma, potencian más cantidad de espuma y muestran una actividad antimicrobiana más fuerte que los demás compuestos de amargor del lúpulo en la cerveza. Los tetrahidroiso-a -ácidos se preparan a partir de o bien a -ácidos (incluyendo los tres principales análogos de la cohumulona, la n-humulona y la adhumulona) o bien p-ácidos (incluyendo los tres principales análogos de la colupulona, la n-lupulona y la adlupulona) (véase, P. Ting & H. Goldstein, J. Am. Soc. Brew. Chem. 54(2):103-109, 1996). A partir de los a -ácidos (humulonas), se producen reacciones de hidrogenación e isomerización secuenciales o reacciones de hidrogenación e isomerización inversas de los a -ácidos, tal como se muestra en la figura 1, en la que R = CH2CH(CH3)2 para la n-humulona, R = CH(CH3)2 para la cohumulona, y R = CH(CH3)CH2CH3 para la adhumulona. A partir de los p-ácidos (lupulonas), se producen múltiples reacciones que incluyen una reacción de hidrogenólisis/hidrogenación secuencial de los p-ácidos, una reacción de oxidación de los desoxi-a -ácidos hidrogenados y, luego, una reacción de isomerización de los tetrahidro-a -ácidos, tal como se muestra en la figura 1, en la que R = CH2CH(CH3)2 para la n-lupulona, R = CH(CH3)2 para la colupulona y R = CH(CH3)CH2CH3 para la adlupulona.
Ambos métodos producen moléculas idénticas de tetrahidroiso-a -ácidos, pero sólo diferentes de sus estereoisómeros. Los tetrahidroiso-a -ácidos preparados a partir de a -ácidos son compuestos ópticamente activos, o enantiómeros, debido a la estructura natural de los a -ácidos (moléculas con asimetría) (véase, D. De Keukeleire y M. Verzele, J. Inst. Brewing, 76:265, 1970). Sin embargo, los tetrahidroiso-a -ácidos preparados a partir de p-ácidos (moléculas sin asimetría) son una mezcla racémica (que contiene pares de moléculas que son imágenes especulares o enantiómeros opuestos iguales) sin actividad óptica (véase, Patrick L. Ting y Henry Goldstein, J. Am. Soc. Brew. Chem. 54(2):103-109, 1996).
La percepción molecular de la estereoquímica de los tetrahidroiso-a -ácidos y de los hexahidroiso-a -ácidos preparados a partir de o bien a -ácidos o bien p-ácidos es muy importante por sus potenciales contribuciones de aroma, espuma y antimicrobianas en la cerveza, así como por ser ingredientes importantes para alimentos funcionales y nutracéuticos (véase la patente estadounidense n.° 7.270.835). Sin embargo, la estereoquímica y las propiedades fisiológicas (reconocimiento quiral) no se han investigado ni notificado para los tetrahidroiso-a -ácidos preparados a partir de p-ácidos.
Otras publicaciones incluyen:
Ting Patrick Lu-Ping et al. (“Preparation and purification of hop acids and their derivatives”, Journal Of The American Society Of Brewing Chemists, American Society Of Brewing Chemists, vol. 54, n.° 2, 1 de enero de 1996, páginas 103-109), documento US4644084A (Cowles et al.)
Documento GB 1266716 A (Shannon et al.)
Documento WO 96/36584 A1 (Sepracor Inc)
Kinbara et al. (“Chiral Discrimination Of 2-Arylalkanoic Acids By (1S,2R)-1-Aminoindan-2-ol Through The Formation Of A Consistent Columnar Supramolecular Hydrogen-Bond Network”, Journal Of The Chemical Society, vol. 1, 1 de enero de 2000, páginas 111-119), y
Documento WO 2010/008299 A1 (Pronova Biopharma Norge).
Por tanto, sigue existiendo la necesidad de compuestos de tetrahidroiso-a -ácido que mejoren las contribuciones de aroma, espuma y antimicrobianas en las bebidas de malta tales como la cerveza.
