CN102906243A - 酒花酸及其衍生物的制备 - Google Patents

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Abstract

揭示了用于制备具有对映体过量的(+)-四氢-α‐酸的酒花酸混合物的方法。在该方法中，四氢-α‐酸的外消旋体与胺接触形成具有对映体过量的(+)-四氢-α‐酸的沉淀物。还揭示了一种制备酒花酸的方法。在该方法中，四氢-α‐酸的外消旋体与胺接触以形成包含(+)-四氢-α‐酸的沉淀物；对所述(+)-四氢-α‐酸进行异构化成为酒花酸，所述酒花酸选自：(+)-反式-四氢-异-α‐酸、(-)-顺式-四氢-异-α‐酸及其混合物，并还原成(+)-反式-六氢异-α-酸以及(-)-顺式-六氢异-α-酸。还揭示了一种对麦芽饮料进行调味的添加剂。所述添加剂包含选自下组的苦味剂：(+)-反式-四氢-异-α‐酸、(-)-顺式-四氢-异-α‐酸、(+)-反式-六氢异-α‐酸、(-)-顺式-六氢异-α‐酸及其混合物。

Description

酒花酸及其衍生物的制备
相关申请的交叉引用
本申请要求2010年5月21日提交的美国专利申请第61/347,201号的优先权。
关于联邦资助研究的声明
未应用。
发明背景
1.技术领域
本申请涉及新型酒花酸化合物，其为麦芽饮料例如啤酒以及保健品的活性成分提供了改善的风味、泡沫以及抗微生物贡献。特别地，本发明涉及制备具有(+)-四氢-α‐酸的对映体过量的酒花酸混合物的方法，本发明涉及用于制备(+)-四氢-α-酸的方法，所述(+)-四氢-α-酸可以异构化为(+)-反式-四氢-异-α-酸和(-)-顺式-四氢-异-α-酸，并还原成(+)-反式-六氢异-α-酸和(-)-顺式-六氢异α-酸，并涉及含(+)-反式-四氢-异-α-酸、(-)-顺式-四氢-异-α-酸、(+)-反式-六氢异-α-酸、(-)-顺式-六氢异α-酸或其混合物的麦芽饮料苦味剂。
2.背景技术
物质的手性识别，即区分分子结构与其镜像的能力是生物活性的一种重要和普遍的原则。气味感知的第一分子事件是添味剂与受体的相互作用。当嗅觉受体被鉴定为蛋白质（例如手性分子），该相互作用应该还是对映体选择性的，表明该嗅觉受体与手性添味剂的两种光学异构形式的反应不同，形成了不同的气味强度和/或量。味道感知中很好地建立起了差异异构体效应的各种例子。例如，橘子和柠檬皮中都存在有柠檬烯，起了不同的气味特性的作用，因为橘子含有右‐手性(+)分子而柠檬含有左‐手性(+)分子；(S)‐(+)‐香芹酮是具有如同香菜气味的分子，而其镜像分子(R)‐(‐)‐香芹酮具有留兰香气味。芳樟醇是啤酒中一种主要的关键的酒花气味组分，其光学异构体对于啤酒花气味的特性具有重要的影响。(‐)‐芳樟醇具有如同木质、薰衣草的香味，而其镜像分子(+)‐芳樟醇具有如同甜和柑橘的香味。
在酿造中，四氢异‐α‐酸（包括三种主要类似物：四氢异合律草酮(tetrahydroisocohumulone)、四氢律草酮(tetrahydrohumulone)以及四氢加律草酮(tetrahydroadhumulone)）比它们的异‐α‐酸、ρ‐异‐α‐酸以及六氢异‐α‐酸的类似物更好。四氢异‐α‐酸具有最高的苦味强度，提供了光稳定性和气味稳定性，在啤酒中比其他酒花苦味化合物增加更多的泡沫并具有更强的抗微生物活性。四氢异‐α‐酸由α‐酸（包括三种主要的类似物：合律草酮、n‐律草酮和加律草酮）或者β‐酸（包括三种主要的类似物：合蛇麻酮(colupulone)、n‐蛇麻酮以及加蛇麻酮）（参见P.Ting&H.Goldstein的J.Am.Soc.Brew.Chem.54(2):103‐109,1996）。如图1所示，从α‐酸（律草酮）依次涉及了α‐酸的氢化和异构化反应或者反向异构化和氢化反应，其中：对于n-律草酮，R=CH2CH(CH3)2，对于合律草酮，R=CH(CH3)2，对于加律草酮，R=CH(CH3)CH2CH3。如图1所示，从β‐酸（蛇麻酮）涉及了多个反应，包括：β‐酸依次的氢解/氢化反应、氢化的脱氧‐α‐酸的氧化反应，然后是四氢‐α‐酸的异构化反应，其中：对于n-蛇麻酮，R=CH2CH(CH3)2，对于合蛇麻酮，R=CH(CH3)2，对于加蛇麻酮R=CH(CH3)CH2CH3。
两种方法都产生了四氢异‐α‐酸的相同分子，仅是立体异构体不同。由于α‐酸的天然结构（不对称分子），由α‐酸制得的四氢异‐α‐酸是光学活性化合物或者对映异构体（参见D.De Keukeleire和M.Verzele的J.Inst.Brewing,76:265,1970）。但是由β‐酸（非不对称分子）制得的四氢‐α‐酸是没有光学活性的外消旋混合物（含有镜像分子对或者相等的相反异构体），（参见Patrick L.Ting和Henry Goldstein，J.Am.Soc.Brew.Chem.54(2):103‐109,1996）。
由α‐酸或者β‐酸制得的四氢异‐α‐酸和六氢异‐α‐酸的立体化学的分子感知是非常重要的，这是因为它们在啤酒中的潜在风味、泡沫、抗微生物贡献以及作为保健品和功能食品的重要成分（参见美国专利第7,270,835号）。但是，没有对由β‐酸制得的四氢异‐α‐酸的立体化学和生理学特性（手性识别）进行研究和报道。
因此，仍存在对于改善了麦芽饮料例如啤酒中的风味、泡沫和抗微生物贡献的四氢异‐α‐酸化合物的需求。
发明概述
在一个方面，本发明提供了一种制备具有对映体过量的(+)-四氢-α‐酸的酒花酸混合物的方法。在该方法中，四氢-α‐酸的外消旋体与胺接触形成具有对映体过量的(+)-四氢-α‐酸的沉淀物。可以对沉淀物进行处理以制备固体，该固体具有大于50%，或者更优选大于80%的对映体过量的(+)-四氢-α‐酸。所述胺可以是手性胺，例如(1S,2R)‐(‐)‐顺式‐1‐氨基‐2‐茚醇。可以通过如下步骤制备四氢‐α‐酸的外消旋体：对β‐酸进行氢化以制备脱氧‐α‐酸，对氢化的脱氧‐α‐酸进行氧化和异构化以制备四氢‐α‐酸的外消旋体。在该方法的一个方面，所述β‐酸是合蛇麻酮，所述脱氧‐α‐酸是四氢脱氧合律草酮。所述四氢-α‐酸可以选自：四氢律草酮、四氢合律草酮以及四氢加律草酮。在该方法的一个方面，对沉淀物过滤分离，然后对沉淀物进行处理从而使得沉淀物具有大于80%的对映体过量的(+)-四氢-α‐酸，对滤出液进行处理从而从滤出液中回收的固体具有大于80%的对映体过量的(+)-四氢-α‐酸。使用不同的胺可以进行反向固-液过程。
在另一方面，本发明提供了一种制备酒花酸的方法。在该方法中，四氢-α‐酸的外消旋体与胺接触以形成包含(+)-四氢-α‐酸的沉淀物；对所述(+)-四氢-α‐酸进行异构化成为酒花酸，所述酒花酸选自：(+)-反式-四氢-异-α‐酸、(-)-顺式-四氢-异-α‐酸及其混合物。所述(+)-反式-四氢-异-α‐酸可以选自：(+)-反式-四氢-异-律草酮、(+)-反式-四氢-异-合律草酮以及(+)-反式-四氢-异-加律草酮，而(-)-顺式-四氢-异-α‐酸可以选自：(-)-顺式-四氢-异-律草酮、(-)-顺式-四氢-异-合律草酮以及(-)-顺式-四氢-异-加律草酮。所述胺可以是手性胺，例如(1S,2R)‐(‐)‐顺式‐1‐氨基‐2‐茚醇。在本方法的一个方面，可以通过如下步骤制备四氢‐α‐酸的外消旋体：对β‐酸进行氢化以制备脱氧‐α‐酸，对氢化的脱氧‐α‐酸进行氧化和异构化以制备四氢‐α‐酸的外消旋体。
在另一个方面，本发明提供了一种制备新型酒花酸、(+)-四氢-α-酸，异构化并还原成为选自下组的(+)-六氢异-α-酸、(-)-六氢异-α-酸及其混合物的方法。
在另一个方面，本发明提供一种对麦芽饮料进行调味的添加剂，所述添加剂包含选自下组的苦味剂：(+)-反式-四氢-异-α‐酸、(-)-顺式-四氢-异-α‐酸及其混合物。所述(+)-反式-四氢-异-α‐酸可以选自下组：(+)-反式-四氢-异-律草酮、(+)-反式-四氢-异-合律草酮以及(+)-反式-四氢-异-加律草酮，而(-)-顺式-四氢-异-α‐酸可以选自下组：(-)-顺式-四氢-异-律草酮、(-)-顺式-四氢-异-合律草酮以及(-)-顺式-四氢-异-加律草酮。
在另一个方面，本发明为保健品和功能食品提供了新型成分，其中活性成分包括选自下组的苦味剂：(+)-四氢-α-酸、(+)-反式-四氢异-α-酸、(-)-顺式-四氢异-α-酸、(+)-反式-六氢异-α-酸、(-)-顺式-六氢异-α-酸及其混合物。
在另一方面，本发明提供了一种制备酒花酸混合物的方法。该方法包括：使四氢异-α-酸的外消旋体与手性胺接触以形成作为沉淀物或者在溶液中的酒花酸复合物，从而所述酒花酸复合物具有对映体过量的(+)-四氢异-α-酸。拆分的对映体过量的(+)-四氢异-α-酸可以大于50%，优选大于60%，优选大于70%，优选大于80%，优选大于90%。拆分的四氢异-α‐酸可以是对映异构纯的。拆分的(+)-四氢异-α-酸可以还原成选自下组的酒花酸：(+)-反式-六氢-异-α‐酸、(-)-顺式-六氢-异-α‐酸及其混合物。