Sumario de la invención
La presente invención se expone en las reivindicaciones adjuntas. Cualquiera de las realizaciones, los aspectos o ejemplos de la presente descripción/divulgación que no se encuentren dentro del alcance de dichas reivindicaciones se proporcionan únicamente con fines ilustrativos y no forman parte de la presente invención. En un aspecto, se da a conocer en el presente documento un método para preparar una mezcla de ácidos de lúpulo que tiene un exceso enantiomérico de un (+)-tetrahidro-a -ácido. En el método, un racemato de un tetrahidro-a -ácido se pone en contacto con una amina para formar un precipitado que tiene un exceso enantiomérico del (+)-tetrahidro-a -ácido. El precipitado puede tratarse para preparar un sólido que tiene un exceso enantiomérico del (+)-tetrahidro-a -ácido mayor del 50%, o más preferiblemente mayor del 80%. La amina puede ser una amina quiral tal como (1S,2R)-(-)-c/s-1-amino-2-indanol. El racemato del tetrahidro-a -ácido puede prepararse hidrogenando un p-ácido para preparar un desoxi-a -ácido, y oxidando e isomerizando el desoxi-a -ácido hidrogenado para preparar el racemato del tetrahidro-a -ácido. En una versión del método, el p-ácido es colupulona, y el desoxi-a -ácido es tetrahidrodesoxicumulona. El tetrahidro-a -ácido puede seleccionarse de tetrahidrohumulona, tetrahidrocohumulona y tetrahidroadhumulona. En una versión del método, el precipitado se separa de un filtrado, y el precipitado se trata de tal manera que el precipitado tenga un exceso enantiomérico del (+)-tetrahidro-a -ácido mayor del 80%, y el filtrado se trata de tal manera que un sólido recuperado del filtrado tenga un exceso enantiomérico de un (-)-tetrahidro-a -ácido mayor del 80%. Es posible un procedimiento sólidolíquido inverso usando una amina diferente.
En otro aspecto, se da a conocer en el presente documento un método para preparar un ácido de lúpulo. En el método, un racemato de un tetrahidro-a -ácido se pone en contacto con una amina para formar un precipitado que comprende un (+)-tetrahidro-a -ácido; y el (+)-tetrahidro-a -ácido se isomeriza a un ácido de lúpulo seleccionado del grupo que consiste en (+)-trans-tetrahidro-iso-a -ácidos, (-)-c/s-tetrahidro-iso-a -ácidos, y mezclas de los mismos. El (+)-trans-tetrahidro-iso-a -ácido puede seleccionarse de (+)-trans-tetrahidro-isohumulona, (+)-trans-tetrahidro-iso-cohumulona y (+)-trans-tetrahidro-iso-adhumulona, y el (-)-c/s-tetrahidro-iso-a -ácido puede seleccionarse de (-)-c/s-tetrahidro-iso-humulona, (-)-c/s-tetrahidro-iso-cohumulona y (-)-c/s-tetrahidro-iso-adhumulona. La amina puede ser una amina quiral como (1S,2R)-(-)-c/s-1-amino-2-indanol. En una versión del método, el racemato del tetrahidro-a -ácido puede prepararse hidrogenando un p-ácido para preparar un desoxi-a -ácido, y oxidando e isomerizando el desoxi-a -ácido hidrogenado para preparar el racemato del tetrahidro-a -ácido.
También se da a conocer en el presente documento un método para preparar un grupo de ácidos de lúpulo novedosos, (+)-tetrahidro-a -ácidos isomerizados y reducidos a un grupo seleccionado del grupo que consiste en (+)-hexahidroiso-a -ácidos, (-)-hexahidroiso-a -ácidos, y mezclas de los mismos.
También se describe un aditivo para aromatizar una bebida de malta, en el que el aditivo incluye un agente de amargor seleccionado del grupo que consiste en (+)-trans-tetrahidro-iso-a -ácidos, un (-)-c/s-tetrahidro-iso-a -ácidos, y mezclas de los mismos. El (+)-trans-tetrahidro-iso-a -ácido puede seleccionarse del grupo que consiste en (+)-trans-tetrahidro-iso-humulona, (+)-trans-tetrahidro-iso-cohumulona y (+)-trans-tetrahidro-iso-adhumulona, y el (-)-c/s-tetrahidro-iso-a -ácido puede seleccionarse del grupo que consiste en (-)-c/s-tetrahidro-iso-humulona, (-)-c/s-tetrahidro-iso-cohumulona y (-)-c/s-tetrahidro-iso-adhumulona.
Se describen además ingredientes para alimentos funcionales y nutracéuticos, en los que los ingredientes activos incluyen un agente de amargor seleccionado del grupo que consiste en (+)-tetrahidro-a -ácidos, (+)-trans-tetrahidroiso-a -ácidos, (-)-c/s-tetrahidroiso-a -ácidos, (+)-trans-hexahidroiso-a -ácidos, (-)-c/s-hexahidroiso-a ácidos, y mezclas de los mismos.
Según la invención, se proporciona un método para preparar una mezcla de ácidos de lúpulo. El método comprende poner en contacto un racemato de tetrahidroiso-a -ácidos con una amina quiral para formar un complejo de ácido de lúpulo como precipitado o en disolución, de tal manera que el complejo de ácido de lúpulo tenga un exceso enantiomérico de (+)-tetrahidroiso-a -ácidos. El exceso enantiomérico de los ^-tetrahidroiso-a -ácidos resueltos puede ser mayor del 50%, preferiblemente mayor del 60%, preferiblemente mayor del 70%, preferiblemente mayor del 80% y preferiblemente mayor del 90%. Los tetrahidroiso-a -ácidos resueltos pueden ser enantioméricamente puros. Los (+)-tetrahidroiso-a -ácidos resueltos pueden reducirse a un ácido de lúpulo seleccionado del grupo que consiste en (+)-frans-hexahidro-iso-a -ácidos, (-)-c/s-hexahidro-iso-a -ácidos, y mezclas de los mismos.
En un aspecto que no es según la invención, se describe un método para preparar una mezcla de ácidos de lúpulo. El método comprende resolver un racemato de tetrahidroiso-a -ácidos con una cromatografía en columna quiral para separar un exceso enantiomérico de (+)-tetrahidroiso-a -ácidos. El exceso enantiomérico de los (+)-tetrahidroiso-a -ácidos resueltos puede ser mayor del 50%, preferiblemente mayor del 60%, preferiblemente mayor del 70%, preferiblemente mayor del 80% y preferiblemente mayor del 90%. Los tetrahidroiso-a -ácidos resueltos pueden ser enantioméricamente puros. Los (+)-tetrahidroiso-a -ácidos resueltos pueden reducirse a un ácido de lúpulo seleccionado del grupo que consiste en (+)-frans-hexahidro-iso-a -ácidos, (-)-c/s-hexahidro-iso-a -ácidos, y mezclas de los mismos.
Se describe además un aditivo para aromatizar una bebida de malta en el que el aditivo comprende un agente de amargor seleccionado del grupo que consiste en (+)-frans-tetrahidroiso-a -ácidos, (-)-c/s-tetrahidroiso-a -ácidos, (+)-frans-hexahidroiso-a -ácidos, (-)-c/s-hexahidroiso-a -ácidos, y mezclas de los mismos. Se proporciona una bebida de malta que incluye el aditivo en la que el agente de amargor está presente en la bebida de malta a un nivel de 1 ppm a 100 ppm.
También se proporciona un ingrediente activo para un complemento dietético en el que el ingrediente comprende un ácido de lúpulo seleccionado del grupo que consiste en (+)-tetrahidro-a -ácidos, (+)-frans-tetrahidro-iso-a -ácidos, (-)-c/s-tetrahidro-iso-a -ácidos, (+)-frans-hexahidro-iso-a -ácidos, (-)-c/s-hexahidro-a -ácidos, y mezclas de los mismos.
Estas y otras características, aspectos y ventajas de la presente invención se entenderán mejor al considerar la siguiente descripción detallada, los dibujos y las reivindicaciones adjuntas.
Breve descripción de los dibujos
La figura 1 muestra un esquema de preparación de tetrahidroiso-a -ácidos a partir de o bien a -ácidos o bien p-ácidos.
La figura 2 muestra la resolución por HPLC analítica de la (+)-tetrahidrocohumulona mediante una columna p-Cyclobond de 250x4,6mm con el 75% de CH3CN el 25% de ácido acético al 1% en CH3OH al 20%/H2O) a 280 nm y 1,2 ml/min.
La figura 3 es un diagrama de la resolución dinámica de (+)-THCO.
La figura 4 es un gráfico del dicroísmo circular de (+), (+) y (-)-THCO.
La figura 5 muestra la separación por HPLC quiral de (+) y (-)-THCO isomerizados (parte superior) y dos espectros de CD de (+) frente a (-)-frans-THICO (parte inferior).
Descripción detallada de la invención
En un método de ejemplo de la invención, se ha logrado la resolución dinámica de una mezcla racémica de tetrahidro-a -ácidos. Los disolventes adecuados para la resolución pueden seleccionarse de tal manera que al menos parte del sólido diastereomérico deseado precipite en el disolvente y el otro miembro del par permanezca disuelto en la disolución. Los disolventes de ejemplo no limitativos incluyen hidrocarburos alifáticos o alicíclicos sustituidos o no sustituidos. Algunos disolventes preferidos son el hexano, el ciclohexano y el tolueno. Los disolventes y la temperatura de la resolución dinámica variarán con el ácido de lúpulo particular sometido a la resolución.
La precipitación del sólido diastereomérico deseado se consigue con una amina quiral. La amina permite la formación de un par de diastereómeros, siendo un miembro del par preferentemente un precipitado en las condiciones de reacción. El precipitado puede ser cristalino o no cristalino. La amina quiral es (1S,2R)-(+)-c/s-1amino-2-indanol.
La sal diastereomérica menos soluble de la reacción puede aislarse, por ejemplo, mediante filtración, centrifugación o decantación. Por ejemplo, la mezcla de reacción se enfría hasta temperatura ambiente y el precipitado resultante se recupera mediante filtración. La torta de filtración que contiene el producto puede lavarse con un disolvente de lavado, tal como un hidrocarburo alifático (por ejemplo, hexano). Una vez aislada, la sal diastereomérica precipitada puede liberarse de su amina quiral complejada mediante reacción con un ácido adecuadamente fuerte. Los ácidos de ejemplo no limitativos incluyen ácido sulfúrico, ácido fosfórico y ácido clorhídrico. El compuesto diastereomérico que permanece en disolución en el filtrado también puede aislarse con un ácido.