在另一方面，本发明提供了一种制备酒花酸混合物的方法。该方法包括用手性柱色谱法拆分四氢异-α-酸的外消旋体，分离映体过量的(+)-四氢异-α-酸。拆分的对映体过量的(+)-四氢异-α-酸可以大于50%，优选大于60%，优选大于70%，优选大于80%，优选大于90%。拆分的四氢异-α‐酸可以是对映异构纯的。拆分的(+)-四氢异-α-酸可以还原成选自下组的酒花酸：(+)-反式-六氢-异-α‐酸、(-)-顺式-六氢-异-α‐酸及其混合物。
在另一个方面，本发明提供一种对麦芽饮料进行调味的添加剂，所述添加剂包含选自下组的苦味剂：(+)-反式-四氢异-α‐酸、(-)-顺式-四氢异-α‐酸、(+)-反式-六氢异-α‐酸、(-)-顺式-六氢异-α‐酸及其混合物。在另一个方面，本发明提供了一种包含添加剂的麦芽饮料，其中所述麦芽饮料中存在的苦味剂的水平是1ppm至100ppm。
在另一个方面，本发明提供一种保健品的活性成分，所述成分包含选自下组的酒花酸：(+)-四氢-α‐酸、(+)-反式-四氢-异-α‐酸、(-)-顺式-四氢异-α‐酸、(+)-反式-六氢异-α‐酸、(-)-顺式-六氢异-α‐酸及其混合物。
通过以下详述、附图和所附权利要求书可以更好地理解本发明的这些特征、方面和优点，以及其他的特征、方面和优点。
附图说明
图1显示了从α-酸或β-酸制备四氢异-α-酸的方案。
图2显示了通过250x4.6mm β–Cyclobond柱，用75%CH3CN+25%的溶于20%CH3OH/H2O的1%乙酸在280nm和1.2ml/分钟对(±)-四氢合律草酮溶液进行分析型HPLC拆分的图。
图3所示是(±)-THCO的动态拆分图。
图4所示是(±)-THCO、(+)-THCO以及(-)-THCO的圆二色谱图。
图5所示是异构化(+)-THCO和(-)-THCO的手性HPLC分离（顶部）以及(+)-反式-THICO与(-)-反式-THICO的两个CD谱图（底部）。
具体实施方式
在本发明的一个示例性方法中，实现了外消旋体四氢‐α‐酸混合物的动态拆分。可以对用于拆分的合适溶剂进行选择，从而至少一些所需的非对映异构体固体在溶剂中发生沉淀，而非对映异构体对中的其他成员在溶液中发生溶解。溶剂的非限制性例子包括：取代或未取代的脂族或脂环族烃。一些优选的溶剂是己烷、环己烷和甲苯。溶剂以及动态拆分的温度根据进行拆分的特定酒花酸发生改变。
可以用手性胺实现所需的非对映异构体固体的沉淀。优选的胺是如下的胺：形成了非对映异构体固体对，非对映异构体对中的一个成员至少是部分不溶于所述方法的溶剂体系。优选的胺是如下的胺：形成了非对映异构体固体对，非对映异构体固体对中的一个成员优选在反应条件下发生沉淀。沉淀物可以是晶体或者非晶体。手性胺可以是，例如(1S,-2R)‐(+)‐顺式‐1‐氨基‐2‐茚醇。预期其他手性胺可用于影响酒花酸的拆分。
可以通过例如，过滤、离心或者倾滗从反应中分离溶解性较差的非对映异构体盐。例如，将反应混合物冷却到室温，通过过滤回收所得的沉淀物。可以用洗涤溶剂，例如脂族烃（如，己烷）对含产物的滤饼进行洗涤。一旦分离之后，可以通过与合适的强酸反应将沉淀的非对映异构体盐从其与手性胺的复合物中放出。所述酸的非限制性例子包括：硫酸、磷酸以及盐酸。也可以用酸对留在滤出液的溶液中的非对映异构体化合物进行分离。
根据本发明的四氢‐α‐酸外消旋体或者四氢异‐α‐酸外消旋体的动态拆分可以产生大于50%，优选大于60%，优选大于70%，优选大于80%，优选大于90%的一种拆分的对映体过量的四氢‐α‐酸或四氢异‐α‐酸。拆分的四氢-α‐酸或者(+)四氢异-α‐酸可以是对映异构纯的。在一个形式中，所述拆分的四氢-α‐酸是(+)-四氢合律草酮。
任选地存在催化剂，例如钙盐或镁盐的情况下，在合适的溶剂，例如乙醇-水混合物中煮沸，将拆分的四氢-α‐酸异构化成四氢-异-α‐酸。可使用其它异构化技术。当加入到麦芽饮料，例如啤酒中，四氢异‐α‐酸化合物可以提供改进的风味、泡沫和抗微生物贡献。在一个形式中，所述四氢‐异‐α‐酸是(+)-反式-四氢-异-合律草酮或者(-)-反式-四氢-异-合律草酮。拆分的四氢-α‐酸可以还原成(+)-反式-六氢异-α-酸和(-)-顺式-六氢异-α-酸。