La resolución dinámica del racemato de un tetrahidro-a -ácido o del racemato de un tetrahidroiso-a -ácido según la invención puede producir un exceso enantiomérico de uno de los tetrahidro-a -ácidos o tetrahidroiso-a -ácidos resueltos mayor del 50%, preferiblemente mayor del 60%, preferiblemente mayor del 70%, preferiblemente mayor del 80% y preferiblemente mayor del 90%. El tetrahidro-a -ácido o (+)-tetrahidroiso-a -ácido resuelto puede ser enantioméricamente puro. En una forma, el tetrahidro-a -ácido resuelto es (+)-tetrahidrocohumulona.
Los tetrahidro-a -ácidos resueltos pueden isomerizarse a tetrahidro-iso-a -ácidos mediante ebullición en un disolvente adecuado, tal como una mezcla de etanol y agua, opcionalmente en presencia de un catalizador tal como una sal de calcio o magnesio. Pueden usarse otras técnicas de isomerización. Los compuestos de tetrahidroiso-a -ácidos pueden proporcionar contribuciones mejoradas de aroma, espuma y antimicrobianas cuando se añaden a bebidas de malta tales como la cerveza. En una forma, el tetrahidro-iso-a -ácido es (+)-trans-tetrahidro-iso-cohumulona o (-)-c/s-tetrahidro-iso-cohumulona. Los tetrahidro-a -ácidos resueltos pueden reducirse a (+)-trans-hexahidroiso-a-ácidos y (-)-cS-hexahidroiso-a-ácidos.
Se ha descrito una variedad de isómeros ópticos que tienen diferentes calidades de olor y/o diferentes intensidades de olor. Tales consideraciones impulsaron el siguiente estudio experimental, que tenía como objetivo resolver cantidades de gramos de cada enantiómero de (+)-tetrahidrocohumulona y evaluar sus enantiómeros isomerizados en cuanto a carácter amargo, calidad de la espuma y actividad antimicrobiana. Los siguientes ejemplos se presentan con fines ilustrativos y no limitativos.
Ejemplos
HPLC de (+)-tetrahidrocohumulona (THCO) y (+/-) y (-/+)-c/s/trans-tetrahidroisocohumulonas (THICO)
Se usó una columna Cyclobond I 2000 de 5 |i m, 250 x 4,6 mm (Advanced Separation Technologies Inc.). Para resolver (+)-THCO, se usó una mezcla isocrática del 25% de A (CH3CN) y el 75% de B (ácido acético al 1% metanol al 20%/H2O) como fase móvil a una velocidad de flujo de 1,2 ml/min y detección a 280 nm. En la figura 2, se eluyeron dos enantiómeros, (-) y (+)-THCO, respectivamente. Se identificó (-)-THCO mediante el patrón de a -ácidos hidrogenados. Para resolver (+)-c/s y (+)-trans-THICO, se usó una mezcla isocrática del 35% de A (CH3CN) y el 65% de B (citrato de sodio 0,01 M metanol al 20%/H2O) como fase móvil a una velocidad de flujo de 1,2 ml/min y detección a 254 nm. El orden de elución fue (-)-trans, (+)-trans, (-)-c/s y (+)-c/s-THICO identificados por los tiempos de retención de los patrones de (+)-c/s-THICO y (-)-trans-THICO tal como se muestra en la figura 5.
Preparación de tetrahidrodesoxicohumulona
A una disolución de 50 g de colupulona cristalizada en hexano (0,125 moles) en 250 ml de etanol, se le añadieron 10 ml de ácido sulfúrico concentrado y 5 g de catalizador Pd/C al 5%. Se agitó la mezcla y se hidrogenó bajo 10 psig de gas hidrógeno en un autoclave. Se completó la reacción de hidrogenación después de 30 min a 35-50°C. Se purgó el recipiente con nitrógeno y la mezcla se filtró para dar una disolución de color amarillo claro de tetrahidrodesoxicohumulona, usada directamente en la siguiente etapa.
Oxidación con ácido peracético de tetrahidrodesoxicohumulona a (+)-tetrahidrocohumulona (THCO)
A la disolución anterior se le añadieron lentamente 23,75 g de ácido peracético al 40% (0,125 moles) en un matraz de fondo redondo de tres bocas que estaba equipado con un termómetro, un condensador y un embudo adicional. Después de la adición, se calentó la reacción hasta 50-60°C durante 1 hora y se permitió que se enfriase hasta temperatura ambiente. Se añadieron aproximadamente 100 ml de agua del grifo y se agitó durante 1 hora. Se recuperó el etanol a vacío y se añadieron 200 ml de hexano para solubilizar la THCO en la disolución acuosa. Después de una separación de fases, se lavó con agua del grifo la disolución en hexano dos veces para obtener 35 g de THCO.