描述了各种光学异构体具有不同的气味量和/或不同的气味强度。这些考虑促进了以下实验研究，有助于确定(±)‐四氢合律草酮的每一种对映体的克量并评估它们的异构化对映体的苦味、泡沫质量以及抗微生物活性。以下实施例是出于说明的目的，而不构成限制。
实施例
(±)-四氢合律草酮（THCO）以及(+/-)和(-/+)-顺式/反式-四氢合异律草酮（THICO）的HPLC
使用5μm 250x 4.6mm的Cyclobond I 2000柱（先进分离技术有限公司(Advanced Separation Technologies Inc)）。使用25%A（CH3CN）和75%B（1%乙酸+20%乙醇/H2O）的等度混合物作为流动相来拆分(±)‐THCO，流速为1.2mL/分钟，在280nm检测。分别对图2中的两种对映体，(‐)‐THCO和(+)‐THCO进行洗提。用氢化α‐酸标准对(‐)‐THCO进行鉴定。使用35%A（CH3CN）和65%B（1%的0.01M柠檬酸钠+20%乙醇/H2O）的等度混合物作为流动相来拆分(±)‐顺式‐THICO和(±)‐反式‐THICO，流速为1.2mL/分钟，在254nm检测。洗提顺序是(‐)‐反式、(+)‐反式、(‐)‐顺式，用(+)‐顺式‐THICO和(‐)‐反式‐THICO标准的保留时间进行鉴定的(+)‐顺式‐THICO如图5所示。
制备四氢脱氧合律草酮
向50g己烷-结晶的合蛇麻酮（0.125摩尔）的250mL乙醇溶液中加入10mL的浓缩硫酸和5g的5%Pd/C催化剂。将混合物在压力锅中进行搅拌并在10psig的氢气中氢化。在35‐50°C下进行30分钟之后完成氢化反应。用氮对容器进行洗涤，对混合物进行过滤以得到可直接用于下一步骤的四氢脱氧合律草酮的透明黄色溶液。
用过乙酸将四氢脱氧合律草酮氧化成四氢合律草酮（THCO）
向三颈圆底烧瓶中的上述溶液中缓慢加入23.75g的40%过乙酸（0.125摩尔），所述三颈圆底烧瓶中设置有温度计、冷凝器和加料漏斗。加入之后，将反应加热到50‐60°C保持1小时，并冷却到室温。加入约100mL的自来水，并搅拌1小时。在真空中对乙醇进行回收，加入200mL的己烷使得THCO溶解在水性溶液中。在相分离之后，用自来水对己烷溶液洗涤两次，以提供35g的THCO。
(±)‐四氢合律草酮（THCO）的拆分
向11g的(±)‐四氢合律草酮（THCO）（0.031摩尔）、20mL甲苯和300mL环己烷的溶液中，加入5.5g的溶于50mL的环己烷的(1S,2R)‐(‐)‐顺式‐1‐胺‐2‐茚醇（AI）（0.037摩尔）。将溶液煮沸15分钟并冷却至室温。结晶得到黄色固体并从溶液中过滤。将所述黄色固体与100mL己烷和100mL的2N HCl进行混合。用水对己烷相洗涤3次。在用无水硫酸镁干燥之后，在真空下去除溶剂以产生4.65g的(+)‐THCO，用手性HPLC（β‐Cyclobond柱）确认90%对映体过量（e.e.）。滤出液用100mL的2N HCl酸化，并用水洗涤三次。在用无水硫酸镁干燥之后，用真空去除溶剂以得到5.3g的86%e.e.的(‐)‐THCO，用β‐Cyclobond HPLC确认。
将(+)‐四氢合律草酮、(‐)‐四氢合律草酮以及(±)‐四氢合律草酮（THCO）异构化成顺式/反式‐四氢异律草酮
向2.5g的THCO（7.1毫摩尔）和50mL的乙醇加入0.3g NaOH和43mg的硫酸镁，并搅拌加热。该异构化反应回流2小时，并冷却至室温。用2N HCl对所得溶液进行酸化，并通过真空回收乙醇。用50mL的己烷提取所得到的油，两相发生分离。用无水硫酸镁对己烷相进行干燥并通过真空去除溶剂，以产生顺式/反式‐四氢异合律草酮（THICO）的对映体和外消旋体。
结论
(1S,2R)‐(‐)‐顺式‐1‐氨基‐2‐茚醇是用于拆分外消旋酒花酸的特定的手性试剂。其与(±)‐四氢合律草酮反应以从(‐)‐THCO和(1S,2R)‐(‐)‐顺式‐1‐氨基‐2‐茚醇的溶液选择性产生晶体形式的(+)‐四氢合律草酮（THCO）/(1S,2R)‐(‐)‐顺式‐1‐氨基‐2‐茚醇。这是一个动态过程，可以容易地处理数克(±)‐四氢‐a‐酸用于任意应用。(+)‐THCO及其衍生物(‐)‐顺式/(+)‐反式‐四氢异合律草酮（THICO）是新型的苦味前体。另一方面，其配对物(‐)‐THCO等同于氢化的(‐)‐合律草酮（天然α‐酸）。可以通过我们的受体对三种THICO分子进行对映异构选择性区分，产生不同的气味强度和气味量。来自(+)‐THCO的THICO II具有最强的苦味和最长的残留，(±)‐THICO III比来自(‐)‐THICO的THICO I的苦味更温和以及更平滑。发泡情况更复杂，发现在反应釜煮沸过程中每一种手性异构体的对映异构选择性作用伴有LTP（发泡蛋白）的受损构型。采用对有害片球菌(Pediococcusdamnosus)与短乳杆菌(Lactobacillus brevis)的最小抑制浓度（MIC）和细菌抑制区（BZI）测试，三种THICO，I、II和III分子证实具有相同的抗菌作用。这清楚地表明在THICO I、II、III以及微生物之间没有发生对映异构选择性抗菌相互作用。
结果和讨论
由α‐酸或者β‐酸制得的四氢异‐α‐酸的立体化学的分子感知是非常重要的，这是因为它们在啤酒中的潜在风味、泡沫、抗微生物贡献。Verzele和De Keukeleire（D.De Keukeleire和M.Verzele,J.Inst.Brewing,76:265,1970;“Chemistry and analysis of Hop and Beer Bitter Acids（酒花酸和啤酒苦味酸的化学性质和分析）”,M.Verzele和D.De Keukeleire,Elsevier,1991）建立了非对称中心在C‐6的α‐酸的R-构型以及(‐)‐旋光度，还确定了称作(+)‐顺式‐异‐α‐酸以及(‐)‐反式‐异‐α‐酸的它们的异构衍生物的光学特性。α‐酸或者异构化α‐酸的氢化保留了手性，也就是说，光学特性没有发生变化。另一方面，β‐酸制备的四氢异‐α‐酸是包含由(±)‐四氢‐α‐酸的外消旋混合物的异构化得到的两对(+/‐)‐顺式/反式‐异构体和(‐/+)‐顺式/反式‐异构体的外消旋混合物。因为β‐酸是不对称或者非手性化合物，所以β‐酸的氢解/氢化产生平面分子、具有C2对称的四氢脱氧‐α‐酸。在氧化步骤时，引入C‐6的手性中心，以产生如图1所示的一对(±)‐四氢‐α‐酸。
液相色谱的拆分
Ting和Goldstein确定了氢化的异‐α‐酸作为(+)‐顺式‐四氢异‐α‐酸和(‐)‐反式‐四氢异‐α‐酸的旋光度。然而由β‐酸制得的(±)‐顺式‐四氢异‐α‐酸以及(±)‐反式‐四氢异‐α‐酸的旋光度的值是0（Patrick L.Ting和Henry Goldstein,J.Am.Soc.Brew.Chem.54(2):103‐109,1996）。Ting和Goldstein使用半制备型C‐18柱和分析型Cyclobond HPLC柱（粘结在5μ二氧化硅凝胶上的β‐环糊精，手性相柱）的结合成功地拆分并鉴定了(±)‐四氢‐α‐酸。所述柱还用于拆分大部分的(+)‐对映体和(‐)‐对映体以及总(±)‐四氢异‐α‐酸的非对映异构体。
为了评估四氢异‐α‐酸的每种异构体在啤酒中的特性，需要克量的物质。由于酒花苦味化合物的复杂组成（含至少12种化合物，3种主要类似物、2种非对映异构体以及2种对映异构体），对拆分过程进行简化的一种策略是从合蛇麻酮（β‐酸的一种组分）开始，制备(±)‐四氢合律草酮。(±)‐四氢合律草酮（THCO）、苦味前体的拆分没有它们的异构化(±)‐顺式‐四氢异合律草酮（THICO）和(±)‐反式‐四氢异合律草酮（THICO）来得复杂。
如图2所示，使用分析型手性HPLC（高压液相色谱）柱（β‐Cyclobond）进行分析并鉴定了拆分的化合物。在图2中，(±)‐THCO很好地拆分称为(‐)‐THCO，由标准(‐)‐四氢‐α‐酸鉴定并在(+)‐THCO之前进行洗提。因为手性液体色谱（LC）是拆分异构体的普遍技术，使用模拟分析条件的两个β‐Cyclobond 10x 2”和20x 2”柱对毫克至克量级的(±)‐THCO的外消旋混合物进行分离。(±)‐THCO的拆分较差并且效率较低。通过动态结晶进行拆分