Resolución de (+)-tetrahidrocohumulona (THCO)
A una disolución de 11 g de (+)-tetrahidrocohumulona (THCO) (0,031 moles), 20 ml de tolueno y 300 ml de ciclohexano se le añadieron 5,5 g de (1S,2R)-(-)-c/s-1-amino-2-indanol (Al) (0,037 moles) en 50 ml de ciclohexano. Se sometió a ebullición la disolución durante 15 min y se permitió que se enfriase a temperatura ambiente. Se cristalizó un sólido de color amarillo y se filtró de la disolución. Se mezcló el sólido de color amarillo con 100 ml de hexano y 100 ml de HCI 2 N. Se lavó la fase de hexano tres veces con agua. Después de secar con sulfato de magnesio anhidro, se eliminó el disolvente a vacío para proporcionar 4,65 g de (+)-THCO y se confirmó mediante HPLC quiral (columna p-Cyclobond) con un exceso enantiomérico (e.e.) del 90%. Se acidificó el filtrado con 100 ml de HCI 2 N y se lavó con agua tres veces. Después de secar con sulfato de magnesio anhidro, se eliminó el disolvente a vacío para obtener 5,3 g de (-)-THCO con un exceso enantiomérico (e.e.) del 86% y se confirmó mediante HPLC en p-Cyclobond.
Isomerización de (+), (-) y (+)-tetrahidrocohumulona (THCO) a c/s/trans-tetrahidroisocohumulona
Se agitaron y calentaron 2,5 g de THCO (7,1 mmoles) y 50 ml de etanol con 0,3 g de NaOH y 43 mg de sulfato de magnesio. Se sometió a reflujo la reacción de isomerización durante 2 horas y se permitió que se enfriase a temperatura ambiente. Se acidificó la disolución resultante con HCI 2 N y se recuperó el etanol a vacío. Se extrajo el aceite resultante con 50 ml de hexano y se separaron dos fases. Se secó la fase de hexano con sulfato de magnesio anhidro y se eliminó el disolvente a vacío para producir enantiómeros y un racemato de c/s/trans-tetrahidroisocohumulona (THICO).
Conclusión:
El (1S,2R)-(-)-c/s-1-amino-2-indanol es un reactivo quiral inequívoco para resolver ácidos de lúpulo racémicos. Reacciona con (+)-tetrahidrocohumulonas para producir selectivamente una forma cristalina de (+)-tetrahidrocohumulona (THCO)/(1S,2R)-(-)-c/s-1-amino-2-indano a partir de la disolución de (-)-THCO y (1S,2R)-(-)-c/s-1-amino-2-indano. Es un procedimiento dinámico que puede procesar fácilmente varios gramos de (+)-tetrahidro-a-ácidos para cualquier aplicación. La (+)-THCO es un precursor de amargor, así como sus derivados de (-)-c/s/(+)-trans-tetrahidroisocohumulona (THICO). Por otra parte, su homólogo, (-)-THCO, es idéntica a la (-)-cohumulona hidrogenada (un a-ácido natural). Los presentes receptores pueden distinguir de manera enantioselectiva tres moléculas de THICO, lo que da lugar a diferentes intensidades y calidades de olor. La THICO II de su (+)-THCO tiene el mayor carácter amargo y la mayor persistencia y la (+)-THICO III tiene un carácter amargo más ligero y suave que la THICO I de la (-)-THicO. La situación de la espuma es más complicada debido a los hallazgos de los efectos enantioselectivos de cada isómero quiral con la conformación dañada de LTP (una proteína de la espuma) durante la ebullición en hervidor. Las tres moléculas de THICO I, II y III demuestran la misma eficacia antibacteriana usando la concentración inhibitoria mínima (CIM) y las pruebas de zona de inhibición bacteriana (BZI) en Ped/ococcus damnosus y Lactobac/llus brev/s. Esto indica claramente que no se producen interacciones antibacterianas de manera enantioselectiva entre las THICO I, II y III y el agente microbiano.
Resultados y discusión
La percepción molecular de la estereoquímica de los tetrahidroiso-a-ácidos preparados a partir de o bien aácidos o bien p-ácidos es muy importante debido a sus potenciales contribuciones de aroma, espuma y antimicrobianas en la cerveza. Verzele y De Keukeleire (D. De Keukeleire y M. Verzele, J. Inst. Brewing, 76:265, 1970; “Chemistry and analysis of Hop and Beer Bitter Acids”, M. Verzele y D. De Keukeleire, Elsevier, 1991) han establecido la configuración R y la rotación óptica (-) de los a-ácidos con un centro asimétrico en C-6 y también han determinado las propiedades ópticas de sus derivados isomerizados, denominados (+)-c/s-iso-a-ácidos y (-)-trans-iso-a-ácidos. La hidrogenación de o bien a-ácidos o bien a-ácidos isomerizados conserva la quiralidad, es decir, no se modifica ninguna propiedad óptica. Por otro lado, los tetrahidroiso-a-ácidos preparados a partir de pácidos son una mezcla racémica que consiste en dos pares de isómeros (+/-)-c/s/trans- y (-/+)-c/s/trans procedentes de la isomerización de una mezcla racémica de (+)-tetrahidro-a-ácidos. Dado que los p-ácidos son compuestos disimétricos o aquirales, la hidrogenólisis/hidrogenación de los p-ácidos produce moléculas planas, los tetrahidro-desoxi-a-ácidos con una simetría C2. En la etapa de oxidación, se introduce un centro quiral en C-6 para generar un par de (+)-tetrahidro-a-ácidos tal como se muestra en la figura 1.