或者，使用(‐)‐生物碱，(1S,2R)‐(‐)‐顺式‐1‐氨基‐2‐茚醇(AI)与(±)‐THCO反应形成动态拆分技术（Chemical&Engineering News(化学&工程新闻)，2002.9.9）。如图3所示，形成了两种非对映异构体盐；一种非对映异构体盐，(+)‐THCO/(‐)‐生物碱发生结晶，在溶液中留下了一种非对映异构体盐，(‐)‐THCO/(‐)‐生物碱。酸化之后，其分别产生了高光学纯的(+)‐THCO和(‐)‐THCO，以及超过克量的产量足以进行各种测试。手性HPLC和CD（圆二色谱）确定了拆分的(+)‐THCO和(‐)‐THCO与(±)‐THCO的光学纯度和光谱（图4）。通过将手性HPLC和CD谱的保留时间与氢化的α‐酸进行比较，确定了(‐)‐THCO的特性。具有与(‐)‐THCO相反的CD谱图的(+)‐THCO是新型苦味前体，其是氢化的天然α‐酸。(+)‐THCO的异构化产生了两种新型(‐)‐顺式/(+)‐反式‐四氢异合律草酮（THICO），相反地(‐)‐THCO产生了与氢化的天然异‐α‐酸相同的(+)‐顺式/(‐)‐反式‐THICO。图5显示了(+/‐)和(‐/+)‐顺式‐和反式‐THICO的手性HPLC分离和拆分，以及(+)‐反式‐THICO和(‐)‐反式‐THICO的两种CD光谱图。分别对三种分子及其(+/‐)‐顺式/反式‐THICO(THICO I)、(‐/+)‐顺式/反式‐THICO(THICO II)以及(±)‐顺式/反式‐THICO(THICO III)的衍生物的苦味感知、泡沫质量以及抗微生物活性进行研究。
苦味感知
用6ppm的THICO I、II和III对水性5%v/v乙醇/H2O溶液进行掺料。三种分子感知的苦味总结见表1。这表明苦味强度是II>III>I，III的苦味感知比其他的更平滑和温和。
表1.三种THICO I、II和III在5%乙醇/H2O中的苦味
Figure BDA00002434008300101
分别用6ppm和13ppm的THICO I、II和III对两组未加酒花的窖藏啤酒（A和B）掺料。对每一种啤酒中存在的顺式/反式‐THICO的A C‐18反相柱HPLC分析如表2所示。
表2.啤酒中的顺式/反式‐四氢异合律草酮（THICO）的HPLC分析
THICO I(ppm) THICO II(ppm) THICO III(ppm)
A 5.6 6.0 6.0
B 13.7 12.2 13.8
感官评价表明具有THCO II的啤酒具有最强的初始苦味，并且残留时间最长。其他两种啤酒相类似，THICO I的初始苦味更苦一点，THICO III啤酒中的苦味快速减少。在B组中，THICO II啤酒具有强烈的初始苦味，该初始苦味发生增强（称作后苦味）并也是残留的。其他两种啤酒相类似，初始强烈的苦味缓慢减小，具有轻微残留的苦味。这表明我们的气味受体可以区分两种对映THICO I和II，导致了苦味强度和量的差异。
泡沫
啤酒泡沫的一个主要因素是来自大麦的脂质转运蛋白（LTP）与具有酒花苦味化合物的相互作用。（参见L.Lusk,H.Goldstein,D.Ryder的J.Amer.Soc.Brew.Chem.53(3):93‐103,1995）。由于四氢异‐α‐酸和LTP的较强疏水性，四氢异‐α‐酸优选与LTP发生相互反应。（参见K.Takeshi和T.Shellhammer,J.Agric.Food Chem.,2008,56(18),第8629–8634页）。A组中的啤酒的三种苦味分子的Nibem和半衰期泡沫试验没有显示出任意显著差异（见表3）。THICO的对映体和LPT之间的对映异构选择性作用在啤酒泡沫的形成中的差异是不明显的。这可能是由于LPT构型的破裂导致的，已知其在长时间反应釜煮沸之后被破坏（Sandra N.E.Van Nierop,David E.Evans,Barry C.Axcell,Ian C.Cantrell,和Marina Rautenbach,J.Agric.Food Chem.,2004,52(10),第3120–3129页；E.N.Clare Mill,Chunli Gao,Peter J.Wilde,Neil M.Rigby,Ramani Wijesinha-Bettonis,Victoria E.Johnson,Lorna J.Smith和Alan R.Mackie,Biochemistry(生物化学),2009,48(51),第1208‐12088页）。
表3.啤酒泡沫和苦味分子的结果
Nibem 30秒 半衰期
THICO I 255 4.7
THICO II 259 5.0
THICO III 246 5.3
THICO I、II和III的抗微生物活性以及最小抑制浓度（MIC）与细菌抑制区（BZI）
用两种方法（MIC和BZI）测试了三种分子对于有害片球菌(Pediococcusdamnosus)与短乳杆菌(Lactobacillus brevis)的抗微生物作用。基于无吐温80培养基的改性BMB中没有检测到细菌的浓度确定MIC。结果总结见表4，对于THICO I和II的MIC都是16ppm。通过将滤纸盘浸没在4000ppm的THICO I、II和III的70%乙醇/水溶液中产生的通用啤酒琼脂（UBA）的细菌抑制区的平均直径见表5所示。对于三种分子在两种不同生物体（有害片球菌(Pediococcusdamnosus)与短乳杆菌(Lactobacillus brevis)）上区域直径以相同速率增加表明所有的分子具有相同的抗微生物作用。在THICO I、II、III与存在的微生物之间没有异构选择性抗微生物相互作用。
表4.THICO I和II的最小抑制浓度
Figure BDA00002434008300131
+=啤酒腐败菌生长
-=啤酒腐败菌没有生长
+/-=对于细菌生长的部分抑制
表5.THICO I、II和III对于细菌的抗微生物作用
Figure BDA00002434008300132
因此，在本发明中，通过(1S,2R)‐(‐)‐1‐氨基‐2‐茚醇的动态结晶实现了外消旋(±)‐四氢和律草酮（或四氢‐α‐酸）及其异构化四氢异合律草酮（或四氢异‐α‐酸）的克量拆分。拆分的(+)‐四氢合律草酮（THCO）是新型苦味前体，而(‐)‐THCO与氢化的(‐)‐合律草酮（天然α‐酸）相同。两种对映体都异构化为相同的分子结构，但是具有相反的旋光度。(+)‐THCO转化为两种新型苦味非对映异构体，(‐)‐顺式‐四氢异合律草酮以及(+)‐反式‐四氢异合律草酮（THICO II），而(‐)‐THCO转化为(+)‐顺式‐THICO以及(‐)‐反式‐THICO  （THICO I），其与氢化的顺式‐异合律草酮和反式‐异合律草酮（天然异‐α‐酸）相同。
感官表明三种分子的苦味强度是THICO II>(±)‐THICO III>THICO I。(±)‐THICO III的感知是平滑的、干净的，并且比I和II温和。在泡沫情况下，看起来三种分子的啤酒中的泡沫质量没有明显不同。也就是说，在三种分子和脂质转运蛋白（LTP）之间没有发现明显的对映选择性作用的不同。这可能是由于在长时间的反应釜煮沸中LTP构型的破坏导致的。
对于有害片球菌(Pediococcus damnosus)，THICO I和II在16ppm的最小抑制浓度（MIC）是相似的。三种THICO I、II和III分子在两种不同生物体（有害片球菌(Pediococcus damnosus)与短乳杆菌(Lactobacillus brevis)）上区域直径以相同速率增加表明它们都具有相同的抗微生物作用，或者在THICO I、II和III和微生物之间没有对映异构选择性抗微生物作用。
尽管已经关于某些实施方式相当详细地描述了本发明,但是本领域技术人员能够理解，可以通过不同于所述实施方式的方式实施本发明，本文所述的实施方式是为了举例说明，而没有限制的作用。因此，所附权利要求书的范围不应限于本文包含的实施方式所述的内容。

Claims (25)

1.一种用来制备酒花酸混合物的方法，该方法包括：
使得四氢-α-酸的外消旋体与手性胺接触以形成作为沉淀物或者在溶液中的酒花酸复合物，所述酒花酸复合物具有对映体过量的(+)-四氢-α-酸。
2.如权利要求1所述的方法，该方法还包括：
将(+)-四氢-α-酸异构化成选自下组的酒花酸：(+)-反式-四氢-异-α‐酸、(-)-顺式-四氢-异-α‐酸及其混合物。
3.如权利要求1所述的方法，该方法还包括：
将(+)-四氢-α-酸异构化并还原成选自下组的酒花酸：(+)-反式-六氢-异-α‐酸、(-)-顺式-六氢-异-α‐酸及其混合物。
4.如权利要求2所述的方法，该方法还包括：
将(+)-四氢异-α-酸还原成选自下组的酒花酸：(+)-反式-六氢-异-α‐酸、(-)-顺式-六氢-异-α‐酸及其混合物。
5.如权利要求1所述的方法，该方法还包括：
对酒花酸复合物进行处理以制备具有大于50%的对映体过量的(+)-四氢-α‐酸的固体。
6.如权利要求1所述的方法，该方法还包括：