Resolución mediante cromatografía de líquidos
Ting y Goldstein confirmaron las rotaciones ópticas de los iso-a-ácidos hidrogenados como (+)-c/s- y (-)-trans-tetrahidroiso-a-ácidos. (Patrick L. Ting y Henry Goldstein, J. Am. Soc. Brew. Chem. 54(2):103-109, 1996), mientras que el valor cero de las rotaciones ópticas de los (+)-c/s- y (+)-trans-tetrahidroiso-a-ácidos se obtiene a partir de la preparación a partir de p-ácidos. Ting y Goldstein resolvieron y asignaron con éxito los (+)-tetrahidroa-ácidos usando una combinación de una columna C-18 semipreparativa y una columna de HPLC analítica Cyclobond (p-ciclodextrina unida sobre gel de sílice de 5 |i, una columna de fase quiral). También se usó la columna para resolver la mayoría de los (+) y (-)-enantiómeros y diastereómeros de los (+)-tetrahidroiso-a-ácidos totales.
Para evaluar las propiedades de cada enantiómero de los tetrahidroiso-a -ácidos en la cerveza, se necesita una cantidad de gramos de sustancias. Debido a las composiciones complejas de los compuestos de amargor del lúpulo (que contienen al menos 12 compuestos con 3 análogos principales y 2 diastereoisómeros y 2 enantiómeros), una estrategia para simplificar el procedimiento de resolución es partir de colupulona, un componente de los p-ácidos, para producir (+)-tetrahidrocohumulona. La resolución de la (+)-tetrahidrocohumulona (THCO), precursores del amargor, debe ser menos complicada que sus (+)-c/s- y (+)-trans-tetrahidroisocohumulonas (THICO) isomerizadas.
Se usó una columna de HPLC quiral analítica (cromatografía de líquidos de alta presión) (P-Cyclobond) para analizar e identificar los compuestos resueltos tal como se muestra en la figura 2. En la figura 2, (+)-THCO se resuelve bien en (-)-THCO identificada por (-)-tetrahidro-a -ácidos auténticos y eluye antes que (+)-THCO. Dado que la cromatografía de líquidos (CL) quiral era una técnica prevalente de resolución de enantiómeros, se usaron dos columnas p-Cyclobond de 10 x 2” y 20 x 2” simuladas a las condiciones analíticas para separar la mezcla racémica de (+)-THCO en cantidades de miligramos a gramos. La resolución de (+)-THCO fue escasa e ineficaz.
Resolución mediante cristalización dinámica
Alternativamente, el uso de un (-)-alcaloide, (1S,2R)-(-)-c/s-1-amino-2-indanol (Al) para reaccionar con (+)-THCO se convierte en una técnica de resolución dinámica (Chemical & Engineering News, 9 de septiembre de 2002). Se formaron dos sales diastereoméricas; se cristalizó una, (+)-THCO/(-)-alcaloide, y dejó una, (-)-THCO/(-)-alcaloide en la disolución, tal como se muestra en la figura 3. Después de la acidificación, se regeneraron (+) y (-)-THCO altamente puras, por separado, así como un rendimiento de cantidades de más de un gramo suficientes para realizar diversas pruebas. Una HPLC quiral y CD (dicroísmo circular) confirmaron la pureza óptica y el espectro óptico de (+) y (-)-THCO resueltas frente a (+)-THCO (figura 4). Se confirmó la identidad de (-)-THCO por comparación del tiempo de retención de la HPLC quiral y el espectro de CD con los a -ácidos hidrogenados. La (+)-THCO es un precursor del amargor que tiene un espectro de CD opuesto al de (-)-THCO, que es un a -ácido natural hidrogenado. La isomerización de la (+)-THCO produjo dos (-)-c/s/(+)-trans-tetrahidroisocohumulonas (THICO) en oposición a (-)-THCO que produjo (+)-c/s/(-)-trans-THICO idénticas a los iso-a -ácidos naturales hidrogenados. La figura 5 muestra una separación/resolución por HPLC quiral de (+/-) y (-/+)-c/s- y trans-THICO y dos espectros de CD de (+)- y (-)-trans-THICO. Se investigó la percepción del amargor, la calidad de la espuma y la actividad antimicrobiana de tres moléculas y sus derivados de (+/-)-c/s/trans-THICO (THICO I), (-/+)-c/s/trans-THICO (THICO II) y (+)-c/s/trans-THICO (THICO III), respectivamente.