对酒花酸复合物进行处理以制备具有大于80%的对映体过量的(+)-四氢-α‐酸的固体。
7.如权利要求1所述的方法，其特征在于：
所述胺是(1S,2R)‐(‐)‐顺式‐1‐氨基‐2‐茚醇。
8.如权利要求1所述的方法，其特征在于：
可以通过如下步骤制备所述四氢‐α‐酸的外消旋体：对β‐酸进行氢化以制备脱氧‐α‐酸，对氢化的脱氧‐α‐酸进行氧化和异构化以制备四氢‐α‐酸的外消旋体。
9.如权利要求8所述的方法，其特征在于：
所述β‐酸是合蛇麻酮，以及
所述脱氧‐α‐酸是四氢脱氧合律草酮。
10.如权利要求1所述的方法，其特征在于：
所述四氢-α‐选自：四氢律草酮、四氢合律草酮以及四氢加律草酮。
11.一种用来制备酒花酸混合物的方法，该方法包括：
用手性柱色谱法拆分四氢-α-酸的外消旋体，分离对映体过量的(+)-四氢-α-酸。
12.如权利要求11所述的方法，该方法还包括：
将(+)-四氢-α-酸异构化成选自下组的酒花酸：(+)-反式-四氢-异-α‐酸、(-)-顺式-四氢-异-α‐酸及其混合物。
13.如权利要求12所述的方法，其特征在于：
所述(+)-反式-四氢-异-α‐酸选自：(+)-反式-四氢-异-律草酮、(+)-反式-四氢-异-合律草酮以及(+)-反式-四氢-异-加律草酮；以及
所述(-)-顺式-四氢-异-α‐酸选自：(-)-顺式-四氢-异-律草酮、(-)-顺式-四氢-异-合律草酮以及(-)-顺式-四氢-异-加律草酮。
14.如权利要求11所述的方法，该方法还包括：
将(+)-四氢-α-酸异构化并还原成选自下组的酒花酸：(+)-反式-六氢-异-α‐酸、(-)-顺式-六氢-异-α‐酸及其混合物。
15.如权利要求14所述的方法，其特征在于：
所述(+)-反式-六氢-异-α‐酸选自：(+)-反式-六氢-异-律草酮、(+)-反式-六氢-异-合律草酮以及(+)-反式-六氢-异-加律草酮；以及
所述(-)-顺式-六氢-异-α‐酸选自：(-)-顺式-六氢-异-律草酮、(-)-顺式-六氢-异-合律草酮以及(-)-顺式-六氢-异-加律草酮。
16.如权利要求13所述的方法，该方法还包括：
将(+)-四氢异-α-酸还原成选自下组的酒花酸：(+)-反式-六氢-异-α‐酸、(-)-顺式-六氢-异-α‐酸及其混合物。
17.如权利要求16所述的方法，其特征在于：
所述(+)-反式-六氢-异-α‐酸选自：(+)-反式-六氢-异-律草酮、(+)-反式-六氢-异-合律草酮以及(+)-反式-六氢-异-加律草酮；以及
所述(-)-顺式-六氢-异-α‐酸选自：(-)-顺式-六氢-异-律草酮、(-)-顺式-六氢-异-合律草酮以及(-)-顺式-六氢-异-加律草酮。
18.一种用来制备酒花酸混合物的方法，该方法包括：
使得四氢异-α-酸的外消旋体与手性胺接触以形成作为沉淀物或者在溶液中的酒花酸复合物，所述酒花酸复合物具有对映体过量的(+)-四氢异-α-酸。
19.如权利要求18所述的方法，该方法还包括：
将(+)-四氢异-α-酸还原成选自下组的酒花酸：(+)-反式-六氢-异-α‐酸、(-)-顺式-六氢-异-α‐酸及其混合物。
20.如权利要求18所述的方法，该方法还包括：
对酒花酸复合物进行处理以制备具有大于80%的对映体过量的(+)-四氢异-α‐酸的固体。
21.一种用来制备酒花酸混合物的方法，该方法包括：
用手性柱色谱法拆分四氢异-α-酸的外消旋体，分离对映体过量的(+)-四氢异-α-酸。
22.如权利要求21所述的方法，该方法还包括：
将(+)-四氢异-α-酸还原成选自下组的酒花酸：(+)-反式-六氢-异-α‐酸、(-)-顺式-六氢-异-α‐酸及其混合物。
23.一种对麦芽饮料进行调味的添加剂，该添加剂包含：
选自下组的苦味剂：(+)-反式-四氢异-α‐酸、(-)-顺式-四氢异-α‐酸、(+)-反式-六氢异-α‐酸、(-)-顺式-六氢异-α‐酸及其混合物。
24.包含如权利要求23所述的添加剂的麦芽饮料，其特征在于，在所述麦芽饮料中苦味剂以1ppm至100ppm的水平存在。
25.一种用于保健品的活性成分，该成分包含：
选自下组的苦味剂：(+)-四氢-α‐酸、(+)-反式-四氢-异-α‐酸、(-)-顺式-四氢-异-α‐酸、(+)-反式-六氢-异-α‐酸、(-)-顺式-六氢异-α‐酸及其混合物。
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