Percepción del carácter amargo
Se enriqueció una disolución acuosa de etanol al 5% v/v/H2O con 6 ppm de THICO I, II y III. El carácter amargo de las tres percepciones moleculares se resume en la tabla 1. Indica que la intensidad del carácter amargo es II>III>I y la percepción del amargor de III es suave y más ligero que las otras.
Tabla 1. Carácter amargo de tres THICO I, II y III en etanol al 5%/H2O
Figure imgf000007_0001
A dos conjuntos de cervezas lager sin lúpulo (A y B) se les añadieron 6 ppm y 13 ppm de THICO I, II y III, respectivamente. En la tabla 2 se muestra un análisis por HPLC de fase inversa C-18 de c/s/trans-THICO presente en cada cerveza.
Tabla 2. Análisis por HPLC de las c/s/trans-tetrahidroisocohumulonas (THICO) en la cerveza
Figure imgf000007_0002
En la evaluación sensorial se observó que la cerveza con THCO II tenía el carácter amargo inicial más fuerte y más persistente. Las otras dos cervezas se observaron como similares, teniendo la THICO I un poco más de carácter amargo inicial y el carácter amargo en la cerveza con THICO III disminuía rápidamente. En el conjunto B, la cerveza con THICO II tenía un fuerte carácter amargo inicial que aumentaba (descrito como carácter amargo tardío) y también persistía. Las otras dos cervezas se observaron como similares con un carácter amargo inicial intenso que disminuyó lentamente con un ligero carácter amargo persistente. Esto indica que los receptores olfativos pueden diferenciar dos THICO I y II enantioméricas, lo que conduce a diferencias en la fuerza y la calidad del amargor.
Espuma
Un factor importante de la espuma de la cerveza es la interacción de una proteína transportadora de lípidos (LTP) de la cebada con los compuestos de amargor del lúpulo. (Véase, L. Lusk, H. Goldstein, D. Ryder, J. Amer. Soc. Brew. Chem. 53(3):93-103, 1995). Los tetrahidroiso-a -ácidos interaccionan preferiblemente con la LTP debido a su mayor hidrofobicidad. (Véase, K. Takeshi y T. Shellhammer, J. Agric. Food Chem., 2008, 56 (18), págs. 8629-8634). La prueba de Nibem y de la espuma de semivida de tres moléculas de amargor en las cervezas del conjunto A no muestran diferencias significativas (véase la tabla 3). La discrepancia de los efectos enantioselectivos entre los enantiómeros de THICO y LPT no está clara en la formación de espuma de la cerveza. Podría deberse a la alteración de la conformación de la LPT, que se sabe que se daña después de una larga ebullición en hervidor (Sandra N. E. Van Nierop, David E. Evans, Barry C. Axcell, Ian C. Cantrell y Marina Rautenbach, J. Agric. Food Chem., 2004, 52 (10), págs. 3120-3129 ; E. N. Clare Mill, Chunli Gao, Peter J. Wilde, Neil M. Rigby, Ramani Wijesinha-Bettonis, Victoria E. Johnson, Lorna J. Smith y Alan R. Mackie, Biochemistry, 2009, 48 (51), págs. 1208-12088).
Tabla 3. Resultados de la espuma de la cerveza y de las moléculas de amargor
Figure imgf000008_0003
Actividad antimicrobiana de THICO I, II, III y concentración inhibitoria mínima (CIM) y zona de inhibición bacteriana (BZI)
Se sometió a prueba el efecto antimicrobiano de tres moléculas sobre Pediococcus damnosus y Lactobacillus brevis con dos métodos (CIM y BZI). Se determinó la CIM basándose en la concentración a la que no se detectaron bacterias en el medio de cultivo BMB modificado sin Tween 80. El resultado se resume en la tabla 4 y la CIM es de 16 ppm tanto para THICO I como II. Los diámetros promedio de las zonas de inhibición bacteriana en agar de cerveza universal (UBA) producidas por los discos de papel de filtro sumergidos en 4000 ppm de THICO I, II y III en etanol al 70%/agua se muestran en la tabla 5. Los diámetros de zona aumentaron con las mismas tasas para tres moléculas en dos organismos diferentes (Pediococcus damnosus y Lactobacillus brevis), indican que todas las moléculas tienen la misma eficacia antibacteriana. No se producen interacciones antibacterianas enantioselectivas entre THICO I, II, III y el agente microbiano.
Tabla 4. Concentración inhibitoria mínima de THICO I y II
Figure imgf000008_0001
Tabla 5. Efecto antimicrobiano de THICO I, II y III sobre las bacterias
Figure imgf000008_0002
Figure imgf000009_0001
Por tanto, en la presente invención, se ha logrado la resolución de una (+)-tetrahidrocohumulona racémica (o tetrahidro-a-ácido) y sus tetrahidroisocohumulonas isomerizadas (o tetrahidroiso-a-ácido) en una cantidad de gramos mediante una cristalización dinámica con (1S,2R)-(-)-1-amino-2-indanol. La (+)-tetrahidrocohumulona (THCO) resuelta es un precursor de amargor, mientras que la (-)-THCO es idéntica a la (-)-cohumulona hidrogenada (un a-ácido natural). Ambos enantiómeros se isomerizan para dar las mismas estructuras moleculares, pero con rotaciones ópticas opuestas. La (+)-THCO se convierte en dos diastereómeros de amargor, (-)-cis- y ('+)-trans-tetrahidro-isocohumulona (THICO II) mientras que la (-)-THCO se convierte en (+)-cis- y (-)-trans-THICO (THICO I) idénticas a la cis y trans-isocohumulonas hidrogenadas (un iso-a-ácido natural).
La sensorialidad indica que la intensidad del amargor de las tres moléculas es THICO II > (+)-THICO III > THICO I. La percepción de (+)-THICO III es suave, limpia y más ligera que la de I y II. En cuanto a la situación de la espuma, no parece haber diferencias evidentes en la calidad de la espuma entre las tres cervezas moleculares. Dicho de otro modo, no se encuentra ninguna discrepancia clara de efectos enantioselectivos entre las tres moléculas y la proteína transportadora de lípidos (LTP). Puede deberse a la destrucción de la conformación de la LTP durante la larga ebullición en hervidor.
La concentración inhibitoria mínima (CIM) de THICO I y II es similar a 16 ppm frente a Pediococcus damnosus. Los diámetros de zona aumentaron con las mismas tasas para las tres moléculas de THICO I, II y III en dos organismos diferentes (Pediococcus damnosus y Lactobacillus brevis), indican que todos presentan la misma eficacia antibacteriana o ningún efecto antibacteriano enantioselectivo entre THICO I, II, III y el agente microbiano.
Aunque la invención se ha descrito con considerable detalle en referencia a determinadas realizaciones, un experto en la técnica apreciará que la presente invención puede ponerse en práctica mediante otras realizaciones distintas de las descritas, sin apartarse del alcance de las reivindicaciones adjuntas.

Claims (7)

REIVINDICACIONES
1. Método para preparar una mezcla de ácidos de lúpulo, comprendiendo el método:
poner en contacto un racemato de tetrahidro-a -ácidos con una amina quiral para formar un complejo de ácido de lúpulo como precipitado o en disolución, teniendo el complejo de ácido de lúpulo un exceso enantiomérico de (+)-tetrahidro-a -ácidos, en el que la amina es (1S,2R)-(-)-c/s-1-amino-indanol.
2. Método según la reivindicación 1, que comprende además:
tratar el complejo de ácido de lúpulo para preparar un sólido que tiene un exceso enantiomérico de los (+)-tetrahidro-a -ácidos mayor del 50%.
3. Método según la reivindicación 1, que comprende además:
tratar el complejo de ácido de lúpulo para preparar un sólido que tiene un exceso enantiomérico de los (+)-tetrahidro-a -ácidos mayor del 80%.
4. Método según la reivindicación 1, en el que:
el racemato del tetrahidro-a -ácido se prepara hidrogenando un p-ácido para preparar un desoxi-a -ácido, y oxidando e isomerizando el desoxi-a -ácido hidrogenado para preparar el racemato del tetrahidro-a -ácido, el p-ácido es colupulona, y el desoxi-a -ácido es tetrahidrodesoxicohumulona.
5. Método según la reivindicación 1, en el que:
el tetrahidro-a -ácido se selecciona de tetrahidrohumulona, tetrahidrocohumulona y tetrahidroadhumulona.
6. Método según la reivindicación 1, que comprende además:
isomerizar los (+)-tetrahidro-a -ácidos a ácidos de lúpulo seleccionados del grupo que consiste en (+)-trans-tetrahidro-iso-a -ácidos, (-)-c/s-tetrahidro-iso-a -ácidos, y mezclas de los mismos.
7. Método según la reivindicación 6, en el que:
el (+)-trans-tetrahidro-iso-a -ácido se selecciona de (+)-trans-tetrahidro-iso-humulona, (+)-trans-tetrahidro-isocohumulona y (+)-trans-tetrahidro-iso-adhumulona, y
el (-)-c/s-tetrahidro-iso-a -ácido se selecciona de (-)-c/s-tetrahidro-iso-humulona, (-)-c/s-tetrahidro-iso-cohumulona y (-)-c/s-tetrahidro-iso-adhumulona.
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